CN112812117A - 一种btk抑制剂的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种BTK抑制剂的新晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及N‑(3‑((6‑(4‑((4,4‑二氟哌啶‑1‑基)甲基)苯基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑4‑基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶。其通过将N‑(3‑((6‑(4‑((4,4‑二氟哌啶‑1‑基)甲基)苯基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑4‑基)氧基)苯基)丙烯酰胺在有机溶剂中制成盐酸盐并析晶获得。其可以用于调节Bruton激酶(BTK)活性并且用于治疗和/或预防与BTK活性相关的疾病。

Description

一种BTK抑制剂的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种BTK抑制剂的新晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶。其通过将N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺在有机溶剂中制成盐酸盐并析晶获得。其可以用于调节Bruton激酶(BTK)活性并且用于治疗和/或预防与BTK活性相关的疾病的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶中的Bruton激酶(BTK)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色。BTK家族是一类非受体酪氨酸蛋白激酶，不只受到B细胞抗原受体(B cell antigenreceptor，BCR)通路的调节参与免疫反应，也受到Toll样受体(Toll like receptor，TLR)信号通路调节参与炎性反应。
BTK家族成员在人体中主要分布于造血组织中，对造血细胞的生长、分化有重要调节作用。BTK在B细胞恶性肿瘤发生发展过程中通过BCR和TCR通路发挥重要作用。多个BTK抑制剂在针对慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床实验中表现出确切疗效。亦有研究表明BTK具有保护乳腺癌细胞避免凋亡的作用。BTK通路的激活还是自身免疫疾病的重要病理事件，并且临床前实验中BTK抑制剂表现出较强的作用。
BTK通过参与BCR信号通路对B细胞的成熟和活化具有重要作用。BTK高表达的B细胞中BCR通路加强并引起自身抗体的过表达，从而引发自体免疫反应。因此，BTK是治疗自身免疫性疾病治疗的理想靶点。多个BTK抑制剂在临床前动物模型中显示出很好的治疗自身免疫疾病的疗效。
类风湿性关节炎(RA)是自身免疫疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受有效治疗，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。RA难以治疗，目前尚无法治愈，并且治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变性。最新研究表明BTK信号转导通路的干预成为RA治疗的一种新方法。
本发明人在公开号为WO2018145525A1的专利申请中记载了化合物N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，其结构如下式(I)所示：
Figure BDA0002277107900000021
该化合物具有很好的BTK激酶抑制活性，有望成为BTK激酶抑制剂的优选化合物，对于治疗与BTK活性相关的疾病，特别是治疗自身免疫疾病具有重要的研究意义。
在制药领域，同一固体药物可因制备工艺不同、结晶条件的改变而得到不同晶型的晶体，同一药物的不同晶型在溶解度、溶出度、生物利用度及疗效等方面可能会有显著的不同。优势的晶型有助于保证药物在制备和贮存过程中物理和化学性质的稳定性，提高生物利用度，改善药物粉末的压片性能等。因此对固体化合物进行晶型研究具有重要的意义。
发明内容
本发明人将式(I)化合物制成盐酸盐，并考察了式(I)化合物盐酸盐的各种结晶条件，得到一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X射线粉末衍射和DSC检测，结果发现了可改善溶解性和生物利用度，稳定性良好的新型结晶。
因此，本发明的目的是提供一种N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱包括位于6.380°±0.2°、8.185°±0.2°、13.370°±0.2°、14.105°±0.2°、18.010°±0.2°、19.315°±0.2°、24.863°±0.2°、29.599°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱包括位于6.380°±0.2°、8.185°±0.2°、13.028°±0.2°、13.370°±0.2°、14.105°±0.2°、15.020°±0.2°、16.478°±0.2°、18.010°±0.2°、19.315°±0.2°、21.241°±0.2°、24.863°±0.2°、29.599°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺溶解于有机溶剂中；低温下，优选于0℃-30℃，向其中滴加盐酸溶液，制得N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的浑浊溶液；
2)在一定温度下，优选于35℃-120℃，使步骤1)得到的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的浑浊溶液完全澄清；
3)向步骤2)得到的澄清溶液加入反溶剂，在一定温度下，优选于10℃-20℃，析晶，过滤晶体；
4)将步骤3)得到的晶体干燥，得到N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的A型结晶的制备方法，其中，在步骤1)中，所述盐酸溶液浓度为6mol/L至12mol/L。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的A型结晶的制备方法，其中，步骤1)中的有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其混合物，或者上述溶剂与水的混合物；优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的A型结晶的制备方法，其中，步骤2)中的反溶剂选自水、乙酸乙酯、C1-C4醇、乙腈、二氯甲烷或其混合物，优选水。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的A型结晶的制备方法，其中步骤1)中的有机溶剂与步骤2)中的反溶剂的体积比为1:1至1:10；优选1:1至1:5。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的A型结晶的制备方法，其中步骤1)中的有机溶剂为DMF，步骤2)中的反溶剂为水，且DMF与水的体积比为1:2至1:5。
在本文中，术语“反溶剂”是指与步骤1)中的有机溶剂，例如N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其混合物相溶，与待重结晶物N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐不溶或微溶的溶剂。
本发明制备A型结晶的方法中使用的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺为式(I)化合物，
Figure BDA0002277107900000041
其可以通过本领域技术人员公知的逆合成方法，通过常规制备方法合成得到。特别地，其可以通过专利申请WO2018145525A1中实施例47中记载的方法得到，具体详见本发明的实施例。另外，本发明使用的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺可以为任意晶型或无定型形式。
通过X射线衍射(XRD)或者差式扫描热分析(DSC)对本发明所述的A型结晶进行晶型测定和研究。
按照本发明的方法制备的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶具有良好的稳定性、溶解度和生物利用度，可以有利地用作医药活性成分使用。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供根据本发明所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶或含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗与BTK活性相关的疾病的药物中的用途。
所述与BTK活性相关的疾病优选自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、克罗恩病、葡萄膜炎、结节病，优选类风湿性关节炎。
本文所述的“药学上可接受的”是其有用于制备通常是安全、既无生物学上的毒性又无其它不需要的毒性的，并且对于兽医使用和人类药物使用是可接受的药物组合物。
本文所述的“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、或赋形剂。药学上可接受的载体可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、菜籽油等。药学上可接受的载体也可以是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。另外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。
本领域技术人员能够理解，本发明的药物组合物可以根据具体的施用方式被配制成各种本领域熟知的制剂形式，例如口服剂型(粉剂、片剂、胶囊、软胶囊、液体药物、糖浆、酏丸、散剂、囊剂、粒剂)，或局部施用制剂(乳膏、软膏、洗剂、凝胶、香脂、膏药、糊剂、喷雾剂、气雾剂等)，或注射制剂(溶液、悬浮剂、乳剂)。
根据本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂例如：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂例如：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂例如：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂例如：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂例如，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。本发明的组合物可以通过利用本领域任何已知方法制成，以使病人用药后能提供快速、持久或缓慢释放的活性成分。
本发明的药物组合物通过各种途径给药至个体动物如哺乳动物(大鼠、小鼠、驯化动物或人类)，所有的给药方式均是预期的，例如，给药可以是口服、局部、直肠给药或经静脉、肌肉内、经皮、鞘膜内、硬膜外或脑室内注射。
本发明活性成分的给药剂量可以根据个体的情况和重量、病情的性质和严重程度、药物形式、给药途径以及给药周期的不同而不同，其也可以由本领域技术人员进行选择。剂量可以在1-100mg/天之间改变，可以每天单次给药或每天分多次给药。
以下将结合附图和具体实施例进一步阐明本发明，但应理解其仅是举例说明的作用，并不以任何方式限制本发明的范围。
附图说明
图1为实施例2制得的本发明A晶型的X射线粉末衍射图谱，其中峰编号1至29对应实施例2中表1中的峰编号。
图2为实施例2制得的本发明A晶型的DSC图谱。
图3为实施例2制得的本发明A晶型的TGA图谱。
图4为实施例1制得的式(I)化合物的大鼠体内药时曲线。
图5为实施例2制得的A型结晶的大鼠体内药时曲线。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验仪器
1、X射线粉末衍射图谱
仪器型号：D2 Phaser
射线：Cu-Kα射线
扫描方式：0.6秒/步，扫描范围：4°～500°
步径：0.02°/步
2、DSC谱
仪器型号：TA Instruments Q2000 DSC
扫描速率：10℃/分钟
温度范围：20℃到300℃
3、TGA谱
仪器型号：TAInstruments Q500 TGA
扫描速率：10℃/分钟
温度范围：20℃到500℃
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
质谱(MS)的测定用Waters TQ-S Micro LC/MSD(ESI)质谱仪(生产商：Waters)。
高效液相色谱法(HPLC)：使用Agilent 1260高效液相色谱仪(生产商：Agilent)，以50mmol/L乙酸铵缓冲溶液(pH4.5)-乙腈为流动相，如下梯度洗脱，检测波长为240nm；柱温35℃，流速为每分钟1ml。
Figure BDA0002277107900000081
超声仪：维克特锐，VKQS-22(生产商：维克特锐)。
离心仪：Thermo Sorvall ST8R(生产商：Thermo)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京耦合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、伊诺凯、南京药石、安耐吉化学等公司。
实施例1：N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)的制备
根据专利申请WO2018145525A1的实施例47制备式(I)化合物，具体如下：
Figure BDA0002277107900000082
步骤1：6-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶(1A)的合成
将6-溴-4-氯-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶(购自网化商城)(50g，0.22mol)溶解于2000mL THF中，并将得到的溶液冷却至0-5℃，然后向其中加入NaH(7.7g，0.32mol)，于该温度搅拌反应液1小时，然后加入SEMCl(53.7g，0.32mol)，继续搅拌反应液6小时。用1500mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用2000mL二氯甲烷萃取，有机相用1500mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1～石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到51g白色固体状的标题产物，收率：65.0％。
步骤2：(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯(2A)的合成
将4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(55g，0.18mol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(35.0g，0.22mol)、碳酸钾(30.4g，0.22mol)加入至反应瓶中，加入DMF 500mL，80℃搅拌反应6小时。冷却至室温，将反应液倒入2500mL冰水中，搅拌30分钟，抽滤，得标题产物，白色固体53.4g，收率为85.3％。
步骤3：4-氯-6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)-甲基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶(2B)的合成
6-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶(1A)(51g，0.13mol)加入至2000mL反应瓶中，向其中依次加入(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯(2A)(42.4g，0.12mol)、二氧六环600mL、碳酸钠(37.2g，0.35mmol)、水112mL、Pd(dppf)Cl2(6.1g，0.008mol)。在氩气保护下，将混合物加热至80℃并搅拌反应过夜。反应完毕后，将反应液冷却至室温，并减压浓缩至干，将残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：5)纯化，得到26.1g浅粉色固体标题产物，收率：44.1％。
步骤4：N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)-甲基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(2C)的合成
将4-氯-6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)-甲基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶(2B)(26.0g，0.052mol)、N-(3-羟基苯基)丙烯酰胺(17.2g，0.10mol)、碳酸钾(21.5g，0.156mol)、DMF 500mL依次加入三口瓶中，将混合物加热至100℃并搅拌7小时。然后将反应液冷却至室温，并减压浓缩至干。将残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝40：1)纯化，得到27.2g黄色固体状的标题产物，收率：83.2％。
步骤5：N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)的合成
将N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)-甲基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(2C)(27g，0.043mmol)加入至50mL反应瓶中，向其中加入二氯甲烷250mL、三氟乙酸250mL，并室温搅拌过夜。然后将反应液减压浓缩至干，并加入甲醇1000mL和氨水150mL，室温搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入500mL饱和食盐水，800mL二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，将残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到16g浅黄色固体状的标题产物，收率：75.1％，纯度：98.3％。
MS:m/z＝490.53[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.72(s,1H),10.31(s,1H),8.34(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.73-7.71(s,1H),7.53-7.40(m,4H),7.04-6.99(m,2H),6.49-6.40(m,1H),6.30-6.23(m,1H),5.80-5.76(m,1H),3.59-3.50(m,2H),2.02-1.93(m,4H)。
实施例2：N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的制备
将实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)(8g，163.4mmol)，加入64ml DMF溶解，控制温度10-20℃，滴加2.4ml盐酸(12mol/L)，调pH值至3左右，调完后保温搅拌10分钟，升温至60℃使完全溶解。加入320mL水，保温10-20℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用水洗至中性，50-60℃减压干燥8-10小时，得白色粉末6.7g，收率78.0％。
该结晶样品的X射线粉末衍射图谱见图1，X射线衍射数据见下表1。TGA显示分解温度约为233℃(见图3)；DSC显示熔点约为285℃(见图2)，熔融伴随分解。将此晶型定义为A晶型。
表1晶型A的2θ值和d值与强度的对应值
Figure BDA0002277107900000111
实施例3：N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的制备
将实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)(1g，20.4mmol)，加入10ml DMF溶解，控制温度30℃，滴加0.3ml盐酸(6mol/L)，调pH值至3左右，调完后保温搅拌10分钟，升温至35℃使完全溶解。加入10mL水，保温10-20℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用水洗至中性，50-60℃减压干燥5小时，得白色粉末0.4g，收率37.2％。
其XRPD图谱经研究比对，确定产物为A晶型。
实施例4：N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的制备
将实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)(1g，20.4mmol)，加入10ml DMF溶解，控制温度0℃，滴加0.3ml盐酸(12mol/L)，调pH值至3左右，调完后保温搅拌10分钟，升温至85℃使完全溶解。加入100mL乙腈，保温10-20℃搅拌1小时，过滤，滤饼用乙腈洗至中性，50-60℃减压干燥5小时，得白色粉末0.70g，收率65.1％。
其XRPD图谱经研究比对，确定产物为A晶型。
实施例5：N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的制备
将实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)(1g，20.4mmol)，加入10ml二甲基亚砜溶解，控制温度10-20℃，滴加0.6ml盐酸(6mol/L)，调pH值至3左右，调完后保温搅拌10分钟，升温至90℃使完全溶解。加入80mL乙酸乙酯，保温10-20℃搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗至中性，50-60℃减压干燥5小时，得白色粉末0.60g，收率56.7％。
其XRPD图谱经研究比对，确定产物为A晶型。
实施例6：N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的制备
将实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)(1g，20.4mmol)，加入10ml DMF溶解，控制温度10-20℃，滴加0.5ml盐酸(9mol/L)，调pH值至3左右，调完后保温搅拌10分钟，升温至120℃使完全溶解。加入20mL水，保温10-20℃搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗至中性，50-60℃减压干燥5小时，得白色粉末0.69g，收率65.2％。
其XRPD图谱经研究比对，确定产物为A晶型。
测试例1溶解度试验
分别称取实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)100mg和实施例2制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶100mg。将样品置于不同的2000mL锥形瓶中，分别加入纯化水，每次最少加入100mL水，每加入一次水加盖超声5分钟，重复该过程直至样品溶液澄清透明或加入体积约1000ml为止。
取不能澄清的溶液置于37℃振荡，24小时后取样离心(10000rpm，10分钟)，取上清液用HPLC分析(必要时稀释，记录稀释体积)。
式(I)化合物和本发明A型结晶在水溶液中的平衡溶解度如下表2所示。
表2式(I)化合物和本发明A型结晶在水溶液中的平衡溶解度
式(I)化合物 0.15ug/ml
本发明A型结晶 11.89ug/ml
结论：式(I)化合物和本发明A型结晶在水溶液中的平衡溶解度均属于“不溶”，但是A型结晶较式(I)化合物在水中的溶解度大大提高，有助于化合物的生物利用度。
测试例2：引湿性试验
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于25℃恒温干燥器(硫酸铵饱和溶液)中，精密称定重量m1。
取实施例2制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶和实施例1制得的N-(3-((6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I)适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定重量m2。
将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于25℃恒温干燥器(硫酸铵饱和溶液)中24小时。
盖好称量瓶盖子，精密称定重量m3。
增湿重百分率(％)＝(m3－m2)/(m2－m1)×100％
结果：本发明A型结晶的增重为1.8％，判定为略有引湿性。式(I)化合物的增重为17.1％，判定为极具引湿性。
测试例3本发明A型结晶的体内药代力学评价
选用雌性Wistar大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)6只，分为实施例1制得的式(I)化合物(1号、2号大鼠)、实施例2制得的A型结晶(3号、4号大鼠)两个组。将样品分别用CMC-Na混悬(0.5％)，然后灌胃给药，给药剂量为10mg/kg。
给药后于0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0小时采血。动物麻醉后眼眶采血0.3mL，采血管预先按10mg/mL肝素钠(sigma公司)与血浆体积比为4:100加入，抗凝。混合均匀后，3000rpm/分离心，离心10分钟，取上层血浆，冻存到-20℃冰箱内，备用。
利用测定血浆中样品的血药浓度，绘制药时曲线，利用DAS3.3.0软件计算药代参数。
实施例1制得的式(I)化合物的药代动力学参数如下表3所示。其药时曲线如图4所示。
表3式(I)化合物的非房室模型统计矩参数
参数 单位 1号大鼠 2号大鼠 平均值 SD RSD/％
AUC(0-t) ug/L*h 123.8 100.2 112.0 16.7 14.9
AUC(0-∞) ug/L*h 144.3 113.7 129.0 21.7 16.8
t<sub>1/2z</sub> h 2.10 2.03 2.1 0.1 4.8
T<sub>max</sub> h 4.00 2.00 3.0 1.4 46.7
C<sub>max</sub> ug/L 24.4 23.9 24.2 0.4 1.7
实施例2制得的A型结晶的药代动力学参数如下表4所示。其药时曲线如图5所示。
表4本发明A型结晶的非房室模型统计矩参数
参数 单位 3号大鼠 4号大鼠 平均值 SD RSD/％
AUC(0-t) ug/L*h 676.3 800.2 738.3 87.7 11.9
AUC(0-∞) ug/L*h 837.2 999.5 918.4 114.8 12.5
t<sub>1/2z</sub> h 2.95 3.23 3.1 0.2 6.4
T<sub>max</sub> h 2 2 2.0 0.0 0.0
C<sub>max</sub> ug/L 159.8 155.3 157.6 3.2 2.0
如上所示，口服给予式(I)化合物后，其Cmax平均为24.2μg/L，AUC0→t平均为112.0μg/L*h；口服给予本发明A型结晶后，其Cmax平均157.6μg/L，AUC0→t平均为738.3μg/L*h。显而易见，A型结晶体内的暴露量明显大于式(I)化合物。相比较而言，A型结晶的生物利用度明显高于式(I)化合物。

Claims (10)

1.一种N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱包括位于6.380°±0.2°、8.185°±0.2°、13.370°±0.2°、14.105°±0.2°、18.010°±0.2°、19.315°±0.2°、24.863°±0.2°、29.599°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。
2.根据权利要求1所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱包括位于6.380°±0.2°、8.185°±0.2°、13.028°±0.2°、13.370°±0.2°、14.105°±0.2°、15.020°±0.2°、16.478°±0.2°、18.010°±0.2°、19.315°±0.2°、21.241°±0.2°、24.863°±0.2°、29.599°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。
3.根据权利要求1或2所述N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺溶解于有机溶剂中；低温下，优选于0℃-30℃，向其中滴加盐酸溶液，制得N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的浑浊溶液；
2)在一定温度下，优选于35℃-120℃，使步骤1)得到的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的浑浊溶液完全澄清；
3)向步骤2)得到的澄清溶液加入反溶剂，在一定温度下，优选于10℃-20℃，析晶，过滤晶体；
4)将步骤3)得到的晶体干燥，得到N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤1)中，所述盐酸溶液浓度为6mol/L至12mol/L。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，步骤1)中的有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其混合物，或者上述溶剂与水的混合物；优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤2)中的反溶剂选自水、乙酸乙酯、C1-C4醇、乙腈、二氯甲烷或其混合物，优选水。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤1)中的有机溶剂与步骤2)中的反溶剂的体积比为1:1至1:10；优选1:1至1:5。
9.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至3中任一项所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶作为活性成分以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的N-(3-((6-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的A型结晶或根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与BTK活性相关的疾病的药物中的用途，其中，所述与BTK活性相关的疾病优选自身免疫疾病，所述自身免疫疾病优选类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、克罗恩病、葡萄膜炎、和结节病，更优选类风湿性关节炎。
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