CN112608328B - 一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯的新晶型，该晶型的特征在于，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、17.42、18.36、26.54±0.2有特征峰。本发明还公开了5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型的制备方法。

Description

一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的新晶型及制备方法，特别具体涉及一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I及制备方法。
背景技术
双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素(Tetrandrine)，又称汉防己碱或粉防己碱，是防己科汉防己根部的主要活性成分(如下结构式)。临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病等。研究报道汉防己甲素还具有一定的抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关(徐萌等，新中医，2006，38(6):90；CN101199529A；CN102875560A.)。
Figure BDA0002857877240000011
通过对汉防己甲素的结构进行改造和修饰，获得一系列新型汉防己甲素衍生物，对这些汉防己甲素衍生物进行体内、外抗肿瘤和肿瘤耐药逆转活性筛选，发现汉防己甲素溴代衍生物在体内、外具有良好的多药耐药逆转和增敏活性(Tian H等，Yao Xue Xue Bao,1997,32:245–50；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24-31.)。在此基础上，通过进一步的结构优化，获得活性更强的新型溴代衍生物——5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(见下结构式W17)，文献(Ping He等，JAsian Nat ProdRes,2012,14(6):564-576.)报道了W17的合成方法，获得无定型样品，但未对化合物的晶型进行研究，且截止目前，也无其他文献报道该化合物的晶型。而药物的晶型对药物的理化性质、稳定性、生物利用度、制剂的质量及工艺、工业化生产等有重要意义，而且对药物生物利用度的影响关系到药物体内的药代动力学性质和疗效。因此，有必要对该化合物的晶型进行研究，为其进一步的临床前和临床研究提供必要的理论和数据支持。
Figure BDA0002857877240000021
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型形式。
本发明的另一目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I(或称为“5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯I晶型”)及其制备方法。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
在本实施方案中，本发明的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在2θ角度为6.03±0.2、10.96±0.2、13.13±0.2、15.80±0.2、17.42±0.2、18.36±0.2、26.54±0.2处具有特征峰。
优选的，本发明的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射线粉末衍射在2θ角度为6.03±0.2、10.96±0.2、13.13±0.2、15.80±0.2、16.18±0.2、17.42±0.2、18.36±0.2、21.10±0.2、23.40±0.2、24.68±0.2、26.54±0.2、31.69±0.2处具有特征峰。
优选的，上述本发明的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射线粉末衍射具有图1所示的特征峰。
在另一实施方案中，本发明的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I的制备方法，包括以下步骤：
1)将5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯加入到含有水与低级醇的混合溶剂；
2)加热至50-120℃搅拌2-6小时，再加入丙酮；
3)降温至-10～20℃，析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤；
4)洗涤后的滤饼经干燥后，即得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I。
上述本发明的制备方法，其中，步骤1)中，所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和乙二醇中的一种或多种；混合溶剂与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积(ml)/质量(g)比为(5-30)：1，优选为(20-25)：1；所述混合溶剂中，低级醇与水的体积比为(1-5):1。
上述本发明的制备方法，其中，步骤2)中，所述丙酮与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积(ml)/质量(g)比为(5-20)：1，优选为(5-10)：1；所述加热温度为60～90℃。
上述本发明的制备方法，其中，步骤3)中所述的降温温度为-5～10℃。
上述本发明的制备方法，其中，步骤4)中，所述干燥，其干燥温度为50-65℃，干燥时间为3-6小时，优选为4-5小时。
本发明还提供了5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型或晶型I在制造用于治疗肿瘤、肿瘤多药耐药逆转剂、肿瘤增敏剂的药物中的用途。所述肿瘤包括肝癌、肾癌、白血病、神经母细胞瘤等。
本发明的第三个目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型的药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型的用途。
在本发明的具体实施方案中，本发明提供的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、17.42、18.36、26.54±0.2有特征峰。
优选的，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，也称为5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、16.18、17.42、18.36、21.10、23.40、24.68、26.54、31.69±0.2处有特征峰，如附图1所示。
在另一具体实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，包括如下步骤：
1)将5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型样品加入到低级醇的水溶液中；
2)加热至50-120℃搅拌2-6小时，滴加丙酮；
3)降温至-10～20℃，析晶，过滤，滤饼以丙酮洗涤；
4)将步骤3)所得滤饼在温度为50-65℃下干燥3-6小时，即得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I。
在上述实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的低级醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和乙二醇中的一种或多种。
在上述实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的低级醇溶剂与水的体积比为1-5:1。
在上述实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型样品与低级醇溶剂的质量(g)/体积(ml)比为1：(5-30)。在上述实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型态与低级醇的水溶液的质量(g)/体积(ml)比为1：(20-25)。
在上述实施方案中，本发明提供5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤2)所述的加热温度为60～90℃。
在本发明提供的实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤2)所述滴加丙酮的量与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积(ml)/质量(g)比为(5-10)：1。
在本发明提供的实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤3)所述的析晶温度为-5～10℃。
在本发明提供的实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤3)中，滤饼以4-5倍(体积/质量，以5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯质量计)丙酮洗涤。
在本发明提供的实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤4)干燥温度为50-65℃。
在本发明提供的实施方案中，本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤4)干燥时间为4-5小时。
在本发明的实施方案中，本发明还提供一种含有5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的药物组合物，包含本发明的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I和药用辅料。所述药物组合物可以为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等，药用辅料选自本领域常规的药用辅料，如乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等。所述剂型均可采用本领域熟知的辅料和制备技术制得。
在本发明的实施方案中，本发明还提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型在制备用于抗肿瘤、肿瘤多药耐药逆转剂、肿瘤增敏剂的治疗药物中的用途。
本发明提供的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I，具有制备方法简单，所得晶型稳定性高、生物利用度好、适合药用和工业化生产的特点和优势。
附图说明
图1、实施例1所得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的新晶型I的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
称取5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型500mg(参照文献Ping He等，JAsianNatProd Res,2012,14(6):564-576.得到，下同)，将其加入到25ml圆底烧瓶中，加入乙醇水溶液(乙醇7.5ml:水2.5ml)10ml。加热至70-75℃,搅拌3小时，滴加丙酮5ml，搅拌30min，后冷却降温至-5～5℃，析晶，过滤，以2ml丙酮洗涤滤饼，真空50-60℃干燥4小时，得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I 423mg，收率84.6％。室温下，取50mg晶型I样品进行x-ray粉末衍射(RINT 2100UltimaX-射线衍射仪，Cu靶，石墨晶体单色器滤波，工作电压：40kV，电流：150mA，接收狭缝：0.3nm，2θ角为3°～40°，步长：0.02°)测试，获得的晶型I的XRPD数据，结果见图1。
实施例2
称取5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型500mg，将其加入到25ml圆底烧瓶中，加入乙醇水溶液(乙醇8ml:水2ml)10ml。加热至70-75℃,搅拌3.5小时，滴加丙酮4ml，搅拌30min，后冷却降温至-5～0℃，析晶，过滤，以2ml丙酮洗涤滤饼，真空50-60℃干燥4小时，得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I430mg，收率86.0％。
实施例3
称取5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型500mg，将其加入到25ml圆底烧瓶中，加入异丙醇水溶液(异丙醇8ml:水2ml)10ml。加热至70-75℃,搅拌3.5小时，滴加丙酮5ml，搅拌30min，后冷却降温至-5～0℃，析晶，过滤，以2ml丙酮洗涤滤饼，真空50-60℃干燥4小时，得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I418mg，收率83.6％。
实施例4
称取5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型500mg，将其加入到25ml圆底烧瓶中，加入叔丁醇水溶液(叔丁醇7.5ml:水2.5ml)10ml。加热至70-75℃,搅拌3.5小时，滴加丙酮4ml，搅拌30min，后冷却降温至-5～0℃，析晶，过滤，以2ml丙酮洗涤滤饼，真空50-60℃干燥4小时，得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I 420mg，收率84.0％。
实施例5
称取5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型500mg，将其加入到25ml圆底烧瓶中，加入甲醇水溶液(甲醇7.5ml:水2.5ml)10ml。加热至70-75℃,搅拌3.5小时，滴加丙酮4ml，搅拌30min，后冷却降温至-5～0℃，析晶，过滤，以2ml丙酮洗涤滤饼，真空50-60℃干燥4小时，得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I398mg，收率79.6％。
实施例6
称取5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型500mg，将其加入到25ml圆底烧瓶中，加入乙醇/异丙醇水溶液(乙醇5ml:异丙醇2.5ml：水2.5ml)10ml。加热至70-75℃,搅拌3.5小时，滴加丙酮4ml，搅拌30min，后冷却降温至-5～0℃，析晶，过滤，以2ml丙酮洗涤滤饼，真空50-60℃干燥4小时，得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I 405mg，收率81.0％。
实施例7
5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)Ⅰ晶型的稳定性研究：
以W17的无定型和Ⅰ晶型为样本，分别放置于40℃，湿度为75％的恒温恒湿箱内进行加速实验，1、2、3、6个月后分别进行杂质含量测定，计算总杂质增长量(杂质量时间-杂质量0月)，结果见表1，W17的Ⅰ晶型1个月、2个月、3个月和6个月总杂质增长量均显著小于W17的无定形样品(P＜0.05，P＜0.01)，同时也没有发现有吸湿和转晶现象，表明W17的Ⅰ晶型具有更好的物理化学稳定性。
表1 W17的Ⅰ晶型的稳定性研究
Figure BDA0002857877240000071
注：与无定型总杂质增长量相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例8
5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)Ⅰ晶型口服生物利用度药代动力学研究：
18只SD雄性大鼠随机分为三组，每组6只，禁食12h，按90mg/kg，第一组尾静脉注射给药W17溶液，第二组灌胃给药W17无定型样品，第三组灌胃给药W17Ⅰ晶型样品，于给药后1min、2min、5min，10min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，48h时间点眼球内眦取血，置于肝素化离心塑料管中试，离心取上清液100μL，反相高效液相色谱(RP-HPLC)法检测不同时间大鼠血药浓度，利用利用药动学处理分析软件(DAS 3.0)，采用非房室模型计算测得的血药浓度数据药动学参数(Mean±SD)，主要参数结果见表2。
表2 SD大鼠按90mg/kg分别静脉注射W17溶液、口服(灌胃)W17无定型和Ⅰ晶型药品后的药动学参数
Figure BDA0002857877240000081
表2的结果表明，晶型Ⅰ的绝对生物利用度为51.6％(F＝AUCpo。/F＝AUCiv.×100％),而无定型生口服物利用度为27.6％，Ⅰ晶型样品的口服物利用度显著高于无定型(P＜0.05)，上述结果表明W17的Ⅰ晶型具有更好的口服生物利用度和稳定性，可用于制剂制造和储存，合适的药物制剂包含片剂、胶囊、口崩片、分散片等。
实施例2-6获得的晶型经XRPD测试后，结果均具有与图1基本相同的特征峰。

Claims (7)

1.一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射线粉末衍射图如说明书附图1所示。
2.一种权利要求1所述的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I的制备方法，包括以下步骤：
1)将5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯加入到含有水与低级醇的混合溶剂中；
2)加热至50-120℃搅拌2-6小时，再加入丙酮；
3)降温至-10～20℃，析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤；
4)将洗涤后的滤饼干燥，即得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I；
所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，步骤1)中，混合溶剂与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积/质量比为(5-30)：1，质量单位是g，体积单位是ml。
4.如权利要求2所述的制备方法，步骤2)中的加热温度为60～90℃，或步骤3)中的降温至-5～10℃。
5.如权利要求2所述的制备方法，步骤2)中，丙酮与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积/质量比为(5-20)：1，质量单位是g，体积单位是ml。
6.如权利要求2所述的制备方法，步骤4)中，所述干燥，其干燥温度为50-65℃，干燥时间为3-6小时。
7.权利要求1的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I在制造用于治疗肿瘤、肿瘤多药耐药逆转剂、肿瘤增敏剂的药物中的用途。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0278681A (ja) * 1988-09-13 1990-03-19 Tsumura & Co 新規アルカロイドおよび該アルカロイドを有効成分とする降圧剤
CN1903856A (zh) * 2006-08-03 2007-01-31 西安皓天生物工程技术有限责任公司 一种汉防己甲素和汉防己乙素的制备方法
CN103910740A (zh) * 2014-03-26 2014-07-09 山东师范大学 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用
CN103910738A (zh) * 2014-03-26 2014-07-09 山东师范大学 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103923092A (zh) * 2014-03-26 2014-07-16 山东师范大学 汉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用
CN109438460A (zh) * 2018-12-08 2019-03-08 长沙湘资生物科技有限公司 从防已中提取防已甲素和防已乙素的方法
CN111484500A (zh) * 2020-05-22 2020-08-04 瑞阳制药有限公司 汉防己甲素的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0278681A (ja) * 1988-09-13 1990-03-19 Tsumura & Co 新規アルカロイドおよび該アルカロイドを有効成分とする降圧剤
CN1903856A (zh) * 2006-08-03 2007-01-31 西安皓天生物工程技术有限责任公司 一种汉防己甲素和汉防己乙素的制备方法
CN103910740A (zh) * 2014-03-26 2014-07-09 山东师范大学 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用
CN103910738A (zh) * 2014-03-26 2014-07-09 山东师范大学 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103923092A (zh) * 2014-03-26 2014-07-16 山东师范大学 汉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用
CN109438460A (zh) * 2018-12-08 2019-03-08 长沙湘资生物科技有限公司 从防已中提取防已甲素和防已乙素的方法
CN111484500A (zh) * 2020-05-22 2020-08-04 瑞阳制药有限公司 汉防己甲素的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Partial synthesis and biological evaluation of bisbenzylisoquinoline alkaloids derivatives. Potential modulators of multidrug resistance in cancer;Ping He等;《Journal of Asian Natural Products Research》;20120512;第564-576页 *

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CN112608328A (zh) 2021-04-06

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