CN107474057B - (5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种(5‑(2‑腈基苄基)‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶‑2‑基)乙酸酯盐酸盐的晶型I，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在5.680、9.280、11.420、12.240、14.620、15.760、17.780、18.940、20.040、22.560、22.900、24.140、24.960、26.180、27.220、28.340、30.140、31.380和35.680处具有衍射峰。本发明还提供了所述晶型I的制备方法、含有所述晶型I的药物组合物，以及所述晶型I或所述药物组合物的用途。本发明获得了(5‑(2‑腈基苄基)‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶‑2‑基)乙酸酯盐酸盐的晶型I以及合成高纯度该晶型的稳定可再现条件，所述晶型I与现有技术中公开的(5‑(2‑腈基苄基)‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶‑2‑基)乙酸酯盐酸盐相比，具有改善的吸湿性和纯度，并具有较好的溶解度，有利于高品质药品的制备。

Description

(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基) 乙酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及抗血小板聚集药物领域，具体涉及(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法、含有它的药物组合物、以及其用途。
背景技术
血栓性疾病是一种常见病，是血栓形成及血栓栓塞两种病理过程引起的，发病率和死亡率较高，对患者的生命及生存质量都存在严重威胁。在血栓性疾病治疗药物中抗血小板聚集的二磷酸腺苷ADP受体抑制剂噻吩并吡啶类化合物是临床研究重点与热点。第一代噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂噻氯匹啶具有良好抗血小板聚集活性，之后上市的氯吡格雷、普拉格雷的抗血栓作用更强，同时安全性也明显提高，目前血栓疾病临床治疗中抗血小板药物氯吡格雷为一线药物。随着心血管血栓性疾病发展趋势急剧加速，抗血小板药物的市场十分广阔，然而现有药物还存在许多不足如骨髓抑制、个体差异化及出血副反应等，需要通过进一步研究找到更加安全有效的抗血小板药物。
本发明人曾以发明名称“一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途”提交了中国发明专利申请(公开号：CN102241690)，其中制备了新型结构的噻吩并吡啶衍生物，并经过药学评价研究发现一个具有抗血小板聚集活性的、药学性质良好的化合物I-1。该化合物的中文化学名为：(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯，分子式为：C17H16N2O2S，分子量为312.39，化学结构式如下：
Figure BDA0001011240050000011
在上述专利申请CN102241690中还公开了化合物I-1的一种盐酸盐，其是在低温下在无水乙醚中，通过与盐酸乙醚成盐制得。然而，这种盐酸盐纯度较低，并具有明显的吸湿性，不利于进一步制备成高品质的药物。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种具有改善的吸湿性和纯度的化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的盐酸盐的晶型。
本发明的另一个目的是提供一种制备本发明的晶型的方法。
本发明的又一个目的是提供一种含有本发明的晶型作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供本发明的晶型或药物组合物的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I，其化学结构式如下：
Figure BDA0001011240050000021
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.680、9.280、11.420、12.240、14.620、15.760、17.780、18.940、20.040、22.560、22.900、24.140、24.960、26.180、27.220、28.340、30.140、31.380和35.680处具有衍射峰。
优选地，所述的晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ误差为0.2：
Figure BDA0001011240050000022
Figure BDA0001011240050000031
优选地，所述的晶型I具有如附图2所示的TG/DTA迹线，在211±2℃处有吸热峰。
优选地，所述的晶型I的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
另一方面，本发明提供一种制备本发明所述的晶型I的方法，包括以下步骤：
在室温下将(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯溶解在盐酸与醇或盐酸与醇和水的反应混合溶剂中，搅拌反应1～10小时，优选2～6小时，逐渐结晶析出白色固体，分离得到5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I。
优选地，所述醇选自直链或支链C1至C6醇，更优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。
优选地，所述盐酸为浓盐酸或盐酸的C1至C6醇溶液；更优选地，所述盐酸的C1至C6醇溶液为盐酸乙醇溶液；再优选地，所述盐酸乙醇溶液的摩尔浓度为0.5～4mol/L，进一步优选为0.5～2mol/L。
优选地，所述水的体积含量为反应混合溶剂总体积的1％～30％，更优选为1％～20％。
优选地，所述(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯与盐酸的摩尔比为1:1～1.2，更优选为1:1.05～1.1。
优选地，所述(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯与反应混合溶剂以g/ml计的的质量体积比为1：5～30，更优选为1：10～20。
在本发明的制备方法中，所使用的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱的制备方法可参考公开号为CN102241690的中国发明专利申请。合成的化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯经核磁共振氢谱(1H-NMR)表征结构，见附图1。
又一方面，本发明提供一种用于抗血小板聚集的药物组合物，其包含本发明所述的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I作为活性成分。
优选地，所述的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的药物组合物可通过以下方法制备：使用本领域技术人员已知的常规技术，将本发明所述的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I与制剂学上可接受的固体或液体载体混合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂混合，再进一步制备成固体剂型或液体剂型。固体剂型包括但不限于片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括但不限于溶液剂、悬浮液，例如注射剂、冻干粉剂等等。本发明的药物组合物优选为固体口服剂型，优选的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊剂等，如果固体制剂为包衣片剂形式，可以选择加入成膜剂如羟丙基纤维素、甲基丙烯酸酯聚合物和增塑剂如柠檬酸三乙酯等，以及其它用于薄膜包衣的药用材料如色素等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成分(即本发明的晶型I)的量可以根据患者的病情、医生诊断情况特定的加以应用，所用化合物的量或浓度在较宽的一个范围内调节。通常，按重量计，活性化合物的量为组合物的量0.5％～99％。本发明的药物组合物可用于治疗因血小板聚集引起的疾病如冠状动脉综合症、心肌梗死、心肌缺血等心脑血管疾病。
再一方面，本发明提供本发明所述的晶型I或本发明所述的药物组合物在制备用于抗血小板聚集的药物中的用途。
又一方面，本发明提供本发明所述的晶型I或本发明所述的药物组合物在制备用于治疗由血小板聚集引起的疾病的药物中的用途，所述由血小板聚集引起的疾病如冠状动脉综合症、心肌梗死、心肌缺血等心脑血管疾病。
本发明得到的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I经热重-差热分析(TG/DTA)法及X-射线粉末衍射法测定其特征(见附图2、图4)，热重分析表明本发明的晶型I不含结晶水或结晶溶剂。经高效液相色谱法(HPLC)检测，本发明的晶型I产品纯度较高，达到99.8％以上，最大单一杂质含量小于1‰(附图3)，符合药品申报标准。
本发明获得了(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I以及合成高纯度该晶型的稳定可再现条件，所述晶型I与现有技术中公开的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐相比，具有改善的吸湿性和纯度，并具有较好的溶解度，有利于高品质药品的制备。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱的核磁共振氢谱图。
图2为(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐晶型I的TG/DTA谱图。
图3为(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐晶型I的高效液相色谱图。
图4为(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图5为专利申请CN102241690实施例7中公开的方法制备的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅用来解释本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围，文中涉及的专业与科学用语的含义是本领域技术熟练人员所熟知的。
按照专利申请CN102241690中公开的方法制备(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱。
实施例1
称取10g(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱于室温下加入100ml异丙醇及水的混合液(体积比5:1)，搅拌溶解，加入2.8ml浓盐酸，反应5h，析出固体，过滤，真空干燥24h，得到松散的白色结晶粉末。
实施例2
称取10g(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱于室温下加入26ml无水乙醇、24ml水、70ml盐酸乙醇(0.507mol/L)混合液中，搅拌溶解，反应4h，析出固体，过滤，真空干燥24h，得到松散的白色结晶粉末。
实施例3
称取15g(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱于室温下加入100ml甲醇、30ml水、50ml盐酸乙醇(1mol/L)混合液中，搅拌溶解，反应4h，析出固体，过滤，真空干燥24h，得到松散的白色结晶粉末。
实施例4
片剂的制备(每片含75mg活性成分)
Figure BDA0001011240050000061
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎干燥、过筛100目，称取处方量的辅料并充分混合，主药以递增稀释法加入，充分混匀2到3次，过20目筛，于50-60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒、充分混合后，测定中间体含量，压片。
实施例5
胶囊的制备(每粒含75mg活性成分)
Figure BDA0001011240050000071
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取处方量的主药加辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，将硬脂酸镁、滑石粉预先过筛，加入到上述的颗粒中充分混合后，整粒、测定中间体含量，硬明胶胶囊灌装。
将实施例1-3制得的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐通过以下检测方法测定：
a、核磁共振分析(Bruker AV 400,DMSO-d6)，试验结果如图1所示。
b、热重-差热分析(TG/DTA)分析(日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪，25℃至250℃,10℃/min)，试验结果如图2所示。热重分析表明本发明的晶型I不含结晶水或结晶溶剂。
c、HPLC测试结果如图3所示，本发明的晶型I产品纯度较高，达到99.8％以上，最大单一杂质含量小于1‰，符合药品申报标准。
d、X-射线晶体粉末衍射分析(日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪，靶：Cu-Kα辐射，管压：40KV，管流：100mA，滤片：石墨单色器)，衍射结果如图4所示，其中特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度对应结果如下表1所示，其中2θ误差为0.2：
表1
Figure BDA0001011240050000081
对比例1
按照专利申请CN102241690实施例7中公开的方法制备(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐：取(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加15％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。对该白色固体进行X-射线粉末衍射测定，图谱见图5。通过X-射线粉末衍射图谱可以看出，专利申请CN102241690实施例7中公开的方法制备的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐是与本发明的晶体不同的另一种晶体。
对比例2
将对比例1中制备的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐与本申请实施例1中制备的盐酸盐晶型I进行吸湿性、纯度和熔点的对比，试验结果见表2。
表2
样品 吸湿性 纯度(HPLC，％) 熔点(℃)
本发明盐酸盐的晶型I 无吸湿性 99.86 211±2
对比例1的盐酸盐 易吸湿性 96.47 195-196.5
由表2中试验结果可见，本发明制备的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐晶型I与对比例1中的盐酸盐在吸湿性和纯度方面有明显差别，本发明制备的晶型I无吸湿性且纯度高，稳定性及其制备工艺重现性好，有利于高品质药品的制备。
另外，本专利发明人将(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐晶型I与化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱在水中溶解性进行比较，实验表明本发明的晶型I在水中的溶解性优于化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯游离碱。

Claims (18)

1.一种(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I，其化学结构式如下：
Figure FDA0002785041290000011
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.680、9.280、11.420、12.240、14.620、15.760、17.780、18.940、20.040、22.560、22.900、24.140、24.960、26.180、27.220、28.340、30.140、31.380和35.680处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ误差为0.2：
Figure FDA0002785041290000012
Figure FDA0002785041290000021
3.根据权利要求1所述的晶型I，其具有如附图2所示的TG/DTA迹线，在211±2℃处有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的晶型I的方法，包括以下步骤：
在室温下将(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯溶解在盐酸与醇或盐酸与醇和水的反应混合溶剂中，搅拌反应1～10小时，逐渐结晶析出白色固体，分离得到5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述搅拌反应进行2～6小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述醇选自直链或支链C1至C6醇，和/或所述盐酸为浓盐酸或盐酸的C1至C6醇溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，和/或所述盐酸的C1至C6醇溶液为盐酸乙醇溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述盐酸乙醇溶液的摩尔浓度为0.5～4mol/L。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述盐酸乙醇溶液的摩尔浓度为0.5～2mol/L。
11.根据权利要求5所述的方法，其中，所述水的体积含量为反应混合溶剂总体积的1％～30％，和/或
所述(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯与盐酸的摩尔比为1:1～1.2，和/或
所述(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯与反应混合溶剂以g/ml计的质量体积比为1：5～30。
12.根据权利要求5所述的方法，其中，所述水的体积含量为反应混合溶剂总体积的1％～20％，和/或
所述(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯与盐酸的摩尔比为1:1.05～1.1，和/或
所述(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯与反应混合溶剂以g/ml计的质量体积比为1：10～20。
13.一种用于抗血小板聚集的药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型I作为活性成分。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
15.权利要求1至4中任一项所述的晶型I或权利要求13或14所述的药物组合物在制备用于抗血小板聚集的药物中的用途。
16.权利要求1至4中任一项所述的晶型I或权利要求13或14所述的药物组合物在制备用于治疗由血小板聚集引起的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述由血小板聚集引起的疾病为心脑血管疾病。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述心脑血管疾病为冠状动脉综合症、心肌梗死或心肌缺血。
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