KR102566383B1 - 3-하이드록시-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 결정질 다형 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-하이드록시-4,5-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 신규한 결정질 다형 형태(polymorphic form) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-하이드록시-4,5-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 신규한 결정질 다형 형태(crystalline polymorphic form) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
3-하이드록시-4,5-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난(추가 명칭: 4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-하이드록시-2-페닐-1,2-옥사포스피난-2-옥사이드)는 본 발명에서 "화합물 I"로 지칭된다. 화합물 I은 PCT 출원 WO2009/004096 및 WO2014/128429에 의해 각각 기술된 바와 같이 효율적인 항암제로서, 특히 전이의 출현을 감소시키거나 또는 예방하는 것으로 입증된 화합물(이전 문헌에서 3.48 또는 3.1이라고도 함)이다. 화합물 I과 교모세포종(glioblastoma)에 대한 이의 용도는 문헌[J. Med. Chem. 2012, 55, 2196-2211]에 보다 상세하게 개시되어 있다. 화합물 I을 합성하기 위해 이 문헌에 제공된 방법의 예는 2개의 키랄 중심의 생성으로부터 발생하는 4개의 부분입체 이성질체 혼합물로 화합물 I을 형성할 수 있게 한다. 형성된 4개의 높은 광학 순도(enantiopure)의 부분입체 이성질체로부터, 가장 강력한 부분입체 이성질체는 PST3.1a이다.
인용된 선행 기술에 개시된 바와 같이, PST3.1a(본원에서 식 (I)의 화합물로도 지칭함)의 합성은 아래 도식 1에 도시된 바와 같이 2,3,5-트리-O-벤질아라비노오스 3과 에틸 페닐포스피네이트 4를 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
도식 1
THF(테트라하이드로퓨란) 중 3과 4의 등몰(equimolar)의 처리에 이어서, tert-부톡시화 칼륨의 첨가는 실제로 약 등몰량의 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 4개의 부분입체 이성질체 혼합물은 본 명세서에서 "혼합물 A"라 부르고, 여기에 포함된 부분입체 이성질체는 하기에 나타낸다(도식 2).
도식 2
수득된 혼합물(혼합물 A)을 교반하고 용매를 증발시킨 후, 클로로포름을 첨가하고, 수득된 유기 용액을 염화암모늄으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 4개의 부분입체 이성질체를 함유하는 황색의 잔사유(oil residue)를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 분취 역상 HPLC 상에서 크로마토그래피에 의한 4개의 부분입체 이성질체의 분리가 수행될 수 있다. 그러나, PST3.1a의 전체 수율은 낮다(약 4%). 다른 크로마토그래피 또는 분별 결정화 기반의 방법이 PST3.1a의 전체 수율을 증가시키기 위하여 수행되었다. 그러나 이들 방법에 관련되는 기술 사양, 용매 및/또는 정제 기술로 인해 효율적이고 쉽게 산업 규모로 전환될 수 없다.
유기 합성의 영구적인 목표는 산업 조건으로 전환될 수 있는 합성 공정을 만들어 내는 것이다. 산업 공정에 대한 요건을 충족시키기 위해, 합성의 여러 파라미터가 최적화되어야 한다. 우선, 용매는 쉽게 회수될 수 있도록 가능한 한 휘발성이 적어야 한다. 따라서, 염소화된 휘발성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및/또는 사염화탄소는 피하는 것이 바람직하다. 또한, 필요한 시약의 당량 수는 제한되는 것이 바람직하고, 관련 온도는 바람직하게는 쉽게 접근 가능한 범위를 유지하며, 정제 단계를 진행하기 쉬운 특권이 주어져야 한다. 마지막으로, 반응 혼합물 및 분리된 생성물은 바람직하게는 열적으로 안정하다.
현재 우수의약품 제조 관리기준(Good Manufacturing Practice, c-GMP)은 인간 또는 동물에게 투여하기 위한 의약품의 제조를 위해 정의되었다. GMP 규정은 제조업체가 오염, 혼란, 및 오류의 사례를 최소화하거나 제거할 수 있게 하는, 제조에 대한 품질 접근 방식을 필요로 한다. GMP 규정은 기록 유지, 인력 자격, 위생, 청결, 설비 검증, 공정 검증, 및 불만 처리를 포함하는 문제를 다룬다.
출원인이 아는 바로는, 화합물 PST3.1a를 합성하기 위한 산업상 이용 가능한 공정은 지금까지 기술되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 클로로포름 및 디에틸에테르와 같은 안전하지 못한 화합물 및/또는 컬럼 크로마토그래피가 사용되는 선행 기술의 공정과 비교하여, 쉽고 효율적으로 산업 규모에 적용될 수 있는 PST3.1a를 제조하는 공정을 제공하는 것이다.
또한, 전형적으로 99.0%보다 고순도 형태의 임의의 약물이 인간 치료에 일반적으로 필요하기 때문에, 이성질체의 형성을 제어하고 손쉬운 최종 정제를 결합한 방법이 특히 유리하다.
또한, 방법 문제 이외에도, 본 발명의 목적은 화합물 I의 고체 상태 물리적 특성을 제공하는 것이다. 이들 특성은 화합물 I이 고체 형태로 수득되는 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성은 예를 들어, 분쇄된(milled) 고체의 유동성(flowability)을 포함한다. 유동성은 물질이 의약품으로 가공되는 동안 그 취급 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 용이하게 흐르지 않는 경우, 제형 전문가들은 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산 칼슘과 같은 활택제(glidant)의 사용을 필요로 함을 고려해야 한다.
약학적 화합물의 또 다른 중요한 고체 상태의 특성은 수성 유체에서의 이의 용해 속도이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 대한 상한을 정해주기 때문에 치료학적 중요성을 가질 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 다른 액체 약제를 제형화하는데 있어 고려 사항이다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압축 시 거동 및 이의 저장 안정성에도 영향을 줄 수 있다.
이러한 실제적인 물리적 특징은 물질의 특정한 다형 형태를 정의하는, 단위 격자(cell) 내 분자의 형태 및 배향(orientation)에 의해 영향을 받는다. 다형 형태는 비정질 물질 또는 다른 다형 형태와는 다른 열적 거동을 일으킬 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점 측정법(capillary melting point), 열 중량 분석법("TGA") 및 시차 주사 열량 측정법(DSC)과 같은 기법에 의해 실험실에서 측정되며, 다른 것들로부터 일부 다형 형태를 구별하기 위해 사용될 수 있다. 특정 다형 형태는 또한 분말 X-선 결정학 및 적외선 분광법에 의해 검출될 수 있는 뚜렷한 분광학적 특성을 부여할 수 있다.
일반적으로, 결정질 고체는 비정질 형태에 비해 향상된 화학 및 물리적 안정성을 가지며, 낮은 결정화도(crystallinity)를 갖는다. 이는 또한 더 낮은 흡습성(hygroscopicity), 향상된 벌크 특성 및/또는 유동성을 나타낼 수 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형 형태의 발견은 의약품의 성능 특성을 향상시키기 위한 새로운 기회를 제공한다. 이것은 제제 과학자가 예를 들어, 표적 방출 프로파일(targeted release profile) 또는 다른 바람직한 특성을 갖는 약물의 약학적 제형(pharmaceutical dosage form)을 설계하는 데 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대시킨다. 이 기술분야에서는 결정질 화합물 I 및 이의 유리한 다형 형태에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 인간 또는 수의학에서 약물로 사용하기 위해, 약제로서 높은 유용성을 갖는 3-하이드록시-4,5-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 신규한 결정질 다형 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 특히 PST3.1a로부터 출발하는, 상기 결정질 다형 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 보다 구체적으로 에틸 페닐포스피네이트 4와 2,3,5-트리-O-벤질아라비노오스 3의 반응으로부터 출발하는, 상기 결정질 다형 형태의 제조를 위한 전체 방법을 다룬다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된, 보다 구체적으로는 본 발명의 공정에 의해 제조된 결정질 다형 형태와, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본원에 기술된 결정질 다형 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합시키는 단계를 포함하는 약학적 제형을 제조하는 공정을 추가로 제공한다.
본 발명은, 특히 암의 치료에 사용하고/사용하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 결정질 다형 형태를 약제로서 추가로 제공한다.
본 발명은 암을 치료하고/치료하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 본원에 기술된 결정질 다형 형태의 용도를 추가로 제공한다.
달리 언급하지 않는 한, 다음의 약어 및 명칭(denomination)은 본 발명의 상세한 설명 및 청구항 전반에 사용된다:
Ph = 페닐; Et = 에틸; tBu = tert-부틸; Ac = 아세틸
THF = 테트라하이드로퓨란
MeTHF = 2-메틸테트라하이드로퓨란
MTBE = 메틸 tert-부틸에테르
rt = 실온
vol. = 부피
eq. = 당량(equivalent)
NMR = 핵 자기 공명
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
도 1은 약 8.65, 16.06, 16.53, 19.16 및 21.05 ± 0.20°2-세타(theta)에서의 x-선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 DSC 분석을 도시한다.
도 3은 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 열 중량 분석을 도시한다.
도 4는 DVS 분석 동안 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)의 RH% 단계 동안 질량 변화 대 시간을 도시한다.
도 5는 DVS 분석 동안 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 질량 값 대 RH%를 도시한다.
도 6은 관심 범위의 확대(위)를 포함하는, 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 RMN 1H-CDCl3 스펙트럼이다.
도 7은 관심 범위의 확대(위)를 포함하는, 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 RMN 31P 스펙트럼이다.
도 8은 관심 범위의 확대(위)를 포함하는, 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 RMN 13C-CDCl3 스펙트럼이다.
Ph = 페닐; Et = 에틸; tBu = tert-부틸; Ac = 아세틸
THF = 테트라하이드로퓨란
MeTHF = 2-메틸테트라하이드로퓨란
MTBE = 메틸 tert-부틸에테르
rt = 실온
vol. = 부피
eq. = 당량(equivalent)
NMR = 핵 자기 공명
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
도 1은 약 8.65, 16.06, 16.53, 19.16 및 21.05 ± 0.20°2-세타(theta)에서의 x-선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 DSC 분석을 도시한다.
도 3은 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 열 중량 분석을 도시한다.
도 4는 DVS 분석 동안 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)의 RH% 단계 동안 질량 변화 대 시간을 도시한다.
도 5는 DVS 분석 동안 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 질량 값 대 RH%를 도시한다.
도 6은 관심 범위의 확대(위)를 포함하는, 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 RMN 1H-CDCl3 스펙트럼이다.
도 7은 관심 범위의 확대(위)를 포함하는, 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 RMN 31P 스펙트럼이다.
도 8은 관심 범위의 확대(위)를 포함하는, 본 발명의 결정질 형태(실시예 1에 의해 제조됨)에 대한 RMN 13C-CDCl3 스펙트럼이다.
본원에 사용된 바와 같은 "주위 온도(ambient temperature)" 또는 "실온(room temperature)"이라는 용어는 약 15℃ 내지 약 30℃ 사이의 온도를 나타낸다.
본 명세서에서, 단수 형태는 복수의 지시대상을 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은 문맥에 달리 명확하게 명시되지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "용매"에 대한 언급은 당업자에게 하나 이상의 이러한 용매 및 이의 균등물에 대한 언급이다.
본원에 사용된 바와 같은 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 상황에 따라 어느 정도 변할 것이다. 이것이 사용되는 문맥을 고려할 때 당해 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자에게 명확하지 않은 용어가 사용되는 경우, "약" 또는 "대략"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
백분율은 달리 명시되지 않는 한 본원에서 중량으로 표시된다.
본 발명에 따라, "포함하다" 또는 "포함하는"(및 다른 유사한 용어, 예를 들어 "함유하는" 및 "포함하는")이라는 용어는 "개방형(open-ended)"이며, 일반적으로 모든 구체적으로 언급되는 특성 및 임의의 선택적이고, 부가적이며 명시되지 않은 특성이 포함되는 것으로 해석될 수 있다. 이것은 또한 청구된 발명의 기본 및 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 명시된 특성 및 임의의 선택적이고, 부가적이며 명시되지 않은 특성이 포함되는 "~로 필수적으로 이루어지는"이라는 구문 또는 달리 언급하지 않는 한 명시된 특성만이 포함되는 "~로 이루어지는"이라는 구문으로 해석될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "요법"(뿐만 아니라 이의 상이한 단어 형태)은 예방적(preventative)(예를 들어, 예방을 위한(prophylactic)), 치유적(curative) 또는 고식적(palliative) 치료를 포함한다. 이러한 예방적, 치유적 또는 고식적 치료는 전체 또는 부분적일 수 있다. 예를 들어, 원치 않는 증상의 완전한 제거 또는 하나 이상의 원치 않는 증상의 부분적인 제거는 본원에서 고려하는 바와 같은 "치료"를 나타낼 것이다.
상기 및 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같은 "유효량"이라는 용어는 관련 장애, 상태 또는 부작용의 치료와 관련하여 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 필요한 기간 동안 유효한 양을 나타낸다. 본 발명의 유효량의 결정질 다형 형태는 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로 및 개체에서 원하는 반응을 끌어내기 위한 결정질 다형 형태의 능력뿐만 아니라, 질병 상태 또는 완화될 상태의 중증도, 개체의 연령, 성별, 체중, 환자의 상태 및 치료되는 상태의 중증도와 같은 인자, 동시 투약(concurrent medication) 또는 특정 환자가 따르는 특별 식단 및 당업자가 인식할 수 있는 다른 인자들에 따라 환자마다 달라질 것이며, 적절한 투여량은 궁극적으로 담당 의사의 재량에 달려 있음을 이해할 것이다. 투여 레지멘(dosage regimen)은 개선된 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 결정질 다형 형태의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 중요한 것이다. 예로서, 본 발명의 치료 방법에 유용한 결정질 다형 형태는 전이의 속도 및/또는 그 출현이 치료 시작 전 그 수준과 비교하여 감소되는 투여량 및 시간 동안 투여된다.
"약학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제의 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 나타낸다.
본원에 명시된 각각의 특별한/바람직한/특정한 구현예는 양립 불가능한 경우를 제외하고는 서로 결합될 수 있다.
문헌[J. Med. Chem. 2012, 55, 2196-2211], PCT 출원 WO2009/004096과 WO2014/128429는 크로마토그래피 방법에 의한 PST3.1a의 분리 및 회수를 개시한다. 그러나 수득된 고체 형태는 다형 형태의 혼합물이었다.
본 발명은 약 8.65, 16.06, 16.53, 19.16 및 21.05 ± 0.2, 바람직하게는 ± 0.1°2-세타에서의 분말 x-선 회절 반사를 특징으로 하는 화합물 I의 결정질 형태를 제공한다. 이 결정질 형태는 약 14.04, 17.69, 19.66, 22.02 및 25.12 ± 0.2도 2-세타에서의 분말 x-선 회절 반사에 의해 또는 실질적으로 도 1 또는 아래 표 1에 도시된 바와 같이 추가로 특징화될 수 있다.
2θ ° |
D간격 A |
강도 카운트 |
강도 % |
2θ ° |
D간격 A |
강도 카운트 |
I% % |
2.35 | 37.56 | 585 | 2 | 24.62 | 3.61 | 481 | 2 |
5.50 | 16.05 | 4319 | 14 | 25.12 | 3.54 | 5446 | 17 |
7.92 | 11.16 | 4759 | 15 | 25.70 | 3.46 | 974 | 3 |
8.65 | 10.21 | 9662 | 31 | 26.25 | 3.39 | 561 | 2 |
11.07 | 7.99 | 1455 | 5 | 26.59 | 3.35 | 1515 | 5 |
12.54 | 7.05 | 594 | 2 | 27.27 | 3.27 | 603 | 2 |
14.04 | 6.30 | 5352 | 17 | 27.98 | 3.19 | 798 | 3 |
16.06 | 5.51 | 7852 | 25 | 28.45 | 3.13 | 630 | 2 |
16.53 | 5.36 | 31404 | 100 | 29.29 | 3.05 | 557 | 2 |
17.40 | 5.09 | 5099 | 16 | 29.74 | 3.00 | 1040 | 3 |
17.69 | 5.01 | 5410 | 17 | 31.47 | 2.84 | 328 | 1 |
17.90 | 4.95 | 1486 | 5 | 31.71 | 2.82 | 1157 | 4 |
19.16 | 4.63 | 11914 | 38 | 31.95 | 2.80 | 336 | 1 |
19.66 | 4.51 | 7009 | 22 | 32.50 | 2.75 | 623 | 2 |
19.84 | 4.47 | 2982 | 9 | 33.18 | 2.70 | 401 | 1 |
21.05 | 4.22 | 9412 | 30 | 33.86 | 2.64 | 1061 | 3 |
21.36 | 4.16 | 4149 | 13 | 35.31 | 2.54 | 343 | 1 |
22.02 | 4.03 | 6997 | 22 | 35.47 | 2.53 | 866 | 3 |
22.31 | 3.98 | 782 | 2 | 35.91 | 2.50 | 498 | 2 |
22.78 | 3.90 | 1851 | 6 | 37.36 | 2.41 | 472 | 2 |
23.44 | 3.79 | 882 | 3 | 42.87 | 2.11 | 418 | 1 |
23.65 | 3.76 | 1083 | 3 | 45.26 | 2.00 | 318 | 1 |
바람직하게는, 본 발명의 화합물 I의 이러한 결정질 형태는 존재하는 임의의 다른 형태의 화합물 I의 약 20% 미만, 더 바람직하게는 존재하는 임의의 다른 형태의 화합물 I의 약 10% 미만, 보다 더 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 즉 존재하는 임의의 다른 화합물 I 형태의 약 5% 미만 및 가장 바람직하게는 존재하는 임의의 다른 화합물 I 형태의 약 2% 미만을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 I의 결정질 형태는 10℃/분의 가열 속도에서, 175.5 ~ 177.5℃, 더 구체적으로는 176.2℃ ± 0.4℃(또는 ± 0.3℃)의 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의한 융점을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 I의 이러한 결정질 형태는 약 25℃ 내지 250℃의 범위에서, 즉 그 융점 전후에서 열 중량 분석법("TGA")에 의해 측정되는 현저한 중량 손실을 나타내지 않는다. 특정 구현예에서, 최대 약 0.3%(w/w)의 수분 함량이 칼 피셔(Karl Fisher)에 의해 측정되었다.
특정 구현예에서, 본 발명의 결정질 형태는 비흡습성이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 결정질 형태에 대한 동적 증기 흡착(Dynamic vapor sorption, DVS) 분석은 연구되는 상대 습도 범위(0% RH 내지 95% RH)에서 0.1% 미만의 중량 손실을 나타낸다.
특정 구현예에 따라, 레이저 회절 방법에 의해 측정되는 부피 당량 구 직경(volume equivalent sphere diameter)은 다음과 같이 달라진다: D10: 70~80 nm, 및/또는 D50%: 140~160 nm, 및/또는 D90: 360~380 nm. D10, D50 및 D90은 각각 레이저 회절 방법에 의해 측정되는 입자 수의 10%, 50% 및 90%의 평균 직경을 나타낸다. 예를 들어, D10 직경은 입자의 10%가 더 작은 입자로 구성되는 직경이고, D50은 입자의 50%가 더 작은 입자로 구성되는 직경이다.
본 발명의 다른 목적은 이성질체 PST3.1a와 아세톤을 포함하는 용액의 적어도 하나의 결정화 단계를 포함하는 본 발명의 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 용액은 아세톤 중의 포화된 PST3.1a 용액이다. 더 특정한 구현예에서, 용액은 이성질체 PST3.1b를 추가로 포함한다. 상기 용액에서 PST3.1a/PST3.1b의 중량비는 40/60 내지 90/10, 바람직하게는 50/50 내지 90/10 및 더 구체적으로는 60/40 내지 85/15로 달라질 수 있다.
결정화 단계(재결정화 및 분리)는 냉각 방법(결정화 시스템을 냉각시키는 단계를 포함하는 방법), 빈용매(poor-solvent) 첨가 방법(결정화 시스템에 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는 방법) 및 임의의 다른 방법을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 결정화 단계는 냉각 방법을 포함한다. 냉각 방법에 대해, 냉각 속도는 특정한 것에 특별히 한정되지 않는다. 냉각은 급속 냉각 또는 바람직하게는 저속 냉각일 수 있다. 냉각 속도는 예를 들어, 약 0.1 내지 20℃/분, 바람직하게는 약 5 내지 15℃/분 및 더 바람직하게는 약 10 내지 15℃/분일 수 있다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 결정질 형태를 제조하는 방법은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 결정화 단계를 포함한다. 이성질체 PST3.1a와 아세톤을 포함하는 용액의 결정화 단계는 바람직하게는 최종 결정화 단계이다. 특정 구현예에 따라, 아세톤을 이용한 결정화 단계에 선행하는 결정화 단계(들)는 선택적으로 물 또는 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)와 함께, 이성질체 PST3.1a, 및 아세톤과 에탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 용매를 포함하는 용액을 이용하여 수행된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 결정화 단계(들)의 용액(들)은 선택된 용매 중의 포화된 PST3.1a 용액이다.
특정 구현예에 따라, 아세톤을 사용한 결정화 단계에 선행하는 결정화 단계(들)는 이성질체 PST3.1a 및 에탄올(선택적으로 물 또는 MTBE와 함께, 또는 바람직하게는 단일 용매 - 순수한 용매로서)을 포함하는 용액을 이용하여 수행된다. 바람직하게는, 이성질체 PST3.1a와 에탄올을 포함하는 용액을 이용한 2개의 결정화 단계가 수행된 후, 이성질체 PST3.1a와 아세톤을 포함하는 용액의 하나의 결정화 단계가 수행된다.
결정화 단계(들)에서 사용된 PST3.1a는 인용된 선행 기술에 기술된 방법과 같은, 같은 것을 제조하기 위한 임의의 공지된 방법으로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, PST3.1a는 유일한 부분입체 이성질체로서, 혼합물 A(전술한 바와 같은 3개의 다른 부분입체 이성질체와 함께) 또는 PST3.1a와 PST3.1b 화합물을 포함하는 혼합물에 존재한다. 상기 혼합물 중 부분입체 이성질체의 비율은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 일반적으로 이를 제조하는 방법에 의존한다. 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 결정화 단계 전에, 혼합물 중의 다른 부분입체 이성질체에 대한 PST3.1a의 비율은 가장 높지만, 여전히 만족스럽지 못하다(예컨대, 31P NMR에 의해 측정된 90% 미만, 또는 심지어 95 또는 98% 미만). 상기 명시된 바와 같이, 특정 구현예에서, 혼합물은 이성질체 PST3.1b를 추가로 포함한다. 상기 혼합물에서 PST3.1a/PST3.1b의 중량비는 40/60 내지 90/10, 바람직하게는 50/50 내지 90/10, 더 구체적으로는 60/40 내지 85/15로 달라질 수 있다.
상기 기술된 결정화 단계(들)는 본 발명에 따르며 상기 기술된 바와 같은 다형 형태를 제조할 수 있게 할 뿐만 아니라, 만족스러운 수율을 유도하면서 99%(31P NMR에 의해 측정됨)까지 (3개의 다른 부분입체 이성질체, 특히 PST3.1b에 대하여) PST3.1a의 비율 또한 증가시킬 수 있게 한다.
특정 구현예에 따라, 결정화 단계(들)에 대해 구현된 PST3.1a는 다음 단계를 포함하는 방법으로 제조된다:
a. tert-부톡시화 칼륨의 존재하에, 2,3,5-트리-O-벤질아라비노오스 3과 에틸 페닐포스피네이트 4를 유기 용매에서 접촉시키는 단계;
b. 단계 a)의 용액에 tert-부톡시화 칼륨의 중화제를 첨가하는 단계;
c. 단계 b)의 혼합물에 물과 혼합되지 않는(water-immiscible) 유기 용매를 첨가하여 유기층을 경사 분리(decantation)시키는 단계;
d. 물로 세척한 다음, 에테르-유형 또는 톨루엔 용매를 첨가하는 단계; 및
e. 바람직하게는 여과에 의해, PST3.1a를 회수하는 단계.
단계 a)의 유기 용매는 임의의 유형일 수 있고, 더 바람직하게는 THF, 메틸 tert-부틸에테르, 에틸 아세테이트, MeTHF, 아세톤, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 구현예에서, 단계 a)의 용매는 THF이다.
단계 b)의 중화제는 단계 a)에서 tert-부톡시화 칼륨을 퀀칭할 수 있는 임의의 약제일 수 있다. 중화제는 과량의 물을 포함하는, 임의의 매우 희석된 산 용액일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 중화제는 NH4Cl이다.
단계 c)의 물과 혼합되지 않는 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 바람직하게는 에틸 아세테이트일 수 있다.
단계 d)의 용매는 톨루엔, 또는 이소프로필 에테르 또는 바람직하게는 메틸 tert-부틸에테르와 같은 에테르 유형일 수 있다.
바람직한 구현예에 따라, 단계 (a)에서 각각의 화합물 3과 4에 대해 1몰 당량이 사용된다.
바람직한 구현예에 따라, 단계 (a)는 실온 내지 40℃의 온도, 더 바람직하게는 실온 및 바람직하게는 약 대기압에서 수행된다.
다른 구현예에 따라, 본 발명의 결정질 다형 형태를 제조하는 방법은 상기 상술한 바와 같은 단계 (a) 내지 (e) 다음에, 상기 기술된 바와 같은 재결정 단계(들)를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된, 더 구체적으로는 본 발명의 방법에 의해 제조된 결정질 다형 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본원에 기술된 결정질 다형 형태를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합시키는 단계를 포함하는 약학적 제형을 제조하는 공정을 추가로 제공한다.
본 발명은, 특히 암의 치료에 사용하고/사용하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 결정질 다형 형태를 약제로서 추가로 제공한다.
본 발명은 암을 치료하고/치료하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 본원에 기술된 결정질 다형 형태의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기술된 결정질 다형 형태를 투여함으로써 암을 치료하고/치료하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
특히, 본원에 기술된 결정질 다형 형태는 암(전이성 또는 원발성), 즉 암세포를 치료하거나, 또는 암의 출현을 예방하기 위해, 특히 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하기 위한, 인간 또는 수의학용 약학적 조성물에서 활성 성분(active principle)으로서 유용하다. 환자가 전이성 암에 걸린 경우, 본원에 기술된 결정질 다형 형태는 특히 추가 전이의 출현을 감소시키거나 예방하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 설명에서, 환자는 동물, 특히 비인간 포유동물 및 사람 모두를 나타낸다. "암에 걸린 환자"라는 용어는 선고된 암(declared cancer)(원발성 또는 전이성)과 숨겨진 암(즉, 보이지 않고, 그 존재가 예를 들어, 전이의 발견에 의해 드러남)에 걸린 모든 환자를 의미한다.
본 발명의 설명에서, 암세포는 제어할 수 없는 증식, 불멸, 전이 가능성, 급속한 성장과 빠른 증식 속도 및 확실한 특정 형태학적 특징과 같은, 암을 유발하는 세포의 전형적인 특징을 갖는 세포를 나타낸다. 암세포는 흔히 종양의 형태이지만, 이러한 세포는 신체에 단독으로 존재할 수 있거나, 또는 백혈병 세포와 같은 비-종양 형성 암세포일 수 있다. 암세포는 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경모세포종, 간암, 난소암, 뇌암, 폐암, 장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 식도암, 자궁암, 자궁경부암, 신장암, 위암, 방광암, 뇌척수막암 또는 대장암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 유형의 암과 연관될 수 있다. 본 발명의 결정질 다형 형태 또는 약학적 조성물은 상기 언급된 암들 중 적어도 하나의 치료학적 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 결정질 다형 형태가 항전이(antimetastatic) 치료의 맥락에서 사용되는 경우, 환자는 "원발성(primary)" 암에 걸린 환자이다. 이 암은 흑색종, 다형성 교모세포종, 폐암, 특히 비소세포 폐암, 장암 또는 대장암, 유방암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 신장암, 바람직하게는 다형성 교모세포종, 유방암 또는 비소세포 폐암일 수 있지만 이에 한정되지 않는, 전이할 수 있는 암이다. 본 발명의 결정질 다형 형태는 다형성 교모세포종에 걸린 환자에서 전이의 위험을 치료하는 데 특히 적합하다. 보통 교모세포종으로 알려진 다형성 교모세포종(glioblastoma multiform, GBM)은 현재 전신성 병리(generalized pathology)를 야기하는 전이 가능성을 가진 암일 수 있는 것으로 인식되고 있다(Schonsteiner, S. S. 등의, Journal of Clinical Oncology 2011, 29, 23, 668-671). 교모세포종에서 기원하는 암 세포는 효과적으로 혈액-뇌 장벽을 가로질러 신경외 전이를 일으킬 수 있다. 보고된 신경외 전이의 부위는 폐, 흉막, 간, 자궁경부 림프절, 뼈 및 골수이다.
암은 보다 구체적으로는 다형성 교모세포종, 유방암 및 비소세포 폐암으로부터 선택되고, 바람직하게는 다형성 교모세포종이다.
본 발명의 항암 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 동등하게 제공된다. 액체 형태에서, 약학적 조성물은 바람직하게는 수성 현탁액으로서 또는 비수성 현탁액으로서, 또는 유중수(water-in-oil) 또는 수중유(oil-in-water) 에멀젼으로서 제공된다.
본 발명의 약학적 조성물 중에서, 이들 조성물은 경구, 국소, 비경구, 비강, 정맥 내, 피부를 통한(percutaneous), 경피(transcutaneous), 직장, 설하(perlingual) 또는 기도 투여에 적합한 것으로 특별히 언급된 조성물, 및 특히 단일의 또는 당 코팅 정제, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 및 경구 섭취 또는 주사 앰플일 수 있다.
투여 레지멘(dosage regimen)은 투여 경로 및 암의 유형, 암의 진화 상태, 특히, 전이가 환자에게서 발견되었는지의 여부에 따라 환자의 성별, 연령 및 체중에 따라 달라진다. 투여 레지멘은 또한 관련된 항암 치료(들)의 유형에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 말하면, 본 발명의 다형 형태는 바람직하게는 한 번 또는 여러 번의 약물 섭취량으로, 24시간 마다, 환자 또는 동물 체중의 0.001 mg/kg 내지 환자 또는 동물 체중의 1 g/kg 범위의 양으로 사용된다. 바람직하게는, 상기 양은 적어도 0.01 mg/kg, 더 바람직하게는 0.05 mg/kg과 동등하다. 바람직하게는, 상기 양은 최대 500 mg/kg, 더 바람직하게는 100 mg/kg과 동등하다.
경구 경로에 의해 투여되기 위해서는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 코팅 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 펠릿, 에멀젼, 마이크로스피어 또는 나노스피어의 현탁액, 지질 소포 현탁액(lipid vesicle suspension) 또는 다양한 중합체계 소포(polymer-based vesicle)의 형태로 존재할 수 있다.
경구 경로에 의해 투여되기 위해, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 미정질 셀룰로오스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 또는 글리신과 같은 여러 부형제와 결합된 본 발명의 결정질 다형 형태를 포함하는 고체 조성물로부터 수득될 수 있는 정제의 형태일 수 있다. 전분(옥수수, 감자 또는 타피오카 전분 등), 알긴산 또는 규산염과 같은 다양한 붕해제(disintegrating agent)가 사용될 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제가 또한 사용될 수 있다. 스테아르산 마그네슘, 라우릴황산 나트륨 또는 심지어 탈크와 같은 윤활제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 분말로서 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 고체 조성물에 대해서, 고분자량을 갖는 락토오스 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물을 제조하기 위하여, 결정질 다형 형태는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들 부형제의 임의의 조합물과 같은 희석제와 결합된, 에멀젼화제(emulsifying agent) 또는 현탁화제(suspending agent)와 함께, 다양한 감미제, 향미제, 착색제와 배합될 수 있다.
비경구 경로에 의해 투여되기 위해, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 주입 또는 주사 용액 및 현탁액의 형태로 존재할 수 있다.
비경구 경로에 의해 투여되기 위해, 특히 좌약을 비롯한 오일 또는 물 용액 또는 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 사용될 수 있다. 예를 들어, 결정질 다형 형태는 통상적으로 주사용 약학적 제형을 제조하는데 사용되는 액체 염 용액(saline solution) 또는 5 중량%의 덱스트로오스를 함유하는 염 용액과 같은 액체 비히클(vehicle)에 분산될 수 있다.
장관 경로(enteral route)에 의해 투여되기 위해, 방출 제어(controlled release) 조성물은 예를 들어, 결정질 다형 형태가 예를 들어, 중성 또는 염기성 매질(장용성 코팅)과 접촉시 또는 수성 매질(수용성 중합체 또는 물에서 분해되는 중합체를 포함하는 코팅층)과 접촉시 상이한 방식으로 분해되는 복수의 코팅층에 의해 외부 환경으로부터 보호되는 조성물이 사용될 수 있다.
일반적으로 말하면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 총 중량과 비교하여, 0.01 중량% 내지 99 중량%, 유리하게는 1 중량% 내지 90 중량%의 항암 화합물을 포함한다.
일반적으로 말하면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 부형제 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 1 중량% 내지 99.99 중량%, 유리하게는 10 중량% 내지 99 중량%로 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구, 국소 또는 국부 투여를 위해, 예방적 및/또는 치료적 방식으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 항암 화합물은 선택된 투여 경로에 적합화된 형태, 예를 들어 액체 또는 동결 건조된 형태로 제조된다. 본 발명의 결정질 다형 형태를 포함하는 약학적 조성물은 부형제 및/또는 액체 또는 고체의, 약학적으로 허용 가능한 비히클, 예를 들어 수성 비히클을 함유할 수 있다. 다수의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 비히클, 예를 들어 물, 적절한 경우 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼화된 물, 완충 수(buffered water), 염 용액, 글리신 용액 및 이들의 유도체뿐만 아니라, 생리학적 조건을 생성하는 데 필요한 약제, 예를 들어 완충제와 pH 조절제, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘과 같은 계면 활성제가 사용될 수 있고, 이 목록은 비제한적이다. 또한, 약학적 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있는 살균 방법을 사용하여 살균될 수 있다.
적합한 비활성의 무독성인 약학적으로 허용 가능한 비히클, 보조제 또는 부형제는 비제한적인 예로서, 희석제, 용매/가용화제, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 결합제, 팽창제, 붕해제, 캡슐화제, 지연제, 윤활제, 흡착제, 현탁화제, 착색제, 향미제, 안정제, 증점제 등을 포함한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스계 물질, 카카오 버터 등이다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조할 때, 주 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 아라비아 검(gum arabic) 또는 균등물과 같은 약학적 비히클과 혼합된다.
정제는 수크로오스 또는 임의의 다른 적합한 출발 재료로 코팅될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 오래 작용하거나 또는 지연된 활성을 갖는 방식으로 처리될 수 있고, 미리 결정된 양의 활성 성분을 지속적인 방식으로 방출한다.
활성 성분을 희석제와 혼합하고, 이렇게 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐 안에 부어서 캡슐 제조물이 얻어진다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 약학적 조성물은 감미제, 바람직하게는 저열량 감미제(hypocaloric sweetener), 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤뿐만 아니라, 향미제 및 적합한 착색제와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다.
수 분산성(water dispersible) 분말 또는 과립은 폴리비닐 피롤리돈과 같은분산제 또는 습윤제 또는 현탁화제뿐만 아니라, 감미제 또는 맛 조절제와 혼합되어 있는 활성 성분을 함유할 수 있다.
활성 성분으로서 결정질 다형 형태는 선택적으로 하나 이상의 지지체(support) 또는 첨가제와 함께 마이크로 캡슐에 제형화될 수 있다.
일반적으로 말하면, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제공하기 위해, 당업자는 가장 최신판의 유럽 약전(European Pharmacopoeia), 예를 들어 2005년 1월 출판된 제5판 유럽 약전 또는 2007년 6월 공개적으로 입수 가능하게 된 제6판 유럽 약전을 참조하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법은 당업자에 의해, 예를 들어 레밍턴즈 파마슈티칼 사이언스(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton)에서 쉽게 발견될 수 있다.
생리학적으로 허용 가능한 보조제, 비히클 및 부형제는 "약학적 부형제 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients)"(제2판, American Pharmaceutical Association, 1994년)에 또한 기술되어 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제형화하기 위해, 당업자는 유럽 약전 또는 미국 약전(USP)의 가장 최신판을 참조하는 것이 유리할 수 있다.
당업자는 미국 약전(USP)의 USP 30-NF 25판을 참조하는 것이 특히 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물이 적어도 하나의 약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 경우, 이는 특히 조성물의 경구 투여에 적합한 부형제 또는 조성물의 비경구 투여에 적합한 부형제이다.
본 발명은 화학 요법(chemotherapy), 냉동 요법(cryotherapy), 고열 요법(hyperthermia), 방사선 요법(radiotherapy) 등과 같은 다른 치료 방식과 함께 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 비제한적인 실시예에 의거하여 상세하게 설명할 것이다.
실시예
실시예 1:
- 화합물 3과 화합물 4로부터 화합물 I의 합성
상업적으로 입수 가능한 2,3,5-트리-O-벤질아라비노푸라노오스 3과 에틸 페닐포스피네이트 4로부터 출발하여 PST3.1a의 합성을 수행하였다(도식 1).
도식 1: PST3.1a의 합성
tert-부톡시화 칼륨(tBuOK)으로 THF 중의 3과 4의 등몰 혼합물을 처리하여 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다(도식 2).
도식 2
PST3.1b가 주요 불순물이었다(수득된 PST3.1a/PST3.1b/다른 부분입체 이성질체의 비율은: 29/31/39(31P NMR에 의해 측정됨)였다).
전체 공정(결정화 단계(들) 전)은 다음과 같다(도식 3):
도식 3
따라서, 퀀칭된 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 경사 분리시켰다. 수성 세척 후에 건조 없이, 침전이 발생할 때까지 진공 하에서 용매를 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)로 전환시켰다. MTBE를 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 여과하여 20~25%의 수율(중량%) 및 75/25 내지 78/22 PST3.1a/PST3.1b의 비율(31P NMR로 측정된)의 미정제(crude) PST3.1a를 수득하였다. 다른 부분입체 이성질체 모두 MTBE에 의해 혼합물로부터 제거하였다.
MTBE 대신 이소프로필 에테르로 용매의 전환을 테스트하였다: PST3.1a는 양호한 수율로, 그러나 좋지 않은 PST3.1a/PST3.1b 비율(45/55)로 분리되었다.
- 결정화 단계(들)
수율 및/또는 1a/1b의 비율을 향상시키기 위해, 62/38의 PST3.1a/PST3.1b 비율을 갖는 미정제 PST3.1a의 결정화 공정에서 여러 용매를 테스트하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
항목 | 용매 | 부피 | 재결정화의 수율 |
(31P NMR에 의한) 비율 1a/1b |
1 | 아세톤 | 11 | 45% | 88/12 |
2 | MTBE | 30 (부분적으로 불용성) |
69% | 78/22 |
3 | 에탄올 | 10 | 53% | 90/10 |
4 | 톨루엔 | 10 | 53% | 74/26 |
5 | 이소프로판올 | 10 | 62% | 77/23 |
6 | 에탄올/물 1/1 | 36 | 59% | 83/17 |
7 | 에탄올/MTBE 1/2 | 23 | 42% | 84/16 |
미정제 혼합물(62/38)에 아세톤을 사용하면(표 2, 항목 1), 88/12 1a/1b 비율과 45%의 수율로 PST3.1a를 얻을 수 있었다(추가 결과와 유사함: 45% 수율, 64/36 1a/1b 비율의 미정제 화합물로부터 87/13 1a/1b 비율). MTBE에서의 재결정화(표 2, 항목 2)는 양호한 수율을 보여주었지만, 화합물의 혼합물이 30 부피의 용매에 완전히 용해되지 않더라도 비율 1a/1b의 증가는 제한적이었다. 에탄올은 90/10 비율로 매우 흥미로운 결과를 보여주었다(표 2, 항목 3). 톨루엔과 이소프로판올(표 2, 항목 4 및 5)은 좋지 않은 결과를 나타내었다. 에탄올을 이용하여 양호한 결과를 얻을 수 있었고, 이 용매를 사용하여 혼합물을 테스트한 결과(표 2, 항목 6 및 7) 흥미로운 결과가 얻어졌지만, 순수한 에탄올에서의 결과는 개선되지 않았다.
용매의 이러한 첫 번째 스크리닝 후, 재결정화의 전체 순서를 고려하였다. 아세톤을 사용하는 순서는 3회의 재결정화 후에 10% 수율로 순수한 PST3.1a(99/1 비율)를 제공하였다.
에탄올에서 3회 재결정화 후, 96/4 비율만이 얻어졌으나, 35% 수율이었다. 마지막으로, 아세톤에서의 추가 재결정화는 25% 전체 수율로 순수한 PST3.1a(99/1 비율)를 제공하였다(재결정화 순서).
약 98/2의 비율에서 시작하여, 아세톤에서 3회의 새로운 재결정화 후 매우 순수한 PST3.1a를 수득하였다(도식 4).
도식 4
마지막으로, 도식 5에 도시된 바와 같이 전체 방법을 수행하였다. 263 g의 화합물 3에 대해 PST3.1a의 합성을 수행하여, 7.8% 수율로 양호한 PST3.1a/PST3.1b 비율을 갖는 26.7 g의 최종 화합물을 수득하였다.
도식 5
PST3.1a를 1H NMR(CDCl3, 500 MHz), 31P NMR(CDCl3, 121 MHz) 및 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)로 확인하였다(각각 도 6, 7 및 8을 참고).
214 nm에서 HPLC: 순도 = 98.4%
이 공정은 매우 재현성이 있었다. 32, 83, 93 및 263 g의 화합물 3으로부터 출발하면 수율 및 순도 측면에서 매우 제한된(closed) 결과를 가져온다는 것은 흥미롭다.
실시예 2:
수득된 생성물의 분석
X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction,
XRPD
)
샘플(상기 도식 5를 실행하여 수득된 생성물)의 분석을 PANalytical X'Pert Pro 회절계에서 투과 모드(transmission mode)로 수행하였다. 샘플(수 밀리그램)을 두 개의 중합체 포일(Kapton® 및/또는 폴리프로필렌) 사이에 놓았다. Kapton®이 약 2θ = 5.5°의 낮은 강도를 갖는 넓은 피크를 나타내는 것은 주목할 만하다. (달리 명시되지 않는 한) 2° 내지 50°에서 분석을 수행하였다. 품질 시스템의 요건을 충족시키기 위해, 각 분석 캠페인(analytical campaign) 전에 회절계의 교정(calibration)을 검증하였다.
샘플 모드: 투과 | |
측정 |
스캔 축: Gonio 스캔 범위(°): 1.9960 ~ 50.0003 단계 크기(°): 0.0263 측정 유형: 반복된 스캔(3/5/20/50회) 샘플 오프셋: Omega(°): 0.000 샘플 운동: 운동 유형: 회전 회전 시간(s): 2.0 |
사용된 파장 |
의도된 파장 유형: Kα1 Kα1(Å): 1.540598 Kα2(Å):1.544426 Kα2/Kα1 강도 비: 0.50 Kα(Å): 1.541874 Kβ(Å): 1.392250 |
입사 빔 경로: 반경(mm): 240.0 | |
X-선 관 |
명칭: PW3373/10 Cu LFF DK174558 애노드 재료: Cu 전압(kV): 40 전류(mA): 40 초점 유형: 라인{길이(mm): 12.0 폭(mm): 0.4 테이크오프 각도(°): 4.4} |
X-선 거울 |
명칭: Inc. Beam Cu W/Si(parabolic MPD) 결정(W/Si Graded Parabolic) 허용 각도(°): 0.8 길이(mm): 55.3 |
슬릿 |
솔러 슬릿: Soller 0.04 rad. 개구(rad.): 0.04 산란방지 슬릿: AS 슬릿 1.4 mm(거울) 유형: 고정 높이(mm): 1.40 발산 슬릿: 고정 슬릿 1/8° 샘플까지 거리(mm): 140 유형: 고정 높이(mm): 0.19 각도(°): 0.1089 |
회절 빔 경로: 반경(mm): 240.0 | |
솔러 슬릿 | Large Soller 0.04 rad. 개구(rad.): 0.04 |
검출기 | 명칭: PIXcel 유형: RTMS 검출기 PHD - 하위 레벨(%): 25.5 PHD - 상위 레벨(%): 70.0 모드: 스캐닝 유효 길이(°): 3.347 |
기기/소프트웨어 | |
기기 ID: 0000000011026833 애플리케이션 SW: X'Pert Data Collector vs. 2.2j 기기 제어 SW: XPERT-PRO vs. 2.1D |
시차 주사 열량 측정법(Differential Scanning Calorimetry,
DSC
)
Perkin Elmer Diamond DSC으로 분석을 수행하였다. 샘플(상기 도식 5를 실행하여 수득된 수 밀리그램의 생성물)을 25 ㎕의 알루미늄 샘플 팬에 놓고, 천공된 커버(punctured cover)로 크림핑(crimped)하였다. (달리 명시되지 않는 한) 10℃/분에서 20℃ 내지 300℃ 사이의 온도 스캔(temperature scan)으로 질소 퍼지(20 mL/분) 하에 분석을 수행하였다.
품질 시스템의 요건을 충족시키기 위해, 각 분석 캠페인 전에 교정을 검증하였다.
열 중량 측정법(
Thermogravimetry
,
TGA
)
Perkin Elmer Pyris 1 TGA으로 분석을 수행하였다. 샘플(상기 도식 5를 실행하여 수득된 수 밀리그램의 생성물)을 알루미늄 팬에 놓고, 커버를 크림핑하였다. 질소 퍼지(20 mL/분) 하에 분석을 수행하였으며, 커버는 분석 초기에 천공하였다.
(달리 명시되지 않는 한) 온도 스캔은 10℃/분의 속도로 25℃ 내지 300℃에서 수행하였다.
품질 시스템의 요건을 충족시키기 위해, 각 분석 캠페인 전에 교정을 검증하였다.
동적 증기
수착
(Dynamic Vapor Sorption,
DVS
)
Surface Measurements System DVS Intrinsic으로 분석을 수행하였다. 샘플(상기 도식 5를 실행하여 수득된 수 밀리그램의 생성물)을 개방된 알루미늄 팬에 놓았다. 25℃에서 분석을 수행하였다.
상대 습도를 0% RH 내지 95% RH에서 10% RH 단계로(40 - 0 - 95 - 0 - 95; 달리 명시되지 않는 한) 스캔하였다. 안정성 기준은 5분 윈도우(window) 상에서의 0.002% 미만의 질량 변화였다(10분의 최소 단계 시간 및 최대 100분).
품질 시스템의 요건을 충족시키기 위해, 각 분석 캠페인 전에 교정을 검증하였다.
적외선 분광법(Infrared spectroscopy,
FTIR
-ATR)
표 4에 나타낸 파라미터를 사용하여, iS7 ATR 모듈이 장착된 Nicolet iS5 FT-IR 분광계에서 적외선 스펙트럼을 측정하였다.
모드 | ATR 다이아몬드 |
해상도 | 4 cm-1 |
스캔의 수 (측정): |
32 스캔 |
스캔의 수(배경) | 32 스캔 |
스펙트럼 | 흡광도, 4000 cm-1 내지 525 cm-1 |
결과
- 얻어진 분말 X-선 회절 패턴을 도 1에 나타내었다.
따라서, 화합물 I의 결정질 형태는 약 8.65, 16.06, 16.53, 19.16 및 21.05 ± 0.20, 바람직하게는 ± 0.1° 2-세타에서의 분말 x-선 회절 반사를 특징으로 한다. 이 결정질 형태는 약 14.04, 17.69, 19.66, 22.02 및 25.12 ± 0.2° 2-세타에서의 분말 x-선 회절 반사, 또는 실질적으로 도 1 또는 표 1(상기)에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 반사를 추가로 특징으로 할 수 있다.
- DSC 서모그램(thermogram)은 176.2℃에서 흡열(endothermic)이 개시됨을 나타내었으며, 이는 샘플의 용융에 해당한다. DSC 분석을 도 2에 나타내었다.
- 열 중량 분석은 250℃까지 샘플의 용융 전과 후에 현저한 중량 손실을 나타내지 않는다(도 3 참고). 250℃ 이상에서 중량 손실이 시작되는 것은 샘플의 분해에 해당 될 수 있다.
- DVS 분석은 건조 단계에서 0.1% 미만의 손실을 나타낸다(도 4 참고). 샘플은 또한 더 높은 상대 습도 조건에서 단계의 초기 중량에 대해 0.1%의 제한된 이득을 나타낸다. 두 사이클 모두 유사한 결과를 나타낸다. 따라서, 샘플은 비 흡습성이다.
건조된 샘플에 대한 중량 변화의 플롯을 또한 도 5에 나타내었다. 분석의 마지막 단계에서, 샘플을 X-선 분말 회절에 의해 분석하기 전에 95% RH로 유지하였다. 얻어진 XRPD 패턴은 DVS 분석 전과 동일한 프로파일을 나타낸다.
실시예
3:
수득된 생성물의 추가 분석
- 압축 시험
샘플을 13 mm 직경을 갖는 다이(die)(m = 103,83 mg) 안에 넣었다. 그 다음에, 샘플을 10 톤의 압력으로 5분 동안 유압 프레스로 압축하고, 즉시 X-선 회절로 분석하였다.
결과
출발 재료의 회절 패턴과 5분 동안 10 톤의 압력을 받은 전체 펠릿을 분석한 후 얻어진 회절 패턴의 중첩은 동일한 피크를 갖는다. 이 결과는 압축 후 고체 상태의 본 발명의 화합물의 안정성을 나타낸다. 얻어진 회절 패턴은 결정질 샘플의 특징이다.
- 다른 다형 형태
다른 다형 형태는 본 발명의 결정질 형태로부터 출발하여 특정 유기 용매로부터 재결정화시켜 수득할 수 있다. 그러나 상기 다른 다형 형태는 실온(보다 구체적으로는 25℃)에서 수 일의 성숙(maturation) 후에 안정하지 않다. 크로스 시딩 시험(cross-seeding test)에서도 본 발명의 결정질 형태가 25℃에서 가장 안정한 형태인 것으로 나타난다.
Claims (19)
- 3-하이드록시-4,5-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 결정질 형태(crystalline form)로서,
8.65, 16.06, 16.53, 19.16 및 21.05 ± 0.2° 2-세타(theta)에서의 분말 x-선 회절 반사(reflection)를 특징으로 하는 결정질 형태. - 제1항에 있어서,
14.04, 17.69, 19.66, 22.02 및 25.12 ± 0.2° 2-세타에서의 분말 x-선 회절 반사를 추가 특징으로 하는 결정질 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
하기 도 1에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 추가 특징으로 하는 결정질 형태:
[도 1]
. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
10℃/분의 가열 속도에서, 175.5 ~ 177.5℃의 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의한 융점을 갖는 것인 결정질 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
10℃/분의 가열 속도에서, 176.2℃ ± 0.4℃의 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의한 융점을 갖는 것인 결정질 형태. - 3-하이드록시-4,5-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,
여기에서 방법은 아세톤과 다음 식(I)의 화합물을 포함하는 용액의 적어도 하나의 결정화 단계를 포함하는 방법.
(I) - 제6항에 있어서,
식(I)의 화합물과 아세톤을 포함하는 용액의 결정화 단계는 최종 결정화 단계인 것인 방법. - 제7항에 있어서,
최종 결정화 단계에 선행하는 결정화 단계(들)는 선택적으로 물 또는 메틸 tert-부틸에테르와 조합하여, 식(I)의 화합물, 및 아세톤과 에탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 용매를 포함하는 용액을 이용하여 수행되는 것인 방법. - 제8항에 있어서,
최종 결정화 단계에 선행하는 결정화 단계(들)는 식(I)의 화합물과 에탄올을 포함하는 용액을 이용하여 수행되는 것인 방법. - 제6항에 있어서,
방법은 식(I)의 화합물 및 에탄올을 포함하는 용액을 이용하여 2개의 결정화 단계를 수행하는 것을 포함하고, 이어서 식(I)의 화합물 및 아세톤을 포함하는 용액의 하나의 결정화 단계를 수행하는 것을 포함하는 것인 방법. - 제6항에 있어서,
결정화 단계(들) 전에, 식(I)의 화합물은 다음 단계:
a. tert-부톡시화 칼륨의 존재하에, 2,3,5-트리-O-벤질아라비노오스와 에틸 페닐포스피네이트를 유기 용매 중에서 접촉시키는 단계;
b. 단계 a)의 용액에 tert-부톡시화 칼륨의 중화제를 첨가하는 단계;
c. 단계 b)의 혼합물에 물과 혼합되지 않는(water-immiscible) 유기 용매를 첨가하여 유기층을 경사 분리(decantation)시키는 단계;
d. 물로 세척한 다음, 에테르-유형 또는 톨루엔 용매를 첨가하는 단계; 및
e. 식(I)의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법. - 제11항에 있어서,
단계 c)의 물과 혼합되지 않는 유기 용매는 에틸 아세테이트인 것인 방법. - 제11항에 있어서,
단계 d)의 에테르-유형 용매는 이소프로필 에테르 또는 메틸 tert-부틸에테르인 것인 방법. - 제11항에 있어서,
단계 e)는 여과에 의해 수행되는 것인 방법. - 제11항에 있어서,
단계 (a)에서 각각의 화합물 2,3,5-트리-O-벤질아라비노오스와 에틸 페닐포스피네이트에 대해 1몰 당량(equivalent)이 사용되는 것인 방법. - 제11항에 있어서,
단계 a)의 유기 용매는 THF, 메틸 tert-부틸에테르, 에틸 아세테이트, MeTHF, 아세톤, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법. - 제11항에 있어서,
단계 a)의 유기 용매는 THF인 것인 방법. - 제1항에 정의된 결정질 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암의 치료에 사용하고/사용하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
암의 치료에서의 약제(medicament)로서 사용하고/사용하거나 암에 걸린 환자에서 전이의 출현을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 결정질 형태.
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