CN104394851B - 抗篡改和抗剂量‑倾泻药物剂型 - Google Patents

抗篡改和抗剂量‑倾泻药物剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗篡改药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放、对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对含水乙醇中剂量‑倾泻的抗性。

Description

抗篡改和抗剂量-倾泻药物剂型
技术领域
本发明涉及一种抗篡改药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放、对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对含水乙醇中剂量-倾泻(dumping)的抗性。
背景技术
大量的药理学活性物质具有被滥用或误用的可能，即，它们可用于产生与它们的预期用途不一致的效果。因此，例如，在控制严重的至极其严重的疼痛方面呈现优良效力的阿片样物质经常被滥用，以诱导与陶醉类似的愉快的状态。特别是，具有治疗精神病效果的活性物质因此被滥用。
为了能够滥用，将相应的药物剂型(例如药物剂型或胶囊)碾碎，例如被滥用者研磨，使用优选含水液体从这样得到的粉末提取活性物质，并且在任选通过棉绒或纤维素填塞物过滤之后，将所得到的溶液肠胃外给予，特别是静脉内。与口服滥用相比，这种类型的剂量导致活性物质甚至更快速地扩散，具有滥用者期望的结果，即有生气精力充沛。如果粉末状药物剂型经鼻给予(即，用鼻子吸)，也达到该有生气精力充沛或这些陶醉样愉快的状态。
已发展用于避免药物滥用的各种观念。
已提议在药物剂型中掺入反感剂和/或拮抗剂，其方式使得当药物剂型被篡改(tampered)时，它们仅产生反感和/或拮抗效果。然而，存在这样的反感剂在原则上是不期望的，因此需要提供足够的篡改抗性，而不是依赖反感剂和/或拮抗剂。
防止滥用的另一个观念依赖于药物剂型的机械性质，特别是提高的断裂强度(耐碾碎)。这样的药物剂型的主要优点在于，通过常规的手段(例如在研钵中研磨或借助锤子破碎)研成粉末(特别是研碎)是不可能的或至少实质受妨碍。因此，防止通过潜在的滥用者通常可用的手段来研碎(滥用所需的)药物剂型或至少复杂化。这样的药物剂型可用于避免其中包含的药理活性成分的药物滥用，由于它们不可能通过常规的手段粉末化，因此，不能以粉末形式给予，例如，经鼻。这些药物剂型的机械性质(特别是高断裂强度)使得它们抗篡改。在这样的抗篡改药物剂型的上下文中，可参考例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/ 063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099和WO2009/092601。
除了篡改药物剂型以滥用其中包含的药物以外，近来日益关注伴随的乙醇摄入对药物从改变释放的口服制剂(剂量-倾泻)体内释放的潜在的影响。相对于其立即释放对应物，控制或改变释放的制剂通常含有较高量的药理活性成分。如果容易击败制剂的控制释放部分，最终结果是潜在地提高暴露于活性药物和可能的安全性问题。为了改善安全性和防止故意篡改(例如，在乙醇中溶解控制释放的药物剂型以提取药物)，降低这样的制剂的改变释放的部分在乙醇中的溶解可能有益。因此，需要开发在醇中具有降低的剂量倾泻的可能的新的制剂。
WO 2004/026262公开了一种抗滥用控制释放药物组合物，该组合物包含药物有效量的能滥用的活性物质的离散的颗粒，其中所述颗粒的表面被水不溶性涂层材料润湿，并且优选其中所述组合物包含基质，所述颗粒在基质中分布。
WO 2005/079760涉及一种中性聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯)共聚物，其在制造含有活性成分的药物制剂中用作载体。该制剂优选通过熔体挤出制备，并且可具有橡胶状特性并且可呈现抗篡改性。然而，WO 2005/079760的多颗粒仍多少易受通过醇萃取而滥用的影响。已知，例如，比起不存在醇，在醇存在下，这些多颗粒释放2-3倍更多的阿片样物质。认为这通过从在造粒过程期间切割熔体挤出物产生的表面发生的药物释放而引起，以产生多颗粒。然而，当滥用的可能性相对高时，这是非常不期望的(参考WO 2010/140007，第2页)。
US 2007/0190142公开了一种用于递送药物(特别是滥用的药物)的药物剂型和方法，其特征为耐溶剂萃取、篡改、碾碎或研磨，并且提供药物释放的初始突释，接着延长时间的控制药物释放。
WO 2008/033523公开了一种药物组合物，该组合物可包含颗粒，该颗粒可至少包括一种易受滥用影响的活性药物成分。颗粒含有醇溶性和醇不溶性和至少部分水溶性材料二者。在醇和水存在下使两种材料粒化。颗粒还可在呈现耐碾碎的颗粒上包括涂层。使用基于醇的溶剂实施在颗粒上的材料沉积。
WO 2008/107149公开了具有妨碍的滥用的多颗粒药物剂型，该剂型含有一种或多种具有滥用可能性的活性物质、至少一种合成的或天然聚合物和至少一种崩解剂，其中药物剂型的单个颗粒的断裂强度为至少500 N，并且在45分钟后释放至少75%的活性物质。例证的胶囊提供药理活性成分的快速释放。
US 2009/0317355和US 2010/0172989涉及具有降低的滥用可能的用于口服给予的组合物。在某些优选的实施方案中，药物剂型的特征为耐溶剂萃取、篡改、碾碎或研磨。某些实施方案提供药物剂型，该剂型提供药物释放的初始突释，接着延长时间的控制药物释放。
WO 2010/140007公开了药物剂型，该剂型包含熔体挤出的颗粒，该颗粒包含药物，其中所述熔体挤出的颗粒作为不连续相存在于基质中。药物剂型提供药物的延长释放。熔体挤出的颗粒在乙醇中自由可溶，因此不提供免于乙醇萃取的保护和相应的剂量-倾泻。
US 2010/0092553公开了固体多颗粒口服药物形式，其组合物和结构使得可能避免误用。微颗粒具有极厚的涂层，这样确保药物的改变释放，并且同时赋予涂布的微颗粒耐碾碎，以避免误用。
US 2010/249045公开了阿片样物质激动剂的口服抗滥用药物组合物、阿片样物质激动剂的延长释放药物组合物和阿片样物质激动剂的延长释放抗滥用药物组合物及其应用。
然而，这些药物剂型的性质不是在每一方面都令人满意。
发明内容
本发明的目的是提供抗篡改和抗剂量-倾泻药物剂型，该剂型提供药理活性成分的延长释放，并且与现有技术的药物剂型相比，具有优点。
通过专利权利要求，已实现该目的。
已经意外地发现，当在包含足够量的选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料的延长释放基质中包埋药理活性成分时，延长释放基质同时提供药理活性成分的延长释放和抗篡改性，尤其是在对药理活性成分的溶剂萃取抗性、分别对延长释放基质和药物剂型的研磨抗性，以及对药理活性成分在含水乙醇中的剂量-倾泻抗性方面。
本发明的第一方面涉及一种抗篡改药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放、对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对含水乙醇中剂量-倾泻的抗性。
本发明的另一方面涉及一种药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放，其中所述药物剂型优选抗篡改，并且其中抗篡改优选指药物剂型
(i) 优选提供对溶剂萃取的抗性，和/或
(ii)优选提供对研磨的抗性，和/或
(iii)优选提供对在含水乙醇中剂量-倾泻的抗性。
因此，根据本发明的该方面，本发明的药物剂型不必然需要呈现抗性(i)至(iii)中的任一种；但是可优选呈现抗性(i)至(iii)中的任一种以及它们的任何组合；即仅(i)；仅(ii)；仅(iii)；仅(i)和(ii)的组合；仅(i)和(iii)的组合；仅(ii)和(iii)的组合；或(i)和(ii)和(iii)组合。
本发明的再一方面涉及一种用于生产抗篡改药物剂型的方法，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放，其中以含水分散体的形式使用所述延长释放基质材料，并且其中包含药理活性成分和延长释放基质材料的混合物在水存在下挤出，并且其中在挤出过程期间水从挤出的材料蒸发，即，优选在挤出的材料离开挤出机的出口孔之前；和优选其中所述抗篡改药物剂型为本发明的抗篡改药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放、对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对含水乙醇中剂量-倾泻的抗性。
本发明的又一方面涉及一种抗篡改药物剂型，所述剂型可通过用于生产抗篡改药物剂型的方法得到，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放，其中以含水分散体的形式使用所述延长释放基质材料，并且其中包含药理活性成分和延长释放基质材料的混合物在水存在下挤出，并且其中在挤出过程期间水从挤出的材料蒸发，即，优选在挤出的材料离开挤出机的出口孔之前。
本发明的再一个方面涉及一种抗篡改药物剂型，所述剂型可通过用于生产抗篡改药物剂型的方法得到，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放，其中以含水分散体的形式使用所述延长释放基质材料，并且其中包含药理活性成分和延长释放基质材料的混合物在水存在下挤出，并且其中在挤出过程期间水从挤出的材料蒸发，即，优选在挤出的材料离开挤出机的出口孔之前；和其中所述抗篡改药物剂型为本发明的抗篡改药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放、对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对含水乙醇中剂量-倾泻的抗性。
在一个优选的实施方案中，特别是当延长释放基质材料包含蜡状材料时，本发明的药物剂型从粉末状混合物转化为在室温下粘结的、不滴下主体。优选，在足以得到粘结的、不滴下形式的压力(优选至少10巴或至少30巴的压力)下，在环境温度下，通过压缩实施转化。
在另一个优选的实施方案中，将本发明的药物剂型热成形，更优选熔体挤出。热成形优选指在制造药物剂型的过程中，将物质加热至超过环境温度的温度，优选加热至至少30℃，至少40℃，至少50℃，至少60℃，至少70℃，或至少80℃，并且压缩，优选在足以得到粘结的、不滴下形式的压力下，优选在至少10巴或至少30巴压力下。可在施用热量之前、期间或随后，施加压缩力。
本文使用的术语"药物剂型"指包含药理活性成分并且实际上给予患者或被患者服用的药物实体。在其制造中，其可被压缩或模塑，并且其可具有几乎任何尺寸、形状、重量和颜色。
药物剂型优选为固体或半固体。
本发明的药物剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、小丸剂、膜、小药囊和泡腾剂、散剂等。在本发明的一个实施方案中，组合物在胶囊中配制。根据该实施方案，药物剂型包含硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
大多数药物剂型可打算整个吞咽，因此，本发明的优选的药物剂型设计用于口服给予。然而，或者药物剂型可溶解于口中，咀嚼，并且一些可放置在体腔中。因此，本发明的药物剂型可或者适于颊、舌、直肠或阴道给予。植入也是可能的。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式剂型。在这些情况下，延长释放基质优选形成药物剂型的主体。关于这一点，整体式优选指药物剂型由没有接合或接缝的材料形成或组成，或由单一单位组成或构成单一单位。为了定义的目的，为膜-涂布的整体芯也认为是本发明的整体式剂型。特别是，关于这一点，整体式优选指药物剂型优选不包含压缩为剂型的宏观的低聚颗粒或多颗粒，例如，片剂，其任选还包含所述低聚颗粒或多颗粒包埋在其中的外部基质材料。优选，当本发明的药物剂型为整体式剂型时，其重量为至少200 mg，更优选至少250 mg，最优选至少300 mg，特别是至少350 mg。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型不是整体式剂型。优选，本发明的非整体式药物剂型为低聚颗粒剂。关于这一点，低聚颗粒剂优选指含有包含在药物剂型中的药理活性成分的所有颗粒(=含药物的颗粒)的重量为20 mg或更多。根据该实施方案，所有含药物的低聚颗粒优选重量为至少30 mg，更优选至少40 mg，还更优选至少50 mg，最优选至少60 mg，特别是至少100 mg。优选，所有含药物的低聚颗粒的重量为20-1000 mg，更优选30-800 mg，还更优选40-600 mg，然而更优选50-400 mg，甚至更优选60-200 mg，最优选70-150 mg，特别是80-120 mg。此外，根据该实施方案，本发明的低聚颗粒药物剂型优选包含至多10种，更优选至多9种，还更优选至多8种，但是更优选至多7种，甚至更优选至多6种，最优选至多5种，特别是至多4或3或2种含药物的低聚颗粒。当本发明的药物剂型为低聚颗粒剂时，其还可包含不含药物的颗粒，其重量可小于20 mg。
在再一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型也不是整体式剂型。优选，本发明的药物剂型为多颗粒剂，即，包含许多颗粒。关于这一点，多颗粒剂优选指包含在药物剂型中的所有含药物的颗粒的重量小于20 mg。根据该实施方案，所有含药物的多颗粒优选重量小于18 mg，更优选小于16 mg，还更优选小于14 mg，但是更优选小于12 mg，甚至更优选小于10 mg，最优选小于8 mg，特别是小于6或4 mg。进一步根据该实施方案，本发明的多颗粒药物剂型优选包含至少2个，更优选至少4个，还更优选至少6个，但是更优选至少8个，甚至更优选至少10个，最优选至少15个，特别是至少20个或100个或1000个含药物的多颗粒。多颗粒药物剂型的优点在于，颗粒可以不同的量混合，从而产生具有不同强度的药物剂型。
然而，比起整体式剂型和低聚颗粒剂型，多颗粒剂型是较少优选的。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型可看做是MUPS制剂(多单位小丸系统)。优选，本发明的药物剂型在致密压缩单位中含有所有成分，与胶囊相比，具有相对高密度。在这些情况下，本发明的药物剂型优选包含具有不同形态和性质的亚单位(即含药物的颗粒)和外部基质材料，其中颗粒在外部基质材料内形成不连续相。外部基质材料不是延长释放基质的组成成分，并区别于本发明的药物剂型的延长释放基质的延长释放基质材料和任选的另外的延长释放基质材料。
颗粒通常具有不同于外部基质材料的机械性质的机械性质。优选，比起外部基质材料，颗粒具有较高的机械强度。颗粒可优选通过常规的手段目测，例如固态芯磁共振光谱、扫描电子显微术、万亿光谱学等。
本发明的药物剂型优选总重量在0.01-1.5 g范围，更优选在0.05-1.2 g范围，还更优选在0.1 g-1.0 g范围，仍更优选在0.2 g-0.9 g范围，最优选在0.3 g-0.8 g范围。在一个优选的实施方案中，药物剂型的总重量在500±450 mg范围内，更优选500±300 mg，还更优选500±200 mg，仍更优选500±150 mg，最优选500±100 mg，特别是500±50 mg。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为圆形药物剂型。该实施方案的药物剂型优选直径在约1 mm-约30 mm范围，特别是在约2 mm-约25 mm范围，更特别是约5 mm-约23 mm，甚至更特别是约7 mm-约13 mm；和厚度在约1.0 mm-约12 mm范围，特别是在约2.0mm-约10 mm范围，甚至更特别是3.0 mm-约9.0 mm，甚至进一步特别是约4.0 mm-约8.0 mm。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为长方形药物剂型。该实施方案的药物剂型优选纵长延伸(纵向延伸)为约1 mm-约30 mm，特别是在约2 mm-约25 mm范围，更特别是约5 mm-约23 mm，甚至更特别是约7 mm-约20 mm；宽度在约1 mm-约30 mm范围，特别是在约2 mm-约25 mm范围，更特别是约5 mm-约23 mm，甚至更特别是约7 mm-约13 mm；和厚度在约1.0 mm-约12 mm范围，特别是在约2.0 mm-约10 mm范围，甚至更特别是3.0 mm-约9.0 mm，甚至进一步特别是约4.0 mm-约8.0 mm。
优选，本发明的药物剂型不是膜形式。
本发明的药物剂型可任选包含涂层，例如，表面涂层。在一个优选的实施方案中，本发明的涂布的药物剂型为整体式剂型。涂层优选在形成药物剂型之后施用。涂层可在固化过程之前或之后施用。本发明的药物剂型优选为涂布有常规的膜涂层组合物的膜。合适的涂层材料为市售可得的，例如，商标为Opadry®和Eudragit®。
合适的材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、聚(甲基)丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯；和天然成膜剂。
涂层可耐胃液，并且以释放环境的pH值的函数溶解。借助该涂层，可确保本发明的药物剂型经过胃不溶解，而活性化合物仅在肠中释放。耐胃液的涂层优选在5-7.5的pH值下溶解。
还可施用涂层，例如，用于改善外观印象和/或药物剂型的味道和它们可被吞咽的容易性。涂布本发明的药物剂型还可用于其它目的，例如，改善稳定性和保存期限。合适的涂层制剂包含成膜聚合物，例如，像聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，例如，羟丙甲纤维素；增塑剂，例如，像二醇，例如，丙二醇或聚乙二醇；遮光剂，例如，像二氧化钛；和膜光滑剂，例如，像滑石。合适的涂层溶剂为水以及有机溶剂。有机溶剂的实例为醇，例如乙醇或异丙醇；酮，例如，丙糖；或卤代烃，例如，二氯甲烷。本发明的涂布的药物剂型优选如下制备：首先制备芯，随后使用常规的技术涂布所述芯，例如在包衣锅中涂布。
本发明的药物剂型包含延长释放基质。延长释放基质进而包含延长释放基质材料和药理活性成分。药理活性成分包埋在通过延长释放基质材料形成的延长释放基质中。优选，药理活性成分在延长释放基质材料中分散。
当药物剂型为低聚颗粒剂或多颗粒剂，例如，小丸形式时，颗粒优选包含延长释放基质，以及因此包含在药物剂型中的药理活性成分总量的至少一部分。优选，颗粒包含包含在药物剂型中的药理活性成分的总量。
就本说明书的目的而言，术语"颗粒"、"低聚颗粒"或"多颗粒"指例如在20℃或在室温下或环境温度下为固体的材料的离散的块。优选颗粒在20℃下为固体。优选，颗粒为整体式的。优选，药理活性成分和延长释放基质材料在颗粒中紧密地均匀分布，使得颗粒不含其中存在药理活性成分而不存在延长释放基质材料或其中存在延长释放基质材料而不存在药理活性成分的任何部分。
当颗粒为膜涂布的时，延长释放基质材料优选在颗粒芯中均匀分布，即，膜涂层优选不含延长释放基质材料。
在一个特别优选的实施方案中，整体式药物剂型或包含在药物剂型中的含药物的颗粒在任何给定的方向的延伸为至少2.0 mm，更优选至少2.2 mm，还更优选至少2.5 mm，仍更优选至少2.8 mm，甚至更优选至少3.0 mm，最优选至少3.2 mm，特别是至少3.5 mm或4.0mm。根据该实施方案，颗粒特别优选在任何给定的方向的延伸为至少2.0 mm或3.0 mm，并且重量为至少20 mg。
颗粒优选具有宏观尺寸，通常平均直径在100 µm-1500 µm或2000 µm-5000 µm范围内，优选200 µm-1500 µm或2200 µm-4500 µm，更优选300 µm-1500 µm或2500 µm-4200 µm，还更优选400 µm-1500 µm或2800 µm-4000 µm，最优选500 µm-1500 µm或2900 µm-3700µm，特别是600 µm-1500 µm或3000 µm-3500 µm。优选，药物剂型中的颗粒的平均粒径为至少50 µm，更优选至少100 µm，还更优选至少150 µm或至少200 µm，仍更优选至少250 µm或至少300 µm，最优选至少400 µm或至少500 µm，特别是至少550 µm或至少600 µm。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型作为不连续相包含颗粒，即，颗粒在外部基质材料中形成不连续相，外部基质材料反过来优选形成连续相。关于这一点，不连续指不是每一个和所有的颗粒与另一个颗粒密切接触，而是该颗粒通过其中包埋颗粒的外部基质材料至少部分彼此分隔。换言之，优选颗粒在本发明的药物剂型内不形成单一粘结的块。
优选，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，在本发明的药物剂型中颗粒的含量为至多95%重量，更优选至多90%重量，还更优选至多85%重量，仍更优选至多80%重量，最优选至多75%重量，特别是至多70%重量，基于药物剂型的总重量。
优选，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，在本发明的药物剂型中颗粒的含量为至少10%重量，至少15%重量，至少20%重量或至少25%重量；更优选至少30%重量，至少35%重量，至少40%重量或至少45%重量；最优选至少50%重量，至少55%重量，至少60%重量或至少65%重量；特别是至少70%重量，至少75%重量，至少80%重量或至少85%重量；基于药物剂型的总重量。
当药物剂型为整体式剂型时，整体的形状优选为球形或长方形。根据该实施方案，整体的表面优选为凸的。优选，本发明的整体式剂型的表面没有哪部分为凹的。特别优选，本发明的整体式药物剂型具有球形或长方形形状和凸的表面。
当药物剂型为低聚颗粒剂时，颗粒的形状可为圆柱形、球形或长方形。优选，低聚颗粒的形状为球形或长方形。根据该实施方案，低聚颗粒的表面优选为凸的。优选，本发明的低聚颗粒的表面没有哪部分为凹的。特别优选，本发明的低聚颗粒为表面为凸的球形或长方形低聚颗粒。
当药物剂型为多颗粒剂时，不特别限制颗粒的形状。由于颗粒优选通过热熔体挤出制造，存在于本发明的药物剂型中的优选的颗粒通常为圆柱形形状。这样的颗粒的直径因此为它们的圆形横截面的直径。通过挤出过程引起圆柱形形状，据此，圆形横截面的直径为挤出冲模的函数，而圆柱状物的长度为切割长度的函数，据此，将材料的挤出的线材切割成为优选或多或少预定的长度的块。
通常，纵横比看作是球形形状的重要的度量。纵横比定义为最大直径(dmax)与其正交Feret-直径的比率。对于球形颗粒，纵横比具有超过1的值。该值越小，则颗粒更具球形。在一个优选的实施方案中，颗粒的纵横比为至多1.40，更优选至多1.35，还更优选至多1.30，仍更优选至多1.25，甚至更优选至多1.20，最优选至多1.15，特别是至多1.10。在另一个优选的实施方案中，颗粒的纵横比为至少1.10，更优选至少1.15，还更优选至少1.20，仍更优选至少1.25，甚至更优选至少1.30，最优选至少1.35，特别是至少1.40。
优选的颗粒的平均长度和平均直径为约1000 μm或更少。在另一个优选的实施方案中，颗粒的平均长度和平均直径为至少2000 µm或至少3000 μm。当颗粒通过挤出技术制造时，颗粒的"长度"为平行于挤出方向的颗粒的尺寸。颗粒的"直径"为垂直于挤出方向的最大尺寸。
特别优选的颗粒的平均直径小于约1000 μm或小于约10000 µm，更优选小于约800μm或小于约8000 µm，还更优选小于约650 μm或小于约6000 µm。尤其优选的颗粒的平均直径小于700 μm，特别是小于600 μm，还更特别是小于500 μm，例如，小于400 μm。特别优选的颗粒的平均直径在200-1000 μm或2000-8000 µm范围，更优选400-800 μm或2200-7000 µm，还更优选450-700 μm或2500-6000 µm，仍更优选500-650 μm，例如，约500-600 μm或2800-5000 µm。进一步优选的颗粒的平均直径为约300 μm-约400 μm，约400 μm-500 μm，或约500μm-600 μm，或600 µm-700 µm或700 µm-800 µm。
存在于本发明的药物剂型中的优选的颗粒的平均长度小于约1000 μm或10000 µm，优选平均长度小于约800 μm或8000 µm，还更优选平均长度小于约650 μm或5000 µm，例如，长度为约800 µm或4700 µm，约700 µm或4500 µm，约600 μm或4200 µm，约500 μm或4000µm，约400 μm或3700 µm，或约300 μm或3500 µm。尤其优选的颗粒的平均长度小于700 μm，特别是小于650 μm，还更特别是小于550 μm，例如，小于450 μm。因此，特别优选的颗粒的平均长度在200-1000 μm或2000-8000 µm范围，更优选400-800 μm或2200-7000 µm，还更优选450-700 μm或2400-6000 µm，仍更优选500-650 μm，例如，约500-600 μm或2600-5000 µm。微颗粒的最小平均长度通过切割步骤确定，并且可为例如，8000 µm，6000 µm，4000 µm，3000 µm，2000 µm，1000 µm，500 μm，400 μm，300 μm或200 μm。
存在于本发明的药物剂型中的优选的颗粒的表面与体积比小于25 mm-1，更优选小于20 mm-1，还更优选小于15 mm-1，仍更优选小于10 mm-1，甚至更优选小于8 mm-1，最优选小于5 mm-1，特别是小于3 mm-1。
颗粒的尺寸可通过本领域已知的任何常规的程序测定，例如，激光散射、筛分分析、光学显微术或图像分析。
优选，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，包含在本发明的药物剂型中的许多颗粒具有算数平均重量，在以下称为"aaw"，其中至少70%，更优选至少75%，还更优选至少80%，仍更优选至少85%，最优选至少90%，特别是至少95%的包含在所述许多颗粒中的单个颗粒的单独重量在aaw±30%范围，更优选aaw±25%，还更优选aaw±20%，仍更优选aaw±15%，最优选aaw±10%，特别是aaw±5%。例如，如果本发明的药物剂型含有许多100个颗粒，并且所述许多颗粒的aaw为1.00 mg，则至少75个单个颗粒(即，75%)的单独重量在0.70-1.30 mg(1.00 mg ±30%)范围。
在一个优选的实施方案中，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，颗粒不是膜涂布的。
在另一个优选的实施方案中，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，颗粒为膜涂布的。本发明的颗粒可任选部分或完全提供有常规的涂层。颗粒优选为涂布有常规的膜涂层组合物的膜。合适的涂层材料为市售可得的，例如，商标为Opadry®和Eudragit®。
合适的材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素(EC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；聚(甲基)丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙酸乙烯酯；和天然成膜剂。
涂层材料可含有赋形剂，例如稳定剂(例如，表面活性剂例如聚乙二醇十六/十八烷基醚、十二烷基硫酸钠等)。膜涂层材料的合适的赋形剂为技术人员已知的。
在一个特别优选的实施方案中，涂层为水溶性的。
虽然较少优选，但是涂层可原则上耐胃液，并且作为释放环境的pH值的函数溶解。借助该涂层，可确保本发明的药物剂型经过胃不溶解，并且活性化合物仅在肠中释放。耐胃液的涂层优选在5-7.5的pH值下溶解。用于活性化合物延迟释放和用于施用耐胃液的涂层的相应的材料和方法为本领域技术人员已知的，例如由" Coated Pharmaceutical dosageforms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects,Test Methods and Raw Materials (涂布的药物剂型-原理、制造技术、生物药物方面、测试方法和原料) "，Kurt H. Bauer，K. Lehmann，Hermann P. Osterwald，Rothgang，Gerhart，第1版，1998，Medpharm Scientific Publishers。
特别优选的涂层含有聚乙烯醇，并且任选含有其他的赋形剂，例如黄原胶和/或滑石。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，颗粒含有至少药理活性成分和延长释放基质材料。延长释放基质材料选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料。然而，优选，颗粒含有另外的药物赋形剂，例如抗氧化剂和增塑剂。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，颗粒可例如疏松地包含在胶囊中，或者颗粒可掺入到外部基质材料中。从宏观的角度，外部基质材料优选形成连续相，颗粒作为不连续相包埋在其中。
优选，外部基质材料优选为均匀粘结的块，优选固体组分的均匀混合物，颗粒包埋在其中，从而在空间上使颗粒彼此分隔。虽然可能颗粒的表面彼此接触或至少非常密切接近，多个颗粒优选不能看作是在药物剂型内的单一连续的粘结的块。
换言之，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒并且颗粒包含在外部基质材料中时，本发明的药物剂型优选作为其中含有药理活性成分和延长释放基质的第一类型的体积要素包含颗粒，而外部基质材料作为不同于形成颗粒的材料的第二类型的体积要素，优选既不含药理活性成分也不含延长释放基质。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒并且颗粒包含在外部基质材料中时，不特别限制颗粒与外部基质材料的相对重量比。优选，所述相对重量比在1:1.00±0.75范围内，更优选1:1.00±0.50，还更优选1:1.00±0.40，仍更优选1:1.00±0.30，最优选1:1.00±0.20，特别是1:1.00±0.10。
优选，外部基质材料的含量为至少2.5%重量，至少5%重量，至少7.5%重量或至少10%重量；至少12.5%重量，至少15%重量，至少17.5%重量或至少20%重量；至少22.5%重量，至少25%重量，至少27.5%重量或至少30%重量；至少32.5%重量，至少35%重量，至少37.5%重量或至少40%重量；更优选至少42.5%重量，至少45%重量，至少47.5%重量或至少50%重量；还更优选至少52.5%重量，至少55%重量，至少57.5%重量或至少60%重量；仍更优选至少62.5%重量，至少65%重量，至少67.5%重量或至少60%重量；最优选至少72.5%重量，至少75%重量，至少77.5%重量或至少70%重量；特别是至少82.5%重量，至少85%重量，至少87.5%重量或至少90%重量；基于药物剂型的总重量。
优选，外部基质材料的含量为至多90%重量，至多87.5%重量，至多85%重量，或至多82.5%重量；更优选至多80%重量，至多77.5%重量，至多75%重量或至多72.5%重量；还更优选至多70%重量，至多67.5%重量，至多65%重量或至多62.5%重量；仍更优选至多60%重量，至多57.5%重量，至多55%重量或至多52.5%重量；最优选至多50%重量，至多47.5%重量，至多45%重量或至多42.5%重量；特别是至多40%重量，至多37.5%重量，或至多35%重量；基于药物剂型的总重量。
优选，外部基质材料为混合物，优选至少两种不同组分，更优选至少三种不同组分的均匀混合物。在一个优选的实施方案中，外部基质材料的所有组分在通过外部基质材料形成的连续相中均匀分布。
优选，外部基质材料还以颗粒形式提供，即，在制造本发明的药物剂型的过程中，优选将外部基质材料的组分加工成为颗粒，随后与含有药理活性成分和延长释放基质的颗粒混合，随后压缩成为药物剂型。
优选，外部基质材料的颗粒的平均尺寸在含有药理活性成分和延长释放基质的颗粒的平均尺寸的±60%范围内，更优选±50%，还更优选±40%，仍更优选±30%，最优选±20%，特别是±10%。
外部基质材料的颗粒可通过用于由粉末混合物制备聚集体和附聚物的常规的方法(例如造粒和压缩)来制造。
在一个优选的实施方案中，将外部基质材料的所有组分的混合物共混和预先压缩，从而得到预先压缩的外部基质材料。
外部基质材料优选不含任何药理活性成分。
此外，外部基质材料优选不赋予药物剂型任何显著的对在含水乙醇中剂量-倾泻的抗性。根据该实施方案，外部基质材料优选不含任何赋予药物剂型任何显著抗含水乙醇中剂量-倾泻的抗性的化合物，例如非离子丙烯酸类聚合物或蜡状材料。
优选，外部基质材料包含填充剂或粘合剂。由于许多填充剂可看作是粘合剂并且反之亦然，就本说明书的目的而言，"填充剂/粘合剂"指适合作为填充剂、粘合剂或二者的任何赋形剂。因此，外部基质材料优选包含填充剂/粘合剂。
优选的填充剂(=填充剂/粘合剂)选自二氧化硅(例如，Aerosil®)、微晶纤维素(例如，Avicel®、Elcema®、Emocel®、ExCel®、Vitacell®)；纤维素醚(例如，Natrosol®、Klucel®、Methocel®、Blanose®、Pharmacoat®、Viscontran®)；甘露糖醇；糊精；右旋糖；磷酸氢钙(例如，Emcompress®)；磷酸三钙、麦芽糖糊精(例如，Emdex®)；乳糖(例如，Fast-Flow Lactose®；Ludipress®、Pharmaceutical dosage formtose®、Zeparox®)；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(例如，Kollidone®、Polyplasdone®、Polydone®)；蔗糖(例如，Nu-Tab®、Sugar Tab®)；镁盐(例如，MgCO3、MgO、MgSiO3)；淀粉和预处理的淀粉(例如，Prejel®、Primotab® ET、Starch®1500)。优选的粘合剂选自藻酸盐；壳聚糖；和以上提及的任何填充剂(=填充剂/粘合剂)。
一些填充剂/粘合剂还可用于其它目的。例如，已知二氧化硅作为助流剂呈现优良功能。因此，优选，外部基质材料包含助流剂，例如二氧化硅。
在一个优选的实施方案中，在外部基质材料中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在50±25%重量范围内，更优选50±20%重量，还更优选50±15%重量，仍更优选50±10%重量，最优选50±7.5%重量，特别是50±5%重量，基于外部基质材料的总重量。在另一个优选的实施方案中，在外部基质材料中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在65±25%重量范围内，更优选65±20%重量，还更优选65±15%重量，仍更优选65±10%重量，最优选65±7.5%重量，特别是65±5%重量，基于外部基质材料的总重量。在再一个优选的实施方案中，在外部基质材料中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在80±19%重量范围内，更优选80±17.5%重量，还更优选80±15%重量，仍更优选80±10%重量，最优选80±7.5%重量，特别是80±5%重量，基于外部基质材料的总重量。在另一个优选的实施方案中，在外部基质材料中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在90±9%重量范围内，更优选90±8%重量，还更优选90±7%重量，仍更优选90±6%重量，最优选90±5%重量，特别是90±4%重量，基于外部基质材料的总重量。
在一个优选的实施方案中，在药物剂型中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在25±24%重量范围内，更优选25±20%重量，还更优选25±16%重量，仍更优选25±12%重量，最优选25±8%重量，特别是25±4%重量，基于药物剂型的总重量。在另一个优选的实施方案中，在药物剂型中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在30±29%重量范围内，更优选30±25%重量，还更优选30±20%重量，仍更优选30±15%重量，最优选30±10%重量，特别是30±5%重量，基于药物剂型的总重量。在再一个优选的实施方案中，在药物剂型中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在35±34%重量范围内，更优选35±28%重量，还更优选35±22%重量，仍更优选35±16%重量，最优选35±10%重量，特别是35±4%重量，基于药物剂型的总重量。在另一个优选的实施方案中，在药物剂型中填充剂/粘合剂或多种填充剂/粘合剂的混合物的含量在40±39%重量范围内，更优选40±32%重量，还更优选40±25%重量，仍更优选40±18%重量，最优选40±11%重量，特别是40±4%重量，基于药物剂型的总重量。
优选，填充剂/粘合剂包含在外部基质材料中，但是不在本发明的药物剂型的颗粒中。
优选，外部基质材料包含稀释剂或润滑剂，优选选自硬脂酸钙；硬脂酸镁；甘油单山嵛酸酯(例如，Compritol®)；Myvatex®；Precirol®；Precirol® Ato5；硬脂基富马酸钠(例如，Pruv®)；和滑石。特别优选硬脂酸镁。优选，在外部基质材料中润滑剂的含量为至多10.0%重量，更优选至多7.5%重量，还更优选至多5.0%重量，仍更优选至多2.0%重量，甚至更优选至多1.0%重量，最优选至多0.5%重量，基于外部基质材料的总重量并且基于药物剂型的总重量。
在特别优选的实施方案中，外部基质材料包含填充剂/粘合剂和润滑剂的组合。
本发明的药物剂型的外部基质材料可另外含有本领域常规的其它赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、矫味剂、助流剂、湿调节剂和崩解剂。技术人员能够容易的确定这些赋形剂中的每一种的适当的量。
然而，在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型的外部基质材料由一种或多种崩解剂、一种或多种填充剂/粘合剂和一种或多种润滑剂组成，但是不含任何其它组分。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物剂型的外部基质材料不含一种或多种胶凝剂和/或硅酮。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型的外部基质材料不含非离子丙烯酸类聚合物或蜡状材料。如果外部基质材料含有非离子丙烯酸类聚合物和/或蜡状材料，则非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的总含量优选不大于30%重量，更优选不大于25%重量，还更优选不大于20%重量，仍更优选不大于15%重量，甚至更优选不大于10%重量，最优选不大于5.0%重量，特别是不大于1.0%重量，相对于外部基质材料的总重量。
本文使用的术语"胶凝剂"用于指当与溶剂(例如，水)接触时吸收溶剂并且溶胀的化合物，从而形成粘稠的或半粘稠的物质。优选的胶凝剂不交联。该物质可在含水和含水醇介质二者中调节药理活性成分从包埋的颗粒释放。当充分水合后，通常产生稠厚的粘稠的溶液或分散体，其显著降低可含有一定量的增溶的药理活性成分的自由溶剂的量和/或使之最小化，并且可取出至注射器中。通过在凝胶结构内截留药理活性成分，形成的凝胶还可降低可被溶剂提取的药理活性成分的总量。因此，胶凝剂在赋予本发明的药物剂型抗篡改时可起到重要的作用。
优选不包含在外部基质材料中的胶凝剂包括药学上可接受的聚合物，通常为亲水聚合物，例如水凝胶。胶凝剂的代表性实例包括聚环氧烷例如聚环氧乙烷、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚(糖醛)酸和它们的混合物。
不管药物剂型为低聚颗粒或多颗粒还是不是，本发明的药物剂型包含药理活性成分包埋在其中的延长释放基质。延长释放基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料。
延长释放基质材料的含量优选在5.0-95%重量范围内，更优选10-90%重量，还更优选15-90%重量，仍更优选20-90%重量，甚至更优选25-85%重量，最优选30-85%重量，特别是35-80%重量，相对于药物剂型的总重量。当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，这些百分数值优选与颗粒的总重量，而不是所述药物剂型的总重量相关。
延长释放基质材料的含量优选在5.0-95%重量范围内，更优选10-90%重量，还更优选15-85%重量，仍更优选20-80%重量，甚至更优选25-75%重量，最优选30-70%重量，特别是35-75%重量，相对于延长释放基质的总重量。
优选，延长释放基质(即，延长释放基质材料和任选存在的另外的延长释放基质材料)的总含量在5.0-95%重量范围内，相对于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，延长释放基质的含量为至少2%重量，更优选至少5%重量，还更优选至少10%重量，仍更优选至少15%重量，特别是至少20%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在10±8%重量范围内，更优选10±6%重量，最优选10±4%重量，特别是10±2%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在15±12%重量范围内，更优选15±10%重量，最优选15±7%重量，特别是15±3%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在20±16%重量范围内，更优选20±12%重量，最优选20±8%重量，特别是20±4%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在又一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在25±20%重量范围内，更优选25±15%重量，最优选25±10%重量，特别是25±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在30±20%重量范围内，更优选30±15%重量，最优选30±10%重量，特别是30±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在35±20%重量范围内，更优选35±15%重量，最优选35±10%重量，特别是35±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在40±20%重量范围内，更优选40±15%重量，最优选40±10%重量，特别是40±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在45±20%重量范围内，更优选45±15%重量，最优选45±10%重量，特别是45±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在50±20%重量范围内，更优选50±15%重量，最优选50±10%重量，特别是50±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在55±20%重量范围内，更优选55±15%重量，最优选55±10%重量，特别是55±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在60±20%重量范围内，更优选60±15%重量，最优选60±10%重量，特别是60±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在65±20%重量范围内，更优选65±15%重量，最优选65±10%重量，特别是65±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在70±20%重量范围内，更优选70±15%重量，最优选70±10%重量，特别是70±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在75±20%重量范围内，更优选75±15%重量，最优选75±10%重量，特别是75±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量在80±20%重量范围内，更优选80±15%重量，最优选80±10%重量，特别是80±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
优选，延长释放基质与药理活性成分的相对重量比在20:1-1:20范围内，更优选15:1-1:15，还更优选10:1-1:10，仍更优选7:1-1:7，最优选5:1-1:5，特别是2:1-1:2。
在本发明的药物剂型的一个优选的实施方案中，延长释放基质包含非离子丙烯酸类聚合物，所述聚合物衍生自包含第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯和不同于所述第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯的第二(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯的单体混合物。
就本说明书的目的而言，"(甲基)丙酰基"指丙酰基以及甲基丙酰基。
就本说明书的目的而言，"非离子聚合物"指不含多于1摩尔%离子(即，阴离子或阳离子)单体单元的聚合物，优选根本不含离子单体单元。
优选的(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸丁酯。
优选，第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯为丙烯酸乙酯，而第二(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯为甲基丙烯酸甲酯。
优选，在非离子丙烯酸类聚合物内的丙烯酸乙酯的相对摩尔含量大于在非离子丙烯酸类聚合物内的甲基丙烯酸甲酯的相对摩尔含量。
优选，第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯(优选为丙烯酸乙酯)与第二(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯(优选为甲基丙烯酸甲酯)的摩尔比在5:1-1:3范围内，更优选4.5:1-1:2.5，还更优选4:1-1:2，仍更优选3.5:1-1:1.5，甚至更优选3:1-1:1，最优选2.5:1-1.5:1，特别是约2:1。
优选，非离子丙烯酸类聚合物的重均分子量在100,000 g/mol-2,000,000 g/mol范围内。在一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的重均分子量(MW)或粘均分子量(Mη)为至少150,000或至少200,000 g/mol，优选至少250,000 g/mol或至少300,000 g/mol，更优选在约300,000 g/mol-约2,000,000 g/mol范围，最优选在约300,000 g/mol-约1,000,000 g/mol范围。测定MW和Mη的合适的方法为本领域技术人员已知的。Mη优选通过流变学测量来测定，而MW可通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定。
在一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的重均分子量在675,000±500,000 g/mol范围内，更优选675,000±450,000 g/mol，还更优选675,000±400,000 g/mol，仍更优选675,000±350,000 g/mol，甚至更优选675,000±300,000 g/mol，最优选675,000±250,000 g/mol，特别是675,000±200,000 g/mol。
非离子丙烯酸类聚合物可包含具有特定的平均分子量的单一非离子丙烯酸类聚合物，或不同非离子丙烯酸类聚合物的混合物(共混物)，例如两种、三种、四种或五种非离子丙烯酸类聚合物，例如，相同化学性质但是不同平均分子量的非离子丙烯酸类聚合物、不同化学性质但是相同平均分子量的非离子丙烯酸类聚合物或不同化学性质以及不同分子量的非离子丙烯酸类聚合物。
在一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物在本发明的药物剂型中均匀分布。当药物剂型为整体式剂型时，特别优选该实施方案。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，非离子丙烯酸类聚合物优选在含有药理活性成分的本发明的颗粒中均匀分布。优选，药理活性成分和非离子丙烯酸类聚合物分别在药物剂型和颗粒中紧密地均匀分布，使得药物剂型和颗粒分别不含其中存在药理活性成分而不存在非离子丙烯酸类聚合物或其中存在非离子丙烯酸类聚合物而不存在药理活性成分的任何部分。
当药物剂型和颗粒分别为膜涂布的时，非离子丙烯酸类聚合物优选分别在药物剂型和颗粒的芯中均匀分布，即，膜涂层优选不含非离子丙烯酸类聚合物。然而，膜涂层因此可当然含有一种或多种聚合物，然而，优选不同于包含在芯中的非离子丙烯酸类聚合物。
非离子丙烯酸类聚合物优选玻璃化转变温度(Tg)在1±15℃范围内，更优选1±11℃。
非离子丙烯酸类聚合物优选最小成膜温度(MFT)在5±5℃范围内，更优选5±2℃。
适用于本发明的药物剂型的非离子丙烯酸类聚合物为市售可得的，例如，得自Evonik。例如，作为2:1的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含水分散体提供的Eudragit® NE30D、Eudragit® NE40D和Eudragit® NM30D可用于本发明的药物剂型。关于这些产品的性质的细节，可参考例如产品说明书。
优选，非离子丙烯酸类聚合物的含量在1-90%重量范围内，更优选3-85%重量，还更优选5-80%重量，仍更优选7-75%重量，最优选10-70%重量，特别是15-65%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的含量为至少2%重量，更优选至少5%重量，还更优选至少10%重量，仍更优选至少15%重量，特别是至少20%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
非离子丙烯酸类聚合物的含量优选在5.0-95%重量范围内，更优选10-90%重量，还更优选15-85%重量，仍更优选20-80%重量，甚至更优选25-75%重量，最优选30-70%重量，特别是35-75%重量，相对于延长释放基质的总重量。
在一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在10±8%重量范围内，更优选10±6%重量，最优选10±4%重量，特别是10±2%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在15±12%重量范围内，更优选15±10%重量，最优选15±7%重量，特别是15±3%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在20±16%重量范围内，更优选20±12%重量，最优选20±8%重量，特别是20±4%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在又一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在25±20%重量范围内，更优选25±15%重量，最优选25±10%重量，特别是25±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在30±20%重量范围内，更优选30±15%重量，最优选30±10%重量，特别是30±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在35±20%重量范围内，更优选35±15%重量，最优选35±10%重量，特别是35±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在40±20%重量范围内，更优选40±15%重量，最优选40±10%重量，特别是40±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在45±20%重量范围内，更优选45±15%重量，最优选45±10%重量，特别是45±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在50±20%重量范围内，更优选50±15%重量，最优选50±10%重量，特别是50±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在55±20%重量范围内，更优选55±15%重量，最优选55±10%重量，特别是55±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在60±20%重量范围内，更优选60±15%重量，最优选60±10%重量，特别是60±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在65±20%重量范围内，更优选65±15%重量，最优选65±10%重量，特别是65±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在70±20%重量范围内，更优选70±15%重量，最优选70±10%重量，特别是70±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在75±20%重量范围内，更优选75±15%重量，最优选75±10%重量，特别是75±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，非离子丙烯酸类聚合物的总含量在80±20%重量范围内，更优选80±15%重量，最优选80±10%重量，特别是80±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
优选，非离子丙烯酸类聚合物与药理活性成分的相对重量比在20:1-1:20范围内，更优选15:1-1:15，还更优选10:1-1:10，仍更优选7:1-1:7，最优选5:1-1:5，特别是2:1-1:2。
在本发明的药物剂型的另一个优选的实施方案中，延长释放基质材料为选自以下的蜡状材料：
—甘油酯，尤其是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯，
—脂肪酸与脂肪醇的酯，和
—石蜡。
当延长释放基质的延长释放基质材料包含蜡状材料时，其优选不另外包含非离子丙烯酸类聚合物，并且反之亦然。然而，原则上可能延长释放基质的延长释放基质材料包含蜡状材料以及非离子丙烯酸类聚合物二者。
本文使用的"蜡状材料"指当加热后熔融成为具有低粘度的液体形式并且当冷却后再次凝固成为固态的材料。优选，蜡状材料的熔点为至少30℃，更优选至少35℃，还更优选至少40℃，仍更优选至少45℃，甚至更优选至少50℃，最优选至少55℃，特别是至少60℃。
当蜡状材料为或包含甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的混合物时，优选为甘油和羧酸的单酯、二酯或三酯，而羧酸优选选自脂肪酸、羟基脂肪酸和芳族酸。
在另一个优选的实施方案中，甘油酯为脂肪酸聚乙二醇甘油酯，例如，月桂酰基聚乙二醇甘油酯，例如Gelucire 44/14，其可看做是非离子水可分散的表面活性剂，由充分表征的PEG-酯、小部分甘油酯和游离PEG组成。
脂肪酸的优选的甘油酯包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯，和它们的混合物；优选C6-C22脂肪酸。尤其优选C16-C22脂肪酸的部分甘油酯，例如甘油山嵛酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰基硬脂酸酯和甘油基二硬脂酸酯，以及C16-C22脂肪酸的甘油三酯例如甘油三硬脂酸酯。
术语"脂肪酸"为本领域公知的，并且包括例如不饱和代表，例如肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、sapienic acid、油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸；以及饱和代表，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四酸和二十六酸。
术语"羟基脂肪酸"也是本领域公知的，并且包括例如2-羟基己酸、2-羟基辛酸、2-羟基癸酸、2-羟基十二烷酸、β-羟基月桂酸、2-羟基十四烷酸、β-羟基肉豆蔻酸、15-羟基十五烷酸、16-羟基十六烷酸、β-羟基棕榈酸、12-羟基十八烷酸、α-羟基硬脂酸和α-羟基花生酸。
脂肪酸和羟基脂肪酸优选为饱和的。
当蜡状材料为或包含甘油二酯或甘油三酯时，脂肪酸、羟基脂肪酸和芳族酸分别可相同或不同。
根据本发明的该实施方案，根据欧洲药典，蜡状材料优选为硬脂(动物脂肪固相)。
优选，蜡状材料为甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的混合物，选自氢化大豆油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油、氢化棉籽油，和它们的混合物。
当蜡状材料为或包含脂肪酸与脂肪醇的酯时，脂肪酸优选为饱和脂肪酸。脂肪酸的优选的实例以上关于甘油酯已提及。脂肪醇优选衍生自脂肪酸并且优选也是饱和的。
脂肪酸与脂肪醇的酯的优选的代表包括但不限于天然蜡例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕蜡、甘蔗蜡、棕榈酸鲸蜡酯、油酸油醇酯、鲸蜡和retamo蜡。
当蜡状材料为或包含石蜡时，根据欧洲药典，石蜡优选为硬石蜡(硬石蜡、石地蜡、zeresin)。
蜡状材料可包含单一蜡状材料，或不同蜡状材料的混合物(共混物)，例如两种、三种、四种或五种蜡状材料，其中的每一种优选选自甘油酯，尤其是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯；脂肪酸与脂肪醇的酯；和石蜡。
在一个优选的实施方案中，蜡状材料在本发明的药物剂型中均匀分布。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，蜡状材料优选在含有药理活性成分的本发明的颗粒中均匀分布。优选，药理活性成分和蜡状材料分别在药物剂型和颗粒中紧密地均匀分布，使得药物剂型和颗粒分别不含其中存在药理活性成分而不存在蜡状材料或其中存在蜡状材料而不存在药理活性成分的任何部分。
当药物剂型和颗粒分别为膜涂布的时，蜡状材料优选分别在药物剂型和颗粒的芯中均匀分布，即，膜涂层优选不含蜡状材料。然而，膜涂层因此可当然含有一种或多种聚合物，然而，优选不同于包含在芯中的蜡状材料。
适用于本发明的药物剂型的蜡状材料为市售可得的，例如，Cera alba、Ceraflava、KolliwaxTM HCO、Dynasan® 118、Compritol® 888 ATO、Precirol® ATO 5、Gelucire®44/14等。关于这些产品的性质的细节，可参考例如产品说明书。
优选，蜡状材料的含量在1-90%重量范围内，更优选3-85%重量，还更优选5-80%重量，仍更优选7-75%重量，最优选10-70%重量，特别是15-65%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
蜡状材料的含量优选在5.0-95%重量范围内，更优选10-90%重量，还更优选15-85%重量，仍更优选20-80%重量，甚至更优选25-75%重量，最优选30-70%重量，特别是35-75%重量，相对于延长释放基质的总重量。
在一个优选的实施方案中，蜡状材料的含量为至少2%重量，更优选至少5%重量，还更优选至少10%重量，仍更优选至少15%重量，特别是至少20%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在10±8%重量范围内，更优选10±6%重量，最优选10±4%重量，特别是10±2%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在15±12%重量范围内，更优选15±10%重量，最优选15±7%重量，特别是15±3%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在20±16%重量范围内，更优选20±12%重量，最优选20±8%重量，特别是20±4%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在又一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在25±20%重量范围内，更优选25±15%重量，最优选25±10%重量，特别是25±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在30±20%重量范围内，更优选30±15%重量，最优选30±10%重量，特别是30±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在35±20%重量范围内，更优选35±15%重量，最优选35±10%重量，特别是35±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在40±20%重量范围内，更优选40±15%重量，最优选40±10%重量，特别是40±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在45±20%重量范围内，更优选45±15%重量，最优选45±10%重量，特别是45±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在50±20%重量范围内，更优选50±15%重量，最优选50±10%重量，特别是50±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在55±20%重量范围内，更优选55±15%重量，最优选55±10%重量，特别是55±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在60±20%重量范围内，更优选60±15%重量，最优选60±10%重量，特别是60±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在65±20%重量范围内，更优选65±15%重量，最优选65±10%重量，特别是65±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在70±20%重量范围内，更优选70±15%重量，最优选70±10%重量，特别是70±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在75±20%重量范围内，更优选75±15%重量，最优选75±10%重量，特别是75±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，蜡状材料的总含量在80±20%重量范围内，更优选80±15%重量，最优选80±10%重量，特别是80±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
优选，蜡状材料与药理活性成分的相对重量比在20:1-1:20范围内，更优选15:1-1:15，还更优选10:1-1:10，仍更优选7:1-1:7，最优选5:1-1:5，特别是2:1-1:2。
在本发明的药物剂型的一个优选的实施方案中，延长释放基质包含另外的延长释放基质材料，即，除了又选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料的延长释放基质材料以外。因此，另外的延长释放基质材料区别于本发明的药物剂型的延长释放基质的延长释放基质材料。
优选，另外的延长释放基质材料为根据欧洲药典的硬脂或选自离子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚环氧烷、纤维素和纤维素衍生物的聚合物。
根据欧洲药典的优选的硬脂已经在上述关于可包含在延长释放基质的延长释放基质材料中的蜡状材料(例如，氢化蓖麻油)中进行了描述。
优选的离子丙烯酸聚合物为阴离子丙烯酸聚合物。优选的阴离子丙烯酸聚合物包括但不限于一种或两种不同的(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯单体和可共聚的阴离子单体(例如丙烯酸)的共聚物。优选的代表为丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的三元共聚物，其中单体的相对摩尔含量优选为丙烯酸甲酯>甲基丙烯酸甲酯>甲基丙烯酸。优选，阴离子丙烯酸聚合物的重均分子量在280,000±250,000 g/mol范围内，更优选280,000±200,000 g/mol，还更优选280,000±180,000 g/mol，仍更优选280,000±160,000 g/mol，甚至更优选280,000±140,000 g/mol，最优选280,000±120,000 g/mol，特别是280,000±100,000 g/mol。平均分子量为约280,000 g/mol的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(7:3:1)作为Eudragit® FS市售可得。
其它优选的离子丙烯酸聚合物为阳离子丙烯酸聚合物。优选的阳离子丙烯酸聚合物包括但不限于一种或两种不同的(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯单体和可共聚的阳离子单体(例如甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵)的共聚物。优选的代表为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的低含量的甲基丙烯酸酯（优选甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵）的三元共聚物，其中单体的相对摩尔含量优选为甲基丙烯酸甲酯>丙烯酸乙酯>可共聚的阳离子单体。优选，阳离子丙烯酸聚合物的重均分子量在32,000±30,000 g/mol范围内，更优选32,000±27,000 g/mol，还更优选32,000±23,000 g/mol，仍更优选32,000±20,000 g/mol，甚至更优选32,000±17,000 g/mol，最优选32,000±13,000 g/mol，特别是32,000±10,000 g/mol。分别平均分子量为约32,000 g/mol的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物1:2:0.1和1:2:0.2分别作为Eudragit® RS-PO和Eudragit®RL-PO市售可得。由于其较低含量的甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵，特别优选Eudragit®RS-PO。
优选的聚烷二醇和聚环氧烷包括但不限于聚氧化甲烯(polymethylene oxide)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷，和它们的共聚物和混合物。
在一个优选的实施方案中，聚环氧烷的重均分子量(MW)或粘均分子量(Mη)为至少200,000或至少500,000 g/mol，优选至少1,000,000 g/mol或至少2,500,000 g/mol，更优选在约1,000,000 g/mol-约15,000,000 g/mol范围，最优选在约5,000,000 g/mol-约10,000,000 g/mol范围。测定MW和Mη的合适的方法为本领域技术人员已知的。Mη优选通过流变学测量来测定，而MW可通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定。
就本说明书的目的而言，聚烷二醇的分子量至多20,000 g/mol，而聚环氧烷的分子量多于20,000 g/mol。
优选的纤维素和纤维素衍生物包括但不限于微晶纤维素(例如，MCC PH 101)、纤维素酯和纤维素醚。
优选的纤维素醚包括非离子纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；以及离子纤维素醚，即，阳离子纤维素醚或阴离子纤维素醚，例如羧甲基纤维素。
鉴于它们在含水乙醇中良好的溶解性，然而，优选乙基纤维素和丙基纤维素仅以比较低的量(优选至多1.0%重量)包含在本发明的药物剂型中或者根本不含乙基纤维素和丙基纤维素。
或者或另外，另外的延长释放基质材料可包含一种或多种聚合物，优选选自聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸)，例如像3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物 (Biopol®)、聚(羟基戊酸)、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选具有改性侧链的多糖)、黄原胶、瓜尔胶、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物(Polyactive®)、聚酸酐(Polifeprosan)、它们的共聚物、它们的嵌段-共聚物(例如，泊洛沙姆®)，和至少两种所述聚合物的混合物，或具有上述特性的其它聚合物。
优选，另外的延长释放基质材料包含黄原胶、瓜尔胶或它们的混合物。
在一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的含量为至少1或2%重量，更优选至少4或5%重量，还更优选至少10%重量，仍更优选至少15%重量，特别是至少20%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
另外的延长释放基质材料的含量优选在5.0-95%重量范围内，更优选10-90%重量，还更优选15-85%重量，仍更优选20-80%重量，甚至更优选25-75%重量，最优选30-70%重量，特别是35-75%重量，相对于延长释放基质的总重量。
在一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在10±8%重量范围内，更优选10±6%重量，最优选10±4%重量，特别是10±2%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在15±12%重量范围内，更优选15±10%重量，最优选15±7%重量，特别是15±3%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在20±16%重量范围内，更优选20±12%重量，最优选20±8%重量，特别是20±4%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在又一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在25±20%重量范围内，更优选25±15%重量，最优选25±10%重量，特别是25±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在30±20%重量范围内，更优选30±15%重量，最优选30±10%重量，特别是30±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在35±20%重量范围内，更优选35±15%重量，最优选35±10%重量，特别是35±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在40±20%重量范围内，更优选40±15%重量，最优选40±10%重量，特别是40±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在45±20%重量范围内，更优选45±15%重量，最优选45±10%重量，特别是45±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在50±20%重量范围内，更优选50±15%重量，最优选50±10%重量，特别是50±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在55±20%重量范围内，更优选55±15%重量，最优选55±10%重量，特别是55±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在60±20%重量范围内，更优选60±15%重量，最优选60±10%重量，特别是60±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在65±20%重量范围内，更优选65±15%重量，最优选65±10%重量，特别是65±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在70±20%重量范围内，更优选70±15%重量，最优选70±10%重量，特别是70±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在还再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在75±20%重量范围内，更优选75±15%重量，最优选75±10%重量，特别是75±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量在80±20%重量范围内，更优选80±15%重量，最优选80±10%重量，特别是80±5%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
优选，另外的延长释放基质材料与药理活性成分的相对重量比在20:1-1:20范围内，更优选15:1-1:15，还更优选10:1-1:10，仍更优选7:1-1:7，最优选5:1-1:5，特别是2:1-1:2。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型的延长释放基质包含延长释放基质材料(其选自非离子丙烯酸类聚合物和蜡状材料)和另外的延长释放基质材料(其优选为根据欧洲药典的硬脂或选自离子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚环氧烷、黄原胶、瓜尔胶、纤维素和纤维素衍生物的聚合物)，其中(i) 延长释放基质材料的相对重量含量优选大于另外的延长释放基质材料的相对重量含量；或(ii) 延长释放基质材料的相对重量含量优选与另外的延长释放基质材料的相对重量含量相同；或(iii)另外的延长释放基质材料的相对重量含量优选大于延长释放基质材料的相对重量含量。
根据该实施方案，另外的延长释放基质材料还可包含填充剂/粘合剂，特别优选磷酸三钙。
优选，另外的延长释放基质材料与延长释放基质的延长释放基质材料的相对重量比在20:1-1:20范围内，更优选15:1-1:15，还更优选10:1-1:10，仍更优选7:1-1:7或2:1-1:7，甚至更优选5:1-1:5或1:1-1:6，最优选3:1-1:3或1:1.5-1:5.5，特别是2:1-1:2或1:2-1:5.5。
在一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料与延长释放基质的延长释放基质材料的相对重量比在1.0:2.0±1.8范围内，更优选1.0:2.0±1.6，还更优选1.0:2.0±1.4，仍更优选1.0:2.0±1.2，甚至更优选1.0:2.0±1.0，最优选1.0:2.0±0.8，特别是1.0:2.0±0.6。
在另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料与延长释放基质的延长释放基质材料的相对重量比在1.0:5.0±3.0范围内，更优选1.0:5.0±2.0，还更优选1.0:5.0±1.5，仍更优选1.0:5.0±1.0，甚至更优选1.0:5.0±0.8，最优选1.0:5.0±0.6，特别是1.0:5.0±0.5。
在再一个优选的实施方案中，延长释放基质材料与延长释放基质的另外的延长释放基质材料的相对重量比在1.0:2.0±1.8范围内，更优选1.0:2.0±1.6，还更优选1.0:2.0±1.4，仍更优选1.0:2.0±1.2，甚至更优选1.0:2.0±1.0，最优选1.0:2.0±0.8，特别是1.0:2.0±0.6。
药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒可含有以常规的量常规地包含在药物剂型中的另外的药物赋形剂，例如抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、增塑剂、填充剂、粘合剂等。
技术人员能够容易的确定适当的其它赋形剂以及这些赋形剂中的每一种的量。药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，American Pharmaceutical Association (1986)。
在一个优选的实施方案中，药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒不含崩解剂。
优选，药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒还包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸的盐、一硫代甘油、磷酸、维生素C、维生素E和它们的衍生物、苯甲酸松柏酯、去甲二氢愈创木酸、gallus酸酯、亚硫酸氢钠，特别优选丁基羟基甲苯或丁基羟基苯甲醚和α-生育酚。抗氧化剂优选以0.01%重量-10%重量的量存在，更优选0.03%重量-5%重量，最优选0.05%重量-2.5%重量，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒还包含酸，优选柠檬酸。酸的量优选在0.01%重量-约20%重量范围，更优选在0.02%重量-约10%重量范围，还更优选在0.05%重量-约5%重量范围，最优选在0.1%重量-约1.0%重量范围，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒含有至少一种润滑剂。在另一个优选的实施方案中，药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒不含润滑剂。
尤其优选的润滑剂选自
—硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸；
—聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如甘油的单酯、二酯和三酯和分子量在200-4000 g/mol范围内的聚乙二醇的二酯和单酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯；
—聚乙二醇化的甘油酯，例如已知的和市售可得的，商品名为"Labrasol"；
—可为直链或支链的脂肪醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇、十六/十八烷基醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸-1-醇；和
—分子量为10.000-60.000 g/mol的聚乙二醇。
特别优选的润滑剂包含硬脂酸、硬脂酸钙和十八烷基醇或它们的混合物。
优选，润滑剂的量在0.01%重量-约10或15%重量范围，更优选在0.05%重量-约7.5%重量范围，最优选在0.1%重量-约5%重量或1.5%重量-约4%重量范围，特别是在0.1%重量-约1%重量或3.5-约5.5%重量范围，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
当药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，本发明的颗粒含有多于一种润滑剂，优选，润滑剂的总量在3%重量-约20%重量范围，更优选在5%重量-约15%重量范围，最优选在7%重量-约12%重量范围，特别是在8%重量-约10%重量范围，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
优选，药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的本发明的颗粒还包含增塑剂。增塑剂分别改善延长释放基质材料和另外的延长释放基质材料的加工性。优选的增塑剂为聚烷二醇，像聚乙二醇、柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和/或微晶蜡。特别优选的增塑剂为聚乙二醇，例如PEG 6000。其它特别优选的增塑剂包含柠檬酸三乙酯(TEC)、硬脂酸、硬脂酸钙和十八烷基醇或它们的混合物。
优选，增塑剂的含量在0.5-30%重量范围内，更优选1.0-25%重量，还更优选2.5%重量-22.5%重量，仍更优选5.0%重量-20%重量，最优选6-20%重量，特别是7%重量-17.5%重量，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
优选，增塑剂的含量在1-10%重量范围内，更优选2-8%重量，最优选3-6%重量，特别是3.5%重量-5.5%重量，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
当药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，本发明的颗粒含有多于一种增塑剂，优选，增塑剂的总量在3%重量-约20%重量范围，更优选在5%重量-约15%重量范围，最优选在7%重量-约12%重量范围，特别是在8%重量-约10%重量范围，分别基于药物剂型和颗粒的总重量。
增塑剂有时可用作润滑剂，并且润滑剂有时可用作增塑剂。
优选，延长释放基质，更优选整个本发明的药物剂型，不含重均分子量为至少200,000 g/mol的聚环氧烷。
优选，延长释放基质，更优选整个本发明的药物剂型含有多于20%重量，更优选多于30%重量，还更优选多于40%重量，仍更优选多于50%重量，最优选多于60%重量，特别是多于70%重量的不溶于或几乎不溶于乙醇的化合物，相对于药物剂型的总重量。
就本说明书的目的而言，不溶于或几乎不溶于乙醇的化合物在室温下在含水乙醇(96%)中的最大溶解度优选小于1000 mg/L，更优选小于800 mg/L，甚至更优选小于500 mg/L，最优选小于100 mg/L，特别是小于10 mg/L或小于1 mg/L。
优选，延长释放基质，更优选整个本发明的药物剂型含有多于50%重量，更优选多于60%重量，还更优选多于70%重量，仍更优选多于80%重量，最优选多于90%重量，特别是多于95%重量的不溶于或几乎不溶于乙醇的聚合物，相对于包含在药物剂型中的聚合物的总量。
本发明的不溶于或几乎不溶于乙醇的优选的聚合物为黄原胶、瓜尔胶和一些类型的HPMC。技术人员知道，在本发明的含义内，哪种类型的HPMC不溶于或几乎不溶于乙醇。
在一个特别优选的实施方案中，延长释放基质，更优选整个本发明的药物剂型含有不溶于或几乎不溶于乙醇的聚合物以及溶于乙醇的聚合物，其中不溶于或几乎不溶于乙醇的聚合物的量相对于包含在剂型中的聚合物的总量为30-100%重量，更优选50-100%重量，还更优选60-95%重量或100%重量，仍更优选70-90%重量或100%重量，最优选80-90%重量或90-100%重量，特别是多于95%重量或多于99%重量。
优选，延长释放基质，更优选整个本发明的药物剂型，不含选自以下的聚合物：聚环氧烷例如聚氧化甲烯、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸)，例如像3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物 (Biopol®)、聚(羟基戊酸)、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选具有改性侧链的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物(Polyactive®)、聚酸酐(Polifeprosan)、它们的共聚物、它们的嵌段-共聚物(例如，泊洛沙姆®)，和至少两种所述聚合物的混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型不含刺激鼻通道和/或咽的物质，即，当经由鼻通道和/或咽给予时，引起身体反应的物质，其对于患者来说如此不适以至于他/她不希望或不能继续给予，例如灼伤，或摄入相应的活性化合物的生理学抵制，例如由于提高的鼻分泌物或打喷嚏。刺激鼻通道和/或咽的物质的其它实例为引起灼伤、痒、促使打喷嚏、提高的形成分泌物或这些刺激的至少两种的组合的那些。常规使用的相应的物质及其量为本领域技术人员已知的。刺激鼻通道和/或咽的一些物质因此基于热物质药物的一种或多种组分或一种或多种植物部分。相应的热物质药物本身为本领域技术人员已知，并且描述于例如"Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe"，Prof. Dr. Hildebert Wagner，第2修订版，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart-NewYork，1982，第82页及以下。相应的描述作为参考引入并且认为是本公开的一部分。
本发明的药物剂型此外优选不含药理活性成分的拮抗剂，优选不含针对治疗精神病物质的拮抗剂，特别是不含针对阿片样物质的拮抗剂。适合给定的药理活性成分的拮抗剂为本领域技术人员已知的，并且可原样呈现或为相应的衍生物形式，特别是酯或醚，或者在每一种情况下，为相应的生理学可接受的化合物形式，特别是它们的盐或溶剂合物形式。本发明的药物剂型优选不含选自以下的拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙吗啡或naluphine，在每一种情况下，任选相应的生理学可接受的化合物的形式，特别是碱、盐或溶剂合物形式；和不含精神抑制药，例如选自以下的化合物：氟哌啶醇、promethacine、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪、硫利达嗪、培拉嗪、氯丙嗪、chlorprothixine、珠氯噻醇、氟哌噻吨、丙硫喷地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多。
本发明的药物剂型此外优选不含催吐剂。催吐剂为本领域技术人员已知的，并且可原样呈现或为相应的衍生物形式，特别是酯或醚，或者在每一种情况下，为相应的生理学可接受的化合物形式，特别是它们的盐或溶剂合物形式。本发明的药物剂型优选不含基于吐根(吐根)根部的一种或多种组分的催吐剂，例如基于组分吐根碱，例如描述于"Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe"，Prof. Dr. HildebertWagner，第2修订版，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart-New York，1982。相应的文献描述作为参考引入并且认为是本公开的一部分。本发明的药物剂型还优选不含阿朴吗啡作为催吐剂。
最后，本发明的药物剂型还优选不含苦味物质。苦味物质和使用的有效量可在US-2003/0064099 A1中找到，其相应的公开内容应认为是本申请的公开内容，因此作为参考引入。苦味物质的实例为芳族油，例如薄荷油、桉树油、苦味杏仁油、薄荷醇、水果芳香物质、来自柠檬、橙子、酸橙、葡萄柚的芳香物质或它们的混合物和/或地那铵苯甲酸盐。
本发明的药物剂型因此优选既不含刺激鼻通道和/或咽的物质，也不含药理活性成分的拮抗剂，也不含催吐剂，也不含苦味物质。
本发明的药物剂型的延长释放基质提供药理活性成分的延长释放。
就本说明书的目的而言，"延长释放"优选指这样的产品：其中在给予后，活性化合物从制剂释放的速率随时间降低，以便保持治疗活性，降低毒性效果，或用于一些其它治疗目的，例如降低给药频率。
优选，在生理学条件下，本发明的药物剂型在30分钟后已释放药理活性成分的0.1-75%，在240分钟后已释放0.5-95%，在480分钟后已释放1.0-100%，在720分钟后已释放2.5-100%(A)。其它优选的释放曲线R1-R6汇总于下表[所有数据为释放的药理活性成分的%重量]：
时间 R1 R2 R3 R4 R5 R6
60分钟 0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50
120分钟 0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75
240分钟 3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95
480分钟 10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100
720分钟 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100
960分钟 30-88 30-100 70-100 >80 95-100
1440分钟 50-100 50-100 >90
2160分钟 >80 >80
其它优选的释放曲线R7-R13汇总于下表[所有数据为释放的药理活性成分的%重量]：
时间 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13
30分钟 17.5±7.5 17.5±6.5 17.5±5.5 17.5±4.5 17.5±3.5 17.5±2.5 15±6.5
60分钟 27.0±8.0 27.0±7.0 27.0±6.0 27.0±5.0 27.0±4.0 27.0±3.0 20±7.0
120分钟 41.5±9.5 41.5±8.5 41.5±7.5 41.5±6.5 41.5±5.5 41.5±4.5 25±8.5
240分钟 64.5±12.5 64.5±11.5 64.5±10.5 64.5±9.5 64.5±8.5 64.5±7.5 37±11.5
480分钟 88.0±12.0 88.0±11.0 88.0±10.0 88.0±9.0 88.0±8.0 88.0±7.0 50±11.0
720分钟 96.0±9.0 96.0±8.0 96.0±7.0 96.0±6.0 96.0±5.0 96.0±4.0 58±8.0
840分钟 97.5±7.5 97.5±6.5 97.5±5.5 97.5±4.5 97.5±3.5 97.5±2.5 67±15
优选，本发明的药物剂型的释放曲线、药理活性成分和药物赋形剂在储存后稳定，优选在密封的容器中在升高的温度(例如，40℃)下储存3个月后。
关于释放曲线，"稳定的"指当初始释放曲线与在储存后的释放曲线相比较时，在任何给定的时间点，释放曲线彼此偏离不大于20%，更优选不大于15%，还更优选不大于10%，仍更优选不大于7.5%，最优选不大于5.0%，特别是不大于2.5%。
关于药物和药物赋形剂，"稳定的"指满足关于药物产品的保存期限的EMEA的要求的药物剂型。
合适的体外条件为技术人员已知的。关于这一点可参考例如欧洲药典。优选，在以下条件下测量释放曲线：不配备沉降器的桨设备，50 rpm，37±5℃，900 mL模拟肠液pH 6.8(磷酸盐缓冲液)或pH 4.5。在一个优选的实施方案中，桨的旋转速度提高至75 rpm。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于每天给予一次。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于每天给予两次。在再一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于每天给予三次。在又一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于比每天三次更频繁给予，例如每天4次，每天5次，每天6次，每天7次或每天8次。
就本说明书的目的而言，"每天两次"指相同或几乎相同的时间间隔，即，约每12小时；或不同的时间间隔，例如，在单个给予之间8和16小时或10和14小时。
就本说明书的目的而言，"每天三次"指相同或几乎相同的时间间隔，即，约每8小时；或不同的时间间隔，例如，在单个给予之间6小时，6小时和12小时；或7小时，7小时和10小时。
本发明的药物剂型的延长释放基质不仅提供药理活性成分的延长释放，而且还关于对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对在含水乙醇中剂量-倾泻的抗性另外提供抗篡改性。
本文使用的术语"抗篡改"指对向适用于误用或滥用的形式转化具有抗性的药物剂型，所述适用于误用或滥用的形式特别适用于通过常规的手段，经鼻和/或静脉内给予。
关于这一点，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，其可原样通过常规的手段碾碎，例如在研钵中研磨或借助锤子碾碎。然而，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的颗粒呈现机械性质，使得它们不再能通过常规的手段研碎。由于颗粒具有宏观的尺寸并且含有药理活性成分，它们不能经鼻给予，从而赋予药物剂型抗篡改。
此外，当试图借助锤子或研钵分裂药物剂型时，颗粒倾向于彼此粘附，从而分别形成聚集体和附聚物，比起未经处理的颗粒，尺寸更大。
本发明的药物剂型的延长释放基质提供对溶剂萃取的抗性。
优选，当试图篡改药物剂型以制备适用于通过静脉内给予滥用的制剂时，可在室温下借助注射器与其余部分分离的制剂的液体部分尽可能少，优选其含有不大于起初包含的药理活性成分的45或40%重量，更优选不大于35%重量，还更优选不大于30%重量，仍更优选不大于25%重量，甚至更优选不大于20%重量，最优选不大于15%重量，特别是不大于10%重量。
优选，通过以下方法测试该性质：(i)分配完整的或借助两个汤匙在5 ml溶剂(纯化水或含水乙醇(40体积%))中已手动研成粉末的药物剂型，(ii)允许分散体在室温下保持10分钟，(iii)将热的液体抽取到注射器(配备香烟过滤器的针21G)中，和(iv)测定注射器内的液体包含的药理活性成分的量。
本发明的药物剂型的延长释放基质提供对研磨的抗性。
优选，当本发明的药物剂型用工业咖啡磨机(优选类型Bosch MKM6000，180W，TypKM13)处理2分钟时，这样得到的材料的总重量的42±17.5%重量，更优选42±15%重量，还更优选42±12.5%重量，仍更优选42±10%重量，甚至更优选42±7.5%重量，最优选42±5%重量，特别是42±2.5%重量不能通过筛孔尺寸为1.000 mm的筛。
优选，当本发明的药物剂型用工业咖啡磨机(优选类型Bosch MKM6000，180W，TypKM13)处理2分钟时，这样得到的材料的总重量的57±17.5%重量，更优选57±15%重量，还更优选57±12.5%重量，仍更优选57±10%重量，甚至更优选57±7.5%重量，最优选57±5%重量，特别是57±2.5%重量不能通过筛孔尺寸为1.000 mm的筛。
优选，当本发明的药物剂型用工业咖啡磨机(优选类型Bosch MKM6000，180W，TypKM13)处理2分钟时，这样得到的材料的总重量的至少50%重量，更优选至少55%重量，还更优选至少60%重量，仍更优选至少65%重量，甚至更优选至少70%重量，最优选至少75%重量，特别是至少80%重量不能通过筛孔尺寸为1.000 mm的筛。
经研磨的药物剂型的粒径分布优选通过筛分分析测定。
在一个优选的实施方案中，多于55%，更优选多于60%，还更优选多于65%，仍更优选多于70%，最优选75%，特别是多于80%的经研磨的药物剂型的颗粒的尺寸在0.2-3.3 nm范围，更优选0.4-3.1 nm，最优选0.6-2.9，特别是0.7-2.8 nm。
优选的颗粒分布P1-P6汇总于下表：
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式剂型并且断裂强度为至少300 N。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为低聚颗粒或多颗粒，其中至少一部分单个颗粒(即，在颗粒的混合物内至少单一颗粒)的断裂强度为至少300 N。
优选，机械性质(特别是断裂强度)基本上依赖于延长释放基质材料的存在和空间分布，尽管仅其存在通常不足以实现所述性质。借助用于制备药物剂型的常规的方法，通过简单地处理药理活性成分、延长释放基质材料、任选另外的延长释放基质材料和任选的其它赋形剂，可能不会自动化实现有利的机械性质。实际上，必须选择通常合适的设备用于制备，并且必须调节关键的处理参数，特别是压力/力、温度和时间。因此，即使使用常规的设备，通常必须调整工艺方案以满足所需的标准。
通常，在制备药物剂型期间，只有以下情况，才可以得到期望的性质
—合适的组分
—合适的量
暴露于
—足够的压力
—在足够的温度下
—达足够的时间段。
因此，不管所用的设备，工艺方案必须调整以满足所需的标准。因此，断裂强度可与组合物分离。
药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分颗粒的本发明的颗粒优选断裂强度为至少300 N，至少400 N，或至少500 N，优选至少600 N，更优选至少700N，还更优选至少800 N，仍更优选至少1000 N，最优选至少1250 N，特别是至少1500 N。
当药物剂型为长方形片剂时，优选药物剂型的断裂强度横过和纵向各自为至少200 N，至少300 N，至少400 N，至少500 N，至少600 N，至少700 N，至少800 N，至少1000 N或至少1500 N。
药物剂型和颗粒的"断裂强度" (耐碾碎)为技术人员已知的。关于这一点，可参考，例如，W.A. Ritschel，Die Tablette，2。Auflage，Editio Cantor Verlag Aulendorf，2002；H Liebermann等人，Pharmaceutical dosage forms: Pharmaceutical dosageforms(药物剂型：药物剂型)，第2卷，Informa Healthcare；第2版，1990；和Encyclopediaof Pharmaceutical Technology (药物技术百科全书)，Informa Healthcare；第1版。
就本说明书的目的而言，断裂强度优选定义为为了分别破碎药物剂型和颗粒所需的力的量(=断裂力)。因此，就本说明书的目的而言，当药物剂型和颗粒分别断裂(即，破碎成为彼此分隔的至少两个独立的部分)时，优选不呈现期望的断裂强度。然而，在另一个优选的实施方案中，如果力下降在测量(参见以下)期间测量的最高力的25% (阈值)时，药物剂型和颗粒分别看作是断裂。
本发明的药物剂型和颗粒分别区别于常规的药物剂型和颗粒，分别在于，由于它们的断裂强度，它们不能通过使用常规的手段(例如像研杵和研钵、锤子、木槌或用于研碎的其它常用的手段)施用力而被研碎，特别是开发用于该目的的装置(药物剂型碾碎机)。关于这一点，"研碎"指研碎成为小颗粒。避免研碎实际上排除口服或肠胃外，特别是静脉内或鼻滥用。
常规的药物剂型和颗粒的断裂强度通常分别远低于200 N。
可根据以下经验式估计常规的圆形药物剂型/颗粒的断裂强度：
断裂强度[以N计]=10×药物剂型/颗粒的直径[以mm计]。
因此，根据所述经验式，断裂强度为至少300 N的圆形药物剂型/颗粒将需要至少30 mm的直径。然而，这样的颗粒不能被吞咽，更不要说含有多个这样的颗粒的药物剂型。以上经验式优选分别不适用于本发明的药物剂型和颗粒，本发明的药物剂型和颗粒不是常规的而是专用的。
此外，实际的平均咀嚼力为约220 N (参考，例如，P.A. Proeschel等人，J DentRes，2002，81(7)，464-468)。这意味着断裂强度远低于200 N的常规的药物剂型和颗粒当自发咀嚼后可分别被碾碎，而本发明的药物剂型和颗粒分别可优选不能。
还进一步的，当施用约9.81 m/s2的重力加速度时，300 N相应于多于30 kg的重力，即，本发明的药物剂型和颗粒分别可优选承受多于30 kg的重量，而不被研碎。
用于测量断裂强度的方法为技术人员已知的。合适的装置为市售可得的。
例如，断裂强度(耐碾碎)可根据欧洲药典5.0，2.9.8或6.0，2.09.08 "Resistance to Crushing of Pharmaceutical dosage forms(药物剂型的耐碾碎)"测量。颗粒可经历与药物剂型相同或类似的断裂强度测试。测试旨在在限定的条件下分别测定药物剂型和单个颗粒的耐碾碎，由通过碾碎分裂它们所需的力来测量。设备由2个彼此面对的夹片组成，其中的一个朝向另一个移动。夹片的平的表面垂直于移动方向。夹片的碾碎表面是平的，并且比分别与药物剂型和单个颗粒接触的区域更大。使用1牛顿精度的系统校准设备。将药物剂型和颗粒分别放置在夹片之间，适当地，考虑形状、断裂记号和符号；对于每一次测量，药物剂型和颗粒分别采用相同的方式取向，相对于施用力的方向(和其中测量断裂强度的延伸方向)。分别对10个药物剂型和颗粒进行测量，小心在每一次测定之前已除去所有碎片。结果用测量的力的平均值、最小值和最大值表述，均用牛顿表述。
断裂强度(断裂力)的类似的描述可在USP中找到。断裂强度可或者根据其中描述的方法测量，其中陈述断裂强度为在特定的平面中分别引起药物剂型和颗粒损坏(即，断裂)所需的力。通常将药物剂型和颗粒分别放置在两个平面之间，其中的一个移动，以分别向药物剂型和颗粒施用足够的力，以引起破碎。对于常规的圆形(圆形横截面)药物剂型和颗粒，分别横过它们的直径出现载荷(有时称为径向载荷)，并且在平面中破碎。药物剂型和颗粒的断裂力分别在药物文献中通常称为硬度；然而，使用该术语使人误解。在材料科学中，术语硬度指表面对通过小探针的穿透或刻痕的抗性。术语碾碎强度也通常用于描述药物剂型和颗粒分别对于施用压缩载荷的抗性。虽然该术语描述测试的真实性质比剂量硬度更精确，但是这意味着药物剂型和颗粒分别实际上在测试期间被碾碎，但是通常不是这样的情况。
或者，断裂强度(耐碾碎)可根据WO 2008/107149测量，其可看做是在欧洲药典中描述的方法的修改。用于测量的设备优选为"Zwick Z 2.5"材料测试机，Fmax=2.5 kN，最大拉伸为1150 mm，其应由一个柱和一个转子组成，在100 mm后清除，测试速度可在0.1-800mm/分钟之间调节，以及使用测试控制软件。使用压力活塞实施测量，具有螺杆插入和圆筒(直径10 mm)，力变换器，Fmax为1 kN，直径=8 mm，级别0.5从10 N，级别1从2 N到ISO 7500-1，使用制造商的测试证书M，根据DIN 55350-18 (Zwick总的力Fmax=1.45 kN) (所有设备得自Zwick GmbH & Co. KG，Ulm，德国)，测试机序号为BTC-FR 2.5 TH. D09，力变换器序号为BTC-LC 0050N. P01，固定装置序号为BO 70000 S06。
在一个优选的实施方案中，如果破碎成为至少两个单独的块，药物剂型和颗粒分别看作是断裂。
本发明的药物剂型和颗粒分别优选在宽的温度范围呈现机械强度，除了断裂强度(耐碾碎)以外，任选还具有足够的硬度、抗冲击、冲击弹性、拉伸强度和/或弹性模量，任选还在低温下(例如，低于-24℃，低于-40℃或者可能甚至在液氮中)，由于实际上不可能通过自发咀嚼、在研钵中研磨、捣碎等研碎。因此，优选，即使在低温或非常低温时，分别保持本发明的药物剂型和颗粒的比较高的断裂强度，例如，当药物剂型最初冷冻以提高其脆性时，例如冷冻至低于-25°C，低于-40℃的温度或甚至在液氮中。
本发明的药物剂型和颗粒的特征分别为某种程度的断裂强度。这不意味着其必须也呈现某种程度的硬度。硬度和断裂强度具有不同的物理性质。因此，药物剂型的抗篡改不必然分别取决于药物剂型和颗粒的硬度。例如，分别由于其断裂强度、冲击强度、弹性模量和拉伸强度，药物剂型和颗粒分别可优选变形，例如，塑性变形，当施加外力时，例如使用锤子，但不能研碎，即，研碎成为多个碎片。换言之，本发明的药物剂型和颗粒的特征分别为某种程度的断裂强度，但是不必然特征也为某种程度的形式稳定性。
因此，在说明书的含义内，当在特定的延伸方向暴露于力下变形但是不断裂(塑性变形或塑性流动)时，药物剂型和颗粒分别优选看作是在所述延伸方向具有期望的断裂强度。
优选的药物剂型和颗粒分别为当通过本领域可接受的测试方法测定时具有合适的拉伸强度的那些。其它优选的药物剂型和颗粒分别为具有通过本领域的测试方法测定的杨氏模量的那些。再进一步优选的药物剂型和颗粒分别为具有可接受的断裂伸长的那些。
本发明的药物剂型的延长释放基质提供对在含水乙醇中剂量-倾泻的抗性。
可使用0%、20%和40%的乙醇/模拟胃液体外测试药物剂型，以评价醇提取能力。测试优选使用标准程序实施，例如，USP设备1 (篮子)或USP设备2 (桨)，在例如50 rpm下，在例如500 ml介质中，在37℃下，使用Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20，适当波长的UV，用于检测其中存在的药理活性成分。取样时间点优选包括0.5和1小时。
优选，当将在37℃下在模拟胃液中的体外释放曲线与在37℃下在乙醇/模拟胃液(40体积%)中的体外释放曲线相比较时，与在模拟胃液中的体外释放相比，在乙醇/模拟胃液(40体积%)中的体外释放优选基本上不加速。优选，关于这一点，"基本上"指在任何给定的时间点，在乙醇/模拟胃液(40体积%)中的体外释放相对偏离在模拟胃液中的体外释放不大于+25%，更优选不大于+20%，还更优选不大于+15%，仍更优选不大于+10%，甚至更优选不大于+7.5%，最优选不大于+5.0%，特别是不大于+2.5%。
与在模拟胃液中的体外释放相比，本发明防止在乙醇/模拟胃液(40体积%)中的体外释放的基本上相对加速。然而，与在模拟胃液中的体外释放相比，在乙醇/模拟胃液(40体积%)中的体外释放可能基本上相对减速，例如，相对偏离-25%或更多，并且甚至可能是期望的。
不特别限制药理活性成分。
在一个优选的实施方案中，药物剂型含有仅一种药理活性成分。在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有两种或更多种药理活性成分的组合。
优选，本发明的药物剂型包含具有滥用的可能和在乙醇中剂量倾泻的可能的药理活性成分。具有被滥用的可能的活性成分为本领域技术人员已知的，并且包含例如，镇定剂、兴奋剂、巴比妥酸盐、麻醉剂、阿片样物质或阿片样物质衍生物。
优选，药理活性成分呈现治疗精神病作用。
优选，药理活性成分选自阿片剂、阿片样物质、兴奋剂、镇定剂和其它麻醉剂。
特别优选，药理活性成分为阿片样物质。根据ATC索引，阿片样物质分为天然阿片生物碱、苯基哌啶衍生物、二苯基丙基胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物和其它。
以下阿片剂、阿片样物质、镇定剂或其它麻醉剂分别为具有治疗精神病作用的物质，即，具有滥用的可能，因此优选包含在药物剂型和颗粒中：阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿法罗定、阿普唑仑、安非拉酮、苯丙胺、安非他尼、异戊巴比妥、阿尼利定、阿朴可待因、阿索马多、巴比妥、羟基派替啶、苄吗啡、贝齐米特、溴西泮、溴替唑仑、丁丙诺啡、丁巴比妥、布托啡诺、卡马西泮、卡芬太尼、去甲伪麻黄碱/D-去甲伪麻黄碱、氯氮卓、氯巴占、氯苯达诺、氯硝西泮、氯尼他秦、氯卓酸钾、氯噻西泮、氯噁唑仑、可卡因、可待因、环己巴比妥、cyclorphan、环丙诺啡、地洛西泮、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、地西泮、二氢可待因、二氢吗啡、二氢吗啡酮、地美沙朵、地美庚醇(dimephetamol)、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、屈大麻酚、依他佐辛、艾司唑仑、依索庚嗪、乙甲噻丁、氯氟卓乙酯、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、faxeladol、芬坎法明、芬乙茶碱、芬哌酰胺、芬普雷司、芬太尼、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟基甲基吗啡喃、凯他唑仑、凯托米酮、左醋美沙朵(LAAM)、左美沙酮、左啡诺、左芬啡烷、levoxemacin、lisdexamfetamine dimesylate、洛芬太尼、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、马吲哚、美达西泮、美芬雷司、哌替啶、甲丙氨酯、metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基吗啡、metamphetamine、美沙酮、甲喹酮、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼、哌甲酯、甲苯比妥、甲乙哌酮、美托酮、咪达唑仑、莫达非尼、吗啡、麦罗啡、大麻隆、nalbuphene、烯丙吗啡、那碎因、尼可吗啡、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、奥沙西泮、奥沙唑仑、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟、阿片全碱、pernoline、喷他佐辛、戊巴比妥、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定(pholcodeine)、芬美曲秦、苯巴比妥、芬特明、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、普拉西泮、普罗法朵、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、右丙氧芬、瑞芬太尼、仲丁比妥、司可巴比妥、舒芬太尼、他喷他多、替马西泮、四氢西泮、替利定(顺式和反式)、曲马多、三唑仑、乙烯比妥、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-(二甲基氨基)甲基-4-(对-氟苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)环己醇、(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R,3R)-1-二甲基氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己-1,3-二醇(优选作为外消旋物)、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基2-(4-异丁基-苯基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羟基-联苯基-4-羧酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、和相应的立体异构化合物，在每一种情况下，它们的相应的衍生物、生理学可接受的对映异构体、立体异构体、非对映异构体和外消旋物和它们的生理学可接受的衍生物，例如，醚、酯或酰胺，并且在每一种情况下，它们的生理学可接受的化合物，特别是它们的酸加成盐或碱加成盐和溶剂合物，例如，盐酸盐。
在一个优选的实施方案中，药理活性成分选自DPI-125、M6G (CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290和癸二酰基二环丁甲羟氢吗啡(dinalbuphine)酯。
在一个优选的实施方案中，药理活性成分选自羟吗啡酮、氢吗啡酮和吗啡。
在另一个优选的实施方案中，药理活性成分选自曲马多、他喷他多(tapentadol)、faxeladol和阿索马多(axomadol)。
在再一个优选的实施方案中，药理活性成分选自1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别是其半柠檬酸盐；1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别是其柠檬酸盐；和1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚，特别是其半柠檬酸盐。这些化合物由例如WO 2004/043967、WO 2005/066183已知。
药理活性成分可以生理学可接受的盐的形式存在，例如，生理学可接受的酸加成盐。
生理学可接受的酸加成盐包含酸加成盐形式，其可方便地通过用适当的有机酸和无机酸处理活性成分的碱形式而得到。通过用适当的有机碱和无机碱处理，含有酸性质子的活性成分可转化为它们的非毒性金属或胺加成盐形式。术语加成盐还包含活性成分能形成的水合物和溶剂加合物形式。这样的形式的实例为例如，水合物、醇化物等。
已经意外地发现，可分别优化在药物剂型和在颗粒中的药理活性成分的含量，以在抗篡改、崩解时间和药物释放、药物载荷、加工性(尤其是药物剂量成型性)和患者依从性之间提供最佳折衷。
药理活性成分以治疗有效量存在于药物剂型中。组成治疗有效量的量根据使用的活性成分、治疗的病症、所述病症的严重性、治疗的患者和给药频率而变。
不限制在药物剂型中药理活性成分的含量。适于给予的药理活性成分的剂量优选在0.1 mg-500 mg范围，更优选在1.0 mg-400 mg范围，甚至更优选在5.0 mg-300 mg范围，最优选在10 mg-250 mg范围。在一个优选的实施方案中，包含在药物剂型中的药理活性成分的总量在0.01-200 mg范围内，更优选0.1-190 mg，还更优选1.0-180 mg，仍更优选1.5-160 mg，最优选2.0-100 mg，特别是2.5-80 mg。
优选，药理活性成分的含量在0.01-80%重量范围内，更优选0.1-50%重量，还更优选1-25%重量或35%重量，基于药物剂型的总重量。
在一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量在5.0±4.5%重量范围内，或7.5±7.0%重量，或10±9.0%重量，或12.5±12.0%重量，或15±14%重量，或17.5±17.0%重量，或20±19%重量，或22.5±22.0%重量，或25±24%重量，或35±30%重量；更优选5.0±4.0%重量，或7.5±6.0%重量，或10±8.0%重量，或12.5±12.0%重量，或15±12%重量，或17.5±15.0%重量，或20±19%重量，或22.5±22.0%重量，或25±24%重量，或30±20%重量；还更优选5.0±3.5%重量，或7.5±5.0%重量，或10±7.0%重量，或12.5±10.0%重量，或15±10%重量，或17.5±13.0%重量，或20±17%重量，或22.5±19.0%重量，或25±21%重量，或30±18%重量；仍更优选5.0±3.0%重量，或7.5±4.0%重量，或10±6.0%重量，或12.5±8.0%重量，或15±8.0%重量，或17.5±11.0%重量，或20±15%重量，或22.5±16.0%重量，或25±18%重量，或30±15%重量；甚至更优选5.0±2.5%重量，或7.5±3.0%重量，或10±5.0%重量，或12.5±6.0%重量，或15±6.0%重量，或17.5±9.0%重量，或20±13%重量，或22.5±13.0%重量，或25±15%重量，或30±13%重量；最优选5.0±2.0%重量，或7.5±2.0%重量，或10±4.0%重量，或12.5±4.0%重量，或15±4.0%重量，或17.5±7.0%重量，或20±11%重量，或22.5±10.0%重量，或25±12%重量，或30±10%重量；特别是5.0±1.5%重量，或7.5±1.0%重量，或10±3.0%重量，或12.5±2.0%重量，或15±2.0%重量，或17.5±5.0%重量，或20±9%重量，或22.5±7.0%重量，或25±9%重量，或30±8%重量；在每一种情况下，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
在再一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量在20±6%重量范围内，更优选20±5%重量，还更优选20±4%重量，最优选20±3%重量，特别是20±2%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。在另一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量在25±6%重量范围内，更优选25±5%重量，还更优选25±4%重量，最优选25±3%重量，特别是25±2%重量，基于药物剂型的总重量，或者当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒的总重量。
技术人员可容易的确定药理活性成分的适当的量以包括在药物剂型中。例如，在止痛剂的情况下，存在于药物剂型中的药理活性成分的总量足以提供痛觉丧失。在剂量中给予患者的药理活性成分的总量根据多种因素而变，包括药理活性成分的性质、患者的重量、疼痛的严重性、所给予的其它治疗剂的性质等。
在一个优选的实施方案中，药理活性成分以以下量包含在药物剂型中：7.5±5mg，10±5 mg，20±5 mg，30±5 mg，40±5 mg，50±5 mg，60±5 mg，70±5 mg，80±5 mg，90±5 mg，100±5 mg，110±5 mg，120±5 mg，130±5，140±5 mg，150±5 mg，160±5 mg，170±5 mg，180±5 mg，190±5 mg，200±5 mg，210±5 mg，220±5 mg，230±5 mg，240±5 mg，250±5 mg，260±5 mg，270±5 mg，280±5 mg，290±5 mg，或300±5 mg。在另一个优选的实施方案中，药理活性成分以以下量包含在药物剂型中：5±2.5 mg，7.5±2.5 mg，10±2.5mg，15±2.5 mg，20±2.5 mg，25±2.5 mg，30±2.5 mg，35±2.5 mg，40±2.5 mg，45±2.5mg，50±2.5 mg，55±2.5 mg，60±2.5 mg，65±2.5 mg，70±2.5 mg，75±2.5 mg，80±2.5mg，85±2.5 mg，90±2.5 mg，95±2.5 mg，100±2.5 mg，105±2.5 mg，110±2.5 mg，115±2.5 mg，120±2.5 mg，125±2.5 mg，130±2.5 mg，135±2.5 mg，140±2.5 mg，145±2.5mg，150±2.5 mg，155±2.5 mg，160±2.5 mg，165±2.5 mg，170±2.5 mg，175±2.5 mg，180±2.5 mg，185±2.5 mg，190±2.5 mg，195±2.5 mg，200±2.5 mg，205±2.5 mg，210±2.5 mg，215±2.5 mg，220±2.5 mg，225±2.5 mg，230±2.5 mg，235±2.5 mg，240±2.5mg，245±2.5 mg，250±2.5 mg，255±2.5 mg，260±2.5 mg，或265±2.5 mg。
在一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为他喷他多，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次，每天两次，每天三次或更频繁的给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以25-100 mg的量包含在药物剂型中。
在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为曲马多，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次，每天两次，每天三次或更频繁的给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以25-300 mg，更优选80-140 mg的量包含在药物剂型中。
在一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟吗啡酮，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次，每天两次，每天三次或更频繁的给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-40 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟吗啡酮，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-80 mg的量包含在药物剂型中。
在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟考酮，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次，每天两次，每天三次或更频繁的给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-80 mg的量包含在药物剂型中。
在再一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为氢吗啡酮，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次，每天两次，每天三次或更频繁的给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以2-52 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为氢吗啡酮，优选其HCl盐，药物剂型适于每天一次，每天两次，每天三次或更频繁的给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以4-104 mg的量包含在药物剂型中。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，存在于本发明的药物剂型中的颗粒优选包含3-75%重量的药理活性成分，更优选5-70%重量的药理活性成分，还更优选7.5-65%重量的药理活性成分，基于颗粒的总重量。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，药理活性成分的含量优选为至少5.0%重量或至少10%重量，更优选至少15%重量，还更优选至少20%重量，仍更优选至少25%重量，甚至更优选至少30%重量，最优选至少35%重量，特别是至少40%重量，基于颗粒的总重量。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，药理活性成分的含量优选为至多70%重量，更优选至多65%重量，还更优选至多60%重量，仍更优选至多55%重量，最优选至多50%重量，基于颗粒的总重量。
在一个优选的实施方案中，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，药理活性成分的含量在35±30%重量范围内，更优选35±25%重量，还更优选35±20%重量，仍更优选35±15%重量，最优选35±10%重量，特别是35±5%重量，基于颗粒的总重量。在另一个优选的实施方案中，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，药理活性成分的含量在45±30%重量范围内，更优选45±25%重量，还更优选45±20%重量，仍更优选45±15%重量，最优选45±10%重量，特别是45±5%重量，基于颗粒的总重量。在再一个优选的实施方案中，当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，药理活性成分的含量在55±30%重量范围内，更优选55±25%重量，还更优选55±20%重量，仍更优选55±15%重量，最优选55±10%重量，特别是55±5%重量，基于颗粒的总重量。
包含在本发明的药物剂型的制剂中的药理活性成分优选平均粒径小于500微米，还更优选小于300微米，仍更优选小于200或100微米。平均粒径不存在下限，并且其可为例如50微米。药理活性成分的粒径可通过本领域常规的任何技术测定，例如，激光散射、筛分分析、光学显微术或图像分析。总的来说，优选药理活性成分颗粒的最大尺寸小于颗粒的尺寸(例如，小于颗粒的最小尺寸)。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型(优选颗粒)，包含阿片样物质(激动剂)以及阿片样物质拮抗剂。
可存在任何常规的阿片样物质拮抗剂，例如，纳曲酮或纳洛酮或它们的药学上可接受的盐。特别优选纳洛酮，包括其盐。阿片样物质拮抗剂可存在于颗粒内或基质内。或者，阿片样物质拮抗剂可在单独的颗粒中向药理活性成分提供。这样的颗粒的优选的组合物与对于含有药理活性成分的颗粒所描述的相同。
在本发明的药物剂型中阿片样物质激动剂与阿片样物质拮抗剂的比率优选为1:1-3:1重量，例如，约2:1重量。
在另一个优选的实施方案中，颗粒或药物剂型均不含任何阿片样物质拮抗剂。
在一个优选的实施方案中，除了在含水乙醇中可具有任何溶解度的药理活性成分以外，相对于药物剂型的总重量，本发明的药物剂型优选含有至多25%重量，更优选至多20%重量，还更优选至多15%重量，仍更优选至多10%重量，甚至更优选至多5.0%重量，最优选至多2.5%重量，特别是至多1.0%重量的成分(延长释放基质材料、另外的延长释放基质材料、赋形剂等)，该成分在室温下在含水乙醇(40体积%)中的溶解度为至少100 mg/ml，更优选溶解度为至少75 mg/ml，还更优选溶解度为至少50 mg/ml，仍更优选溶解度为至少25 mg/ml，甚至更优选溶解度为至少10 mg/ml，最优选溶解度为至少5.0 mg/ml，特别是溶解度为至少1.0 mg/ml。
当药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，相对于颗粒的总重量，颗粒的药理活性成分、延长释放基质材料、另外的延长释放基质材料和赋形剂的优选的含量汇总于下表的实施方案B1-B32：
%重量 B1 B2 B3 B4
药理活性成分 40±30 40±20 40±10 40±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 40±30 40±20 40±10 40±5
另外的延长释放基质材料 10±10 10±10 10±10 10±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±10 10±10
%重量 B5 B6 B7 B8
药理活性成分 30±25 30±20 30±10 30±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 50±30 50±20 50±10 50±5
另外的延长释放基质材料 10±10 10±10 10±10 10±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±10 10±10
%重量 B9 B10 B11 B12
药理活性成分 50±30 50±20 50±10 50±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 30±25 30±20 30±10 30±5
另外的延长释放基质材料 10±10 10±10 10±10 10±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±10 10±10
%重量 B13 B14 B15 B16
药理活性成分 35±30 35±20 35±10 35±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 35±30 35±20 35±10 35±5
另外的延长释放基质材料 20±10 20±10 20±10 20±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±10 10±10
%重量 B17 B18 B19 B20
药理活性成分 20±15 20±12.5 20±10 20±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 40±30 40±20 40±10 40±5
另外的延长释放基质材料 30±20 30±15 30±10 30±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±10 10±10
%重量 B21 B22 B23 B24
药理活性成分 40±30 40±20 40±10 40±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 20±15 20±12.5 20±10 20±5
另外的延长释放基质材料 30±20 30±15 30±10 30±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±10 10±10
%重量 B25 B26 B27 B28
药理活性成分 30±25 30±20 30±10 30±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 30±25 30±20 30±10 30±5
另外的延长释放基质材料 20±20 20±15 20±10 20±10
其它赋形剂 20±20 20±15 20±10 20±10
%重量 B29 B30 B31 B32
药理活性成分 10±7.5 10±7.5 10±5 10±5
非离子丙烯酸酯聚合物或蜡状材料 40±30 40±20 40±10 40±5
另外的延长释放基质材料 40±10 40±10 40±10 40±10
其它赋形剂 10±10 10±10 10±5 10±5
不特别限制可给予本发明的药物剂型的受试者。优选，受试者为动物，更优选人。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型
—为整体式剂型；和/或
—由无接合或接缝的材料形成或组成，或由单一单位组成或构成单一单位；和/或
—断裂强度为至少300 N；和/或
—重量为至少200 mg；和/或
—含有在整个药物剂型之上均匀分布的药理活性成分(不管涂层，如果有的话)。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型
—含有多个低聚颗粒，所述低聚颗粒含有包埋在延长释放基质的药理活性成分；和/或
—断裂强度优选小于300 N，而低聚颗粒的断裂强度为至少300 N；和/或
—含有低聚颗粒，所述低聚颗粒含有药理活性成分并且重量为至少20 mg；和/或
—含有低聚颗粒，所述低聚颗粒原样提供对溶剂萃取的抗性和对在含水乙醇中剂量-倾泻的抗性；和/或
—本身可通过常规的手段(例如在研钵中研磨或借助锤子碾碎)碾碎。然而，含有药理活性成分的颗粒呈现机械性质，使得它们不再能通过常规的手段被研碎。
在再一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型
—含有多个多颗粒，所述多颗粒含有包埋在延长释放基质的药理活性成分；和/或
—断裂强度优选小于300 N，而多颗粒的断裂强度为至少300 N；和/或
—含有多颗粒，其中多颗粒原样提供对溶剂萃取的抗性和对在含水乙醇中剂量-倾泻的抗性；和/或
—本身可通过常规的手段(例如在研钵中研磨或借助锤子碾碎)碾碎。然而，含有药理活性成分的颗粒呈现机械性质，使得它们不再能通过常规的手段被研碎。
本发明的药物剂型，或者当其为低聚颗粒或多颗粒时，含有药理活性成分的颗粒优选热成形，优选通过熔体挤出，虽然热成形的其它方法也是可用的，例如在升高的温度下压-模塑或加热在第一步骤中通过常规的压缩制造的压缩物，随后在第二步骤中加热超过延长释放基质材料的软化温度，以形成耐断裂、硬化的压缩物，即，分别为整体式剂型或颗粒。关于这一点，热成形优选指在施用热量之后、之前或期间，形成或模塑块。在一个优选的实施方案中，通过热熔体挤出实施热成形。
在一个优选的实施方案中，借助双螺杆挤出机实施热熔体挤出。熔体挤出优选提供熔体挤出的线材，优选将其切割成为整体式剂型，随后任选压缩和形成。优选，借助冲模和冲头实现压缩，优选由通过熔体挤出得到的整体块。如果经由熔体挤出得到，优选使用呈现环境温度(也就是，在20-25℃范围的温度)的整体块进行压缩步骤。
通过挤出得到的线材可原样经历压缩步骤或可在压缩步骤之前切割。该切割可通过通常的技术实施，例如使用旋转刀或压缩空气，在升高的温度下，例如，当挤出的线材由于热熔体挤出仍温热时，或者在环境温度下，即，在已冷却挤出的线材之后。当挤出的线材仍温热时，将挤出的线材分别切割分离成为挤出的整体式药物剂型和颗粒，优选通过在刚刚离开挤出冲模之后切割挤出的线材而实施。
然而，当挤出的线材在冷却状态切割时，挤出线材的随后切割分离优选通过以下方法实施：任选将仍热的挤出的线材借助运送带输送，让其冷却和冻结，随后切割。或者，可如在EP-A 240 906中描述的发生成型，通过使挤出物在两个反向旋转的压延辊之间通过，分别直接成型为药物剂型和颗粒。当然还可使挤出的线材经历压缩步骤或当仍温热时经历切割步骤，也就是，或多或少在刚刚挤出步骤之后。挤出优选借助双螺杆挤出机进行。
本发明的药物剂型和颗粒分别可通过不同的方法产生，以下更详细地解释其中特别优选的方法。在现有技术中已描述若干合适的方法。关于这一点，可参考，例如，WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097和WO 2006/082099。
通常，用于生产本发明的药物剂型和颗粒的方法分别优选包括以下步骤：
(a) 混合所有成分；
(b) 任选预成型由步骤(a)得到的混合物，优选通过向由步骤(a)得到的混合物施用热量和/或力，供应的热量的量优选不足以加热延长释放基质材料高达其软化点；
(c) 通过施用热量和力，使混合物硬化，可在施用力期间和/或之前供应热量，并且供应的热量的量足以加热延长释放基质材料至少高达其软化点；和随后让材料冷却，和除去力；
(d) 任选切割分离硬化的混合物；
(e) 任选使颗粒成型；和
(f) 任选提供膜涂层。
可直接供应热量，例如，通过接触或借助热气体例如热空气，或辅助超声；或者通过摩擦和/或剪切间接供应热量。例如通过直接药物剂量成型或辅助合适的挤出机，可施用力和/或可使颗粒成型，特别是借助配备一个或两个螺杆的螺杆挤出机(分别为单螺杆挤出机和双螺杆挤出机)或借助行星式齿轮挤出机。
在通过施用热量和力使混合物硬化(步骤(c))期间或在随后的步骤(步骤(e))中，可分别提供药物剂型和颗粒的最终形状。在两种情况下，所有组分的混合物优选在增塑状态，即，优选，在至少高于延长释放基质材料的软化点的温度下实施成型。然而，也可在较低温度(例如，环境温度)下挤出并且可为优选的。
成型可例如借助包含具有适当形状的冲模和冲头的药物剂量成型压机实施。
用于分别制造本发明的药物剂型和颗粒的特别优选的方法涉及热熔体挤出。在该方法中，辅助挤出机，通过热成形，分别生产本发明的药物剂型和颗粒，优选挤出物不存在任何可观察到的随后的变色。
该方法的特征在于
a) 将所有组分混合，
b) 将所得到的混合物在挤出机中加热至少高达延长释放基质材料的软化点，通过施用力，通过挤出机的出口孔挤出，
c) 将仍塑性的挤出物切割分离，并且分别形成为药物剂型和颗粒，或
d) 使经冷却的和任选再次加热的切割分离的挤出物分别形成为药物剂型和颗粒。
根据方法步骤a)，组分的混合还可在挤出机中进行。
组分还可在本领域技术人员已知的混合机中混合。混合机可为，例如，辊混合机、振动混合机、剪切混合机或强制混合机。
将已在挤出机中加热至少高达延长释放基质材料的软化点的优选熔融的混合物通过具有至少一个孔的冲模从挤出机挤出。
本发明的方法需要使用合适的挤出机，优选螺杆挤出机。特别优选配备两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)。
在一个优选的实施方案中，在水不存在下实施挤出，即，不加入水。然而，可存在痕量的水(例如，通过大气湿度引起)。
在另一个优选的实施方案中，特别是当采用含水分散体形式的延长释放基质材料和/或另外的延长释放基质材料时，在水存在下实施挤出，在挤出过程期间，水从挤出的材料蒸发，即，优选在挤出的材料离开挤出机的出口孔之前。因此，真空泵机构用于从挤出的材料提取(蒸发的)水。因此，挤出的线材优选为不含水的，这优选指挤出的线材的水含量优选至多10%重量，或至多7.5%重量，或至多5.0%重量，或至多4.0%重量，或至多3.0%重量，或至多2.0%重量，更优选至多1.7%重量，还更优选至多1.5%重量，仍更优选至多1.3%重量，甚至更优选至多1.0%重量，最优选至多0.7%重量，特别是至多0.5%重量。为了该目的，优选在给定的条件下在超过水的沸点的温度下实施挤出；当在真空下实施挤出时，水的沸点可基本上低于100℃。然而，即使在真空下实施挤出，优选的挤出温度高于100℃。
挤出机优选包含至少两个温度区域，其中在第一区域中进行加热混合物至少高达延长释放基质材料的软化点，该第一区域在进料区域和任选的混合区域的下游。混合物的生产量优选为1.0 kg-15 kg/小时。在一个优选的实施方案中，生产量为0.2 kg/小时-3.5kg/小时。在另一个优选的实施方案中，生产量为4-15 kg/小时。
在一个优选的实施方案中，模头压力在0.5-200巴范围内。模头压力可尤其通过冲模几何形状、温度曲线、挤出速度、在冲模中孔的数量、螺杆构造、在挤出机中的第一进料步骤等来调节。
在一个优选的实施方案中，模头压力在20±19巴范围内，更优选20±15巴，特别是20±10巴；或模头压力在30±20巴范围内，更优选30±15巴，特别是30±10巴；或模头压力在40±20巴范围内，更优选40±15巴，特别是40±10巴；或模头压力在50±20巴范围内，更优选50±15巴，特别是50±10巴；或模头压力在60±20巴范围内，更优选60±15巴，特别是60±10巴；或模头压力在70±20巴范围内，更优选70±15巴，特别是70±10巴；或模头压力在80±20巴范围内，更优选80±15巴，特别是80±10巴；或模头压力在90±20巴范围内，更优选90±15巴，特别是90±10巴；或模头压力100±20巴在范围内，更优选100±15巴，特别是100±10巴。
可自由选择冲模几何形状或孔的几何形状。冲模或孔可因此呈现平的(膜)、圆的、长方形或椭圆形横截面，其中对于挤出的颗粒，圆形横截面优选直径为0.1 mm-2 mm，而对于挤出的整体式药物剂型，则为更大的直径。优选，冲模或孔具有圆形横截面。可将根据本发明使用的挤出机的外壳加热或冷却。如此排列相应的温度控制，即，加热或冷却，使得待挤出的混合物呈现至少相应于延长释放基质材料的软化温度的平均温度(产品温度)，并且不上升超过待处理的药理活性成分可能被破坏的温度。优选，将待挤出的混合物的温度调节至低于180℃，优选低于150℃，但是至少达到延长释放基质材料的软化温度。典型的挤出温度为120℃和150℃。
在一个优选的实施方案中，挤出机扭矩在30-95%范围内。挤出机扭矩可尤其通过冲模几何形状、温度曲线、挤出速度、在冲模中孔的数量、螺杆构造、在挤出机中的第一进料步骤等来调节。
在挤出熔融的混合物和任选冷却挤出的线材或多个挤出线材之后，优选将挤出物切割分离。该切割分离可优选借助旋转或旋转刀、金属丝、叶片或辅助激光切割机通过切割挤出物来实施。
优选，在不含氧的气氛下(例如，借助氧-清除剂实现)，分别实施本发明的药物剂型和颗粒的任选切割分离挤出物或最终形状的中间或最终储存。
切割分离的挤出物可分别压制成型为药物剂型和颗粒，以分别赋予药物剂型和颗粒的最终形状。
通过控制在挤出机中的运送装置的旋转速度及其几何形状和通过使出口孔定尺寸，调节在挤出机中，在至少增塑的混合物上施用的力，其方式使得在挤出机中累积用于挤出增塑的混合物所需的压力，优选刚刚在挤出前。对于每一种特定的组合物，通过简单的初步测试，可建立得到具有期望的机械性质的药物剂型所需的挤出参数。
例如但不限于，可借助螺杆直径为18或27 mm的双螺杆挤出机ZSE 18或ZSE27型(Leistritz，Nürnberg，德国)实施挤出。可使用具有偏心或钝的末端的螺杆。可使用具有圆形孔或多个孔的可加热的冲模，每一个孔的直径为0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0或0.6 mm。挤出参数可例如调节至以下值：螺杆的旋转速度：120Upm；递送速率2 kg/h(对于ZSE 18)或8 kg/h(对于ZSE27)；产品温度：在冲模前面125℃和在冲模后面135℃；和夹套温度：110℃。配备真空泵的另一个合适的挤出机为ThermoScientific* Pharma 16 HME热熔体双螺杆挤出机。
优选，借助双螺杆挤出机或行星式-齿轮-挤出机实施挤出，特别优选双螺杆挤出机(同向旋转或反向旋转)。
本发明的药物剂型和颗粒分别优选辅助挤出机通过热成形产生，挤出物没有任何可观察到的随后的变色。
用于制备本发明的药物剂型和颗粒的方法分别优选连续实施。优选，所述方法涉及挤出所有组分的均匀混合物。如果这样得到的中间体(例如，通过挤出得到的线材)呈现均匀的性质，是特别有利的。特别期望均匀的密度，活性化合物的均匀的分布，均匀的机械性质，均匀的孔隙率，表面的均匀的外观等。仅在这些情况下，可确保药理学性质的均匀性(例如释放曲线的稳定性)，并且可保持拒绝的量低。
优选，药物剂型为低聚颗粒或多颗粒，并且本发明的颗粒可看作是"挤出的小丸"。术语“挤出的小丸”具有本领域技术人员理解的结构暗示。本领域技术人员知道通过多种技术可制备丸状药物剂型，包括：
●在独特的糖或微晶纤维素珠粒上药物分层，
●喷雾干燥，
●喷雾冻结，
●旋转成粒，
●热熔体挤出，
●低熔点材料成球，或
●使湿的块挤出-成球。
因此，"挤出的小丸"可通过热熔体挤出或通过挤出-成球而得到。
"挤出的小丸"可区别于其它类型的小丸，因为它们在结构上不同。例如，在独特的物质上药物分层得到具有芯的多层小丸，而挤出通常得到包含所有成分的均匀混合物的整体块。类似地，喷雾干燥和喷雾冻结通常得到球体，而挤出通常得到圆柱形挤出物，其可随后成球。
“挤出的小丸”和“附聚的小丸”之间的结构差异是显著的，因为它们可影响活性物质从小丸的释放，因此导致不同的药理学曲线。因此，药物制剂领域的技术人员不会认为“挤出的小丸”与“附聚的小丸”等同。
本发明的药物剂型可通过任何常规的方法制备。然而，优选，药物剂型通过压缩而制备。因此，上文定义的颗粒优选与外部基质材料混合，例如，共混和/或制粒(例如，湿法制粒)，使所得到的混合物(例如，共混物或颗粒)随后压缩，优选在模具中，以形成药物剂型。还设想使用其它方法可将本文描述的颗粒掺入到基质中，例如通过熔体粒化(例如，使用脂肪醇和/或水溶性的蜡和/或水-不溶性蜡)或高剪切粒化，接着压缩。
当本发明的药物剂型借助偏心压机制造时，压缩力优选在5-15 kN范围内。当本发明的药物剂型借助旋转压机制造时，压缩力优选在5-40 kN范围内，在某些实施方案中，>25kN，在其它实施方案中，约13 kN。
本发明的另一方面涉及一种药物剂量，其可通过上述任一种方法得到。
本发明的药物剂型的特征为优良的储存稳定性。优选，在40℃和75%相对湿度下储存4周后，药理活性成分的含量为在储存前其初始含量的至少98.0%，更优选至少98.5%，还更优选至少99.0%，仍更优选至少99.2%，最优选至少99.4%，特别是至少99.6%。用于测量在药物剂型中药理活性成分的含量的合适的方法为技术人员已知的。关于这一点，参考欧洲药典或USP，尤其是反相HPLC分析。优选，将药物剂型在封闭的(优选密封的)容器中储存。
本发明的颗粒和药物剂型可用于药物，例如，作为止痛药。颗粒和药物剂型因此特别适用于治疗或管理疼痛。在这样的药物剂型中，药理活性成分优选为止痛药。
本发明的再一个方面涉及用于治疗疼痛的上述药物剂型。
本发明的再一个方面涉及上述药物剂型用于避免或妨碍其中包含的药理活性成分滥用的用途。
本发明的再一个方面涉及上述药物剂型用于避免或妨碍其中包含的药理活性成分非故意药量过多的用途。
关于这一点，本发明还涉及上述药理活性成分和/或上述延长释放基质材料分别用于制造本发明的药物剂型和颗粒的用途，用于预防和/或治疗病症，从而防止药理活性成分药量过多，特别是由于通过机械作用使药物剂型研成粉末。
附图说明
图1是WO 2010/140007的实施例2和3的体外释放速率图；
图2是实施例1长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图3是实施例1长方形片剂(7×17 mm H9)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图4是实施例1切割棒片剂(冲模直径5.0 mm)在SIF中(n=3)的溶出曲线图；
图5是实施例1长方形片剂(7*17 mm)在SIF、乙醇和HCl (n=3；DS<2%)中的溶出曲线图；
图6是实施例2小丸的溶出曲线(三次测量的平均)图；
图7是实施例3、4片剂的溶出曲线(三次测量的平均)图；
图8是实施例5长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图9是实施例5长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线图；
图10是实施例6长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图11是实施例6长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线图；
图12是实施例7长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图13是实施例7长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线图；
图14是实施例8长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图15是实施例8长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线图；
图16是实施例9长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图17是实施例9长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线图；
图18是实施例10长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)图；
图19是实施例10长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线图。
具体实施方式
实施例
以下实施例进一步说明本发明，但是不应解释为限制本发明的范围。
对比实施例1 (WO 2010/140007的实施例2和3)：
a) WO 2010/140007的实施例2
如下生产具有如以下表1中汇总的组成的熔体挤出的颗粒：首先使用如以下表2中汇总的组合物制备(通过流化床粒化)安慰剂颗粒，其次，研磨安慰剂颗粒(使用具有0.5 mm筛的Retsch磨机)，第三，使经研磨的安慰剂颗粒与氢吗啡酮盐酸盐、纳洛酮盐酸盐和硬脂酸镁在适当尺寸的圆锥体共混机中共混，以生产共混的颗粒，最后，在Leistritz Micro 27熔体挤出机中熔体挤出共混的颗粒，以得到挤出物，将其拉伸，最后用小丸机切割，以得到熔体挤出的颗粒。得到的颗粒的平均直径为0.80 mm，平均长度为0.84 mm。
表1 颗粒
熔体挤出的颗粒[mg/单位]
氢吗啡酮 HCl 4
纳洛酮 HCl 8
Eudragit® NE 40 D 40 (固体含量)
乙基纤维素(N10) 25.8
羟丙基甲基纤维素(Methocel E5) 0.15
甘油单硬脂酸酯 2
滑石 20
乳糖(无水) 4
十八烷基醇 5
甘油二山嵛酸酯 3
硬脂酸镁 1
总计 113
表2 颗粒
安慰剂颗粒[mg/单位]
Eudragit® NE 40 D 40 (固体含量)
乙基纤维素(N10) 25.8
羟丙基甲基纤维素(Methocel E5) 0.15
甘油单硬脂酸酯 2
滑石 20
乳糖(无水) 4
十八烷基醇 5
甘油二山嵛酸酯 3
硬脂酸镁 1
总计 113
通过使颗粒与羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M)和硬脂酸镁共混，接着直接压缩(使用Manesty F3 Betapress)所得到的共混物，制造具有如以下表3中汇总的组成的片剂。
表3 在外部基质材料中的颗粒
片剂[mg/单位]
氢吗啡酮/纳洛酮颗粒(4 mg/8 mg/单位) 113
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M) 56.5
硬脂酸镁 1.7
总计 171
b) WO 2010/140007的实施例3
通过使在以上a)中描述的颗粒(参见表1)与各种赋形剂(水用作液体粘合剂，而羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M)用作粘合剂)在Kenwood处理器中湿法制粒，接着使用Manesty F3 Betapress压缩所得到的颗粒，制造实验室规模批次的具有如以下表4中汇总的组成的片剂。
表4 在外部基质材料中的颗粒
片剂[mg/单位]
氢吗啡酮/纳洛酮颗粒(4 mg/8 mg/单位) 113
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M) 113
乳糖 57
硬脂酸镁 2.26
纯化水 适量
总计 285
在37℃下，75 rpm，分别在500 ml不含酶的模拟胃液(SGF)(pH 1.2)和在500 ml40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪，测试颗粒和片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，和在附图1 (在图1的图例中的实施例2和3涉及以上对比实施例1a)和1b) )中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
看起来乙基纤维素和十八烷基醇高度可溶于含水乙醇。此外，氢吗啡酮盐酸盐、纳洛酮盐酸盐和乳糖也可溶于含水乙醇。
根据图1很显然的是，表1的颗粒的延长释放基质不提供对含水乙醇中剂量-倾泻或通过含水乙醇的溶剂萃取的抗性。仅当颗粒与外部基质材料共同配制时，根据WO 2010/140007，可防止在含水乙醇中剂量-倾泻。
实施例1
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下5表中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表5
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
52.50 MCC PH101 15.00
23.52 PEG 6000 6.72
157.50 Eudragit® NE 40 D 45.00
350.00 - 100.00
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm和7×17 mm H9)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图2显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。柱形图汇总于以下表6。
表6：
图3显示长方形片剂(7×17 mm H9)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。柱形图汇总于以下表7。
表7：
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表8。
表8：
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml 0.1 N盐酸水溶液中；和在900 ml 40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试切割的棒片剂(冲模直径5.0 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图4和5中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图4显示切割棒片剂(冲模直径5.0 mm)在SIF中(n=3)的溶出曲线。
图5显示长方形片剂(7*17 mm)在SIF、乙醇和HCl (n=3；DS<2%)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。
表9：
含量[mg] 含量[%] 平均[%] 标准偏差[%] RSD [%]
完整的 12.57 10.79 10.94 0.13 1.21
12.78 10.97
12.87 11.05
用手操作的 53.26 45.72 41.56 3.90 9.39
47.74 40.99
44.24 37.98
实施例2:
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表10中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表10：
物质 量[%]
曲马多 HCl 33.28
MCC PH101 15.00
PEG 6000 6.72
Eudragit® NE 40 D 45.00
- 100.00
当以线材形式挤出时，片剂呈现与实施例1的片剂类似的行为；即，片剂显示延长的释放曲线，其不受醇的影响。
溶出度
当表10的组合物以小丸形式挤出时，在SIF和乙醇 (40%)中的溶出度行为变化。在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)中；和在900 ml 40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试小丸的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。图6显示小丸的溶出曲线(三次测量的平均)。
实施例3
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表11中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表11：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
44.52 MCC PH101 12.72
15.75 十八烷基醇 4.50
15.75 硬脂酸 4.50
157.50 Eudragit® NE 40 D 45.00
350.00 - 100.00
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml 40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。图7显示片剂的溶出曲线(三次测量的平均)。
通过加入增塑剂，可减慢药理活性成分从剂型的释放。虽然不希望束缚于理论，但是相信减速的释放是由孔隙率的降低引起。
实施例4
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表12中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表12：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 25.00
97.84 磷酸三钙 21.00
20.97 十八烷基醇 4.50
20.97 硬脂酸 4.50
209.66 Eudragit® NE 40 D 45.00
465.92 - 100.00
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml 40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。图7显示片剂的溶出曲线(三次测量的平均)。
通过将药理活性成分的量从33.28% (实施例3)降低至25% (实施例4)，可甚至进一步减慢药理活性成分从剂型的释放。
对比实施例2
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表13中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表13：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
116.76 Eudragit® RL PO 33.36
116.76 Eudragit® RS PO 33.36
350.00 - 100.00
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。
30分钟后，多于80%的药理活性成分已释放(三次测量的平均)。因此，这些片剂呈现即释曲线。
对比实施例3
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表14中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表14：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
233.52 Eudragit® RS PO 66.72
350.00 - 100.00
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。
60分钟后，多于80%的药理活性成分已释放(三次测量的平均)。因此，这些片剂呈现即释曲线。
对比实施例4
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表15中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表15：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
52.50 MCC Avicel 101 15.00
23.52 PEG 6000 6.72
157.50 Eudragit® FS，粉末形式 45.00
350.00 - 100.00
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml 40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。
在SIF中，3小时后，40%的药理活性成分已释放，5.5小时后，60%的药理活性成分已释放(三次测量的平均)。
在乙醇中，片剂呈现即释曲线(三次测量的平均)。因此，这些剂型证明不耐醇。
对比实施例5
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表16中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表16：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
116.76 Eudragit® FS，粉末形式 33.36
116.76 Eudragit® RS PO 33.36
350.00 - 100.00
对比实施例5的组合物为对比实施例3和对比实施例4的组合。
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml 40%乙醇中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，测试片剂的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率。
在SIF中，药理活性成分以中等速度释放(三次测量的平均)，即，释放曲线在对比实施例3和4的释放曲线之间。
在乙醇中，片剂呈现即释曲线(三次测量的平均)。因此，这些剂型证明不耐醇。
实施例5
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表17中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表17：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
12.25 十八烷基醇 3.5
51.52 磷酸三钙 14.72
12.25 硬脂酸 3.5
157.5 Eudragit® NE 40 D 45
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图8显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表18。
表18：
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml介质酸性40%乙醇(0.1 N盐酸水溶液)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，1型沉降器，测试长方形片剂(7×17 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图9中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图9显示长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。结果汇总于以下表19。
表19：
含量[mg] 含量[%] 平均[%] 标准偏差[%] RSD [%]
完整的 20.81 17.86 19.07 2.55 13.35
25.62 22.00
20.22 17.36
用手操作的 70.67 60.67 66.16 5.02 7.58
78.37 67.29
82.13 70.51
实施例6：(实施例1的验证)
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表20中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表20：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
52.50 MCC PH 101 15.00
23.52 PEG 6000 6.72
157.5 Eudragit® NE 40 D 45
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图10显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表21。
表21：
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml介质酸性40%乙醇(0.1 N盐酸水溶液)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，1型沉降器，测试长方形片剂(7×17 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图11中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图11显示长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。结果汇总于以下表22。
表22：
含量[mg] 含量[%] 平均[%] 标准偏差[%] RSD [%]
完整的 13.94 11.96 11.21 2.00 17.84
14.82 12.72
10.42 8.94
用手操作的 82.99 71.25 65.47 5.25 8.01
71.07 61.01
74.72 64.15
实施例7
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表23中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表23：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
7 十八烷基醇 2
7 硬脂酸 2
34.02 磷酸三钙 9.72
14 黄原胶 4
14 瓜尔胶 4
1575 Eudragit® NE 40 D 45
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图12显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表24。
表24：
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml介质酸性40%乙醇(0.1 N盐酸水溶液)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，1型沉降器，测试长方形片剂(7×17 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图13中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图13显示长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。结果汇总于以下表25。
表25：
含量[mg] 含量[%] 平均[%] 标准偏差[%] RSD [%]
完整的 17.56 15.07 13.78 1.79 12.97
16.93 14.53
13.68 11.74
用手操作的 69.32 59.51 46.13 12.02 26.05
49.65 42.62
42.24 36.26
实施例8
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表26中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表26：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
21 PEG 6000 6
41.02 MCC PH 101 11.72
7 黄原胶 2
7 瓜尔胶 2
157.5 Eudragit® NE 40 D 45
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图14显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表27。
表27：
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml介质酸性40%乙醇(0.1 N盐酸水溶液)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，1型沉降器，测试长方形片剂(7×17 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图15中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图15显示长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。结果汇总于以下表28。
表28：
含量[mg] 含量[%] 平均[%] 标准偏差[%] RSD [%]
完整的 12.33 10.59 10.50 0.13 1.27
12.31 10.57
12.06 10.35
用手操作的 68.69 58.97 57.00 4.52 7.93
70.13 60.21
60.37 51.83
实施例9
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表29中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表29：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
8.75 十八烷基醇 2.5
23.52 磷酸三钙 6.72
8.75 硬脂酸 2.5
35 硬脂酸钙 10
157.5 Eudragit® NE 40 D 45
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图16显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表30。
表30：
断裂强度，以牛顿计
1 1000
2 1000
3 1000
4 1000
5 1000
6 1000
7 1000
8 1000
9 1000
10 1000
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml介质酸性40%乙醇(0.1 N盐酸水溶液)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，1型沉降器，测试长方形片剂(7×17 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图17中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图17显示长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。结果汇总于以下表31。
表31：
含量[mg] 含量[%] 平均[%] 标准偏差[%] RSD [%]
完整的 28.57 24.53 24.23 0.76 3.12
27.22 23.37
28.88 24.79
用手操作的 71.27 61.19 60.54 2.80 4.62
73.32 62.95
66.94 57.47
实施例10
通过在Leistritz ZSE 18熔体挤出机(同向旋转双螺杆挤出机MICRO 18 GL-40DPharma)中熔体挤出，生产具有如以下表32中汇总的组成的片剂。在过程期间，水蒸发。
表32：
每片[mg] 物质 量[%]
116.48 曲马多 HCl 33.28
62.02 MCC PH 101 + TEC (2:1) 17.72
7 黄原胶 2
7 瓜尔胶 2
157.5 Eudragit® NE 40 D 45
生产具有以下规格的片剂：切割棒(冲模直径5.0 mm)和长方形片剂(7×17 mm)。
筛分分析
片剂用工业咖啡磨机(Bosch MKM6000，180W，Typ KM13)处理2分钟。
图18显示长方形片剂(7×17 mm)的筛分分析(100 mg研磨的片剂)。
断裂强度
根据在USP中描述的方法测量断裂强度，其中断裂强度为在特定的平面中引起药物剂型和颗粒分别损坏(即，断裂)所需的力。将片剂放置在两个压盘之间，其中的一个移动，以向片剂施用足够的力，以引起破碎。
长方形片剂的断裂强度汇总于以下表33。
表33：
在测试断裂强度后，长方形片剂再次膨胀。
溶出度
在37℃下，50 rpm，分别在900 ml模拟肠液(SIF)和缓冲液(pH 6.8)中；和在900ml介质酸性40%乙醇(0.1 N盐酸水溶液)中，使用欧洲药典桨法溶出仪(USP II)，1型沉降器，测试长方形片剂(7×17 mm)的溶出度。标准UV/VIS程序用于测定，以测量体外释放速率，在附图19中绘制得到的结果(三次测量的平均)。
图19显示长方形片剂(7×17 mm)在SIF中(n=3)和介质酸性乙醇(n=3)中的溶出曲线。
iv-提取
通过在5 ml乙醇(40%)中分别分配完整的药物剂型和借助两个汤匙已手动研成粉末的剂型，测试提取。在分散体在室温下静置10分钟后，将液体吸出至注射器(配备香烟过滤器的针21G)，经由HPLC测定在注射器内的液体中包含的药理活性成分的量。结果汇总于以下表34。
表34：

Claims (12)

1.一种抗篡改药物剂型，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放、对溶剂萃取的抗性、对研磨的抗性和对含水乙醇中剂量-倾泻的抗性；其中所述药物剂型
为整体式剂型，断裂强度为至少300 N，并且在任何方向的延伸为至少2.0 mm；
或者
为低聚颗粒或多颗粒，其中至少一部分单个颗粒的断裂强度为至少300 N，并且其中所述单个含药物的颗粒在任何方向的延伸为至少2.0 mm；
当将在37℃下在模拟胃液中的体外释放曲线与在37℃下在40体积%的乙醇/模拟胃液中的体外释放曲线相比较时，在任何给定的时间点，在40体积%的乙醇/模拟胃液中的体外释放相对偏离在模拟胃液中的体外释放不大于+25%，
所述非离子丙烯酸类聚合物衍生自包含第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯和不同于所述第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯的第二(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯的单体混合物，
其中所述非离子丙烯酸类聚合物的含量为25-65%重量，基于该药物剂型的总重量计，或者当该药物剂型为低聚颗粒或多颗粒时，基于含有该药理活性成分的颗粒的总重量计。
2.权利要求1的药物剂型，其中所述第一(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯为丙烯酸乙酯，而第二(甲基)丙烯酸C1-4-烷基酯为甲基丙烯酸甲酯。
3.权利要求2的药物剂型，其中在所述非离子丙烯酸类聚合物内的丙烯酸乙酯的相对摩尔含量大于在非离子丙烯酸类聚合物内的甲基丙烯酸甲酯的相对摩尔含量。
4.权利要求1-3中任一项的药物剂型，其中所述非离子丙烯酸类聚合物的重均分子量在100,000 g/mol-2,000,000 g/mol范围内。
5.权利要求1-3中任一项的药物剂型，其中所述延长释放基质包含另外的延长释放基质材料。
6.权利要求5的药物剂型，其中所述另外的延长释放基质材料为根据欧洲药典的硬脂或选自离子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚环氧烷、纤维素和纤维素衍生物的聚合物。
7.权利要求1-3中任一项的药物剂型，其中所述延长释放基质材料和任选存在的另外的延长释放基质材料的总含量在5.0-95%重量范围内，相对于所述药物剂型的总重量计。
8.权利要求1-3中任一项的药物剂型，其中所述药理活性成分具有滥用的可能和在乙醇中剂量倾泻的可能。
9.权利要求1-3中任一项的药物剂型，其中所述药理活性成分为阿片样物质或其生理学可接受的盐。
10.权利要求1-3中任一项的药物剂型，其中所述延长释放基质不含重均分子量为至少200,000 g/mol的聚环氧烷。
11.权利要求1-3中任一项的药物剂型，所述剂型为熔体挤出的。
12.一种用于生产权利要求1-11中任一项的抗篡改药物剂型的方法，所述剂型包含包埋在延长释放基质中的药理活性成分，所述基质包含选自非离子丙烯酸类聚合物的延长释放基质材料，并且提供药理活性成分的延长释放，其中以含水分散体的形式使用所述延长释放基质材料，并且其中包含药理活性成分和延长释放基质材料的混合物在水存在下挤出，并且其中在挤出过程期间水从挤出的材料蒸发。
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