CN108066312B - 一种帕博西尼药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种帕博西尼药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种帕博西尼药物组合物及其制备方法。本发明所述药物组合物包括以下质量百分比的组分：帕博西尼20％‑30％、预胶化淀粉30％‑40％、乳糖醇20％‑30％、淀粉甘醇酸钠3％‑5％、羟乙基甲基纤维素4％‑6％、羟乙基纤维素3％‑5％、枸橼酸脂肪酸甘油酯1％‑3％；该药物组合物不仅具有良好的溶出效果，有关物质含量显著降低，稳定性显著提升，有利于临床药品的安全使用和长期储存；而且经过实验发现其通过对原辅料粒径的控制，混合流动性好，可以直接混合灌装胶囊。

Description

一种帕博西尼药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种帕博西尼药物组合物及其制备方法。
背景技术
世界卫生组织统计数据显示，乳腺癌是全世界范围内导致女性因癌症死亡病因中的第二杀手。过去几十年里，乳腺癌的发病率呈增长趋势。预计到2020年，每年的乳腺癌新发病例将会超过170万。2012年全世界范围内有167万例乳腺癌新发病例，占所有癌症新发病例的25％。其中发达国家有88.3万例；发展中国家有79.4万例。发展中国家的乳腺癌新发病例增长速度略高于发达国家。因乳腺癌死亡的病例为52.2万，在所有癌症中的致死率位列第五；在欠发达地区引起女性死亡数为32.4万，在所有因癌症死亡的病例中占14.3％，是最频繁致死的癌症；在发达地区的女性中，因乳腺癌的死亡病例为19.8万，占所有因癌症死亡病例的15.4％，仅次于肺癌。因此，乳腺癌依然是全世界的重要健康问题之一。
根据国际专利WO2003/062236，帕博西尼是一种细胞周期素依赖性激酶(CDK)4和6的抑制药物，主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成，可用于治疗转移性乳腺癌。临床试验研究发现，帕博西尼联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(ER)阳性，HER-2阴性的患者非常有效。其化学结构如下所示：
Figure BDA0001531649630000011
帕博西尼原料流动性差，不经过制粒直接装胶囊的混合原辅料流动性差，装量差异较大，不能满足生产要求。现有技术经过粒径控制，其虽然能提高粒径溶出度，但发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。
中国专利CN 105816437 A公开了一种帕布昔利布的药物制剂，其包括帕布昔利布游离碱或其可药用盐和酸性辅料，其制备方法包括将帕布昔利布原料药与药学上可接受的酸性辅料混合，或者将帕布昔利布原料药进行粉碎，控制粒径在20微米以下，再与酸性辅料混合，或者在原料药中添加酸性辅料，混合后进行共同粉碎，以控制粒径在20微米以下。本发明通过添加酸性辅料、减小帕布昔利布原料药粒径和将帕布昔利布制成无定形方式，增加帕布昔利布的体外溶出，从而可以增加其体内生物利用度。但其粒径过小，如果不经过制粒，造成流动性不好，装量差异较大，不适合工业化生产。同时经过实验发现，其溶出度稳定性不好，对其制剂进行加速实验或影响因素实验后，其对PH敏感度增强，在PH>4时，溶出度显著降低。
CN105748435A公开了一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法，通过控制帕布昔利布原料粒径大小(50μm～150μm)，结合采用流动性较好的辅料，并筛选合理的处方配比，采用原辅料直接混合装胶囊工艺，可以获得与原研公司参比制剂溶出行为相当的制剂。但是其粒径过大，对其混合物料的影响较大，溶出度不好，尤其是帕博西尼对PH比较敏感，在PH大于4时溶出度不好，同时容易导致溶出度稳定性较差。
本发明旨在克服现有技术的缺陷，通过对辅料的筛选，获得了溶出度高、有关物质含量低，稳定性好且适合直接混合装胶囊的药物组合物，同时通过进一步对原辅料粒径的控制，混合流动性更好，装量差异低，更适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的第一目的在于提供一种帕博西尼药物组合物，使得所述帕博西尼药物组合物不仅具有良好的溶出效果，有关物质含量显著降低，稳定性显著提升，有利于临床药品的安全使用和长期储存；而且混合流动性好，可以直接混合灌装胶囊。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种帕博西尼药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼20％-30％、预胶化淀粉30％-40％、乳糖醇20％-30％、淀粉甘醇酸钠3％-5％、羟乙基甲基纤维素4％-6％、羟乙基纤维素3％-5％、枸橼酸脂肪酸甘油酯1％-3％。
作为优选，所述药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼25％、预胶化淀粉35％、乳糖醇25％、淀粉甘醇酸钠4％、羟乙基甲基纤维素5％、羟乙基纤维素4％、枸橼酸脂肪酸甘油酯2％。
作为优选，该药物组合物制成胶囊剂。
帕博西尼有2个pKa值，分别为3.9和7.4。其在水中溶解性与pH相关，在pH≤4的水溶液中为高溶解性，水溶液pH>4时，帕博西尼的溶解性显著下降。因此其药物的溶出度受PH的影响很大，而且经过大量的试验研究，现有技术中的帕博西尼制剂虽然能提高其溶出度，但对制剂进行加速实验3个月后，其对PH敏感度增强，在PH>4时，溶出度显著降低。本发明通过大量的实验筛选得到的药物组合物制得的制剂不仅溶出度高，而且杂质含量低，稳定性更好，解决了药物溶出度对PH敏感而不稳定的难题。
本发明的第二目的在于提供一种工艺简单，装量差异小，适合工业化生产的帕博西尼药物组合物的制备方法。
所述制备方法，包括下列步骤：将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
作为优选，所述制备方法中控制原料粒径为30μm-40μm，控制预胶化淀粉粒径为80μm-90μm，控制其他辅料粒径为130μm-150μm。
作为进一步优选，所述制备方法中控制原料粒径为35μm，控制预胶化淀粉粒径为85μm，控制其他辅料粒径为140μm。
本发明所提及的粒径均以D90表示，本领域技术人员熟知的，D90是指药物粒子累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。
帕博西尼原料流动性差，不经过制粒直接装胶囊的混合原辅料流动性差，装量差异较大，不能满足生产要求。现有技术经过粒径控制，其虽然能提高粒径溶出度，但发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。本发明通过对粒径的有效控制，不仅使得物料流动性好，而且溶出度也高。
本发明具有如下有益效果：
1、通过辅料筛选，本发明的药物组合物溶出度高、杂质含量低，稳定性更好，解决了药物溶出度对PH敏感而不稳定的难题。
2、本发明制备工艺简单，通过对粒径的控制，混合流动性好，装量差异低，溶出度高，更适合工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种帕博西尼药物组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的组合物进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝35μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝85μm) 35％
乳糖醇(D90＝140μm) 25％
淀粉甘醇酸钠(D90＝140μm) 4％
羟乙基甲基纤维素(D90＝140μm) 5％
羟乙基纤维素(D90＝140μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝140μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例2
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝30μm) 20％
预胶化淀粉(D90＝80μm) 35％
乳糖醇(D90＝130μm) 30％
淀粉甘醇酸钠(D90＝130μm) 3％
羟乙基甲基纤维素(D90＝130μm) 6％
羟乙基纤维素(D90＝130μm) 5％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝130μm) 1％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例3
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝40μm) 30％
预胶化淀粉(D90＝90μm) 35％
乳糖醇(D90＝150μm) 20％
淀粉甘醇酸钠(D90＝150μm) 5％
羟乙基甲基纤维素(D90＝150μm) 4％
羟乙基纤维素(D90＝150μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝150μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例4
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝30μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝90μm) 30％
乳糖醇(D90＝150μm) 30％
淀粉甘醇酸钠(D90＝140μm) 5％
羟乙基甲基纤维素(D90＝130μm) 4％
羟乙基纤维素(D90＝150μm) 3％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝140μm) 3％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例5
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝35μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝80μm) 35％
乳糖醇(D90＝150μm) 25％
淀粉甘醇酸钠(D90＝130μm) 4％
羟乙基甲基纤维素(D90＝140μm) 5％
羟乙基纤维素(D90＝150μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝140μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例6
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝50μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝100μm) 35％
乳糖醇(D90＝130μm) 25％
淀粉甘醇酸钠(D90＝130μm) 4％
羟乙基甲基纤维素(D90＝130μm) 5％
羟乙基纤维素(D90＝130μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油(D90＝130μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例7
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝20μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝70μm) 35％
乳糖醇(D90＝150μm) 25％
淀粉甘醇酸钠(D90＝150μm) 4％
羟乙基甲基纤维素(D90＝150μm) 5％
羟乙基纤维素(D90＝150μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝150μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例8
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝20μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝80μm) 35％
乳糖醇(D90＝120μm) 25％
淀粉甘醇酸钠(D90＝130μm) 4％
羟乙基甲基纤维素(D90＝150μm) 5％
羟乙基纤维素(D90＝140μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝150μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实施例9
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝15μm) 25％
预胶化淀粉(D90＝80μm) 35％
乳糖醇(D90＝130μm) 25％
淀粉甘醇酸钠(D90＝150μm) 4％
羟乙基甲基纤维素(D90＝140μm) 5％
羟乙基纤维素(D90＝140μm) 4％
枸橼酸脂肪酸甘油酯(D90＝150μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
对比例1
按照03802556.6中公开的处方来制备。
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝35μm) 35％
乳糖(D90＝85μm) 56％
玉米淀粉(D90＝130μm) 7％
硬脂酸镁(D90＝130μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
对比例2
选择CN105748435A溶出效果最好的实施例1处方制备。
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝103μm) 27.8％
微晶纤维素(D90＝85μm) 41.1％
乳糖(D90＝140μm) 20.7％
羧甲淀粉钠(D90＝140μm) 6％
胶体二氧化硅(D90＝140μm) 2.4％
硬脂酸镁(D90＝140μm) 2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
对比例3
选择CN106667952A溶出效果好的实施例1处方制备。
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝3.2μm) 27.78％
微晶纤维素(D90＝85μm) 43.48％
乳糖(D90＝140μm) 21.74％
羧甲基淀粉钠(D90＝140μm) 5％
二氧化硅(D90＝140μm) 0.5％
硬脂酸镁(D90＝140μm) 1.5％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
对比例4
选择CN105816437A处方制备。
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝20μm) 35.7％
酒石酸(D90＝20μm) 28.6％
微晶纤维素(D90＝85μm) 20％
乳糖(D90＝140μm) 8.2％
羧甲基淀粉(D90＝140μm) 5％
二氧化硅(D90＝140μm) 2％
硬脂酸镁(D90＝140μm) 0.5％
将帕博西尼原料药与酒石酸混合后粉碎，同时将辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
对比例5
选择CN 105213322 A实施例2处方制备。
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝35μm) 27.8％
微晶纤维素(D90＝85μm) 41.9％
乳糖(D90＝140μm) 21％
羧甲基淀粉(D90＝140μm) 6％
二氧化硅(D90＝140μm) 1.3％
硬脂酸镁(D90＝140μm) 2.0％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
对比例6
按照CN1835951A中公开的处方制备
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕博西尼(D90＝35μm) 55％
羟乙基淀粉钠(D90＝140μm) 15％
聚乙烯吡咯烷酮(D90＝140μm) 10％
甘露醇(D90＝85μm) 17.8％
聚山梨酯80(D90＝140μm) 2％
二氧化硅(D90＝140μm) 0.2％
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料及辅料粒径后，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
实验例1流动性及装量差异检测
流动性检测：
固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angle of repose)表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。
发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，结果见表1。
装量差异检测：
参照《中国药典》2015版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净，精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示装量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)，装量差异限度应在±10.0％以内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度一倍(装量差异限度±7.5％)，结果见表1。
表1流动性及装量差异检测结果
Figure BDA0001531649630000101
实验例2各介质溶出度检测
取原研参比制剂、实施例、现有技术所得胶囊剂各6粒，分别用不锈钢铁丝缠绕，照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，分别加入PH1.0盐酸溶液、PH4.0醋酸盐溶液、PH6.8磷酸盐溶液和水各900ml，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的不同时间点取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.45um水系微孔滤膜滤过(当介质为PH6.8磷酸盐溶液或水溶液时，选用0.8um微孔滤膜)，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量，并计算每粒在不同时间的累积溶出量。
对照品1：CN105816437A实施例2帕博西尼与酒石酸共微粉化。
对照品2：CN 105748435A实施例1。
对照品3：CN106667952A实施例1。
对照品4：CN105213322A实施例2。
对照品5：03802556.6制剂实施例。
表2溶出度检测结果
Figure BDA0001531649630000111
Figure BDA0001531649630000121
由实验可知，本发明溶出度高，尤其是PH>4时的溶出度远远高于现有技术。
实验例3稳定性试验
对照品1：CN105816437A实施例2帕博西尼与酒石酸共微粉化。
对照品2：CN 105748435A实施例1。
对照品3：CN106667952A实施例1。
对照品4：CN105213322A实施例2。
对照品5：03802556.6制剂实施例。
对照品6：CN104887641A实施例2。
按2015《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1、2、3、4、6、7、9及对照品所述帕博西尼药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照品置60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置RH92.5％±RH5％下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照品放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表3。
表3影响因素试验结果
Figure BDA0001531649630000122
Figure BDA0001531649630000131
Figure BDA0001531649630000141
按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则(中国药典2015年版四部通则9000)对实施例1、2、3、4、6、7、9及对照品进行加速试验，按预计市售包装，在加速条件40℃±2℃/75％RH±5％RH下放置6个月，取样时间点为1、2、3及6月，然后进行检测，结果见表4。
表4加速试验结果
Figure BDA0001531649630000142
Figure BDA0001531649630000151
Figure BDA0001531649630000161
稳定性实验结果可看出本发明组合物杂质含量低，溶出度高，稳定性好，尤其是PH>4时的溶出度稳定性更好。

Claims (4)

1.一种帕博西尼药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼20％-30％、预胶化淀粉30％-40％、乳糖醇20％-30％、淀粉甘醇酸钠3％-5％、羟乙基甲基纤维素4％-6％、羟乙基纤维素3％-5％、枸橼酸脂肪酸甘油酯1％-3％，所述帕博西尼药物组合物按以下步骤制备：
将帕博西尼原料药与辅料分别粉碎，控制原料粒径为30μm-40μm，控制预胶化淀粉粒径为80μm-90μm，控制其他辅料粒径为130μm-150μm，将原辅料混合均匀后直接灌装胶囊。
2.根据权利要求1所述的帕博西尼药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼25％、预胶化淀粉35％、乳糖醇25％、淀粉甘醇酸钠4％、羟乙基甲基纤维素5％、羟乙基纤维素4％、枸橼酸脂肪酸甘油酯2％。
3.根据权利要求1或2所述的帕博西尼药物组合物，其特征在于该药物组合物制成胶囊剂。
4.根据权利要求1所述的帕博西尼药物组合物，其特征在于，控制原料粒径为35μm，控制预胶化淀粉粒径为85μm，控制其他辅料粒径为140μm。
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