CN113121425A - 一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，该化合物以盐的形式存在，具有较好的稳定性，制备方法由N‑（2‑羟基乙基）烟酰胺与丙酸酐先经酯化反应再与HCl成盐制得杂质I，可以方便、快捷的获得收率高、纯度好的式I化合物；然后采用高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）、氢谱（1H NMR）对该化合物进行分析和结构鉴定。
Description
技术领域
本发明涉及一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，属于医药技术领域。
背景技术
尼可地尔(Nicorandil)，又名烟浪丁、硝烟脂，属硝酸酯类化合物，结构式如下：
尼可地尔由日本中外制药公司开发，1984年在日本上市。尼可地尔为抗心绞痛药物，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。同时，还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。
但是，药物中存在的杂质会直接影响到药物的治疗效果并可能导致毒副作用的产生，近年来为加强药物的质量和用药安全性，国家食品药品监督管理局对原料药中的杂质控制越来越严格。一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
欧洲药典第9版，尼可地尔质量研究部分对杂质II、杂质III、杂质IV和杂质V进行了控制，各杂质结构式如下：
专利CN109516950A公开了一种尼可地尔二聚体杂质(杂质VI)，专利CN109516951A公开了一种尼可地尔三聚体杂质(杂质VII)，杂质VI和杂质VII结构式如下：
目前尚未见尼克地尔中其他杂质(有关物质)的报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种尼克地尔中有关物质的制备工艺，并提供了该有关物质的制备方法和分析检测方法，可以用于尼克地尔原料的有关物质的检查，有利于提高尼克地尔的质量标准。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种尼可地尔杂质化合物，该化合物以盐的形式存在，结构式如下：
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
尼可地尔杂质化合物作为有关物质对照品在尼可地尔质量控制中的用途。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
尼可地尔杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-羟基乙基)烟酰胺加入有机溶剂中，加入催化剂，然后加入丙酸或丙酸酐，室温反应2～6h；
(2)向反应完毕的步骤(1)中加入洗涤溶剂萃取分液，有机相减压浓缩得到油状物，油状物为2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯；
(3)将油状物加入有机溶剂中，加HCl溶液，过滤，干燥，即得尼可地尔杂质I。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中催化剂为氨水、三乙胺、吡啶、氯化亚砜中的一种或多种，用量为N-(2-羟基乙基)烟酰胺质量的5～15倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(2)中洗涤溶剂为有机溶剂与水溶液和/或水，其中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种，水溶液为氯化钠溶液和/或无机碱水溶液中，其中无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述洗涤萃取分液的步骤溶剂用量为反应底物质量的5～20倍，洗涤萃取分液次数为1～5次。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(3)中有机溶剂为C1～C4的醇类、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种，HCl溶液为盐酸溶液、盐酸乙醇溶液或盐酸乙酸乙酯溶液，其中，HCl溶液的浓度为1～12mol/L，HCl与2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯的摩尔比例为1～2。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
尼可地尔杂质化合物的检测方法，采用高效液相色谱法进行定性或定量分析，检测条件包括：
仪器：高效液相色谱仪、pH计、分析天平；
色谱柱：具有疏水性封端的十八烷基硅烷基硅胶，规格为4.6mm×250mm，5μm；
波长：210nm～300nm；
流速：0.5ml/min～1.5ml/min；
柱温：20℃～50℃；
流动相：三氟乙酸、三乙胺、四氢呋喃和水的混合溶液，配比为三氟乙酸3ml，三乙胺5ml，四氢呋喃10ml，加水稀释成1000ml，混匀，加三氟乙酸或三乙胺调节pH至2.35。
流动相采用等度洗脱法洗脱；
检测步骤包括：
(1)制备供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的配制；
(2)分别将系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液进行检测。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述检测条件中色谱柱选用SILGREENGH0525046C18AQ柱，波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明通过对尼可地尔的详细研究，得到了一种新的杂质，并成功制备了这种杂质，为尼可地尔杂质研究提供了更为全面准确的信息，也为精确的控制杂质，获得更加安全可靠、疗效确切的尼可地尔提供了新的方向。
附图说明
图1是本发明实施例6尼可地尔杂质化合物的质谱图；
图2是本发明实施例6尼可地尔杂质化合物的核磁共振氢谱图；
图3是本发明实施例6的HPLC谱图；
图4是本发明实施例8的HPLC谱图；
图5是本发明尼可地尔杂质化合物的结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯的制备
向反应瓶中加入10gN-(2-羟基乙基)烟酰胺，加入100ml四氢呋喃，加入12.5g三乙胺，加入11.8g丙酸酐，室温反应5h，反应完毕，向反应液加100ml水，加100ml乙酸乙酯搅拌20min，分液，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相40～50℃减压浓缩即得2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯。
实施例2
2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯的制备
向反应瓶中加入10gN-(2-羟基乙基)烟酰胺，加入100ml乙腈，加入10g吡啶，加入11.8g丙酸酐，室温反应5h，反应完毕，反应液加100ml水和100ml二氯甲烷搅拌20min，分液，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，有机相30～40℃减压浓缩即得2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯。
实施例3
2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯的制备
向反应瓶中加入10gN-(2-羟基乙基)烟酰胺，加入100ml二氯甲烷，加入10g氯化亚砜，加入15g丙酸，室温反应5h，反应完毕，反应液加100ml水和100ml二氯甲烷搅拌20min，分液，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，有机相30～40℃减压浓缩即得2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯。
实施例4
向反应瓶中加入10gN-(2-羟基乙基)烟酰胺，加入100ml二氯甲烷，加入10g氯化亚砜，加入15g丙酸，室温反应5h，反应完毕，反应液加100ml饱和氯化钠和100ml二氯甲烷搅拌20min，分液，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，有机相30～40℃减压浓缩即得2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯。
实施例5
向反应瓶中加入10gN-(2-羟基乙基)烟酰胺，加入100ml二氯甲烷，加入10g氯化亚砜，加入15g丙酸，室温反应5h，反应完毕，反应液加100ml饱和碳酸氢钠和100ml二氯甲烷搅拌20min，分液，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，有机相30～40℃减压浓缩即得2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯。
实施例6
2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯盐酸盐(杂质I)的制备
向反应瓶中加入10g(45mmol)2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯，加入50ml二氯甲烷，加入22.5ml盐酸乙醇溶液(3mol/L)(67.5mmol)，室温反应0.5h，反应完毕，过滤，50℃真空干燥得9.5g2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯盐酸盐(杂质I)，收率81.9％，纯度98.8％。质谱图见图1，核磁共振氢谱图见图2，液相谱图见图3。
化学结构式确证：
质谱在Agilent technologies 6120质谱仪上进行，以甲醇为溶剂。其谱图见附图1所示。
MS：m/e(M+H)+：223.1
1H NMR(400MHz，MeOD)，谱图如附图2所示：
9.059～9.022(2H，m)，8.272～8.237(1H，m)，4.331～4.303(2H，m)，3.742～3.715(2H，m)，2.416～2.359(2H，m)，1.141～1.103(3H，m)。
实施例7
2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯盐酸盐(杂质I)的制备
向反应瓶中加入10g(45mmol)2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯，加入50ml乙酸乙酯，加入22.5ml盐酸乙酸乙酯溶液(3mol/L)(67.5mmol)，室温反应1h，反应完毕，过滤，50℃真空干燥即得9.8g2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯盐酸盐(杂质I)，收率84.5％。
实施例8
新杂质在特定药物中的分析
供试品溶液的配制：取尼可地尔适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含尼可地尔2mg的溶液，作为供试品溶液；
对照溶液的配制：精密量取供试品溶液适量，用流动相稀释制成每1ml含尼可地尔2μg的溶液，作为对照溶液；
系统适用性溶液的配制：取杂质I及尼可地尔适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含杂质I及尼可地尔分别为4μg、2mg的溶液，作为系统适用性溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。采用SILGREENGH0525046C18AQ柱，4.6mm×250mm，5μm为色谱柱；以水溶液(取三氟乙酸3ml，三乙胺5ml,四氢呋喃10ml,加水稀释成1000ml，混匀，加三氟乙酸或三乙胺调节pH至2.35±0.05)为流动相，检测波长为254nm，流速为每分钟1.0ml。精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，再精密量取对照溶液、供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，HPLC谱图如图4所示。
Claims (10)
1.一种尼可地尔杂质化合物，该化合物以盐的形式存在，结构式如下：
2.权利要求1所述的尼可地尔杂质化合物作为有关物质对照品在尼可地尔质量控制中的用途。
3.权利要求1所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N-(2-羟基乙基)烟酰胺加入有机溶剂中，加入催化剂，然后加入丙酸或丙酸酐，室温反应2～6h；
(2)向反应完毕的步骤(1)中加入洗涤溶剂萃取分液，有机相减压浓缩得到油状物，油状物为2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯；
(3)将油状物加入有机溶剂中，加HCl溶液，过滤，干燥，即得尼可地尔杂质I。
4.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(1)中催化剂为氨水、三乙胺、吡啶、氯化亚砜中的一种或多种，用量为N-(2-羟基乙基)烟酰胺质量的5～15倍。
5.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(2)中洗涤溶剂为有机溶剂与水溶液和/或水，其中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种，水溶液为氯化钠溶液和/或无机碱水溶液中，其中无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述洗涤萃取分液的步骤溶剂用量为反应底物质量的5～20倍，洗涤萃取分液次数为1～5次。
8.根据权利要求3所述的尼可地尔杂质化合物的制备方法，所述步骤(3)中有机溶剂为C1～C4的醇类、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种，HCl溶液为盐酸溶液、盐酸乙醇溶液或盐酸乙酸乙酯溶液，其中，HCl溶液的浓度为1～12mol/L，HCl与2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯的摩尔比例为1～2。
9.权利要求1所述的尼可地尔杂质化合物的检测方法，采用高效液相色谱法进行定性或定量分析，检测条件包括：
仪器：高效液相色谱仪、pH计、分析天平；
色谱柱：具有疏水性封端的十八烷基硅烷基硅胶，规格为4.6mm×250mm，5μm；
波长：210nm～300nm；
流速：0.5ml/min～1.5ml/min；
柱温：20℃～50℃；
流动相：三氟乙酸、三乙胺、四氢呋喃和水的混合溶液，配比为三氟乙酸3ml，三乙胺5ml，四氢呋喃10ml，加水稀释成1000ml，混匀，加三氟乙酸或三乙胺调节pH至2.35。
流动相采用等度洗脱法洗脱；
检测步骤包括：
(1)制备供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的配制；
(2)分别将系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液进行检测。
10.根据权利要求9所述的尼可地尔杂质化合物的检测方法，所述检测条件中色谱柱选用SILGREEN GH0525046C18AQ柱，波长为254nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃。
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