CN106913542B - 一种普拉格雷片剂及其制备方法 - Google Patents

一种普拉格雷片剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106913542B
CN106913542B CN201510999620.5A CN201510999620A CN106913542B CN 106913542 B CN106913542 B CN 106913542B CN 201510999620 A CN201510999620 A CN 201510999620A CN 106913542 B CN106913542 B CN 106913542B
Authority
CN
China
Prior art keywords
prasugrel
tablet
silica gel
mesoporous silica
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510999620.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106913542A (zh
Inventor
张贵民
陈小伟
耿兴锴
马俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510999620.5A priority Critical patent/CN106913542B/zh
Publication of CN106913542A publication Critical patent/CN106913542A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106913542B publication Critical patent/CN106913542B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine

Abstract

本发明公开了一种普拉格雷片剂及其制备方法，通过控制结晶过程得到普拉格雷与介孔二氧化硅复合物然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。本发明制备的片剂在水中迅速溶出。

Description

一种普拉格雷片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉格雷片剂及其制备方法。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)最初由礼来制药和日本第一制药三共合作研制。它是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，作为抗凝血剂，它属于前体药物，本身并不具有活性，在体内转化成它的活性代谢产物R-138727；R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集。主要用于需要经皮冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置入术的患者。
美国专利6693115B2公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的制备，其中盐酸盐制剂已上市销售，商品名Efient。
普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于普拉格雷为难溶性药物，几乎不溶于水，在普拉格雷口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于普拉格雷在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。
专利CN103467484B明涉及一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物，通过超微粉碎技术将普拉格雷及其盐进行微粉化，使其粒径为3-10μm，进而提高其溶解性。
专利CN 102811718A公开了一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物通过采用固体分散体技术、包合技术或加入表面活性剂提高普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。该发明采用的技术相对较为复杂，同时制备过程中不可避免使用到水或其它有机溶剂，对普拉格雷的稳定性势必产生较大影响；表面活性剂的使用也会对患者消化道产生一定的刺激。
专利申请CN101816640提供了一种普拉格雷脂质体固体制剂，以期改善药物的稳定性及其在水中的溶解度，但实际溶出效果并不理想。同时，该发明中使用了氯仿、二氯甲烷、苯甲醇、正己烷有机溶剂，不利于劳动保护。
专利申请CN 102625658 A涉及包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。该发明通过对普拉格雷进行环糊精包合提高普拉格雷的溶解度，但由于环糊精用量太大，难以制备方便服用的片剂。
因此，开发一种溶出度好，生物等效性高，制备工艺简单易行的普拉格雷制剂非常重要。
发明内容
现有技术中，通过药物微粉化、制备固体分散体、环糊精包合、加入表面活性剂等方法提高普拉格雷溶出度问题，但均未取得显著的效果。
发明人首先考虑药物微粉化的方法，但如对比实施例2及其溶出度考察结果可知，即使将普拉格雷粉碎至小于10μm细粉，仍难显著提高其溶出度。发明人又尝试多次微粉化，粒径粉碎到D90为450nm左右，对应于制剂的15min溶出度为80％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。
发明人又尝试采用多种载体材料及不同的制备方法进行固体分散体的制备，但结果均不理想，而且固体分散体存储过程中容易老化，导致溶出变慢。如对比实施例4及其溶出度考察结果所示，发明人选用羟丙基纤维素素为载体材料，通过喷雾干燥法制备固体分散体，普拉格雷溶出度并未显著提高，加速试验溶出显著降低。
如对比实施例5所示，发明人在处方中加入大量表面活性剂，一定程度上能够提高溶出度，但仍不够理想，而且较大用量的十二烷基硫酸钠增加胃肠道的刺激性，服用顺应性差。
意外地，发明人想到在药物溶液中加入其它溶剂，使药物析出细小晶体，或许能改善溶出效果。考虑到普拉格雷在冰醋酸中易溶，发明人考虑可以在药物的冰醋酸溶液中，加入碱性物质，利用酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的普拉格雷，实验结果测得，细粉D90＝120nm，将细粉在辅料上制粒，然后再干燥，与润滑剂混合，压片，结果15min溶出度在90％。取得了较好的效果。
进一步地，在放大实验时，发明人发现细粉粒径明显增加，溶出效果变差。考虑到可能是药物聚集导致粒径增加，因此，发明人拟选用一种载体材料以吸附普拉格雷细粉，经过大量实验，发明人选用介孔硅胶作为载体材料，得到了快速溶出的普拉格雷片剂。进一步地，发明人确定了各辅料用量的最佳比例。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
本发明所述的一种普拉格雷片剂，由如下方法制备，将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
所述的普拉格雷片剂，普拉格雷与冰醋酸的重量比为1:3-5；优选地，重量比为1:4。
所述的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与冰醋酸的物质的量比为1:1。
所述的普拉格雷片剂，普拉格雷与介孔硅胶的重量比为1:0.3-0.5；优选地，重量比为1:0.4。
所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
Figure BDA0000892285910000031
制备工艺：
将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
Figure BDA0000892285910000041
制备工艺：
将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，65℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
Figure BDA0000892285910000042
制备工艺：
将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例1
Figure BDA0000892285910000043
Figure BDA0000892285910000051
制备工艺：
将普拉格雷溶解在冰醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例2
Figure BDA0000892285910000052
制备工艺：
(1)将盐酸普拉格雷采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为250μm颗粒；
(2)采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成粒径小于10μm细粉；粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为10℃，含水量0.4％，注入超微粉碎机时压力为1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.1MPa，内部工作温度为2℃，粉碎时间为100min。测定其膨胀系数为0.17。
(3)将微粉化的盐酸普拉格雷和乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合；
(4)将混合材料过100目筛形成已过筛材料；
(5)将已过筛材料置于槽式混合机中混合均匀；
(6)将所述的混合均匀的材料干法制粒，总混，形成颗粒；
(7)将颗粒压片；
(8)薄膜包衣，增重3.2％，制得盐酸普拉格雷片。
对比实施例3
Figure BDA0000892285910000061
制备工艺：
1、将40g蛋黄磷脂酰甘油、150g胆固醇、25g甘氨胆酸钠溶于500ml体积比为5:2的异丙醇和丙酮的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
2、加入pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液300ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀酯乳化，过滤，制得空白脂质体混悬液；
3、将5g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂质体混悬液，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
4、将普拉格雷脂质体固体和淀粉、乳糖、交联聚维酮混合，过60目筛，混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，干燥；
5、将干颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，过18目筛；
6、压片；
7、包胃溶薄膜衣，增重2.1％。
对比实施例4
Figure BDA0000892285910000062
制备工艺：
将羟丙基纤维素溶解在丙酮中，加入普拉格雷溶解，喷雾干燥，得普拉格雷固体分散体，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例5
Figure BDA0000892285910000071
制备工艺：
将普拉格雷、十二烷基硫酸钠分别粉碎过200目筛，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
验证实施例各实施例测定结果
溶出度测定。色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-异丙醇-10mmol/L三氟乙酸(30:20:50)为流动相，柱温30℃，检测波长为220nm。理论塔板数按普拉格雷计不低于3000。
照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第二法)测定。取本品以pH4.0醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为50转/分钟，依法操作，于10min时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取普拉格雷适量，置量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，并用溶出介质稀释至适宜的浓度，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，限度为80％。
表1实施例测定结果(％)
Figure BDA0000892285910000072
Figure BDA0000892285910000081
从表1中可知，本发明实施例药物溶出迅速，10min基本溶出完全；对比实施例1，不添加介孔硅胶，溶出度效果差；对比实施例2，采用现有技术，将原料微粉化处理，溶出改善效果较差；对比实施例3，采用现有技术制备脂质体，溶出较实施例慢；对比实施例4制备固体分散体，初始溶出度较高，但加速过程中固体分散体老化，溶出显著降低；对比实施例5加入大量表面活性剂十二烷基硫酸钠，并未显著提高溶出，效果较差。

Claims (8)

1.一种普拉格雷片剂，其特征在于，含有普拉格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和介孔硅胶，还包括如下制备方法：将普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅胶，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，普拉格雷与介孔硅胶复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成， 其中，所述的普拉格雷与介孔硅胶的重量比为1:0 .3-0 .5。
2.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的普拉格雷与冰醋酸的重量比为1:3-5。
6.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的普拉格雷与冰醋酸的重量比为1:4。
7.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与冰醋酸的物质的量比为1:1。
8.根据权利要求1所述的普拉格雷片剂，其特征在于，所述的普拉格雷与介孔硅胶的重量比为1:0 .4。
CN201510999620.5A 2015-12-28 2015-12-28 一种普拉格雷片剂及其制备方法 Active CN106913542B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510999620.5A CN106913542B (zh) 2015-12-28 2015-12-28 一种普拉格雷片剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510999620.5A CN106913542B (zh) 2015-12-28 2015-12-28 一种普拉格雷片剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106913542A CN106913542A (zh) 2017-07-04
CN106913542B true CN106913542B (zh) 2021-06-04

Family

ID=59455075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510999620.5A Active CN106913542B (zh) 2015-12-28 2015-12-28 一种普拉格雷片剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106913542B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101259104A (zh) * 2008-04-29 2008-09-10 中国科学院山西煤炭化学研究所 官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法
CN102552170A (zh) * 2012-02-27 2012-07-11 扬州市星斗药业有限公司 一种以苯磺酸普拉格雷为活性成分的固体制剂
CN102949357A (zh) * 2011-08-17 2013-03-06 山东新时代药业有限公司 一种氢溴酸普拉格雷的片剂
CN103467484A (zh) * 2013-08-30 2013-12-25 海南灵康制药有限公司 一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101259104A (zh) * 2008-04-29 2008-09-10 中国科学院山西煤炭化学研究所 官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法
CN102949357A (zh) * 2011-08-17 2013-03-06 山东新时代药业有限公司 一种氢溴酸普拉格雷的片剂
CN102552170A (zh) * 2012-02-27 2012-07-11 扬州市星斗药业有限公司 一种以苯磺酸普拉格雷为活性成分的固体制剂
CN103467484A (zh) * 2013-08-30 2013-12-25 海南灵康制药有限公司 一种微粉化的普拉格雷及其盐的化合物及药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN106913542A (zh) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10034854B2 (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability
EP3437637B1 (en) Pharmaceutical preparation of palbociclib and medical use thereof
JP2018087206A (ja) エンザルタミドの製剤
EP1793824A1 (en) New pharmaceutical compositions comprising 4-(4-(3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido)-3-fluoro-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid for the treatment of hyper-proliferative disorders
CN106102716A (zh) 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
MX2009002336A (es) Composiciones de imatinib.
Herbrink et al. Solubility and bioavailability improvement of pazopanib hydrochloride
JP2021500357A (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
EP2165702B1 (en) Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation
CN103156860A (zh) 一种奥氮平组合物及制备方法
CN111888335A (zh) 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法
CN107303278B (zh) 一种hc-1119固体分散体及其制备方法
CN105125545A (zh) 一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
CN106913542B (zh) 一种普拉格雷片剂及其制备方法
CN103845332B (zh) 一种达沙替尼药用组合物及其制备方法
CN102068415B (zh) 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物分散片及其制备方法
JP2020518611A (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
CN104546667A (zh) 含泊沙康唑的固体分散体及其制备方法
AU2017256184A1 (en) Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of ivacaftor and lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN102349889A (zh) 一种含有决奈达隆的组合物
CN104644632A (zh) 含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法
CN106913879B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法
JPH0776516A (ja) 難溶性薬物含有製剤の製造方法
CN106913547B (zh) 一种阿昔替尼片剂及其制备方法
CN102038663B (zh) 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant