CN114272219A - 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法。具体而言，本发明所述组合物是一种盐酸多奈哌齐片，含有盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述片剂采用粉末直接压片制备得到，经本方法制备的盐酸多奈哌齐片在不同介质中溶出行为良好，并能提高制剂在高温高湿期间的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride)，化学名称为(±)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮盐酸盐，为第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，对外周乙酰胆碱酯酶作用较小，对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强。本品通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，降低突触间隙乙酰胆碱的分解速度，使直接参与神经传递的突触间隙中的乙酰胆碱含量增加，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
中国专利201410109709.5公开了一种盐酸多奈哌齐分散片，其发明的制备方法是通过将上述组分过筛，再将盐酸多奈哌齐、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，烘干，整粒，再加入崩解剂、润滑剂及助流剂混匀，确定片重，压片，即得盐酸多奈哌齐分散片。中国专利CN102525970A公开了一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法，其发明涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备抗痴呆药物口腔崩解片的处方和工艺。中国专利CN201710852925.2公开了一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法，其发明制备方法通过湿法制粒工艺制得内容物颗粒经胶囊填充后得到盐酸多奈哌齐胶囊。
现有技术主要采用两种工艺流程，湿法制粒技术和冷冻干燥技术，湿法制粒技术一定程度上会影响原料的稳定性，且工艺耗时长，增加生产成本。冷冻干燥制剂技术制得的口崩片脆碎度较大，易吸湿，水溶性药物的承载剂量较小，且工艺成本高，无法连续生产，生产周期长。
将盐酸多奈哌齐制备成为分散片、口崩片和胶囊相较于普通片均具有其局限性。分散片及口崩片的崩解剂用量较大，素片硬度低，脆碎度较大、口感差，吸湿性强，包装及贮藏成本较高。胶囊在生产过程中工序复杂，质量标准控制难度大。
目前市面的盐酸多奈哌齐制剂稳定性较差，在储存过程中容易出现药物聚集，凝结和主药成分降引入杂质的现象，大大的影响盐酸多奈哌齐的药效。因此，研究和开发一种易于生产放大、稳定性高的盐酸多奈哌齐制剂是目前亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法，以解决现有技术中盐酸多奈哌齐制剂的不足。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，由盐酸多奈哌齐和药用辅料组成，所述的药用辅料含有崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，所述片剂采用粉末直接压片制备得到。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素的组合。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：填充剂的含量为65～85％，优选70～80％，更优选72～78％。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，填充剂选自乳糖和微晶纤维素的混合物时，其质量比选自1:0.1～1，优选1:0.2～0.5。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：崩解剂的含量为3～15％，优选10～15％。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮K90中的一种或两种。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：粘合剂的含量为1～20％，优选5～10％。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：润滑剂的含量为0.1～10％，优选0.1～5％，更优选0.1～1％，进一步优选0.4～～1％。
本发明优选的方案中，提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：盐酸多奈哌齐1～10％、填充剂65～85％、崩解剂3～15％、粘合剂1～20％和润滑剂0.1～10％。
本发明优选的方案中，提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：盐酸多奈哌齐2～5％、填充剂70～80％、崩解剂10～15％、粘合剂5～10％和润滑剂0.1～1％。
本发明优选的方案中，提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：盐酸多奈哌齐1～10％、乳糖45-70％、微晶纤维素10-25％、淀粉3～15％、羟丙纤维素1～15％和润滑剂0.1～5％。
本发明优选的方案中，提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：盐酸多奈哌齐2～5％、乳糖50-65％、微晶纤维素10-25％、淀粉10～15％、羟丙纤维素5～10％和润滑剂0.1～1％。
本发明优选的方案中，提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：盐酸多奈哌齐2～5％、乳糖50-65％、微晶纤维素10-20％、淀粉10～15％、羟丙纤维素5～10％和润滑剂0.4～1％。
本发明优选的方案中，提供的盐酸多奈哌齐片，按重量比计：盐酸多奈哌齐2～5％、乳糖56-62％、微晶纤维素10-15％、淀粉10～15％、羟丙纤维素5～10％和润滑剂0.4～1％。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片，每制剂单位含有盐酸多奈哌齐5mg。
本发明提供了一种盐酸多奈哌齐片，还提供了这种片剂的制备方法。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片的制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入润滑剂，混合均匀；
(4)压片；
(5)包衣。
本发明提供的盐酸多奈哌齐片的制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入润滑剂，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
与现有技术相比，本发明提供的盐酸多奈哌齐片具有以下优势：
(1)本发明提供的盐酸多奈哌齐片的稳定性显著优于市售制剂(卫材制药，5mg/片)，保证了药物的质量，延长了药物的贮存期。样品经稳定性考察，其含量，溶出度和有关物质等质量标准均未发生明显变化，符合质量标准规定。
(2)本发明采用的粉末直压工艺技术，可简化生产工序，解决湿法制粒工艺耗时长及制备过程导致主药成分降解引入杂质的问题；解决冷冻干燥技术所得制剂脆碎度较大，易吸湿，水溶性药物的承载剂量较小，且工艺成本高，生产周期长的问题；解决制剂存放过程中因高温高湿导致主药成分降解问题，提高产品稳定性降低药物贮存条件，降低能源消耗及三废排放量，适合工业化生产。
(3)本发明提供的盐酸多奈哌齐片与市售制剂的体外溶出度水平一致，且疗效与市售制剂一致。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、填充剂、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
实施例2
处方
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和羟丙纤维素混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
实施例3
处方
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、乳糖、微晶纤维素、淀粉和粘合剂混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
实施例4
处方
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、乳糖、微晶纤维素、淀粉和羟丙纤维素混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入润滑剂，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
实施例5
处方
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)混合制粒干燥：将14％羟丙纤维素溶液加入到含有盐酸多奈哌齐、乳糖、微晶纤维素、淀粉混匀物料中，50℃干燥，控制颗粒水分2％～5％。
(3)整粒总混：向(2)所得物料中加入硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
实验例1：溶出度测试
采用《中国药典》2015年版四部通则0931第二法桨法，转速为50rpm，在0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及纯化水溶液中，对样品1～9盐酸多奈哌齐片和市售制剂(卫材制药，5mg/片)进行溶出度考察，测定结果如下0.1mol/L盐酸中溶出度：
pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出度：
纯化水中溶出度：
pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出度：
结果表明，样品1～9在0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及纯化水溶液中15min平均累积溶出度均大于85％，且平均累积溶出度水平均与市售制剂一致，其中样品3、样品6、样品7和样品9在各介质中的溶出行为与市售制剂相似性更高。
实验例2：稳定性考察
将样品1～9与市售盐酸多奈哌齐(卫材制药，5mg/片)采用铝塑泡罩板包装后同步进行稳定性考察。在加速条件(40℃±2℃/RH75％±5％)下放置6个月取样检测进行对比，在长期条件(30℃±2℃/RH65％±5％)下放置12个月取样检测进行对比，溶出度数据均为平均值。
Claims (10)
1.一种盐酸多奈哌齐片，其特征在于，所述片剂包括盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述片剂采用粉末直接压片制备得到。
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素的组合。
3.根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合时，其质量比选自1:0.1～1，优选1:0.2～0.5。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮K90中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，按重量比计：盐酸多奈哌齐1～10％、填充剂65～85％、崩解剂3～15％、粘合剂1～20％和润滑剂0.1～10％；
优选的，按重量比计：盐酸多奈哌齐2～5％、填充剂70～80％、崩解剂10～15％、粘合剂5～10％和润滑剂0.1～1％。
8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，按重量比计：盐酸多奈哌齐1～10％、乳糖45-70％、微晶纤维素10-25％、淀粉3～15％、羟丙纤维素1～15％和润滑剂0.1～5％；
优选的，按重量比计：盐酸多奈哌齐2～5％、乳糖50-65％、微晶纤维素10-25％、淀粉10～15％、羟丙纤维素5～10％和润滑剂0.1～1％。
9.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片，其特征在于，每制剂单位含有盐酸多奈哌齐5mg。
10.权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入润滑剂，混合均匀；
(4)压片；
(5)包衣；
优选地，包括以下步骤：
(1)原辅料预处理：将盐酸多奈哌齐100目粉碎，羟丙纤维素过60目筛；
(2)预混：将盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀；
(3)总混：向(2)所得物料中加入润滑剂，混合均匀；
(4)压片：对(3)所得颗粒用7.0mm浅凹冲进行压片，素片硬度≥4kgf；
(5)包衣：对(4)所得素片用浓度为10％的薄膜包衣溶剂进行包衣，增重1％～3％。
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