CN107661506B - 枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物及其制备方法。本发明还涉及一种适合于粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。该药物组合物除含有活性成分枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药物组合物适合于粉末直压工艺制备固体片剂，制备的固体片剂溶出度符合规定，生产工艺简单、可靠，解决了湿法制粒制备的枸橼酸莫沙比利固体片剂有关物质偏高、质量不稳定的问题。

Description

枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种枸橼酸莫沙必利β-环糊精包合物及其制备方法和含其药物组合物。

背景技术

遗功能性胃肠病(Functional Gastrointestinal Disorder，FGID)是胃肠道消化疾病里最为常见的多发病之一，总发病率高达42-61％。FGID严重影响了患者的身心健康、工作效率和生活质量。由于经济的迅猛发展，日趋紧张的生活节奏，FGID的发病率还有逐年升高的趋势，因此该类疾病的药物市场也将会稳步增长。

促胃肠动力药可分为4代。第一代促胃肠动力药的代表药为盐酸甲氧氯普胺，它是具有胆碱能特征的多巴胺受体拮抗剂，能阻断下丘脑多巴胺受体，早期用于治疗包括功能性消化不良、胃轻瘫的上消化道动力障碍。由于甲氧氯普胺有较多的中枢性副反应，且对中枢有轻度抑制作用，目前在临床上已被二、三及四代促胃肠动力药所代替。第二代促胃肠动力药的代表药为多潘立酮，该药为D2受体阻滞剂，对外周多巴胺受体有阻滞作用，且作用于血脑屏障外的化学受体触发区，几乎不作用于中枢神经系统，临床应用广泛。第三代促胃肠动力药的代表药为西沙必利，是一种化学结构上取代了烷化苯丙咪唑的甲氢氯普胺。但近年临床发现其可引起昏厥、心电图Q-T间期延长、室性心动过速等严重心脏不良反应，因此近年来有被第四代促胃肠动力药莫沙必利取代的趋势。第四代促胃肠动力药的代表药为莫沙必利，它是一种强效、选择性的5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的促消化道动力药。

莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品可选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作用，且由于其与多巴胺D2受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺D2受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用。此外，电生理研究表明，枸橼酸莫沙必利无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性。莫沙必利可以单用，亦可与其他药物合用，临床应用前景广阔。

枸橼酸莫沙必利片(商品名称：加斯清)由日本Dainippon Sumitomo Pharma Co.(大日本制药株式会社)生产，于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在中国获得的药品行政保护并上市，该行政保护已于2007年5月29日期限届满。目前国内药企生产的枸橼酸莫沙必利片均是大日本制药株式会社生产的枸橼酸莫沙必利片的仿制品种。

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦，熔点143～145℃。易溶于N，N-二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，因此在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低的问题，且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在溶出度检测时经常存在溶出度差异较大的问题。并且，莫沙必利因溶出度低从而导致其生物利用度低的问题一直是限制其临床应用的关键因素。

目前针对难溶性药物的常用制剂技术有如下几种：使用增溶剂增溶、环糊精包合技术、固体分散技术、微粉化技术等。上述方法虽然在一定程度上解决了难溶性药物的制剂难题，但是依然存在以下诸多问题，如：使用增溶剂对药物溶解度的提高程度有限，并且会带来片压下降；包合物固体分散体载药量低；微粉化技术对提高溶出度与生物利用度的作用相对有限；脂质体、纳米粒等包裹技术存在载药量低、包封率低，稳定性差等问题，使用大量载体材料不可避免要用到有机溶剂，易出现残留问题，而脂质体的稳定性一直是限制其广泛应用的瓶颈。此外，上述这些方法生产效率普遍偏低，而成本偏高，普及性较差，不适合在大生产中使用。

由于枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度具有pH依赖性，在低pH条件下枸橼酸莫沙必利的溶解度与溶出均较高，因此国产仿制产品的溶出度标准采用的溶出介质均为pH 1.2的盐酸溶液，但日本药典中枸橼酸莫沙必利片的溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液。本研究发现国产品种在日本药典规定的溶出介质条件下溶出度均低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。因此在枸橼酸莫沙必利片的生产中亟需一种简便易行的增溶方法解决其在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出度不达标的问题。

中国专利申请CN1359680A公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药用配方适用于制备可分散片剂，然而该文献公开的处方和制备工艺制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出效果在pH 6.8磷酸盐缓冲液条件下低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。

中国专利申请CN101816639A公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该专利没有公开枸橼酸莫沙必利片溶出使用的溶出介质。实验证明， 枸橼酸莫沙必利在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出度最小，本研究发现中国专利申请CN101816639A制备的枸橼酸莫沙必利片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。

湿法制粒制备枸橼酸莫沙比利片剂，其缺点在于：首先，用该专利制备枸橼酸莫沙必利片剂过程中枸橼酸莫沙必利不稳定，会产生较多的有关物质，室温条件下长期贮存过程中有关物质增加也相对较快，产品不够稳定，为保证产品质量，有效期会较短；其次，湿法制粒制备枸橼酸莫沙必利片剂工艺过程复杂，生产周期长，生产成本高。

发明内容

本发明的目的是提供一种枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物及其制备方法，本发明还提供含有枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的药物组合物。

本发明提供的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物及其制备方法如下：

将β-环糊精与8-12倍量水研匀，加入枸橼酸莫沙必利的N,N-二甲基甲酰胺溶液，充分搅拌研磨成糊状，离心、干燥除去有机溶剂和水分，得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5-10，β-环糊精与枸橼酸莫沙比利的质量比为1:0.1-0.3。其中，优选的方案为β-环糊精与9-11倍量水研匀，枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:7-9，β-环糊精与枸橼酸莫沙比利的质量比为1:0.2；最优选的方案为β-环糊精与10倍量水研匀，枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:8，β-环糊精与枸橼酸莫沙比利的质量比为1:0.2。

本发明还提供了一种新的含有枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的药物组合物，具体地为一种新的枸橼酸莫沙必利片剂，它采用粉末直接压片而成。为适应粉末直接压片工艺，本发明还提供该药物组合物各组分的配方及比例。

本发明药物组合物各组分的比例如下：

本发明的优选方案为：

本发明的进一步优选方案为：

本发明的最优选方案为：

所述的崩解剂可以选低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉。稀释剂为一水乳糖与微晶纤维素的混合物，一水乳糖与微晶纤维素的比例在1.0-3.5之间。粘合剂为羟丙纤维素。助流剂为微粉硅胶。润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的药物组合物采用的制备方法为粉末直接压片，制备过程为：

(1)取枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物过100目筛，羟丙纤维素过100目筛，备用；

(2)取过筛后的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物、羟丙纤维素与崩解剂、微晶纤维素、一水乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁合并，过筛，混合均匀，得原辅料混合物；

(3)测定混合物含药量，计算片重，压片，即得。

本发明中所用的测定方法如下：

(1)溶出度的测定：取枸橼酸莫沙必利原料、包合物、片剂样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，采用溶出度测定法第二法装置,以pH 6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为50r/min，加温使溶出介质温度保持在(37±0.5)℃，调整转速使其稳定。取枸橼酸莫沙必利原料、包合物、片剂样品，使得每个待测样品中的药物量5mg，分别同时投入溶出杯，立即 开始计时。枸橼酸莫沙必利片45min的溶出速率应不小于80％。每次取样量不少于20ml，取出液用孔径≤0.45μm的微孔滤膜进行过滤。弃去初滤液至少10ml，以续滤液作为供试品溶液。另精密称取莫沙比利对照品30mg，置100ml容量瓶中，加流动相定容至刻度，再从中精密移取2ml至200ml容量瓶中，加流动相定容至刻度，以此溶液作为标准溶液。上述供试品溶液和标准溶液分别进样50μl，测定两个溶液中药物的峰面积AT、AS，计算溶出度。

(2)有关物质的测定：取本品细粉适量(约相当于枸橼酸莫沙必利5mg)，置25ml容量瓶中，加流动相约15ml，振摇使枸橼酸莫沙必利溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取2ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L枸橼酸溶液(用氢氧化钠试液调节PH值至4.0)-乙腈(70∶30)为流动相；检测波长为274nm。理论踏板数按枸橼酸莫沙必利峰计算不低于2000。取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除与主峰相对保留时间小于0.20的色谱峰后，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液峰面积。

本发明使用简单有效的混合方法增加枸橼酸莫沙必利的溶出度和生物利用度，为其临床应用更好的发挥药效提供制剂基础。本发明提供的枸橼酸莫沙必利药物组合物适合于粉末直压工艺制备固体片剂，制备的固体片剂溶出度更好，具有良好的稳定性，并且生产工艺简单、可靠，生产过程能有效控制有关物质的产生，解决了湿法制粒制备的枸橼酸莫沙比利固体片剂有关物质偏高、质量不稳定的问题。

具体实施方式

以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

实施例1

将β-环糊精10g与水100ml研匀，搅拌下按照1ml每分钟的滴加速度匀速加入枸橼酸莫沙必利2g溶于N,N-二甲基甲酰胺16ml的溶液。溶液滴加完毕，继续搅拌20分钟后，研磨20分钟成糊状，离心除去大部分溶剂，并用适量水洗涤2次后，室温真空干燥得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。

实施例2

将β-环糊精10g与水120ml研匀，搅拌下按照1ml每分钟的滴加速度匀速加 入枸橼酸莫沙必利2g溶于N,N-二甲基甲酰胺10ml的溶液。溶液滴加完毕，继续搅拌20分钟后，研磨20分钟成糊状，离心除去大部分溶剂，并用适量水洗涤2次后，室温真空干燥得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。

实施例3

将β-环糊精10g与水80ml研匀，搅拌下按照1ml每分钟的滴加速度匀速加入枸橼酸莫沙必利1g溶于N,N-二甲基甲酰胺10ml的溶液。溶液滴加完毕，继续搅拌20分钟后，研磨20分钟成糊状，离心除去大部分溶剂，并用适量水洗涤2次后，室温真空干燥得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。

实施例4

将β-环糊精10g与水110ml研匀，搅拌下按照1ml每分钟的滴加速度匀速加入枸橼酸莫沙必利3g溶于N,N-二甲基甲酰胺15ml的溶液。溶液滴加完毕，继续搅拌20分钟后，研磨20分钟成糊状，离心除去大部分溶剂，并用适量水洗涤2次后，室温真空干燥得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。

实施例5

将β-环糊精10g与水90ml研匀，搅拌下按照1ml每分钟的滴加速度匀速加入枸橼酸莫沙必利2g溶于N,N-二甲基甲酰胺14ml的溶液。溶液滴加完毕，继续搅拌20分钟后，研磨20分钟成糊状，离心除去大部分溶剂，并用适量水洗涤2次后，室温真空干燥得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。

实验例1

实施例1-5制备的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的溶出度、有关物质测定。将实施例1-5制备的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的在40℃±2℃相对湿度75％±5％的加速稳定性试验条件下放置6个月，测定其溶出度和有关物质。

实施例6-12见表1(按重量计算)

表1实施例6-12

采用粉末直压工艺，其制备过程为：

(1)按照实施例1制备枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物，过100目筛备用；备用；羟丙纤维素过100目筛，备用；

(2)取过筛后的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物、羟丙纤维素与崩解剂、微晶纤维素、一水乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁合并，过筛，混合均匀，得原辅料混合物；

(3)测定混合物含药量，计算片重，压片，即得。

压片过程顺利，所得片剂表面光滑、美观，硬度、脆碎度、含量均匀度等指标均符合中国药典相关规定。

实施例13-19见表2(按重量计算)

表2实施例13-19

采用粉末直压工艺，其制备过程为：

(1)按照实施例1制备枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物，过100目筛备用；备用；羟丙纤维素过100目筛，备用；

(2)取过筛后的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物、羟丙纤维素与崩解剂、微晶纤维素、一水乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁合并，过筛，混合均匀，得原辅料混合物；

(3)测定混合物含药量，计算片重，压片，即得。

压片过程顺利，所得片剂表面光滑、美观，硬度、脆碎度、含量均匀度等指标均符合中国药典相关规定。

实施例20-26见表3(按重量计算)

表3实施例20-26

采用粉末直压工艺，其制备过程为：

(1)按照实施例1制备枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物，过100目筛备用；备用；羟丙纤维素过100目筛，备用；

(2)取过筛后的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物、羟丙纤维素与崩解剂、微晶纤维素、一水乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁合并，过筛，混合均匀，得原辅料混合物；

(3)测定混合物含药量，计算片重，压片，即得。

压片过程顺利，所得片剂表面光滑、美观，硬度、脆碎度、含量均匀度等指标均符合中国药典相关规定。

实验例2

实施例6、13、20制备的片剂的溶出度、有关物质测定。将实施例6、13、20制备的片剂在40℃±2℃相对湿度75％±5％的加速稳定性试验条件下放置6个月，测定其溶出度和有关物质。

实施例7-12的溶出度和有关物质测定数据与实施例6的基本一致；实施例14-19的溶出度和有关物质测定数据与实施例6的基本一致；实施例21-26的溶出度和有关物质测定数据与实施例6的基本一致。

Claims (2)

1.一种枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的药物组合物，其特征在于，

该包合物是由β-环糊精和枸橼酸莫沙必利组成，其中β-环糊精和枸橼酸莫沙必利的重量比为1：0.2；

制备包合物的方法包括：将β-环糊精与10倍量水研匀，加入枸橼酸莫沙必利的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌研磨成糊状，除去溶剂后得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物；其中，枸橼酸莫沙必利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:8；

该药物组合物由以下重量百分比组分组成的：

2.权利要求1中所述的药物组合物的制备方法，采用粉末直接压片，制备过程为：取枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物过100目筛，羟丙纤维素过100目筛，备用；取过筛后的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物、羟丙纤维素与预胶化淀粉、微晶纤维素、一水乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁合并，过筛，混合均匀，得原辅料混合物；测定混合物含药量，计算片重，压片，即得。