CN115504976A - 一种Adagrasib晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN115504976A CN202110633781.8A CN202110633781A CN115504976A CN 115504976 A CN115504976 A CN 115504976A CN 202110633781 A CN202110633781 A CN 202110633781A CN 115504976 A CN115504976 A CN 115504976A
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张凤杰
张良
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Abstract

本发明提供了2‑[(2S)‑4‑[7‑(8‑氯‑1‑萘基)‑2‑[[(2R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基]甲氧基]‑6,8‑二氢‑5H‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基]‑1‑(2‑氟丙‑2‑烯酰基)哌嗪‑2‑基]乙腈的新晶型及其制备方法。

Description

一种Adagrasib晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈的晶型XM-I及其制备方法。
背景技术
KRAS是实体瘤中常见的癌基因之一，大约30％的肿瘤都存在KRAS突变，包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。而在KRAS基因突变中，有97％发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％。KRASG12C突变约发生在14％的非小细胞肺癌腺癌(NSCLC最常见亚型)、4％的大肠腺癌和2％的胰腺癌中。Adagrasib(MRTX849)是Mirati Therapeutics公司在研的一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。根据新近临床1/1b期和2期的结果显示:Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，达到了45％的客观缓解率(ORR)和96％的疾病控制率(DCR)。研究数据初步表明，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的结直肠癌，ORR和DCR可达到17％和94％。研究结果显示Adagrasib在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中展现出的持久抗肿瘤活性。
Adagrasib(MRTX849)的化学名称为2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈，化学式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.12，其分子结构式如下所示:
Figure BDA0003104773320000011
现有技术中，尚无关于式(I)化合物晶型的报道。专利WO2019099524报道了式(I)化合物，但未披露关于其晶型的信息。本发明人按该专利方法制备式(I)化合物，得到白色固体，该固体为无定型。
对于药物研发领域而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。
为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的晶型。
发明内容
本发明的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型XM-I，以满足药物研究及工业化生产的需要。
本发明的再一个目的是提供式(I)化合物的新晶型XM-I的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的晶型XM-I，所述的晶型XM-I的X射线粉末衍射在5.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-1的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值；13.0°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°、23.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-I在5.9°±0.2°、7.1°±0.2°、8.6°±0.2°、9.2°±0.2°、11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.0°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.2°±0.2°、14.7°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.7°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.0°±0.2°、18.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°、23.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°、24.7°±0.2°、25.0°±0.2°、25.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.7°±0.2°、27.3°±0.2°、28.2°±0.2°、29.5°±0.2°、30.7°±0.2°、31.3°±0.2°、31.6°±0.2°、32.0°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射是用CuKα辐射的条件下测试的。
在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射以2θ角度表示。
在另一优选例中，所述晶型XM-1在135℃有吸热熔融峰，在280℃具有熔融转晶峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-1在100-200℃没有明显的失重台阶。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图1所示的XRPD图。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图2所示的TGA图。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图3所示的DSC图。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图4所示的1H NMR图。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的晶型XM-I的制备方法，包括如下步骤:
(a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中，形成含有式(I)化合物原料的混合物；
(b)将所述混合物与第二溶剂混合，形成混合溶液；
(c)使溶液挥发析晶，收集固体，得到所述晶型XM-I，
其中，所述式(I)化合物原料为式(I)化合物的无定型和/或晶型。
在另一优选例中，步骤(a)在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(b)可省略。
在另一优选例中，在步骤(c)中，析晶时间为8h-7d。
在另一优选例中，在步骤(c)中，析晶时间为1d-3d。
在另一优选例中，在步骤(c)中，析晶温度为-20℃-25℃。
在另一优选例中，在步骤(c)中，所述析晶为冷却析晶。
在另一优选例中，在步骤(c)中，冷却析晶的温度为-20℃。
在另一优选例中，在步骤(c)中，析晶过程还包括搅拌。
在另一优选例中，在步骤(c)中，收集固体后还包括对固体进行真空干燥。
在另一优选例中，在步骤(a)中，所述第一溶剂选自下组:醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、烃类溶剂、酰胺类溶剂、氮杂环类溶剂、水，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂选自下组:苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂选自下组:乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组:丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、3-甲基-2-丁酮，或其组合。
在另一优选例中，所述烃类溶剂选自下组:甲苯、二氯甲烷、氯仿，或其组合。
在另一优选例中，所述酰胺类溶剂选自下组:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述氮杂环类溶剂选自下组:吡啶。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组:四氢呋喃、2-乙氧基乙醇、甲基异丁酮、乙酸正丁酯、丙酸乙酯、氯仿、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、或其组合。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组:乙酸正丁酯/丙酸乙酯(2:1-1:2)、氯仿/正己烷(1:1-1:4)。
在另一优选例中，在步骤(b)中，所述第二溶剂选自下组:烃类溶剂、醚类溶剂、胺类溶剂、水，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂选自下组:甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、环戊基甲醚，或其组合。
在另一优选例中，所述烃类溶剂选自下组:环己烷、三氟甲苯、正己烷、正庚烷，或其组合。
在另一优选例中，所述胺类溶剂选自下组:二乙胺、三乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组:异丙醚、正庚烷、水、三乙胺，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(a)中，第一溶剂与式(I)化合物原料的体积(mL)/质量(g)比为(5-50):1；较佳地，(15-30):1。
在另一优选例中，在步骤(b)中，第二溶剂与式(I)化合物的体积(mL)/质量(g)比为(30-505):1；较佳地，(150-500):1。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有(1)活性成分，所述活性成分为本发明第一方面所述的式(I)化合物的晶型XM-I；以及(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物或制剂的剂型选自下组:粉剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或注射剂。
本发明的第四方面，提供了一种用本发明第一方面所述的晶型XM-I制备用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物的用途。
在另一优选例中，所述用途包括:1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明晶型XM-I的XRPD图；
图2是本发明晶型XM-I的TGA图；
图3是本发明晶型XM-I的DSC图；
图4是本发明晶型XM-I的1H NMR谱图；
图5是本发明晶型XM-I在25℃/60％RH和40℃/75％RH下分别放置一个月的XRPD对比图(图中由下至上分别为放置前和放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH一个月后的图)；
图6是本发明晶型XM-I的DVS图；
图7是本发明晶型XM-I测试DVS前后的XRPD图(下图为测试DVS前样品的XRPD图，上图为测试DVS后样品的XRPD图)；
图8是制备实施例中得到的无定型的XRPD图；
图9是本发明中无定型在25℃/60％RH下放置一个月的XRPD对比图(上图为25℃/60％RH一个月后的XRPD图，下图为放置前的XRPD图)。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入地研究，提供了一种式(I)化合物Adagrasib的晶型XM-I。所述晶型XM-I在稳定性、溶解度、引湿性、压片稳定性、流动性、工艺可开发性、制剂开发、提纯作用及粉体加工性能等方面至少存在一方面的优势，对未来该药物的优化和开发具有重要意义。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“式(I)化合物原料”是指式(I)化合物的无定型(形)和/或各种晶型，包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型XM-I。
如本文所用，除非特别说明，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入或匀速加入等。
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于:逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入等。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
Adgrasib晶型XM-I
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型XM-I。
晶型XM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值:5.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值:5.9°±0.2°、7.1°±0.2°、8.6°±0.2°、9.2°±0.2°、11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.0°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.2°±0.2°、14.7°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.7°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.0°±0.2°、18.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°、23.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°、24.7°±0.2°、25.0°±0.2°、25.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.7°±0.2°、27.3°±0.2°、28.2°±0.2°、29.5°±0.2°、30.7°±0.2°、31.3°±0.2°、31.6°±0.2°、32.0°±0.2°。
另一种优选的实施方式下，晶型XM-I具有基本如图1所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-I具有基本如图2所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-I具有基本如图3所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
Adgrasib晶型XM-I的制备方法
本发明还提供了一种如本文中所述的式(I)化合物Adgrasib晶型XM-I的制备方法，具体地，所述方法包括:
(a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中，形成含有式(I)化合物原料的混合物；
在该步骤中，所述第一溶剂优选为四氢呋喃、2-乙氧基乙醇、甲基异丁酮、乙酸正丁酯、丙酸乙酯、氯仿、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、或其组合。
(b)将所述混合物与第二溶剂混合，形成混合溶液；
在该步骤中，所述第二溶剂优选为异丙醚、正庚烷、水、三乙胺，或其组合。
一种优选的实施方式下，步骤(b)省略。
(c)使溶液挥发析晶，收集固体，得到所述晶型XM-I。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，收集固体的方式为过滤。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，析晶时间为8h-7d。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，析晶时间为1d-3d。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，析晶温度为-20℃-21℃。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，析出过程还包括搅拌。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，收集固体后还包括对固体进行真空干燥。
另一种优选的实施方式下，在步骤(c)中，还包括使溶液冷却析晶。
另一种优选的实施方式下，冷却温度为-20℃。
含有Adgrasib晶型XM-I的药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如本发明所述的Adgrasib晶型XM-I，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含1mg-700mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含25mg-300mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为50-1400mg/kg体重，一次性服用，或25-700mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的药物组合物可以用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，在用于治疗时，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)对癌症或肿瘤(如晚期非小细胞肺癌(NSCLC))具有优异的治疗和预防作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)为主要活性成分的药物组合物可用于治疗或预防癌症或肿瘤(如晚期非小细胞肺癌(NSCLC))。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)可以用于制备治疗或预防癌症或肿瘤(如晚期非小细胞肺癌(NSCLC))，该药物可以通过本领域常用方法制得。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的Adagrasib(无定型)，及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是:化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1～2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10～200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合:(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的Adagrasib(无定型)适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于:
(1)本发明的晶型稳定性好。本发明的晶型具有较好的晶型稳定性，能够减少由于药物晶型变化而导致溶出速率及生物利用度改变的风险，且有利于结晶和制剂工艺中的晶型控制，同时也利于产品的生产和储存。
(2)本发明晶型引湿性低。晶型XM-I具有较低的引湿性，0％RH～90％RH增重为1.7％。低引湿性说明了该晶型对包装和储存条件要求不苛刻。且在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备和后处理工艺，利于工业化生产，显著降低了药物生产、运输和储存的成本。
(3)本发明的晶型在制备过程中使用的溶剂可选低毒或无毒溶剂，制备方法均为常规的、可工业化生产的结晶方法，可通过控制工艺参数，进而控制粒度、晶习和晶型等，进而得到稳定高质量的产品。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法和试剂
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均通过购买。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下:
XRPD图测定方法:
X-射线粉末衍射仪器:Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0003104773320000111
发生器(Generator)kv:30kv；发生器(Generator)mA:10mA；起始的2θ:2.000°，扫描范围:2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
TGA图测定方法:
热重分析法(TGA)仪器:美国TA公司的TGA55型；加热速率:10℃/min；氮气流速:40mL/min。
DSC图测定方法:
差示扫描量热法(DSC)仪器:美国TA公司的TA Q2000型；加热速率:10℃/min，氮气流速:50mL/min。
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称取2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁管中进行测试。
DVS图测定方法:
动态水分吸附仪(DVS)仪器:美国TA公司的TA Q5000 SA型；温度:25℃；氮气流速:50mL/min；单位时间质量变化:0.002％/min；相对湿度范围:0％RH～90％RH。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
实施例1:晶型XM-I的制备
称取10.7mg式(I)化合物原料溶于0.2mL四氢呋喃中。过滤，向滤液中缓慢加入2mL异丙醚。在8℃下搅拌8h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图4所示，核磁数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),7.62–7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝15.7,7.4Hz,1H),5.39(dd,J＝18.0,3.9Hz,1H),5.27(d,J＝49.4Hz,1H),4.85(s,1H),4.36–3.86(m,7H),3.76(t,J＝18.7Hz,1H),3.49(s,1H),3.27–3.00(m,7H),2.93(dd,J＝16.8,5.8Hz,2H),2.69(d,J＝13.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.00(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),1.66(d,J＝35.5Hz,3H)。
表1
Figure BDA0003104773320000121
Figure BDA0003104773320000131
实施例2:晶型XM-I的制备
称取10.0mg式(I)化合物在14℃下溶于0.2mL吡啶中。过滤，将滤液缓慢加入5mL正庚烷中。搅拌23h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表2所示。
表2
2θ(°) 相对强度(％)
5.8 100.0
7.1 0.5
8.5 1.0
11.6 36.8
12.3 0.4
12.9 0.8
14.2 2.9
14.3 2.9
16.0 2.1
16.8 1.7
17.2 1.8
17.5 37.8
18.0 5.7
18.7 0.3
19.4 0.6
20.3 2.6
21.1 2.8
23.5 7.5
23.8 3.1
25.5 2.2
28.1 2.2
29.5 2.4
31.1 0.5
31.5 1.3
实施例3:晶型XM-I的制备
称取20.7mg式(I)化合物在30℃下溶于1mL氯仿/正己烷(1:4,v/v)中。过滤，将滤液降温至5℃。有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表3所示。
表3
2θ(°) 相对强度(％)
5.8 100.0
9.1 8.4
11.2 8.0
11.6 30.5
13.0 10.9
13.3 31.3
13.9 22.6
14.2 33.0
15.6 21.7
15.9 32.6
16.6 21.6
17.4 53.8
17.9 26.8
18.2 12.2
18.8 36.9
19.5 25.9
19.9 24.3
20.4 5.3
21.3 9.3
21.8 19.2
23.1 15.1
23.6 16.0
24.7 11.3
24.9 6.1
25.5 7.5
26.7 12.0
27.2 15.2
实施例4:晶型XM-I的制备
称取4.9mg式(I)化合物在18℃下溶于0.15mL 2-乙氧基乙醇中。过滤，向滤液中缓慢加入0.15mL水。有固体析出，在18℃下搅拌1天，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表4所示。
表4
2θ(°) 相对强度(％)
5.8 100.0
11.6 19.0
13.0 22.0
13.2 20.1
14.2 23.7
14.6 25.1
15.6 13.1
15.9 15.0
16.8 13.5
17.5 20.1
18.2 25.0
18.8 18.0
19.5 20.0
20.4 36.6
23.9 23.0
实施例5:晶型XM-I的制备
称取12.2mg式(I)化合物在14℃下溶于0.2mL氯仿中。过滤，将滤液缓慢加入5mL三乙胺中。在-20℃下搅拌1周，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表5所示。
表5
2θ(°) 相对强度(％)
5.7 100.0
9.1 5.7
11.1 6.6
11.5 26.4
12.9 4.4
13.2 9.7
13.5 7.3
13.8 12.0
14.1 11.1
14.5 5.3
15.5 12.8
15.8 13.8
16.6 9.0
17.4 43.1
17.8 10.0
18.1 4.2
18.7 12.9
19.4 17.7
19.8 10.3
20.3 7.2
21.2 6.5
21.7 13.0
22.5 6.8
23.0 8.9
24.6 6.7
27.2 10.9
实施例6:晶型XM-I的制备
称取91.1mg式(I)化合物在40℃下溶于0.5mL乙酸正丁酯/丙酸乙酯(1:1,v/v)中。过滤，将滤液在-20℃下搅拌3天，所得固体为式(I)所示化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表6所示。
表6
2θ(°) 相对强度(％)
5.8 100.0
9.2 7.7
11.7 14.9
13.0 10.4
14.2 20.1
14.6 14.9
16.0 14.1
16.8 17.7
17.5 29.7
18.2 29.3
18.9 19.1
19.6 18.6
19.9 10.4
20.5 11.5
21.9 11.6
25.6 11.0
27.3 14.9
实施例7:晶型XM-I的制备
称取23.8mg式(I)化合物在21℃下溶于0.4mL N,N-二甲基乙酰胺中。过滤，向滤液中缓慢加入4mL水，在21℃下搅拌1天，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表7所示。
表7
2θ(°) 相对强度(％)
5.8 100.0
9.1 3.9
11.2 5.5
11.6 25.4
13.0 7.3
13.3 13.3
13.9 18.5
14.2 21.6
14.6 13.2
15.6 17.5
15.9 21.5
16.6 14.8
17.4 41.2
18.2 16.9
18.8 23.4
19.5 23.2
19.9 9.7
20.4 9.0
21.4 13.1
21.8 18.5
22.6 9.2
23.2 17.1
24.7 11.8
25.5 7.0
27.2 17.0
29.4 7.1
32.0 8.9
33.0 8.3
实施例8:晶型XM-I的制备
称取9.9mg式(I)化合物在14℃下溶于0.2mL甲基异丁基酮中。过滤，将滤液缓慢加入5mL正庚烷中，在14℃下搅拌1天，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。
对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图基本如图1所示，其X-射线粉末衍射主要数据如表8所示。
表8
2θ(°) 相对强度(％)
5.7 100.0
11.6 21.4
12.9 7.4
13.8 9.0
14.1 9.4
14.6 8.4
15.5 9.7
15.9 10.7
16.6 3.7
16.8 5.0
17.4 23.5
18.1 7.3
18.7 8.7
19.4 10.1
20.4 9.3
21.1 9.9
23.8 8.5
27.1 7.7
制备实施例
Adgrasib原料的制备
WO2019099524公开的制备得到式(I)化合物固体的方法为:油状物通过制备型HPLC(柱:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm，流动相:水(0.05％氢氧化铵v/v)-MeCN；B％:55％-85％，11.5分钟)纯化，并冻干，得到白色固体。参考该方法，称取40mg式(I)化合物溶于4mL水(0.05％氢氧化铵v/v)-MeCN中，冻干，得到白色固体，对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图8所示。
测试例
测试例1:晶型稳定性
将本发明制备得到的晶型XM-I和无定型在不同的条件下敞口放置30天，对放置前后的晶型进行XRPD检测，并且对放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体结果见表9。
表9
Figure BDA0003104773320000211
通过对比图中放置前后的XRPD图(如图9)可知，本发明提供的晶型XM-I在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，敞口放置30天晶型不发生变化，表明本发明的晶型在不同的温度/湿度下有良好的稳定性。无定型在25℃/60％RH下放置1个月有转为晶型XM-I的趋势，在40℃/75％RH条件下放置1个月固体呈胶状，表明无定型的物理稳定性劣于晶型XM-I。
测试例2:引湿性
称取约20mg晶型XM-I，采用动态水分吸附仪(DVS)测试其引湿性，晶型XM-I的DVS图分别见图6。另外，对进行DVS测试前后的固体进行XRPD测试，晶型XM-I测试前后的XRPD图，见图7。测试结果见表10。
由DVS测试结果可知，本发明提供的晶型XM-I具有较低的引湿性；由XRPD结果可知，晶型XM-I在测试DVS前后晶型不发生变化。可见，本发明晶型XM-I具有耐高湿度环境的能力。
表10
起始晶型 0％RH～90％RH质量变化 测试DVS后晶型是否发生变化
晶型XM-I(实施例1) 1.7％ 否
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的化合物的晶型XM-I，其特征在于，X射线粉末衍射在5.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型XM-I，其特征在于，所述晶型XM-I还具有下述一个或多个特征:
(1)所述晶型XM-1的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：13.0°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°、23.9°±0.2°；
(2)所述晶型XM-1在135℃有吸热熔融峰，在280℃具有熔融转晶峰。
3.如权利要求1所述的晶型XM-I，其特征在于，所述晶型XM-I具有下述一个或多个特征:
(1)所述晶型XM-1具有基本如图1所示的XRPD图；
(2)所述晶型XM-1具有基本如图2所示的TGA图；和/或
(3)所述晶型XM-1具有基本如图3所示的DSC图；和/或
(4)所述晶型XM-1具有基本如图4所示的1H NMR图。
4.一种如权利要求1-3任一所述的晶型XM-I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
(a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中，形成含有式(I)化合物原料的混合物；
(b)将所述混合物与第二溶剂混合，形成混合溶液；
(c)使溶液挥发析晶，收集固体，得到所述晶型XM-I，
其中，所述式(I)化合物原料为式(I)化合物的无定型和/或晶型。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组:醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、烃类溶剂、酰胺类溶剂、氮杂环类溶剂、水，或其组合。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂选自下组:烃类溶剂、醚类溶剂、胺类溶剂、水，或其组合。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，第一溶剂与式(I)化合物原料的体积(mL)/质量(g)比为(5-50):1；较佳地，(15-30):1。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有(1)活性成分，所述活性成分为如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型XM-I；以及(2)药学上可接受的载体。
9.一种用如权利要求1所述的晶型XM-I制备用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物的用途。
10.如权利要求1-9所述的晶型XM-I的用途，其特征在于，所述用途包括:1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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