CN1751683A - 石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片及其制备工艺，具体涉及石杉碱甲及其衍生物的药物新制剂，该缓释片含有效量的石杉碱甲及其衍生物或其盐、占片剂重量20－90％的亲水性凝胶骨架缓释材料和占片剂重量5－75％的填充剂，克服了现有缓释技术中突释较为严重的缺陷，能够保持活性成分石杉碱甲及其衍生物或其盐持续平稳的释放，使体内12小时保持一定的血药浓度，真正达到了12小时的缓释效果，具有生物利用度高、疗效好，副作用低的特点，且制备工艺简单。
Description
技术领域
本发明涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的口服缓释制剂，具体涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片及其制备工艺。
背景技术
石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata]中提取得到的酚性部分中的生物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，它可以用来治疗老年性痴呆病，科研人员经过研究发现它的一些衍生物也具有相似的功效。
目前，市场上用于治疗老年痴呆的石杉碱甲口服制剂主要为普通的口服片剂和胶囊剂，对老年痴呆的病人来说一天多次服用较为困难，且一次服用剂量过大时可引起头晕、恶心、出汗、胃肠道不适、视力模糊、乏力等不良反应，因此，开发长效缓释的口服制剂成为本领域研究的趋势，如申请号为03133381.8的专利申请公开了石杉碱缓释制剂的制备方法，该专利申请介绍了不同结构类型的缓释片剂，其中介绍了骨架型缓释片，但该骨架型缓释技术存在一定的缺陷，使用该发明实施例制备得到的骨架型缓释片，其有效成分石杉碱甲的释放速度较快，2小时时有效成分已释放出70％以上，突释现象仍然很严重，不能达到真正的12小时以上的缓释效果。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片及其制备工艺，本发明进一步提供一种能够持续释放12小时的石杉碱甲及其衍生物或其盐的亲水性骨架型缓释片及其制备工艺。
本发明骨架型缓释片含有效量的石杉碱甲及其衍生物或其盐、占片剂重量20-90％的亲水性凝胶骨架缓释材料和占片剂重量5-75％的填充剂；本发明进一步优选为含有效剂量石杉碱甲及其衍生物或其盐、占片剂重量30-75％的亲水性凝胶骨架缓释材料和占片剂重量20-60％的填充剂。
本发明可以采用各种常规的亲水性凝胶骨架缓释材料，如，乙基纤维素，羟乙基纤维素，海藻酸及其钠盐或钙盐，羧甲基纤维素及其钠盐或钙盐或聚丙烯酸树脂类，以上缓释材料可以单独使用或混合使用；当选用其中某种骨架材料时，可以采用单一规格的该骨架材料，也可以采用不同规格的该骨架材料进行混合使用；本发明中亲水性骨架缓释材料优选采用羟丙甲基纤维素，卡波姆，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素和聚丙烯酸树脂类中的一种、两种或两种以上组合；进一步优选为羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂和卡波姆中一种、两种或两种以上组合。
当本发明选用羟丙甲基纤维素作为亲水性骨架材料时，可以选用任一粘度规格的羟丙甲基纤维素；优选采用K4M、K15M和K100M型号的羟丙级甲基纤维素中的一种、两种或两种以上组合；本发明进一步优选K4M与K100M型号或K15M与K100M型号的羟丙级甲基纤维素组合，且K4M或K15M与K100M质量比例为1∶(0.5-2)。
本发明石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片中，填充剂可以采用符合本发明目的本领域常规药用填充剂，但本发明优选为微晶纤维素或预胶化淀粉或其组合。
本发明石杉碱甲及其衍生物或其盐骨架型缓释片还含有适量的赋形剂，其中优选采用适量的硬脂酸镁、微粉硅胶。
本发明骨架型缓释片中有效成分为蛇足石杉中具有治疗老年痴呆功效的各种活性成分，如石杉碱甲、石杉碱乙，也包括通过对其有效成分进行结构改造而得到的具有治疗老年痴呆功效的化学成分以及它们的盐；本发明中优选采用如下通式(Ia)所示的化合物：
式中，X和Y分别表示氢原子或者甲基，Z1和Z2分别表示氢原子或者合在一起表示基团
或其与选自盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、柠檬酸的酸所成的盐。
进一步优选为下表中化合物(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或其酸加成盐的至少一种。
如果以化合物(I)即石杉碱甲为母核进行命名，化合物(II)为N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲，化合物(III)为(10S)-10-甲基石杉碱甲，化合物(IV)为(10R)-10-甲基石杉碱甲，化合物(V)为10，10-二甲基石杉碱甲。
上述化合物中，最优选石杉碱甲，即其中的化合物(I)，上述石杉碱甲类化合物可以是游离碱或者酸加成盐的形式，其中作为形成酸加成盐的酸有盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸或柠檬酸等。
当选用石杉碱甲及其衍生物的盐时，可以选择从市场上购买，也可以采用本领域常规的制备方法制备本发明所需的石杉碱甲及其衍生物的盐，然后再用于制备本发明骨架型缓释片。
本发明石杉碱甲及其衍生物或其盐骨架型缓释片在制备治疗老年痴呆的药物的应用中，其相对成人每天的服用剂量为0.05mg-0.5mg(以石杉碱甲计算)；优选剂量范围为0.1mg-0.3mg(以石杉碱甲计算)
根据实际需要可将本发明骨架型缓释片制成不同规格的产品；本发明骨架型缓释片优选为每片含石杉碱甲及其衍生物或其盐有效量为0.05mg-0.5mg(以石杉碱甲计算)；本发明骨架型缓释片每片含石杉碱甲及其衍生物或其盐有效量进一步优选为0.05、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg(以石杉碱甲计算)；更进一步优选为0.2mg、0.3mg、0.4mg(以石杉碱甲计算)。
本发明骨架型缓释片可以采用本领域常规的工艺进行制备，但优选采用本发明提供的以下制备方法进行制备；
称取石杉碱甲及其衍生物或其盐，溶于无水乙醇中，加入填充剂，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；然后称取骨架缓释材料及其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过40-100目筛3遍，压片，即得。
本发明不仅减少了痴呆病患者服药次数，而且克服了服用普通片剂和胶囊后，活性成分集中释放造成剂量过大、体内血药浓度过高而引起的头晕、恶心、出汗、胃肠道不适、视力模糊、乏力等不良反应。
本发明骨架型缓释片克服了现有缓释技术中突释较为严重的缺陷，能够保持活性成分石杉碱甲及其衍生物或其盐持续平稳的释放，使体内12小时保持一定的血药浓度，真正达到了12小时的缓释效果，具有生物利用度高、疗效好，副作用低的特点，且本发明制备工艺简单。
附图说明
图1石杉碱甲缓释片和哈伯因片后的平均血浆药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明通过以下实施例和试验例对本发明进行进一步的阐述，但并不受限于此。
实施例1
处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素30.0g、羟丙甲基纤维素K4M30.0g、羟丙甲基纤维素K100M 40.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得，其体外第2小时的累积释放量为31.7％，第6小时的累积释放量为63.0％，第12小时的累积释放量为89.9％。
实施例2
处方：石杉碱甲0.05g、微晶纤维素40g、羟丙甲基纤维素K4M 30.0g、羟丙甲基纤维素K100M 30.0g、微粉硅胶1.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为37.2％，第6小时的累积释放量为70.2％，第12小时的累积释放量为91.7％。
实施例3
处方：石杉碱甲0.2g、微晶纤维素60.0g、羟丙甲基纤维素K4M 20.0g、羟丙甲基纤维素K100M 20.0g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为47.6％，第6小时的累积释放量为74.2％，第12小时的累积释放量为89.6％。
实施例4
处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素50.0g、羟丙甲基纤维素K4M 20.0g、羟丙甲基纤维素K100M 30.0g、硬脂酸镁1.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.8％，第6小时的累积释放量为75.2％，第12小时的累积释放量为90.7％。
实施例5
处方：石杉碱甲0.2g、微晶纤维素40.0g、羟丙甲基纤维素K4M 20.0g、羟丙甲基纤维素K100M 40.0g、微粉硅胶0.5g、硬脂酸镁1.0g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.8％，第6小时的累积释放量为67.0％，第12小时的累积释放量为89.9％。
实施例6
处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素50.0g、羟丙甲基纤维素K4M 30.0g、羟丙甲基纤维素K100M20.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为36.6％，第6小时的累积释放量为66.9％，第12小时的累积释放量为90.5％。
实施例7
处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素40.0g、羟丙甲基纤维素K4M 40.0g、羟丙甲基纤维素K100M 20.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.8％，第6小时的累积释放量为68.6％，第12小时的累积释放量为89.5％。
实施例8
处方：N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲0.2g、微晶纤维素30.0g、羟丙甲基纤维素K15M 40.0g、羟丙甲基纤维素K100M 30.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为35.6％，第6小时的累积释放量为67.4％，第12小时的累积释放量为89.9％。
实施例9
处方：石杉碱甲0.5g、预胶化淀粉20.0g、羟丙甲基纤维素K4M 40.0g、羟丙甲基纤维素K100M 40.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量预胶化淀粉，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药预胶化淀粉混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为26.8％，第6小时的累积释放量为52.5％，第12小时的累积释放量为70.6％。
实施例10
处方：石杉碱甲盐酸盐0.3g、微晶纤维素50.0g、羟丙甲基纤维素K4M 50.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲盐酸盐，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.1％，第6小时的累积释放量为77.1％，第12小时的累积释放量为90.9％。
实施例11
处方：10，10-二甲基石杉碱甲乳酸盐0.4g、微晶纤维素50.0g、羟丙甲基纤维素K100M 50.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；
制法：称取处方量10，10-二甲基石杉碱甲乳酸盐，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.2％，第6小时的累积释放量为63.5％，第12小时的累积释放量为86.3％。
实施例12
处方：石杉碱甲0.4g、预胶化淀粉50.0g、羟丙甲基纤维素K100M 50.0g、硬脂酸镁2.0g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量预胶化淀粉，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药预胶化淀粉混匀，过60目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.2％，第6小时的累积释放量为63.5％，第12小时的累积释放量为86.3％。
实施例13
处方：石杉碱甲0.4g、预胶化淀粉50.0g、羟丙甲基纤维素K15M 50.0g、硬脂酸镁2.0g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量预胶化淀粉，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药预胶化淀粉混匀，过70目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为38.0％，第6小时的累积释放量为63.1％，第12小时的累积释放量为85.3％。
实施例14
处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素50.0g、羟丙甲基纤维素K15M 30.0g、羟丙甲基纤维素K100M20.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸钙0.5g；
制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过50目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为36.6％，第6小时的累积释放量为70.0％，第12小时的累积释放量为90.1％。
实施例15
处方：石杉碱甲0.1g，微晶纤维素65g，羟丙甲基纤维素K15M 15g，羟丙甲基纤维素K100M20g，微粉硅胶1g，硬脂酸镁0.5g。
工艺：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过50目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为32.0％，第6小时的累积释放量为60.1％，第12小时的累积释放量为92.1％。
实施例16
处方：石杉碱甲0.1g，微晶纤维素50g，卡波姆50g，微粉硅胶1g，硬脂酸镁0.5g。
工艺：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过50目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为36.6％，第6小时的累积释放量为67.5％，第12小时的累积释放量为93.0％。
实施例17
处方：石杉碱甲0.1g，微晶纤维素65g，卡波姆15g，羟丙甲基纤维素K100M20g，微粉硅胶1g，硬脂酸镁0.5g。
工艺：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过50目筛3遍，制1000片，即得。其体外第2小时的累积释放量为35.5％，第6小时的累积释放量为70.0％，第12小时的累积释放量为89.1％。
试验例1石杉碱甲缓释片体外释放试验
样品：
1、石杉碱甲缓释片100μg/片(按本发明实施例1制备)；
2、对照品：石杉碱甲缓释片100μg/片(按公开号为CN 1456151专利中实施例1方法制备)；
试验方法：
分别取本发明药品和对照品按释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(附录XC)第三法的装置以水为200ml溶剂，转速为每分钟50转，温度保持在37±0.5℃，依法操作，在2、6与12小时分别在规定点吸取溶液5ml，，立即滤过，并即时在操作容器中补冲水5ml。照含量测定项下的色谱条件，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取80℃经五氧化二磷减压干燥至恒重的石杉碱甲对照品适量，精密称定，流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.4μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。
高效液相色谱条件如下：用十八烷基键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-三乙醇胺(60∶40∶0.01)为流动相，检测波长310nm，柱温：35℃，流速：0.8ml/min，理论板数按石杉碱甲峰计算应不低于1000。
试验结果：本发明石杉碱甲缓释片释放效果为第2小时的累积释放量为31.7％，第6小时的累积释放量为63.0％，第12小时的累积释放量为89.9％；而对照品的释放效果为第2小时的累积释放量为71.6％，第6小时的累积释放量为89.4％，第12小时的累积释放量为91.9％；
结论：试验可以看出对照药品石杉碱甲缓释片活性成分集中释放剂量过大；而本发明石杉碱甲缓释片达到了12小时的缓释效果。
其他实施例的体外释放试验结果均按照上述试验方法测定。
试验例2石杉碱甲缓释片犬体内生物利用度试验
1、试验设计
研究对象：Beagle犬6只，雌雄各半，体重9～11kg，军事医学科学院实验动物中心，合格证号：京动许字99001号。
药品及来源：
受试制剂：石杉碱甲缓释片，按本发明实施例1制备，规格为100μg/片，批号：031118；参比制剂：哈伯因片(石杉碱甲片)，河南竹林众生制药股份有限公司生产，规格为50μg/片，批号：5187，分装批号：0212067。
给药方案：本试验采用两制剂双周期交叉试验设计。6只犬以自身为对照，随机交叉。两周期之间的清洗期为7天，然后进行交叉试验。
试验设计：6只犬随机分甲、乙两组，于试验前一日晚7:00开始禁食，自由饮水。试验当日晨7:00给药，甲组服受试制剂100μg(1片)/只，乙组服参比制剂100μg(2片)/只，而后按设计的时间点经前肢正中静脉取血，受试犬给药2h后方可按规定进食。
样品采集与处理：
受试制剂组：于给药前(0h)和给药后0.50，1.00，1.50，2.00，3.00，4.005.00，6.00，7.00，8.00，10.00，12.00，24.00h各采静脉血3mL。
参比制剂组：于给药前(0h)和给药后0.25，0.50，0.75，1.00，1.50，2.00，3.00，4.00，6.00，8.00，10.00，12.00，24.00h各采静脉血3mL。
2、石杉碱甲生物利用度测定
仪器与试药：API 4000型三重四极杆串联质谱仪，配有离子喷雾离子化源以及Analyst 1.3数据处理软件，美国Applied Biosystem公司；Agilent 1100高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器，柱温箱，切换阀，美国Agilent公司；色谱柱为Nucleosil-C18柱，5μm粒径，50×4.6mm I.D.，大连江申分离科学技术公司。石杉碱甲对照品(＞99％)，河南竹林众生制药股份有限公司提供；安定对照品(＞99％)，中国药品生物制品检定所提供；甲醇为色谱纯，购自天津康科德科技有限公司，其它试剂为分析纯；犬空白血浆自备。
血浆样品分析方法：
血浆样品处理：向0.5mL血浆中分别加入100μL内标溶液(20ng/mL)，100μL甲醇-水(50∶50，v/v)混合溶液和100μL Na2CO3溶液(0.1mol/L)，混匀；加入3mL正己烷-二氯甲烷-异丙醇(300∶150∶15，v/v/v)，涡流混合1min，往复振荡10min(240次/分)，离心5min(3500r.p.m.)，取上层有机相于另一试管中，40℃空气流下吹干，残留物加入100μl流动相溶解，涡流混合，取20μl进行LC/MS/MS分析。
色谱条件：流动相：甲醇-乙腈-10mmol/L醋酸铵(75∶75∶50，v/v/v)；流速：1ml/min，柱温：40℃；进样量：20l。
质谱条件：离子源：离子喷雾离子化源；离子喷射电压：5000V；温度：500℃；源内气体1(GS1，N2)压力：40psi；气体2(GS2，N2)压力：50psi.；气帘气体(N2)压力：10psi；正离子方式检测；扫描方式为多反应监测(MRM)；石杉碱甲和安定的DP电压分别为：40V和70V；碰撞气(N2)压力：5psi；石杉碱甲和安定的碰撞诱导解离(CID)电压分别为35V和44V；用于定量分析的离子反应分别为m/z 243.2→m/z 210.1(石杉碱甲)和m/z 285.2→m/z 193.2(安定)。
3、结果：受试制剂石杉碱甲缓释片和参比制剂哈伯因片血浆浓度-时间数据分别见表1和表2，平均血药浓度-时间曲线见图1。
表1 6只犬口服受试制剂石杉碱甲缓释片100μg后的血药浓度(ng/mL)
| 受试者时间(h) | ||||||||||||||
| No. | 0.00 | 0.50 | 1.00 | 1.50 | 2.00 | 3.00 | 4.00 | 5.00 | 6.00 | 7.00 | 8.00 | 10.00 | 12.00 | 24.00 |
| ABCDEF | 0.000.000.000.000.000.00 | 0.060.110.180.200.100.13 | 0.270.160.340.090.100.20 | 0.380.200.230.330.130.32 | 0.290.300.640.650.370.51 | 0.260.411.140.920.840.37 | 0.390.200.840.650.700.77 | 0.270.300.870.430.660.54 | 0.290.310.790.380.740.33 | 0.280.230.920.290.940.44 | 0.320.230.840.360.600.31 | 0.140.200.600.370.690.39 | 0.110.180.450.490.770.24 | 0.080.080.350.070.110.10 |
| 均值标准差 | 0.000.00 | 0.130.05 | 0.190.10 | 0.270.09 | 0.460.16 | 0.660.36 | 0.590.25 | 0.510.23 | 0.470.23 | 0.520.33 | 0.450.23 | 0.400.22 | 0.370.25 | 0.130.11 |
表2 6只犬口服参比制剂哈伯因片100μg后的血药浓度(ng/mL)
| 受试者时间(h) | ||||||||||||||
| No. | 0.00 | 0.25 | 0.50 | 0.75 | 1.00 | 1.50 | 2.00 | 3.00 | 4.00 | 6.00 | 8.00 | 10.00 | 12.00 | 24.00 |
| ABCDEF | 0.000.000.000.000.000.00 | 0.080.250.050.130.000.12 | 0.360.640.410.400.100.43 | 0.600.660.641.050.340.63 | 0.780.861.121.670.980.88 | 0.670.502.011.772.500.90 | 0.440.452.051.573.401.12 | 0.400.422.440.771.610.64 | 0.280.291.510.760.920.41 | 0.190.261.030.730.720.23 | 0.170.110.740.320.670.21 | 0.160.130.500.150.250.12 | 0.140.090.320.160.150.10 | 0.050.070.07n.d.0.120.09 |
| 均值标准差 | 0.000.00 | 0.110.09 | 0.390.18 | 0.650.23 | 1.050.33 | 1.390.82 | 1.511.12 | 1.050.81 | 0.700.48 | 0.530.35 | 0.370.27 | 0.220.14 | 0.160.09 | 0.070.04 |
结论：受试制剂与参比制剂的Cmax分别为0.76±0.30和1.73±1.03ng/ml；Tmax分别为5.00±1.60和1.80±0.80h；Cmax和Tmax有显著差异(P＜0.05)，受试制剂的Cmax比参比制剂有所降低，而Tmax有所延长，说明受试制剂具有明显的缓释特征，达到了体内12小时以上的缓释效果。
Claims (16)
1、石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片，其特征在于含有效量的石杉碱甲及其衍生物或其盐、占片剂重量20-90％的亲水性凝胶骨架缓释材料和占片剂重量5-75％的填充剂。
2、根据权利要求1所述的骨架型缓释片，其特征在于含有效剂量石杉碱甲及其衍生物或其盐、占片剂重量的30-75％的亲水性凝胶骨架缓释材料和20-60％的填充剂。
3、根据权利要求1或2所述的骨架型缓释片，其特征在于亲水性骨架缓释材料为羟丙甲基纤维素，卡波姆，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素和聚丙烯酸树脂类中的一种、两种或两种以上组合。
4、根据权利要求3所述的骨架型缓释片，其特征在于亲水性骨架缓释材料为羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂和卡波姆中一种、两种或两种以上组合。
5、根据权利要求4所述的骨架型缓释片，其特征在于亲水性骨架缓释材料为K4M、K15M和K100M型号的羟丙甲基纤维素中的一种、两种或两种以上组合。
6、根据权利要求5所述的骨架型缓释片，其特征在于亲水性骨架缓释材料为K4M或K15M与K100M型号的羟丙甲基纤维素组合，其中K4M或K15M与K100M质量比例为1∶(0.5-2)。
7、根据权利要求1或2所述的骨架型缓释片，其特征在于填充剂为微晶纤维素或预胶化淀粉。
8、根据权利要求1或2所述的骨架型缓释片，其特征在于含有适量赋形剂。
9、根据权利要求8所述的骨架型缓释片，其特征在于赋形剂为微粉硅胶或硬脂酸镁或它们的组合。
10、根据权利要求1或2的骨架型缓释片，其特征在于石杉碱甲及其衍生物或其盐为如下通式(Ia)所示的化合物：
式中，X和Y分别表示氢原子或者甲基，Z1和Z2分别表示氢原子或者合在一起表示基团
或其与选自盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、柠檬酸的酸所成的盐。
11、根据权利要求10所述的骨架型缓释片，其特征在于石杉碱甲及其衍生物或其盐为石杉碱甲、N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲、(10S)-10-甲基石杉碱甲、(10R)-10-甲基石杉碱甲或10，10-二甲基石杉碱甲或其与选自盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸或柠檬酸所成的盐。
12、根据权利要求11所述的骨架型缓释片，其特征在于石杉碱甲及其衍生物或其盐为石杉碱甲。
13、根据权利要求1或2所述的骨架型缓释片，其特征为在制备治疗老年痴呆药物的应用中，其相对于成人的给药剂量以石杉碱甲计为0.1-0.5mg/天。
14、根据权利要求1或2所述的骨架型缓释片，特征在于每片含石杉碱甲及其衍生物或其盐的量以石杉碱甲计为0.05-0.5mg。
15、根据权利要求14所述的骨架型缓释片，其特征在于每片含石杉碱甲及其衍生物或其盐的有效量以石杉碱甲计为：0.1、0.15、0.2、0.3、0.4或0.5mg。
16、权利要求1或2所述骨架型缓释片的制备方法，其特征在于称取石杉碱甲及其衍生物或其盐，溶于适量无水乙醇中，加入填充剂，搅匀，80℃下挥干乙醇，备用；称取骨架缓释材料及其它辅料，与含药填充剂混匀，过50-70目筛、压片，即得。
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-
2004
- 2004-09-21 CN CN 200410078207 patent/CN1751683A/zh active Pending
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