CN112645929B - 异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物 - Google Patents

异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物，具体地，涉及5‑氯‑N2‑(5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)‑2‑((丙‑2‑基‑d7)氧基)苯基)‑N4‑(2‑((丙‑2‑基‑d7)磺酰基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺或其盐酸盐的多晶型物。所述多晶型物方便加工、适合成药，适于制备抑制酪氨酸激酶(如ALK激酶和ROS1激酶)的药物或药物组合物。

Description

异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺或其盐酸盐的多晶型物。
背景技术
式I化合物5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(5-chloro-N2-(5-methyl-4-(piperidin-4-yl)-2-((propan-2-yl-d7)oxy)phenyl)-N4-(2-((propan-2-yl-d7)sulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine),结构如下：
Figure BDA0002229637320000011
式I化合物的分子式为C28H22D14ClN5O3S，分子量为572.22，是一类酪氨酸激酶(如渐变性淋巴瘤激酶(ALK)络氨酸激酶和ROS1激酶)抑制剂，适用于制备治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)以及其它相关疾病的药物。
由于药物的不同晶型和盐型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。目前没有对式I化合物多晶型进行研究，尚没有开发出式I化合物的多晶型物。
因此，提供方便加工、适合成药的式I化合物的多晶型物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供提供方便加工、适合成药的式I化合物(5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺)或其盐酸盐的多晶型物。
本发明第一方面，提供了一种多晶型物，所述多晶型物为式I化合物的多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶型物IV，或式I化合物的盐酸盐的多晶型物A，
Figure BDA0002229637320000021
在另一优选例中，所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.124±0.2°，7.933±0.2°，13.301±0.2°，16.774±0.2°，17.544±0.2°，18.884±0.2°，24.334±0.2°和25.851±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I还具有一个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.673±0.2°，14.347±0.2°，15.629±0.2°，20.189±0.2°，21.333±0.2°，22.240±0.2°和22.948±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射特征峰。
在另一优选例中，所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在175.0℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1c所示的热重分析图谱(TGA)。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.935±0.2°，10.243±0.2°，14.861±0.2°，15.963±0.2°，16.478±0.2°，23.168±0.2°，24.586±0.2°和28.003±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II还具有一个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.860±0.2°，12.233±0.2°，15.552±0.2°，19.181±0.2°，19.933±0.2°，20.720±0.2°和27.055±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射特征峰。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.974±0.2°，12.255±0.2°，14.387±0.2°，15.075±0.2°，17.071±0.2°，17.901±0.2°，21.883±0.2°和25.872±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.570±0.2°，10.025±0.2°，19.222±0.2°，20.466±0.2°，23.051±0.2°，24.388±0.2°，27.784±0.2°和28.830±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在162.9℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.407±0.2°，9.391±0.2°，12.471±0.2°，15.040±0.2°，16.890±0.2°，18.649±0.2°，25.754±0.2°和28.553±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：16.005±0.2°，16.418±0.2°，17.406±0.2°，20.817±0.2°，22.025±0.2°，24.927±0.2°，27.925±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在163.74℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
在另一优选例中，所述多晶型物A为式I化合物二盐酸盐的多晶型物，其中，所述多晶型物A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.340±0.2°，12.607±0.2°，12.846±0.2°，17.028±0.2°，17.424±0.2°，18.922±0.2°，21.312±0.2°和21.646±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物A还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.871±0.2°，19.773±0.2°，20.112±0.2°，22.577±0.2°，24.847±0.2°，25.673±0.2°，27.153±0.2°和27.707±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。
在另一优选例中，所述多晶型物A的差示扫描量热法图谱在204.26℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
在另一优选例中，所述多晶型物A中，式I化合物和盐酸的摩尔比约为1：2。
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包含：
(a)权利要求1-6所述的任一项所述的多晶型物；和
(b)药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了本发明第一方面所述的任一种多晶型物或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备抑制酪氨酸激酶(如渐变性淋巴瘤激酶(ALK)络氨酸激酶和ROS1激酶)的药物组合物。
在另一优选例中，所述药物组合物用于治疗和预防癌症、骨髓增殖性疾病和/或炎症。
本发明第四方面，提供了本发明第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式I化合物的盐酸盐在惰性溶剂中游离结晶，或将式I化合物或盐酸盐在惰性溶剂中重结晶，从而得到本发明第一方面所述的多晶型物。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的盐酸盐中，式I所示的化合物和盐酸的摩尔比约为1:1或1:2。
在另一优选例中，所述重结晶在添加晶种或不添加晶种的条件下进行。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸、二甲亚砜和异丙醇以及其组合。
在另一优选例中，所述多晶型物I的制备方法，包括步骤：将式I化合物的盐酸盐在丙酮水用碱溶液游离结晶，从而得到本发明所述的多晶型物I。
在另一优选例中，所述的碱为氢氧化钠。
在另一优选例中，所述式I化合物与氢氧化钠的摩尔比约为1:1－1:5。
在另一优选例中，所述乙醇和水的体积比为1:50－50:1。
在另一优选例中，所述丙酮和水的体积比为1:50－50:1，较佳地，2:1－3:1。
在另一优选例中，所述多晶型物I的制备方法，包括步骤：将式I化合物的无定型物在一定温度下长时间搅拌，从而得到本发明所述的多晶型物I。
在另一优选例中，所述的长时间搅拌是指搅拌1-5天，较佳地，2-4天，更佳地，3天。
在另一优选例中，所述温度为10摄氏度到100摄氏度。
在另一优选例中，所述多晶型物II的制备方法，包括步骤：将式I化合物的无定型在乙酸乙酯中回流结晶，从而得到本发明所述多晶型物II。
在另一优选例中，所述回流结晶时间为1-3天。
在另一优选例中，所述多晶型物III的制备方法，包括步骤：将式I化合物的二盐酸盐在甲醇和水混合溶剂、或水中加碱游离结晶，从而得到本发明所述多晶型物III。
在另一优选例中，所述甲醇和水的体积比为1:5－5:1；
在另一优选例中，所述多晶型物III的制备方法，包括步骤：将式I化合物的二盐酸盐溶解在水中，然后在加热下加入碱(如NaOH等)游离一定时间(如4-8h，较佳地，6h)，之后降至室温搅拌一定时间(如10-20h，较佳地，16h)，从而得到本发明所述的多晶型物III。
在另一优选例中，所述温度为10-100摄氏度，较佳地，温度为40-60摄氏度，最佳地，42摄氏度。
在另一优选例中，所述多晶型物IV的制备方法，包括步骤：将制得的多晶型物III在一定温度下加热，从而得到本发明所述多晶型物IV。
另一优选例中，所述温度为30-150摄氏度，较佳地，90-110摄氏度，最佳地，100摄氏度。
在另一优选例中，所述多晶型物A的制备方法，包括步骤：将反应生成的式I的二盐酸盐在异丙醇/叔丁醇或混合溶液中加热回流，降至室温后抽滤，从而得到所述多晶型A。
在另一优选例中，所述异丙醇和叔丁醇的体积比为10：1－1：10。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1a显示了多晶型物I的X-射线粉末衍射图。
图1b显示了多晶型物I的差示扫描量热法图。
图1c显示了多晶型物I的热重分析图谱图。
图1d显示了多晶型物I的1HNMR图。
图2a显示了多晶型物II的X-射线粉末衍射图。
图3a显示了多晶型物III的X-射线粉末衍射图。
图3b显示了多晶型物III的差示扫描量热法图。
图3c显示了多晶型物III的热重分析图谱图。
图3d显示了多晶型物III的1HNMR图。
图4a显示了多晶型物IV的X-射线粉末衍射图。
图4b显示了多晶型物IV的差示扫描量热法图。
图4c显示了多晶型物IV的热重分析图谱图。
图4d显示了多晶型物IV的1HNMR图。
图5a显示了多晶型物A的X-射线粉末衍射图。
图5b显示了多晶型物A的差示扫描量热法图。
图5c显示了多晶型物A的热重分析图谱图。
图5d显示了多晶型物A的1HNMR图。
其中，在上述各图中，onset表示初始(初始值)，peak表示峰(峰值)。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，通过大量筛选和测试，意外地发现了式I化合物或其盐酸盐的多种多晶型物，所述多晶型物具有更佳的药物生物利用度，且所述多晶型物纯度高，且非常稳定，适合用于制备抑制酪氨酸激酶(如ALK激酶和ROS1激酶)的药物或药物组合物，从而更有利于治疗癌症、骨髓增殖性疾病和炎症等。此外，本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，“式I化合物”是指结构式如式I所示的5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
如本文所用，“惰性溶剂”是指甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、醋酸、甲酸、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、水或上述溶剂的混合物。
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐
本发明所述的5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺包括式I化合物的盐酸盐形式。
优选地，5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐，是指式I化合物与盐酸摩尔比为1：2的盐，或
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺单盐酸盐，是指式I化合物与盐酸摩尔比为1：1的盐。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
本发明的多晶型物
如本文所用，术语“本发明的多晶型物”包括式I化合物或其盐酸盐的多晶型物。
优选的本发明多晶型物包括(但并不限于)：
式I化合物的多晶型物I；
式I化合物的多晶型物II；
式I化合物的多晶型物III和IV；
式I化合物的二盐酸盐多晶型物A；
其中，所述多晶型物I、II、III和IV中，为式I化合物的游离碱状态；所述多晶型物A中，式I化合物和盐酸的摩尔比约为1：2。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式I化合物的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用RigakuD/max2550VB/PC型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式I化合物的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。优选如下：
(1)多晶型物I
所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.124±0.2°，7.933±0.2°，13.301±0.2°，16.774±0.2°，17.544±0.2°，18.884±0.2°，24.334±0.2°和25.851±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.673±0.2°，14.347±0.2°，15.629±0.2°，20.189±0.2°，21.333±0.2°和22.948±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(2)多晶型物II
所述多晶型物II具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.935±0.2°，10.243±0.2°，14.861±0.2°，15.963±0.2°，16.478±0.2°，23.168±0.2°和28.003±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.860±0.2°，12.233±0.2°，15.552±0.2°，19.181±0.2°，19.933±0.2°，20.720±0.2°，24.586±0.2°和27.055±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(3)多晶型物III
所述多晶型物III具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.974±0.2°，12.255±0.2°，14.387±0.2°，15.075±0.2°，17.071±0.2°，17.901±0.2°，21.883±0.2°和25.872±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：16.005±0.2°，16.418±0.2°，17.406±0.2°，20.817±0.2°，22.025±0.2°，24.927±0.2°，27.925±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(4)多晶型物IV
所述多晶型物IV具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.407±0.2°，9.391±0.2°，12.471±0.2°，15.040±0.2°，16.890±0.2°，18.649±0.2°，25.754±0.2°和28.553±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：16.005±0.2°，16.418±0.2°，17.406±0.2°，20.817±0.2°，22.025±0.2°，24.927±0.2°，27.925±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(5)多晶型物A
所述多晶型物A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.340±0.2°，12.607±0.2°，12.846±0.2°，17.028±0.2°，17.424±0.2°，18.922±0.2°，21.312±0.2°和21.646±0.2°
在另一优选例中，所述多晶型物A还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.871±0.2°，19.773±0.2°，20.112±0.2°，22.577±0.2°，24.847±0.2°，25.673±0.2°，27.153±0.2°和27.707±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用NETZSCH DSC 204F1差示扫描量热计，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶型的DSC扫描图谱。
本发明的式I化合物的多晶型物，在差示量热扫描分析(DSC)图中具有特定的特征峰。
(1)多晶型物I
所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在175.8℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(2)多晶型物III
所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在162.9℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱。
(4)多晶型物IV
所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在163.7℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱。
(5)多晶型物A
所述多晶型物A的差示扫描量热法图谱在204.3℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱。
也可采用核磁共振(NMR)来辅助确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。本发明优选地采用Bruker Avance III plus-400MHz。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指本发明的多晶型物，即式I化合物或其盐酸盐的多晶型物。
药物组合物和施用方法
由于本发明的多晶型物具有优异的酪氨酸激酶(如渐变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1激酶)的抑制活性，因此本发明的多晶型物以及含有本发明的多晶型物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由酪氨酸激酶介导的疾病。根据现有技术，本发明所述的多晶型物可用于治疗以下疾病：癌症，骨髓增殖性疾病、炎症，或其组合。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的多晶型物及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的多晶型物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的多晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002229637320000111
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的多晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一系列新颖的5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺或其盐酸盐的多晶型物。本发明所述多晶型物包括多晶型物I～IV及A。
2.还提供了多种多晶型物的用途，可用于制备抑制渐变性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS1激酶的药物组合物，从而用于治疗癌症、骨髓增殖性疾病和炎症等。
3.本发明所述的多晶型物非常适合用于药物组合物。而且本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，有助于保护操作人员的身体健康。
4.本发明所述的多晶型物具有非常良好的稳定性，无引湿性，容易保存。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另外指明，所有包括数量、百分比、分数和比例的量被理解为由词“约”所修饰，并且量并不旨在表示有效数字。
实施例1
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物I的制备
在200L反应釜中依次加入5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐(5.05kg)、丙酮(21.0kg)和纯化水(7.2kg)。升温至55±5℃，并在此温度下搅拌至固体溶清。将纯化水(15.0kg)和氢氧化钠(0.93kg)混合，搅拌溶清配成氢氧化钠溶液。将此氢氧化钠溶液压滤后，加入到上述釜中。加完后保持55±5℃搅拌，然后降温至20±3℃。缓慢加入纯化水(38.0kg)，然后搅拌2±0.5h。得到的混合物经由离心分离，用40.0kg纯化水洗洗涤，离心固体合并后真空干燥，得到3.73kg类白色固体，收率：82.6％，HPLC纯度：99.7％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.59(d,,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.93(dd,J＝7.6，1.2Hz,1H),7.62(m,1H),7.57(s,1H),7.25(m,1H),6.82(s,1H),3.20(m,2H),2.76(m,3H),2.18(s,3H),1.90(brs,1H),1.76(m,2H),1.59(m,2H)。
元素分析：C：58.82％H：6.37％N：12.25％，Cl：6.25％
其X-射线粉末衍射图见图1a，各个峰的参数如表1所示，差示扫描量热法图(DSC)见图1b，热重分析图谱图(TGA)见图1c，1H NMR的图谱见1d。
表1
Figure BDA0002229637320000141
Figure BDA0002229637320000151
实施例2
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物I的制备
取7g 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐加入反应瓶中，随后加入21mL混合溶液(乙醇/水＝3:1)。得到的混合物加热至55±3℃,并在此温度下搅拌至溶液澄清，然后缓慢滴加25.4g的氢氧化钠水溶液(5.8％wt)。加完后保持温度继续搅拌2小时，然后降温至20±3℃，随后滴加水，加完后抽滤。滤饼用水洗3次后，真空干燥得到白色固体，称重5.6g,收率：90％。其X-射线粉末衍射图与图1a相同。
实施例3
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物I的制备
取500mg 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺加入反应瓶中，然后加入3mL乙醇和1mL水。得到的混合物加热至65℃，搅拌溶解，回流1h；随后滴加10mL水，有固体析出，搅拌0.5h，然后降至室温并抽滤。滤饼真空干燥得到白色固体，称重0.35g,收率：70％。其X-射线粉末衍射图与图1a相同。
实施例4
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物II的制备
取0.5g 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺加入单口瓶中，然后加入10mL乙酸乙酯。得到的混合物在超声搅拌后基本溶解然后过滤。滤液加热至回流澄清，混合物降至室温然后抽滤。滤饼真空干燥后，得到白色固体，称重20mg。
取样经X-射线粉末衍射检测证明为标题晶型化合物
其X-射线粉末衍射图见图2a，各个峰的参数如表2所示。
表2
峰号 2θ(°) 峰高 相对强度(I％) 峰号 2θ(°) 峰高 相对强度(I％)
1 4.935 3064 100 20 23.168 1446 47.2
2 8.860 716 23.4 21 24.056 548 17.9
3 10.243 1938 63.3 22 24.586 889 29.0
4 11.148 287 9.4 23 24.900 740 24.2
5 12.233 621 20.3 24 26.366 620 20.2
6 13.913 605 19.7 25 27.055 803 26.2
7 14.305 591 19.3 26 28.003 1324 43.2
8 14.861 2225 72.6 27 29.721 360 11.7
9 15.552 1002 32.7 28 30.130 433 14.1
10 15.963 1623 53.0 29 31.597 358 11.7
11 16.478 1734 56.6 30 32.793 349 11.4
12 16.777 516 16.8 31 33.352 294 9.6
13 18.014 534 17.4 32 34.492 329 10.7
14 18.728 590 19.3 33 35.841 269 8.8
15 19.181 789 25.8 34 36.358 265 8.6
16 19.933 778 25.4 35 37.215 317 10.3
17 20.720 823 26.9 36 41.223 240 7.8
18 21.764 519 16.9 37 42.732 230 7.5
19 22.521 402 13.1
实施例5
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物III的制备
取1.6g 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐加入到反应瓶中，随后加入水(12.8mL)和甲醇(3.2mL)。得到的混合物搅拌溶清，随后滴加0.3N的氢氧化钠水溶液直至pH值约为12，室温下搅拌17h后抽滤。滤饼用水洗，然后真空干燥6h得白色固体，称重0.95g,收率：67％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.85-7.82(dd,J＝8,1.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.51(s,1H),7.36-7.32(m,1H),6.82(s,1H),3.06-3.03(d,J＝12Hz,2H),2.75-2.59(m,3H),2.12(s,3H),1.62-1.48(m,4H)。
其X-射线粉末衍射图见图3a，各个峰的参数如表3所示，差示扫描量热法图(DSC)见图3b，热重分析图谱图(TGA)见图3c，1H NMR的图谱见3d。
表3
峰号 2θ(°) 峰高 相对强度(I％) 峰号 2θ(°) 峰高 相对强度(I％)
1 4.974 4800 100 18 22.681 801 16.7
2 9.570 1180 24.6 19 23.051 1059 22.1
3 10.025 1019 21.2 20 24.388 1091 22.7
4 12.255 1841 38.4 21 25.338 786 16.4
5 12.689 832 17.3 22 25.872 1532 31.9
6 13.600 845 17.6 23 26.678 887 18.5
7 14.387 2347 48.9 24 27.784 894 18.6
8 15.075 1983 41.3 25 28.379 923 19.2
9 15.472 1003 20.9 26 28.830 1112 23.2
10 17.071 1925 40.1 27 29.479 619 12.9
11 17.901 2619 54.6 28 30.483 477 9.9
12 18.827 998 20.8 29 31.713 559 11.6
13 19.922 1186 24.7 30 33.552 436 9.1
14 20.027 919 19.1 31 34.065 429 8.9
15 20.466 1309 27.3 32 34.597 405 8.4
16 20.936 932 19.4 33 37.495 408 8.5
17 21.883 1717 35.8 34 42.744 383 8.0
实施例6
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物III的制备
取2g 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐加入到反应瓶中，随后加入水(20mL)。得到的混合物搅拌至溶清，随后滴加氢氧化钠水溶液(1％wt)直至pH值为12，得到的混合物在42℃下搅拌6h，然后降至室温，抽滤。滤饼在真空干燥，得白色固体，称重1.24g,收率：70％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。其X-射线粉末衍射图与图3a一致。
实施例7
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物III的制备
取1.6g 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐加入三口瓶中，随后加入水(12.8mL)和甲醇(3.2mL)。得到的混合物在室温搅拌至溶清，随后滴加0.3N的氢氧化钠水溶液(15.8mL)。加入61mg的晶型III，然后在42℃下搅拌6h，随后降至室温并抽滤。滤饼用水洗并抽干后，在下真空干燥得白色固体，称重1.24g,收率：70％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。其X-射线粉末衍射图与图3a一致。
实施例8
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物IV的制备
取100mg 5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的晶型III置于表面皿上，然后加热至100摄氏度，并在此温度下持续1h，然后降至室温，得白色固体，称重80mg,收率：80％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.85-7.82(dd,J＝8，1.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.51(s,1H),7.36-7.32(m,1H),6.82(s,1H),3.06-3.03(d,J＝12Hz,2H),2.75-2.59(m,3H),2.12(s,3H),1.62-1.48(m,4H)。
其X-射线粉末衍射图见图4a，各个峰的参数如表4所示，差示扫描量热法图(DSC)见图4b，热重分析图谱图(TGA)见图4c，1H NMR的图谱见4d。
表4
Figure BDA0002229637320000181
Figure BDA0002229637320000191
实施例9
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的多晶型物A的制备
将叔丁醇(1L)和异丙醇(400mL)加入反应瓶中，在搅拌下将5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯胺二盐酸盐(100g)和2,5-二氯-N-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100g)缓慢加入反应瓶中。得到的混合物升温至82℃，搅拌96h后降至室温并抽滤。滤饼加入异丙醇，在室温搅拌30min后抽滤。滤饼用异丙醇洗两次后在真空干燥得到黄色固体，称重170g,收率：93％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.13-9.-9.00(m,3H),8.47(s,1H),8.19-8.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.93-7.91(dd,J＝8.0，1.6Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.37(s,1H),6.81(s,1H),3.35-3.32(d,J＝12.0Hz,2H),3.05-2.94(m,3H),2.05(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.79-1.76(m,2H)。
其X-射线粉末衍射图见图5a，各个峰的参数如表5所示，差示扫描量热法图(DSC)见图5b，热重分析图谱图(TGA)见图5c，1H NMR的图谱见5d。
表5
Figure BDA0002229637320000192
Figure BDA0002229637320000201
实施例10
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的多晶型物A的制备
将叔丁醇(70mL)和异丙醇(28mL)加入反应瓶中，在搅拌下将5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯胺二盐酸盐(5.16g)和2,5-二氯-N-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(5g)缓慢加入反应瓶中。得到的反应液升温至82℃，并在此温度下搅拌72h。得到的混合物加入异丙醇(70mL)，然后加热至回流后缓慢降至室温并抽滤。滤饼加入反应瓶中，然后加入异丙醇(70mL)，然后加热至回流后降至室温并抽滤。滤饼用20mL异丙醇洗两次后在40℃真空干燥，得到黄色固体，称重7.28g,收率：90％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。其X-射线粉末衍射图与图5a一致。
实施例11
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物I的稳定性
经过6个月的加速稳定性实验(实验条件40±2℃、75±5％RH)和18个月长期稳定性研究实验(实验条件25±2℃、60±10％RH)后，结果表明：多晶型物I的的晶型十分稳定，相比于新制备的(0月)多晶型物I的纯度没有变化，始终在99.5％以上；未见新杂质生成。
实施例12多晶型物引湿性实验
按照药物引湿性试验指导原则(中国药典2015年版四部通则9103)进行。
1.取4只干燥的带盖的玻璃称量瓶(外径为60mm，高为30mm)，于试验前一天置于25℃±1℃的恒温恒湿箱内的下部放置硫酸铵饱和溶液的玻璃干燥器(“恒温恒湿干燥器”)中。
2.各空的称量瓶连同盖在“恒温恒湿干燥器”内放置24小时后，以套(称量瓶+盖)为单位精密稳定各自重量，计为m1。
3.取多晶型物I样品适量，平铺置于已称重的玻璃称量瓶内(样品厚度约1mm)，盖好盖，精密称定此时各称量瓶(称量瓶+盖+样品)重量，计为m2。
3.各样品在“恒温恒湿干燥器”内放置24小时后精密称定此时的各称量瓶的(称量瓶+盖+样品)重量，计为m3。
4.计算各样品的引湿增重百分率(计算公式如下)，当引湿增重百分率小于0.2％，界定为无或几乎无引湿性。引湿增重百分率大于等于0.2％，但小于2.0％时，界定为略有引湿性。
增重百分率＝[(m3-m2)/(m2-m1)]×100％
按上述步骤，测定本发明所述多晶型物I的引湿性，结果表明：多晶型物I的增重百分率[(34.6487-34.6484)/(34.6484-33.9565)]×100％＝0.04％。可见，多晶型物I无引湿性。
重复实施例12操作，不同的是采用本发明所述的多晶型物II～IV、A代替多晶型物I，结果发现，本发明所述的多种多晶型物II-IV也均非常稳定，基本上无引湿性，仅多晶型物A略有引湿性。
实施例13药物组合物
5-氯-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-((丙-2-基-d7)氧基)苯基)-N4-(2-((丙-2-基-d7)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的多晶型物I(实施例1)20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
综上，本发明所述的多种多晶型物均非常稳定，非常适合用于药物组合物。且本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I化合物的多晶型物I，
Figure FDA0003482642440000011
其中，所述多晶型物I具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.124±0.2°，7.933±0.2°，13.301±0.2°，18.884±0.2°和25.851±0.2°。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物I具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.124±0.2°，7.933±0.2°，13.301±0.2°，16.774±0.2°，17.544±0.2°，18.884±0.2°，24.334±0.2°和25.851±0.2°。
3.如权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物I还具有一个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.673±0.2°，14.347±0.2°，15.629±0.2°，20.189±0.2°，21.333±0.2°，22.240±0.2°和22.948±0.2°。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射特征峰。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在175.0℃±2℃有最大峰值。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物I具有基本如图1c所示的热重分析图谱。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(a)权利要求1-6任一项所述的多晶型物；和
(b)药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1-6任一项所述的多晶型物或如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抑制酪氨酸激酶的药物组合物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述酪氨酸激酶为渐变性淋巴瘤激酶或ROS1激酶。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物组合物用于治疗和预防癌症、骨髓增殖性疾病和/或炎症。
11.一种如权利要求1-6任一项所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
所述多晶型物I的制备方法，包括步骤：将式I化合物的盐酸盐在丙酮水或乙醇水中用碱溶液游离结晶，从而得到所述多晶型物I，其中，所述乙醇和水的体积比为1:50－50:1。
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