CN104513201B - 马来酸匹杉琼的结晶 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体而言涉及马来酸匹杉琼的结晶、所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物以及在医药领域的用途。本发明提供的结晶，不仅纯度高，而且在高温、高湿时稳定性好，具有很好的粉体流动性，满足药物制备、生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言涉及马来酸匹杉琼的结晶、所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物以及在医药领域的用途。
背景技术
马来酸匹杉琼，化学名为6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]-苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，结构如式I所示，是由诺瓦斯制药公司开发并上市的第二代氮杂蒽醌类似物，2012年5月在欧洲获批用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，并于2012年9月在瑞典、丹麦和芬兰上市。
A.Marini et al,Solid-State Characterization of a NovelChemotherapeutic Drug,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.92,577-584(2003)公开了一种马来酸匹杉琼的结晶(以下称为Ⅰ型结晶)的表征数据，其含有1.5个结晶水，并公开了其X-射线衍射图谱。
药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较它们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质作出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。
药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的马来酸匹杉琼的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
发明内容
本发明一方面提供式I所示的马来酸匹杉琼的两种结晶固体形式，分别为Ⅱ型结晶和Ⅲ型结晶。
其中Ⅱ型结晶是指基本上不含结晶水和/或其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、17.42、18.70、26.37处有衍射峰，典型地在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、17.42、18.70、21.39、25.05、26.37、28.38、28.83处有衍射峰，进一步典型地在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、13.12、14.05、14.19、15.65、16.31、17.42、18.70、19.89、21.39、22.48、25.05、26.37、28.38、28.83处有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，Ⅱ型结晶的典型的XRD的谱图具有如下特征：
| 编号 | 2θ(度) | 相对强度(%) |
| 1 | 8.65 | 100.0 |
| 2 | 9.49 | 16.0 |
| 3 | 10.30 | 31.9 |
| 4 | 13.12 | 3.0 |
| 5 | 14.05 | 5.7 |
| 6 | 14.19 | 4.8 |
| 7 | 15.65 | 4.9 |
| 8 | 16.31 | 5.8 |
| 9 | 17.42 | 47.3 |
| 10 | 18.70 | 30.1 |
| 11 | 19.89 | 4.9 |
| 12 | 21.39 | 15.2 |
| 13 | 22.48 | 4.5 |
| 14 | 25.05 | 11.7 |
| 15 | 26.37 | 68.1 |
| 16 | 28.38 | 22.9 |
| 17 | 28.83 | 23.6 |
在本发明的一个实施方案中，Ⅱ型结晶具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
Ⅱ型结晶可通过下述方法制备得到，其包括以下步骤：a)将马来酸匹杉琼与无水甲醇混合，b)从无水甲醇中分离Ⅱ型结晶。
其中步骤a)中无水甲醇的量以能完全溶解马来酸匹杉琼为宜。视需要，可进行充分搅拌析晶。在本发明的一个实施方案中，在20-40℃进行搅拌，搅拌时间优选为2-3小时。
步骤b)中分离得到结晶后，可进一步干燥。在本发明的一个实施方案中，在55～65℃进行鼓风烘干，干燥时间优选为6-10小时。
Ⅲ型结晶是指基本上不含结晶水和/或其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在2θ度数约为9.95、10.95、15.52、16.51、18.94、19.76、26.80处有衍射峰，典型地在2θ度数约为9.95、10.95、15.52、16.51、18.33、18.94、19.76、21.77、26.40、26.80、27.46、28.08处有衍射峰，进一步典型地在2θ度数约为8.30、9.95、10.95、13.15、14.23、15.52、16.51、18.33、18.94、19.76、21.77、26.40、26.80、27.46、28.08、31.53处有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，Ⅲ型结晶的典型的XRD的谱图具有如下特征：
| 编号 | 2θ(度) | 相对强度(%) |
| 1 | 8.30 | 2.9 |
| 2 | 9.95 | 30.0 |
| 3 | 10.95 | 29.2 |
| 4 | 13.15 | 3.7 |
| 5 | 14.23 | 4.4 |
| 6 | 15.52 | 23.0 |
| 7 | 16.51 | 46.4 |
| 8 | 17.05 | 3.2 |
| 9 | 18.33 | 8.3 |
| 10 | 18.94 | 24.9 |
| 11 | 19.76 | 21.0 |
| 12 | 21.04 | 2.1 |
| 13 | 21.77 | 18.4 |
| 14 | 25.39 | 2.2 |
| 15 | 26.40 | 22.0 |
| 16 | 26.80 | 100.0 |
| 17 | 27.46 | 23.1 |
| 18 | 28.08 | 31.2 |
| 19 | 31.53 | 10.3 |
在本发明的一个实施方案中，Ⅲ型结晶具有基本上如图3所示的粉末X-射线衍射图谱。
Ⅲ型结晶可通过下述方法制备得到，其包括以下步骤：a)将马来酸匹杉琼与无水乙醇混合，b)从无水乙醇中分离Ⅲ型结晶。
其中步骤a)中无水乙醇的量以能完全溶解马来酸匹杉琼为宜。视需要，可进行搅拌析晶。在本发明的一个实施方案中，在20-40℃进行搅拌，搅拌时间优选为8-12小时。
步骤b)中分离得到结晶后，可进一步干燥。在本发明的一个实施方案中，在55～65℃进行鼓风烘干，干燥时间优选为6-10小时。
本发明所述的粉末X-射线衍射测试按照如下条件进行：
采用Bruker D8ADVANCE仪测定。测试条件如下：光源，CuKα40kV40mA，石墨单色器，发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ，连续扫描；扫描范围：5°-40°，扫描速度8°/min。
需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长（对于Cu-Ka，），θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的2θ角误差一般在±2％之内，例如由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可能移动；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
本发明另一方面提供上述Ⅱ型结晶或Ⅲ型结晶的结晶组合物。其中Ⅱ型结晶的结晶组合物是指，组合物中Ⅱ型结晶占组合物重量的50％以上，优选在80％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式I化合物的Ⅰ型结晶、Ⅲ型结晶或无定型物。
Ⅲ型结晶的结晶组合物是指，组合物中的式I化合物的Ⅲ型结晶占组合物重量的50％以上，优选在80％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式I化合物的Ⅱ型结晶、Ⅰ型结晶或无定型物。
本发明再一方面提供一种药物组合物，其包含上述结晶或结晶组合物。任选的，所述药物组合物还可包括药学上可接受的辅料。
本发明的药物组合物可选自多种剂型，例如片剂、胶囊剂、粉针剂、注射剂等。适合这些具体剂型的辅料是本领域公知的，例如片剂通常包括稀释剂(例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇)、润湿剂与黏合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮)、润滑剂(例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉)；粉针剂通常包括支撑剂(例如甘露醇、乳糖、右旋糖酐、氯化钠)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠)。此外，制备这些具体剂型的方法也是本领域公知的，例如片剂可采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法等进行制备；粉针剂的制备方法通常包括配制、过滤、灌装、预冻、升华干燥、再干燥等步骤。
本发明的药物组合物可通过多种方式给药，给药方式包括但不限于静脉内、腹膜内、皮下、肌内或口服给药，优选采用静脉内给药或口服给药的方式。给药频率为每天一次、每周一次、两周一次或每月一次，优选以单剂量形式的药物组合物给药，所述单剂量形式的药物组合物包含1mg-250mg的马来酸匹杉琼Ⅱ型结晶或Ⅲ型结晶。
在本发明的一个具体实施方案中，单剂量形式的药物组合物为粉针剂，其包含50mg的马来酸匹杉琼Ⅱ型结晶，氯化钠、乳糖和pH调节剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，单剂量形式的药物组合物为粉针剂，其包含50mg的马来酸匹杉琼Ⅲ型结晶，氯化钠、乳糖和pH调节剂。
本发明再一方面提供上述结晶、结晶组合物或者药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的用途，尤其是在制备抗非霍奇金氏淋巴瘤的药物中的用途。
本发明提供的结晶，不仅纯度高，而且在高温、高湿时稳定性好，具有很好的粉体流动性，满足药物制备、生产的要求。
附图说明
图1：本发明实施例1制备的马来酸匹杉琼Ⅰ型结晶的粉末X-射线衍射图谱。
图2：本发明实施例2制备的马来酸匹杉琼Ⅱ型结晶的粉末X-射线衍射图谱。
图3：本发明实施例3制备的马来酸匹杉琼Ⅲ型结晶的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的描述，然而，本发明中这些实施例和其他实施方式仅用于阐明而不限制本发明的范围。
实施例1马来酸匹杉琼Ⅰ型结晶的制备
根据CN1145028的实施例1中公开的方法制备马来酸匹杉琼。
粉末X-射线衍射图谱如图1所示，该谱图与外文文献Solid-StateCharacterization of a Novel Chemotherapeutic Drug的Figure4中的(a)基本相同，为Ⅰ型结晶。
实施例2马来酸匹杉琼Ⅱ型结晶的制备
将3g马来酸匹杉琼Ⅰ型结晶溶于30ml无水甲醇中，在30℃充分搅拌3小时，过滤，将滤饼于60℃鼓风干燥6小时，得2.5g深蓝色结晶粉末。
HPLC面积归一化法测定的纯度为99.88%。
粉末X-射线衍射图谱如图2所示。
实施例3马来酸匹杉琼Ⅲ型结晶的制备
将5g马来酸匹杉琼Ⅰ型结晶溶于60ml无水乙醇中，在35℃充分搅拌10小时，过滤，将滤饼于60℃鼓风干燥6小时，得4.4g深蓝色结晶粉末。
HPLC面积归一化法测定的纯度为99.85%。
粉末X-射线衍射图谱如图3所示。
实施例4稳定性实验
参照中国药典2010年版二部附录XIX C的加速实验和长期实验的方法，取适量实施例1所得的Ⅰ型结晶、实施例2所得的Ⅱ型结晶和实施例3所得的Ⅲ型结晶，进行长期和加速实验后，按以下HPLC条件对有关物质进行测定。
仪器：Agilent1100；色谱柱：C18，4.6×150mm，5μm；柱温：25℃；检测波长：245nm；流速：1.0ml/min；流动相：以20mM庚烷磺酸钠溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，
| 时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 80 | 20 |
| 5 | 80 | 20 |
| 40 | 70 | 30 |
| 55 | 50 | 50 |
| 60 | 50 | 50 |
实验结果：
加速和长期试验结果
且经测定，试验前和试验后的Ⅱ型结晶、Ⅲ型结晶，止休角θ均≤30°，具有很好的流动性，满足生产以及制剂过程中的需求。
Claims (13)
1.式I所示的马来酸匹杉琼的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、13.12、14.05、14.19、15.65、16.31、17.42、18.70、19.89、21.39、22.48、25.05、26.37、28.38、28.83处有衍射峰，
2.权利要求1所述的结晶，其XRD图谱具有如下特征：
3.权利要求1所述的结晶，其具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
4.式I所示的马来酸匹杉琼的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为8.30、9.95、10.95、13.15、14.23、15.52、16.51、18.33、18.94、19.76、21.77、26.40、26.80、27.46、28.08、31.53处有衍射峰，
5.权利要求4所述的结晶，其XRD图谱具有如下特征：
6.权利要求4所述的结晶，其具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱。
7.结晶组合物，其中权利要求1-6中任一项所述的马来酸匹杉琼的结晶占结晶组合物重量的50％以上。
8.权利要求7的结晶组合物，其中权利要求1-6中任一项所述的马来酸匹杉琼的结晶占结晶组合物重量的80％以上。
9.权利要求7的结晶组合物，其中权利要求1-6中任一项所述的马来酸匹杉琼的结晶占结晶组合物重量的90％以上。
10.权利要求7的结晶组合物，其中权利要求1-6中任一项所述的马来酸匹杉琼的结晶占结晶组合物重量的95％以上。
11.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的马来酸匹杉琼的结晶或权利要求7-10中任一项所述的结晶组合物。
12.权利要求1-6中任一项所述的马来酸匹杉琼的结晶、权利要求7-10所述的结晶组合物或权利要求11所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述肿瘤为非霍奇金氏淋巴瘤。
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191209 Address after: Room 101, training building, Tiankun Wanbei economic and technological school, southeast corner, intersection of Xiaguang Avenue and 204 provincial road, Tianqiao sub district office, Linquan County, Fuyang City, Anhui Province, 236000 Patentee after: Linquan Bailiang Electronic Information Technology Co., Ltd Address before: 222006 No. 8 Julong North Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang Patentee before: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Effective date of registration: 20220525 Address after: 300000 building 4, No. 16, Wujing Road, Dongli Development Zone, Dongli District, Tianjin Patentee after: TIANJIN GUOKE YIGONG TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Address before: 236000 Room 101, training building, Tiankun Wanbei economic and technological school, southeast corner of intersection of Xiaguang Avenue and 204 provincial road, Tianqiao Street office, Linquan County, Fuyang City, Anhui Province Patentee before: Linquan Bailiang Electronic Information Technology Co.,Ltd. |
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