CN115004024B - (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法 - Google Patents
(3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了(3S)‑3‑(4‑(3‑(1,4‑二氧杂螺环[4,5]癸‑7‑烯‑8‑基)苄氧基)苯基)己‑4‑炔酸的有关物质及使用其评价(3S)‑3‑(4‑(3‑(1,4‑二氧杂螺环[4,5]癸‑7‑烯‑8‑基)苄氧基)苯基)己‑4‑炔酸的质量的方法。根据本发明,使用化学式2的化合物或其盐作为参考标准可以评价包含(3S)‑3‑(4‑(3‑(1,4‑二氧杂螺环[4,5]癸‑7‑烯‑8‑基)苄氧基)苯基)己‑4‑炔酸的药物组合物的质量、稳定性等。
Description
技术领域
本发明涉及(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的有关物质和使用其评价(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量的方法。
背景技术
以下化学式1的化合物,即(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸是作为代谢疾病的治疗剂开发的药物(专利文献1,第10-1569522号韩国专利;专利文献2,第10-1728900号韩国专利)。
[化学式1]
尽管优选以高纯度制备活性药物成分(“API”),但在制备活性药物成分的过程中反应产物的混合物是纯单一化合物的情况非常罕见,并且反应混合物产物包括杂质如反应副产物和反应中使用的试剂。此外,由于即使在制剂的配制过程或制剂的储存过程中,活性药物成分也可能被改性,部分活性药物成分可能被分解或改性,从而成为杂质。因此,在活性药物成分或原料药或成品药品的制备、储存和使用过程中,需要测量药品中存在的活性药物成分的含量,通常通过高效液相色谱(HPLC)或气相色谱(GC)分析活性药物成分的纯度。药品中所含的杂质也称为有关杂质或有关物质,对于药品质量控制来说,分析是否存在含量高于标准值(如0.1%或更多)的有关物质也是必不可少的。
杂质与色谱图中的峰位置相关(薄层色谱(TLC)板上的斑点)(Strobel p.953)(Strobel,H.A.;Heineman,W.R.,Chemical Instrumentation:A Systematic approach,3Rd dd.(Wiley&Sons:New York 1989))。
因此,可以通过杂质在色谱图中的位置鉴定杂质,通常在将样品注入色谱柱与特定成分通过检测器洗脱之间的几分钟(称为“保留时间”)内进行测量。时间段根据设备状况和许多其他因素而每天变化。为了减轻这种变化对杂质准确鉴定的影响,本领域技术人员使用“相对保留时间”(RRT)(Strobel p.922)鉴定杂质。杂质的RRT是杂质的保留时间除以任何参考标准的保留时间。理论上,活性药物成分本身可以用作参考标准,但它往往会以过量的比例作为主要物质存在于混合物中,并使色谱柱饱和,导致无法重现的保留时间。因此,有时优选添加或存在足以可检测的显著量的活性药物成分,或者选择含量低至不会使色谱柱饱和的替代化合物并将这种化合物用作参考标准。
药物制造的研究人员和开发人员了解,相对纯状态的化合物可以用作“参考标准”来定量未知混合物中化合物的量。当化合物用作“外标”时,已知浓度的化合物的溶液通过与未知混合物相同的技术进行分析(Strobel p.924,Snyder p.549)(Snyder,L.R.;Kirkland,J.J.Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd edition(JohnWiley&Sons:New York 1979))。可以通过比较检测器响应的大小来确定混合物中化合物的量。
当已预先确定补偿检测器对两种化合物的灵敏度差异的“响应因子”时,参考标准化合物也可用于定量混合物中另一种化合物的量(Strobel p.894)。为此,将参考标准化合物直接添加到混合物中,并称为“内标”(Strobel p.925,Snyder p.552)。
当未知混合物包括使用称为“标准添加”的技术的一些参考标准化合物时,参考标准化合物可以用作内标,并且在这里,通过添加已知且不同量的内标制备至少两个样品(Strobel pp.391-393,Snyder pp.571,572)。由于最初存在于混合物中的参考标准化合物导致的检测器响应比例,可以通过将检测器响应与添加到每个样品中的参考标准化合物的量作图并将该图外推至参考标准化合物的零浓度来确定标准(例如,Strobel,图11.4,p.392)。
[相关现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)第10-1569522号韩国专利
(专利文献2)第10-1728900号韩国专利
[非专利文献]
(非专利文献1)Strobel,H.A.;Heineman,W.R.,Chemical Instrumentation:ASystematic approach,3Rd dd.(Wiley&Sons:New York 1989)
(非专利文献2)Snyder,L.R.;Kirkland,J.J.Introduction to Modern LiquidChromatography,2nd edition(John Wiley&Sons:New York 1979)
[支持本发明的国家研发项目]
[项目编号]HI17C2529
[部门名称]保健福祉部
[研究管理专门机构]大韩健康产业振兴院
[研究名称]先进医疗技术的发展
[研究项目名称](临床一期)开发具有突破性降血糖作用(HbA1c>1%)且无降血糖副作用的强效(EC50<1nM)糖尿病治疗剂HD-6277
[贡献率]1/1
[经营部门]现代制药株式会社
[研究期限]2017年12月12日至2020年6月30日
发明内容
[技术问题]
本发明致力于提供(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的有关物质及使用其评价(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量的方法。
[技术方案]
本发明提供以下化学式2的化合物,其是(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的有关物质或其盐。
[化学式2]
如本文所用,术语“参考标准”是指可用于活性药物成分的定量和定性分析的化合物。例如,在HPLC中,化合物的保留时间允许相对保留时间的设置,从而能够定性分析。在注入HPLC色谱柱之前溶液中化合物的浓度允许比较HPLC色谱图的峰下面积,从而能够定量分析。
尽管本领域的一些技术人员通常描述了这方面的参考标准,但是本领域技术人员可以理解,检测器响应可以是通过紫外(UV)或折光率检测从HPLC的洗脱液获得的、或例如通过火焰离子化检测或热导检测从GC的洗脱液中获得的或通过其他检测器响应例如紫外吸收从荧光TLC板上的斑点的洗脱液中获得的色谱的峰高或积分峰面积。参考标准的位置可用于计算(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸和其他杂质的相对保留时间。
当(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸暴露于使用光或酸、温度、湿度等的压力条件下时,获得(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的有关物质,该有关物质可作为参考标准。
通过下述实施例1,通过在合成(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的过程中施加应激,本发明人获得了其有关物质,本发明人通过HPLC和质谱分析证实,该有关物质为下述化学式2的化合物。
[化学式2]
化学式2的化合物可以通过化学合成制备以用作参考标准。尽管不限于此,化学式2的化合物可以例如通过以下反应方案1的过程获得。
[反应方案1]
具体的合成方法包括以下步骤。
<步骤1>(3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苯基)甲醇的合成
(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苯基)甲醇由环氧化(3-(1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇合成。
<步骤2>3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基甲磺酸酯的合成
3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基甲磺酸酯是通过甲磺酸化(3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苯基)甲醇)]合成。
<步骤3>(3S)-乙基3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-酸酯的合成
(3S)-乙基3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-酸酯由3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基甲磺酸酯与(S)-乙基3-(4-羟苯基)己-4-酸酯反应获得。
<步骤4>(3S)-3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸的合成
(3S)-3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸由(3S)-乙基3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-酸酯水解获得。
化学式2的化合物可以盐的形式使用。(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸可以以药学上可接受的盐的形式被包括在药品中的。因此,化学式2的化合物,是(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的有关物质,也可以以盐的形式使用,该盐相当于(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药学上可接受的盐(参见专利文献1,第10-1569522号韩国专利)。例如,当用作参考标准时,化学式2的化合物可以药学上可接受的金属盐或氨基酸盐的形式使用。例如,金属盐包括钠盐、钾盐或钙盐,氨基酸盐包括例如天然氨基酸盐,例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸和谷氨酸盐。
在一个示例性实施方案中,本发明提供了一种用于评价包括(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基))苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药品的组合物,包括以下化学式2的化合物或其盐。
[化学式2]
如上所述,化学式2的化合物或其盐可用作评价包括(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的活性药物成分或原料药或药品质量的参考标准。换言之,化学式2的化合物或其盐可作为参考标准,用于在药品制备过程中通过分析药品中(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸或其有关物质的含量来评价药品的纯度、储存稳定性等。
本发明还提供了一种用于评价包括(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药品的质量的方法,该方法包括使用以下化学式2的化合物或其盐作为参考标准评价药品中的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的含量。
使用化学式2的化合物或其盐分析药品或活性药物成分或药物物质中的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的含量的方法没有特别限制,并且可以使用用于分析组合物中的物质的已知方法。
例如,HPLC可以用于分析方法。此外,该分析方法还可以包括通过液相色谱/质谱(LC/MS)、液相色谱/串联质谱(LC/MS/MS)、核磁共振(NMR)或其一种或多种对物质进行定性分析的步骤。
例如,当使用HPLC分析样品时,从检测器发出的电信号用于绘制以X轴为时间、Y轴为信号幅度的峰。可以通过分离物质的峰高、峰面积等得到与浓度相关的相对结果。X轴时间(RT:保留时间)是与通常已知的参考标准相比的定性因素,以Y轴为高度且以峰值的X轴作为基线的峰面积(峰面积,峰高)是定性因素。纯度(面积%)由检测到的峰面积总和中的每个峰的面积值计算。
在用于评价药品的质量的方法中,含量评价的目标不一定限于有效成分。例如,还可以使用化学式2的化合物或其盐作为参考标准来分析除活性成分之外包含的其他有关物质的含量。
因此,本发明还提供了一种用于评价包括(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药品的质量的方法。该方法包括使用以下化学式2的化合物或其盐作为参考标准评价药品中的有关物质的含量。
在一个示例性实施方案中,在长期储存条件下(5℃±3℃,36个月)储存药品期间,当有关物质的含量低于0.5%时,确定已满足质量标准。
在另一示例性实施方案中,在长期储存条件下(25℃±2℃±5%RH)储存药品36个月期间,当有关物质的含量小于0.5%时,确定已满足质量标准。
在又一个示例性实施方案中,在加速储存条件下(40℃±2℃±5%RH)储存药品24个月期间,当有关物质的含量小于0.5%时,确定已满足质量标准。
在一个示例性实施方案中,本发明提供了一种用于分析包含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的样品的方法,该方法包括:
a)通过对样品进行色谱分析获得数据;以及
b)将该数据与以下化学式2的化合物或其盐的色谱数据进行比较
[化学式2]
例如,该方法可包括:
(a)对包括化学式2的化合物或其盐的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的溶液进行高效液相色谱获得色谱图;以及
(b)对从色谱图获得的峰与从化学式2的化合物或其盐产生的峰进行比较。
或者,该方法可以包括:
(a)对(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的溶液进行薄层色谱获得色谱图;以及
(b)对从色谱图中获得的斑点与从化学式2的化合物或其盐产生的斑点进行比较。
此外,本发明提供一种用于测定(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的色谱柱保留时间的方法,该方法包括:
使用以下化学式2的化合物或其盐作为参考标准进行色谱分析。
[化学式2]
[有益效果]
根据本发明,使用化学式2的化合物或其盐作为参考标准可以评价含有(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药物组合物的质量、稳定性等。
附图说明
图1例示了化学式2的化合物的IR数据。
图2例示了化学式2的化合物的DSC-TGA数据。
图3例示了化学式2的化合物的XRD数据。
图4例示了对照和应激样品的HPLC分析结果的比较。在图中,蓝色表示对照,绿色表示应激样品。
具体实施方式
在下文中,将通过实施例更详细地描述本发明,但是这是为了描述本发明的目的,并且本发明的范围不受这些实施例的任何限制。
[实施例]
实施例1:有关物质的分离
精确称量约35mg在冷藏条件(5℃±3℃)下储存约2年的含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的物质,将其放入50ml容量瓶中,向容量瓶中添加约2/3体积的稀释剂,充分混合得到的混合物。此后,使用HPLC(AgilentTechnologies 1200系列)分析有关物质。
<HPLC条件>操作参数
色谱柱:Kinetex EVO C18,5um,4.6x 250mm
柱温:25℃
流速:1.0ml/min
进样量:5μl
样品浓度:0.7mg/ml
波长:220nm
流动相A:0.01M K2HPO4(pH 7)
流动相B:AN
稀释剂:H2O/AN(80/20)
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 80 | 20 |
7 | 80 | 20 |
50 | 30 | 70 |
55 | 30 | 70 |
55.10 | 80 | 20 |
62 | 80 | 20 |
分析结果如下所示。
使用Q-TOF-LC/MS系统通过MS扫描和生产离子扫描对含有通过HPLC分析的有关物质(RRT:0.93,面积%0.26%)的物质进行定性分析。LC-MS/MS系统使用Agilent 1290InfinityHPLC系统和Agilent 6550 Q-TOF质谱仪对物质进行定性分析。分析条件如下。
<HPLC条件>
色谱柱:配备Phenomenex SecurityGuard C18保护柱(4×20mm)的YMC-Pack ProC18色谱柱(4.6×150mm,5μm)
流动相A:0.1%甲酸的H2O/MeOH=60/40
流动相B:0.1%甲酸的乙腈/MeOH=60/40
流速:1ml/min(超过34分钟)
进样量:10μl
稀释剂:H2O/ACN=10/90
时间(min) | 流动相A% | 流动相B% |
0 | 80% | 20% |
0-23 | 80-10% | 20-90% |
23-28 | 10% | 90% |
28-29 | 10-80% | 90-20% |
29-34 | 80% | 20% |
波长:220(或260nm)
<质谱仪条件>
毛细管电压:3500V
电离:电喷雾电离,正离子(ESI+)
干燥气体:14
雾化气体:50
鞘流气:12
鞘流气温度:400℃
干燥气体温度:250℃
全扫描MS、MS/MS模式:(m/z 100至1000)
将在检测步骤中分离的分析物设置为流入质谱仪,在这种情况下,通过选择质谱的特征离子[M+Na]对有关物质的检测离子进行定性分析。
作为分析的结果,推导出了三种预测的化合物,并且合成了每种预测化合物并对其进行了MS分析。结果,证实由RRT 0.93表示的有关物质的化学结构具有以下化学式2的结构。
[化学式2]
(3S)-3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
实施例2.化学式2的合成
根据以下反应方案1如下合成化学式2的化合物。
[反应方案1]
<步骤1>(3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苯基)甲醇的合成
向烧瓶中添加间氯过氧苯甲酸(MCPBA)(365.40mmol)并将其溶解在乙酸乙酯(450ml)中。在搅拌的同时将内部温度冷却至0℃。将(3-(1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(DS-PMA)(30g,121.80mmol)溶解在乙酸乙酯(150ml)中,在0℃向其中添加得到的溶液。添加后,在室温下搅拌混合物,然后用TLC进行检查以确认反应完成。用1N氢氧化钠水溶液(300ml×3)和纯净水(300ml×2)洗涤反应产物。有机层经无水硫酸镁干燥,然后经过滤,减压浓缩。有机层通过硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:正己烷=1:2→乙酸乙酯:正己烷=1:1),减压浓缩,得到固体化合物。
<步骤2>3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基甲磺酸酯的合成
将(3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苯基)甲醇(4.25g,16.20mmol)溶于乙酸乙酯(42.5ml),在室温下向其中添加三乙胺(3.38ml,24.30mmol)。降低温度同时搅拌30分钟,并在0℃向其中缓慢滴加甲磺酰氯(1.63ml,21.06mmol)。在5℃搅拌所得混合物。通过TLC确认反应完成。在5℃向其中添加纯化水(42.5ml)并搅拌所得混合物。萃取有机层,然后用纯化水(42.5ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁(50g)干燥,经过滤未经浓缩进行下一步反应。
<步骤3>(3S)-乙基3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)已-4-酸酯的合成
以100%的产率计算甲磺酰化物质,使用5.51g该物质进行SN2反应。
将3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基甲磺酸酯(5.51g,16.20mmol)、(S)-乙基3-(4-羟苯基)己-4-酸酯(3.57g,15.39mmol)放入烧瓶中,并溶解在乙腈(64ml)中。在室温下向其中添加磷酸三钾(212.27g,32.405mmol)后,在74-76℃加热混合物同时搅拌1小时30分钟。通过TLC确认反应完成后,降低温度至室温。向其中添加纯化水(30ml)和乙酸乙酯(30ml),搅拌所得混合物,然后分离有机层和水层。用5%氯化钠水溶液洗涤两次有机层。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩过滤有机层,得到固体化合物。
<步骤4>(3S)-3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸的合成
在SN2反应步骤中,产率经计算为100%,使用7.11g固体化合物进行水解反应。
将四氢呋喃(36ml)和甲醇(36ml)添加到(3S)-乙基3-(4-((3-(7-氧杂螺环[双环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]]二氧戊环]-6-基)苄基)氧基)苯基)己-4-酸酯(7.11g,14.92mmol)中并搅拌所得混合物。将氢氧化钾(4.92g,74.59mmol)溶解在纯化水(36ml)中,向其中添加所得溶液,在30℃搅拌30分钟。在通过TLC确认反应完成后,在高度减压下浓缩所得产物。向其中添加纯化水,搅拌所得混合物,然后用乙酸乙酯洗涤水层两次。在内部温度冷却至0-5℃后,通过用2N盐酸水溶液酸化萃取有机层。有机层经5%氯化钠水溶液洗涤两次,经无水硫酸镁干燥,然后经减压浓缩,得到化合物。
合成的物质通过HPLC和质谱鉴定,确认该物质具有化学式2的结构。另外,分析了该物质的NMR和IR光谱。1HNMR、13CNMR和IR(图1)的分析结果如下所示。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):12.27(br,1H),7.43(1H),7.37(1H),7.32-7.27(m,3H),6.96(d,2H),5.09(s,1H),3.95-3.81(m,5H),3.12(d,1H),2.61-2.51(m,3H),2.16(t,2H),2.01(d,1H),1.79(s,3H),1.68-1.56(m,2H)
13C NMR(DMSO d6)171.85,157.18,141.11,137.27,133.48,128.45,128.29,126.73,124.68,124.39,114.64,105.44,80.58,78.16,69.14,63.84,63.52,59.88,59.27,42.81,34.72,32.70,27.91,25.45,3.14ppm
吸收光谱(FT-IR,KBr):2912cm-1、1706.14cm-1、1508.03cm-1、1111.62cm-1
此外,分别分析了XRD和DSC/TGA,结果示于图2和图3中。XRD和DSC/TGA分析条件如下。确认合成的物质是无定形的。
<XRD条件>
型号:D8 Advance(Bruker)
电源:40mA,40kV,
时间范围:3min至45min(6度/分钟*3)
<DSC/TGA条件>
型号:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
温度范围:40℃至600℃
速率:20℃
实施例3:化学式2化合物作为有关物质的确认
制备使用氧化剂进行应激处理的应激样品,以确认有关物质的产生。准确称量35mg在冷藏条件(5℃±3℃)下储存约2年的含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的物质并将其放入50ml容量瓶中。向烧瓶中添加约2/3体积的稀释剂,充分混合所得混合物。向其中添加2ml 3%过氧化氢溶液后。充分混合所得混合物并用稀释剂标记。应激样品在室温下放置,24小时后,使用HPLC(AgilentTechnologies 1200系列)分析有关物质。在与实施例1相同的条件下分析有关物质。结果,确认有关物质由应激样品产生(RRT 0.93,面积3.83%)。使用实施例1的样品作为对照的两个样品的HPLC数据的比较显示在图4中(蓝色:对照,绿色:应激样品)。证实了与对照相比,应激样品中化学式2的有关物质的产生增加了。
Claims (8)
1.一种用于评价包含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药品的组合物,包括以下化学式2的化合物或其盐
[化学式2]
2.一种评价包含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药品的质量的方法,所述方法包括使用以下化学式2的化合物或其盐作为参考标准评价药品中的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的含量
[化学式2]
3.一种评价包含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的药品的质量的方法,该方法包括使用以下化学式2的化合物或其盐作为参考标准评价药品中的有关物质的含量
[化学式2]
4.一种分析包含(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的样品的方法,所述方法包括:
a)通过对样品进行色谱法获得数据;以及
b)对所述数据与以下化学式2的化合物或其盐的色谱数据进行比较
[化学式2]
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述方法包括:
(a)对含化学式2的化合物或其盐的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的溶液进行高效液相色谱分析以获得色谱图;以及
(b)对从色谱图获得的峰与从化学式2的化合物或其盐产生的峰进行比较。
6.根据权利要求4所述的方法,其中,所述方法包括:
(a)对(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的溶液进行薄层色谱获得色谱图;以及
(b)对从色谱图中获得的斑点与从化学式2的化合物或其盐产生的斑点进行比较。
7.一种测定(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的色谱柱保留时间的方法,所述方法包括:
使用以下化学式2的化合物或其盐作为参考标准进行色谱分析
[化学式2]
8.以下化学式2的化合物或其盐:
[化学式2]
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