CN104334258B - 用于肝支持系统的一体化装置 - Google Patents

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CN104334258B CN201380028172.3A CN201380028172A CN104334258B CN 104334258 B CN104334258 B CN 104334258B CN 201380028172 A CN201380028172 A CN 201380028172A CN 104334258 B CN104334258 B CN 104334258B
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Abstract

本发明涉及用于肝透析的体外系统，其包含过滤器装置，该过滤器装置中组合有中空纤维，在过滤空间中具有一体化的离子交换颗粒和疏水性吸附剂颗粒。该系统可以用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。

Description

用于肝支持系统的一体化装置
技术领域
本发明涉及用于肝透析的体外系统，其包含过滤器装置，该过滤器装置中组合有中空纤维，在过滤空间(filtratespace)中具有一体化的离子交换颗粒和疏水性吸附剂颗粒。该系统可以用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
相关技术的描述
肝透析是用于肝衰竭的解毒治疗，且用于患有各种肝病症的患者，例如肝肾综合征、失代偿慢性肝病(decompensatedchronicliverdisease)、急性肝衰竭、肝移植后移植物功能障碍、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭或胆汁郁积中的顽固性瘙痒。其类似于血液透析并基于相同的原理。与生物型人工肝装置类似，它是一种人工体外肝支持的形式。
所谓的肝肾综合征(HRS)是危及生命的医学状况，其包括患有肝硬化或严重肝衰竭(massiveliverfailure)的个体中肾功能的快速恶化。HRS通常是致命的，除非进行肝移植，尽管多种治疗，例如透析，能够防止该状况的发展。
HRS能够影响患有肝硬化(无论其病因如何)、严重酒精性肝炎或严重肝衰竭的个体，且通常在肝功能由于诸如感染的急性损伤、胃肠道出血或过量使用利尿药物而快速恶化时发生。HRS是相对常见的肝硬化并发症，发生在18％的诊断后一年之内的肝硬化患者中以及39％的诊断后五年之内的肝硬化患者中。恶化的肝功能据信引起供应给肠的循环的变化，改变血流和肾中的血管张力。HRS的肾衰竭是这些血流变化的后果，而不是对肾造成的直接损伤。已定义了两种形式的肝肾综合征：1型HRS引起肾功能的快速进行性衰退，而2型HRS与腹水(腹部的流体积累)相关，其不被标准利尿药物所改善。
例如，肝肾综合征的死亡风险非常高；患有1型HRS的个体的死亡率在短期内超过50％。用于该病症的仅有的长期治疗选择是肝移植。作为移植之前的短期治疗选择，肝透析可以证明是对患者极其重要的。
肝衰竭中临床综合征的关键问题是毒素的积累不能被衰竭的肝脏清除。基于该假说，去除亲脂性的、与白蛋白结合的物质，例如胆红素、胆汁酸、芳香性氨基酸的代谢物、中链脂肪酸和细胞因子，对肝衰竭患者的临床进程应当是有利的。
在诸如分子吸附再循环系统()的肝透析系统中，将血液在体外循环中清洗，这是肾和肝透析的组合(图1)。已确立的仅用于肾透析的方法不适用于肝衰竭，因为肾透析仅去除水溶性毒素。肝脏通常去除与白蛋白结合的毒素。白蛋白是一种发现于血液中的蛋白质，其携带水不溶性物质，包括毒素。由于该原因，诸如MARS系统的系统使用人白蛋白来清洗血液，因为白蛋白去除在血液中与白蛋白结合的毒素，这些毒素是肾透析中的水溶液不能去除的，例如非结合的胆红素、胆汁酸、疏水性氨基酸和脂肪酸。毒素的很大一部分是低分子量和中等分子量的水溶性的分子，其浓度可能会由于肝衰竭和肾衰竭而增加。这些分子能够通过血液透析而有效地去除。因此，在水溶性和与白蛋白结合的毒素方面，考虑用系统来取代肝脏的解毒功能。该系统的原理已描述于EP0615780A1中。
另一已知的肝支持系统，系统(FPSA，血浆成分分离与吸附)，是基于跨越可渗透白蛋白的过滤器()的血浆成分分离与血液循环中的高通量透析。该系统使用所谓的膜，其对于诸如白蛋白的较大蛋白质是可渗透的。在该系统中，血液首先被泵送通过过滤器，该过滤器保留血细胞和大的蛋白质分子。然后将血液流体或血浆与白蛋白和较小的蛋白质分子一起供给经过两个吸附器，该吸附器将毒素与白蛋白分离，并与之结合。吸附之后，将含有经解毒的白蛋白的血浆与被AlbuFlow过滤器保留的血细胞合并。最后，将血液透析以去除剩余的水溶性毒素，然后将经过滤的血液再次引入到患者中。该系统不要求在二次回路中有外源性白蛋白，因为外源性白蛋白经由膜进入二次回路。与系统类似，系统在二次回路中使用至少两个吸附器单元。
如图1所示，在目前的系统中，患者(1)的血液被传递使进入中空纤维膜血液透析器(3)。透析器(3)的透析液一侧提供干净的人白蛋白，其充当透析液。随着患者的血液沿着膜移动，血液中的水溶性的和与蛋白质结合的毒素被输送使经过膜并进入另一侧的透析液白蛋白溶液(8)中。该膜对白蛋白以及诸如激素和凝血因子的其它有用的蛋白质是不渗透的，从而将它们保持在患者的循环中。然后将经净化的血液返回至患者。同时，使携带毒素的白蛋白溶液首先经过与经缓冲的水溶液相对的低通量透析器(4)而将其再循环。该过程与肾透析中的过程类似，并从白蛋白溶液中去除水溶性物质。然后，白蛋白经过活性炭吸附器(5)，并且在经过过滤器(6)去除碳颗粒之后，经过阴离子交换器(7)，其去除与白蛋白结合的毒素。然后能够使再循环的白蛋白再次进入透析器(3)并再次与毒素结合，从而能够将其从患者的血液中去除。所描述的白蛋白再循环包括四种主要的部件，即，低通量透析器(4)、碳吸附剂套筒(carbonadsorbercartridge)(5)、用于碳颗粒的过滤器(6)以及最后的另一装置，阴离子交换器(7)。
系统和系统这两者，尤其是在白蛋白循环中，涉及使用至少两个吸附器模件，且因此其操作和部件相对复杂，且相对昂贵。因此，在这样的系统中，例如在目前的系统中，会期望将某些组件和相关的功能组合在一个单一的装置中，以在成本和操作方面作出改善，并同时改善系统的效率，尤其是在诸如非结合的胆红素、胆汁酸和/或IL-6的某些不想要的分子的消除动力学方面。已知目前的系统在它们针对诸如非结合的胆红素的强结合毒素的消除性能方面有局限。在急性肝衰竭中，前炎性因子的积累与高死亡率相关。已知IL-6、IL-Ιβ和TNF诱导肝组织的大量坏死性炎症。
申请人现已开发了一种装置，其能够组合上述二次白蛋白循环的四个部件中的至少三个的功能。该装置首先代替碳吸附剂套筒(5)、碳颗粒过滤器(6)和最后的阴离子交换模件(7)，且通过将精细分散的离子交换颗粒并入到中空纤维膜中而将所有功能整合在一个模件中，该中空纤维膜用于制备中空纤维束，该中空纤维束被转移到圆筒状过滤器壳体中。该壳体的过滤空间填充有疏水性吸附剂树脂，其将例如碳吸附剂套筒的功能整合在新的装置中。膜的使用进一步避免了使用诸如系统中的碳颗粒过滤器(6)的任何颗粒过滤器的需要，因为膜被设计为避免疏水性吸附剂树脂的任何颗粒经过中空纤维膜壁。该模件能够代替目前用于系统中的上述标准部件，并改善整个系统的成本和操作效率。同时，新的装置能够显著改善系统的解毒效率。尤其是，以增加的效率去除与白蛋白强结合的肝毒素，例如非结合的胆红素、胆汁酸和诸如白细胞介素6(IL-6)的炎性细胞因子。此外，与肝支持系统中目前所用的吸附器单元相比，在本文所考虑的一体化装置中的压降可以显示为更低。
这样的装置可以用在所有被设计为从第一血液回路的透析液中去除包括与白蛋白结合的肝毒素在内的肝毒素的肝支持系统中，其中该透析液包含内源性或外源性白蛋白以及与其结合的毒素，且其中通过捕获第二回路中的透析液中的毒素而将白蛋白回收，然后将回收的白蛋白再次引入到血液回路中。
因此，本发明提供一种改善的一体化装置，其用于在治疗肝衰竭的体外肝支持系统中从流体中去除与白蛋白结合的肝毒素。
在本领域之前已描述了其中并入了某些颗粒状材料的膜。例如，WO2004/003268A1中公开了制备包含各种各样的官能化的或活性的颗粒、还包括离子交换颗粒的多孔聚合物纤维的基本方法。EP11193795.9进一步描述了如何能够通过并入精细研磨的材料来制备具有较小壁尺寸的中空纤维膜。这两篇参考文献主要关注制造这种膜的方法，且并未描述在诸如肝透析的某些应用中使用掺杂的膜的任何具体的装置。
滤液一侧包含颗粒状材料的中空纤维过滤器模件也是本领域中公知的。使用该原理的装置的实例描述于例如US2011/0218512A1中，其涉及抗病毒治疗方法，该方法包括使血液或血浆经过外源凝集素亲和性血液透析装置。在该装置中，使血液经过中空纤维膜的腔体，其中外源凝集素位于套筒的腔体外空间中，其接受病毒并将其固定。US2009/0304677A1涉及用于从血液中去除诸如外来体的微多孔颗粒的方法，其中在一个具体实施方式中，使血液流经使用中空纤维套筒的体外循环回路。然而，迄今为止还未知晓如下的过滤器装置：其组合了一方面在其中并入有功能性颗粒且另一方面在膜的滤液一侧具有活性的颗粒状材料的中空纤维膜，从而在一个装置中组合了若干在别的方法中必须用若干装置来提供的功能性。本发明首次描述了这样的装置，且还描述了它们在肝支持系统中的用途。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种改善的一体化装置，其用于在治疗肝衰竭的体外肝支持系统中从流体中去除与白蛋白结合的肝毒素。用于从流体中捕获结合的肝毒素的一体化装置包含至少在其中并入有离子交换材料的中空纤维膜的束，且进一步包含至少一种位于模件的过滤空间中的疏水性吸附剂材料。
本发明的另一目的是提供一种用于处理流体的一体化的过滤器模件(12)，其包含圆筒状过滤器壳体(13)；纵向分布在壳体(13)内的基本上平行的中空纤维膜(14)的束；过滤空间(15)，其与中空纤维膜(14)的腔体空间隔离(closedoff)且与入口装置(18)和任选地与出口装置(20)为流体联通；用于向过滤空间(15)内供给流体的入口装置(18)或用于向中空纤维膜(14)的腔体空间内供给流体的入口装置(21)；用于从中空纤维膜(3)的腔体中移除经处理的流体的出口装置(19)，和任选的用于从过滤空间(15)移除经处理的流体的第二出口装置(20)，其特征在于，中空纤维膜(14)由选自聚砜、聚醚砜、聚芳醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈中的至少一种疏水性聚合物以及至少一种亲水性聚合物制备，且其中并入有1-40wt.-％的离子交换颗粒和/或疏水性颗粒，且其特征在于，该过滤空间(15)填充有疏水性和/或离子交换颗粒(22)。
本发明的另一目的是提供一种用于处理流体的一体化的过滤器模件(12)，其中填充该模件的过滤空间(15)的疏水性颗粒选自碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅或其混合物。
本发明的另一目的是提供一种用于处理流体的一体化的过滤器模件(12)，其中该装置中所用的中空纤维膜(14)包含1-40wt.-％的阴离子交换颗粒，且过滤空间(15)填充有疏水性颗粒。
本发明的另一目的是提供一种用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝透析装置，其特征在于，该装置包含一体化的过滤器模件(12)，其中该模件(12)包含中空纤维膜(14)的束，该中空纤维膜(14)的束包含1-40wt.-％离子交换颗粒，且其中该模件的过滤空间(15)填充有疏水性颗粒。
本发明的另一目的是提供一种在体外疗法中用于从流体中去除肝毒素和用于肝支持系统中的一体化的过滤器模件(12)。
本发明的再一个目的是提供中空纤维膜模件(12)，其中该模件(12)包含包含1-40wt.-％的离子交换颗粒的中空纤维膜(14)束，且其中该模件(12)的过滤空间(15)填充有用于亲和色谱的疏水性颗粒。
附图的简要描述
图1示出MARS肝支持系统的示意性设置(图1A)和系统的示意性设置(图1B)，其中吸附剂单元用于在二次回路中从流体中去除结合的肝毒素。患者(1)的血液被传递使进入中空纤维膜透析器(3)。在图1A中，透析器的透析液一侧提供包含干净的人白蛋白的透析液溶液(8)。血液中的水溶性的和与蛋白质结合的毒素被输送使经过透析器(3)的膜并进入另一侧的透析液白蛋白溶液中。经净化的血液返回至患者。系统的这一部分被称为“血液回路”(9)。在图1A中，将携带毒素的白蛋白溶液首先经过与经缓冲的水溶液相对的低通量透析器(4)而将其再循环，其中水溶性的毒素能够通过正常的血液透析来去除。然后使白蛋白经过活性炭吸附剂(5)，并且在经过去除碳颗粒的过滤器(6)之后，经过阴离子交换器(7)。系统的这一部分被称为“白蛋白回路”或“透析液回路”(10)，其中去除毒素，还包括与蛋白质结合的毒素。然后，再循环的白蛋白能够再次进入透析器(3)。在图1B中，携带白蛋白的溶液经过两个吸附器单元(5)和(7)，然后流体再次进入血液回路(9)。该系统中所用的透析机被显示为(2)。圆圈(o)表示泵。
图2示出根据本发明进行修饰之后的图1所描述的两个肝支持设置的示意图。然而，图2B中的吸附器单元(5)和(7)以及另外的图2A中的颗粒过滤器(6)已被本发明的一体化的装置(12)代替。
图3示出根据本发明的在体外肝支持系统中用于从流体中去除肝毒素的一体化的装置(12)的示意图，其中该一体化的装置是中空纤维膜过滤器模件，其包含圆筒状过滤器壳体(13)、纵向分布在所述壳体(13)内的基本上平行的中空纤维(14)的束，其中所述中空纤维的开放末端与最接近的入口(21)、分布空间(distributionspace)(17a)以及收集空间(collectionspace)(17b)为流体联通，且其中所述末端包埋在密封化合物(16)中，使得中空纤维(14)的开放末端延伸通过密封化合物(16)；与分布空间(17a)和收集空间(17b)以及中空纤维膜(14)的腔体空间隔离的过滤空间(15)。过滤空间(15)还与用于向过滤空间(15)内供给包含肝毒素的流体的入口装置(18)为流体联通，且与中空纤维膜(14)的腔体一侧为流体联通，该中空纤维膜(14)与收集空间(17b)和出口装置(19)为流体联通，以用于从壳体(13)移除经处理的流体。该一体化的装置具有第二出口装置(20)，该第二出口装置用于或除经由出口装置(19)移除流体之外还可以用于单独地从过滤空间(15)移除经处理的流体。过滤空间(15)均匀地填充有颗粒状材料(22)，其能够与流体的组分相互作用，即，与可能存在的肝毒素相互作用。
图4示出根据本发明的一体化的装置的另一示意图(图4A)，包括该装置可能的尺寸。图4B和C示出这种装置中所用的掺杂的中空纤维膜(14)的细节。在图4C中，可以看到结合到膜壁中的材料。最后，图4D示出填充该装置的过滤空间的活性颗粒状材料(21)的细节。图4A同样示出待处理的流体的进入点(出口装置(18))以及流体经过该装置的总体流动路线。箭头表示流体在与颗粒状材料接触之后经过中空纤维膜壁并通过中空纤维的腔体并最终通过出口装置(19)离开该装置。
图5示出可用于制备根据本发明的模件的填充装置(28)。过滤器模件可以被置于该装置的支座(32)中，该支座具有用于容纳过滤器模件的出口(20)且任选地还容纳入口(18)的狭缝(33)。支座(32)固定于转动单元(31)，该转动单元与气动直线振动器(30)联通。振动器(30)能够在狭缝(29a)和(29b)内移动，从而调节转动单元(31)和支座(32)的角位移。转动单元(31)与支座(32)一起被设计为可移动元件，其能够基本上绕该模件的纵轴前后移动。取决于填充方法(干法或悬浮法)和颗粒状材料的特征，填充装置(28)可以被设计成允许过滤器模件在填充期间的垂直设置(90°)(图5B)或者过滤器模件的倾斜(图5A)。
图6示出用于过滤器模件(12)的悬浮填充的方法的示意图，其中过滤器模件(12)被保持在垂直(90°)位置，且经由入口(20)将颗粒状材料的悬浮液引入到过滤空间中。使用冲击器(34)和振动器(30)。将悬浮液从配备有搅拌器(36)的进料槽(35)泵送进入(QRez)。溶剂在入口(21)处离开该模件，而颗粒状材料保留在过滤空间内，且溶剂被泵送(QB出)到接收槽(37)中。可以经由出口(19)将溶剂泵送回(QB入)该模件中，以促进填充过程，其中使用与真空泵(38b)联通的脱气单元(39)，以避免引入气泡。还可以将溶剂经由泵(38a)泵送回进料槽(35)中。关闭入口(18)。
图7示出测定用于流体处理的各种设计的性能的两个测试系统的示意图(参见实施例3)。第一个系统(图7A)包含用于例如系统中的标准吸附剂套筒。第一套筒(40)含有活性炭且第二套筒(41)含有阴离子交换材料。第二个测试系统(图7B)包含根据本发明的一体化的过滤器模件(49)。该设置被设计为通过灌注含有某些标记物的溶液使其分别经过套筒和一体化的过滤器模件来测定所述标记物的减少。将该标记物从进料槽(42)进料到系统中。测试系统还包含热交换器元件(46)，其补充有磁力搅拌器(48)，具有与其连接的接触式温度计(47)来测定各装置之后的温度；泵(43)以及用于提取样品以进行进一步分析的特定的点(44)和(45)。
图8至图11示出图7所示的测试系统中标记物减少的结果(实施例4)。分析了在根据实施例4的测试中所获得的样品。对UCB样品进行光度分析(440nm)。如实施例4所述地测定CDCA和地西泮浓度。在IL-6ELISA测试试剂盒的帮助下测定IL-6浓度。图8示出非结合的胆红素的结果，图9示出鹅去氧胆酸的结果，图10示出地西泮的结果，且图11示出白细胞介素-6的结果。
图12显示根据实施例3所测试的两个系统中压力的发展(同时参见图7)。监测压力12小时。在包含常规套筒的系统中可以看到更快速的压力增加。在一体化的过滤器模件中，在开始的30分钟内压力也略微增加，但随后在剩余的测试期间内保持稳定。
图13示出另外的系统设置，其中在单独的套筒(51)中而不是在过滤空间中提供疏水性吸附剂。将套筒与包含掺杂的纤维的过滤器(50)串联安装。
图14至图16示出在根据图7的测试系统中某些标记物的减少的结果与根据图13的设置比较(参见实施例5)。图14示出UCB的减少，与常规的套筒系统相比，一体化的过滤器模件的吸附动力学更好。具有掺杂的膜过滤器和含疏水性吸附剂的单独的套筒的另一设置基本上与一体化的系统的性能一样好。图15示出CDCA减少的结果。一体化的过滤器模件和具有掺杂的膜过滤器和含疏水性吸附剂的单独的套筒的另一构思比具有两个套筒的常规系统的性能更好。图16示出地西泮的减少。对于一体化的过滤器模件和具有掺杂的膜过滤器和单独的套筒的另一设计，在约2h后已达到定量检出限，而常规的套筒系统仅在9h后达到定量检出限。
发明详述
根据本发明的一个方面，提供了改进的一体化的装置，用于从流体中去除与白蛋白结合的肝毒素和用在用于治疗肝衰竭的体外肝支持系统中。该一体化的装置被设计为用于亲和色谱，尤其是能够从流体中捕获结合的肝毒素。该一体化的装置包含至少在其中并入有离子交换材料的中空纤维膜的束，且进一步包含至少一种位于模件的过滤空间中的疏水性吸附剂材料。在本发明的上下文中，表述“吸附”是指物质从液相到固体基材(颗粒状材料)表面上的优先分配。物理吸附主要是由被吸附物分子与构成吸附剂表面的原子之间的范德华力和静电力导致的。因此，被吸附物的主要特征是表面性质，例如表面积和极性。
根据本发明的一个实施方式，用于处理流体的一体化的过滤器模件(12)包含圆筒状过滤器壳体(13)，其中在壳体(13)内纵向分布有基本上平行的中空纤维膜(14)的束。壳体(13)还包含过滤空间(15)，其与中空纤维膜(14)的腔体空间隔离，且与入口装置(18)和任选地与出口装置(20)为流体联通。入口装置(18)用于向过滤空间(15)内供给待处理的流体。或者，入口装置(21)用于向中空纤维膜(14)的腔体空间内供给流体。出口装置(19)用于从中空纤维膜(3)的腔体移除经处理的流体，且任选地，第二出口装置(20)用于从过滤空间(15)另外移除经处理的流体。该一体化的过滤器模件(12)的特征在于，中空纤维膜(14)由选自聚砜、聚醚砜、聚芳醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈中的至少一种疏水性聚合物以及至少一种亲水性聚合物制备，且其中并入有1-40wt.-％、优选5-40wt.-％的离子交换颗粒和/或疏水性颗粒，且其特征在于，过滤空间(15)填充有疏水性和/或离子交换颗粒(22)。
这样的一体化的过滤器模件能够用于亲和色谱。过滤器模件尤其可用于从肝透析过程中产生的流体中去除肝毒素。该流体可以是治疗过程中由血液透析器产生的透析液，其中该透析液中富集有外源性白蛋白，该外源性白蛋白用于结合通过了透析器膜壁的肝毒素。可以通过使透析液经过本发明的一体化的过滤器模件而从透析液中清除肝毒素，且回收的包含白蛋白的透析液可以再次用在系统中。流体还可以由血液透析器的渗透物(例如血浆)组成，该渗透物包含白蛋白，该白蛋白上结合有必须从系统中清除的肝毒素。这样的流体或血浆还可以被进料经过本发明的一体化的装置，且可以从中去除肝毒素。
根据本发明的一个方面，一体化的过滤器模件内所用的中空纤维膜中并入有相对于膜的总重量为5-40wt.-％的离子交换颗粒和/或疏水性颗粒。本文所用的表述“颗粒”是指某些固体或凝胶状材料，例如离子交换材料的固体或凝胶状碎片。本文所用的表述“离子交换材料”是指含有能够与周围介质中的离子进行交换的不稳定离子的不溶性聚合基质。这种中空纤维膜(还称作“掺杂的膜”)的制备详细描述于EP11193795.9中。
在本发明的一个具体方面，所述掺杂的膜中的颗粒加载量相对于膜的总重量应当为5wt.-％至40wt.-％。在本发明的另一方面，颗粒加载量应当为膜的总重量的20wt.-％至35wt.-％。
在本发明的另一个具体方面，嵌入的颗粒的平均直径为低于20μm，优选低于15μm，且尤其优选低于10μm。根据本发明的一个方面，嵌入的颗粒的平均直径应当为低于15μm。根据本发明的另一方面，嵌入的颗粒的平均直径应当为0.1μm至10μm。
根据本发明的一个实施方式，在根据本发明的模件中使用具有碱性阴离子交换颗粒的中空纤维膜。这样的阴离子交换颗粒可以基于，例如，聚苯乙烯或苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其可以是未改性的或者是被磺酸、聚胺或者季胺或叔胺改性的。根据本发明的一个方面，颗粒基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，该共聚物携带诸如以下的活性基团：季胺基团、二甲基乙醇胺基团、二甲基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵和/或三甲基苄基铵官能团。根据本发明的一个具体方面，所用的颗粒基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，该共聚物携带季铵基团。根据本发明的另一方面，苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物携带三甲基苄基铵官能团且作为Cholestyramine、Cuemid、MK-135、Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine或1x2-Cl而已知。根据本发明的一个实施方式，所用的阴离子交换颗粒以1x2、1x4或1x8的商品名而已知，其各自具有不同的粒度(meshsize)。该系列，例如1x2，同样基于苯乙烯和二乙烯基苯(DVB)的微多孔共聚物。此处的官能团是三甲基苄基铵基团。1x2(氯化物形式)例示为以下的式(I)。
还可以用在根据本发明的模件的中空纤维膜中的阴离子交换颗粒以例如的商品名而已知。包含，例如，由具有活性基团或官能团的苯乙烯-二乙烯基苯形成的基质，该活性基团或官能团例如是季铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵基团或二甲基乙醇胺基团。在本发明的另一方面，本发明的模件的中空纤维膜中嵌入的颗粒基于乙烯基咪唑鎓甲氯化物乙烯基吡咯烷酮共聚物，其作为例如而已知。
可以用在根据本发明的模件的中空纤维膜中的阳离子交换颗粒通常基于琼脂糖、纤维素、右旋糖酐、甲基丙烯酸盐、聚苯乙烯或聚丙烯酸的基质。它们是公知的，且是例如以分别诸如CM、CM、Sephadex、 DiaionTM、 和SO3H的商品名而可商购的。
根据本发明的另一方面，根据本发明的模件的中空纤维膜中嵌入的颗粒是不带电荷的疏水性颗粒，其包含碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅，或其组合。可以提及的实例为，例如，苯乙烯类聚合物，如DOWEXTMOPTIPORETML493和V493或 -2；聚二乙烯基苯聚合物或苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(如XAD4)；聚(1-苯基乙烯-1,2-二基)(Thermocole)；活性炭；碳纳米管；或疏水性二氧化硅，其是表面上化学结合有疏水性基团的二氧化硅；或其组合。疏水性二氧化硅可以由热解法二氧化硅和沉淀二氧化硅来制备。可以用于根据本发明的模件的中空纤维膜中的碳颗粒可以衍生自例如碳，如XE2(DegussaAG)。这样的颗粒可以单独存在于中空纤维膜内或者与上述阴离子或阳离子交换颗粒组合。
可以用于根据本发明的模件中的中空纤维膜可以通过在水性溶液中，任选地在PVP和/或有机溶剂的存在下，将各颗粒研磨至约20μm或以下的平均直径来制备。然后可以任选地将经研磨的颗粒悬浮在有机溶剂中。使至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物与悬浮液组合，且搅拌该聚合物颗粒悬浮液以获得均匀的其中悬浮有颗粒的聚合物溶液。然后将聚合物颗粒悬浮液脱气并将聚合物颗粒悬浮液经过喷嘴的外环狭缝挤出，其中将中心流体经过喷嘴的内部开口挤出且其中使沉淀的纤维外部的聚合物溶液任选地暴露于潮湿的蒸汽/空气混合物，该蒸汽/空气混合物包含相对于水含量为0至10％重量比的含量的溶剂。将沉淀的纤维浸没在非-溶剂的浴中，并洗涤和任选地干燥和灭菌。
根据本发明的另一方面，该膜由选自聚砜、聚醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈中的至少一种疏水性聚合物以及至少一种亲水性聚合物构成。根据本发明的还另一方面，亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚二醇单酯、水溶性纤维素衍生物、聚山梨醇酯和聚乙烯-聚丙烯氧化物共聚物。聚合物纺丝溶液(spinningsolution)中的颗粒含量可以变化。根据一方面，颗粒含量为纺丝溶液的约0.1至12wt.-％。根据另一方面，纺丝溶液中的颗粒含量为纺丝溶液的1至10wt.-％。根据本发明的还另一方面，颗粒含量为纺丝溶液的1至8wt.-％。
根据本发明的一个方面，本发明的掺杂的膜是微多孔膜。微多孔膜是本领域中已知的，且能够根据例如EP1875957A1(其通过引用并入本文)中公开的内容制备。本文所用的表述“微多孔”是指这样的膜，其特征在于，膜中的选择性分离层的平均孔直径为0.1至10μm，优选0.1至1.0μm。在本发明的上下文中，微多孔膜应当被设计为在例如肝透析过程中允许待处理的流体的较大组分通过，尤其是允许其上结合有需要在根据本发明的模件中被去除的毒素的白蛋白通过。掺杂的微多孔中空纤维膜可以在上文所述的方法中制备，该方法包括以下步骤：经过中空纤维纺丝喷嘴的外环狭缝挤出聚合物溶液，同时经过中空纤维纺丝喷嘴的内孔挤出中心流体，将二者挤出到沉淀浴中，从而聚合物溶液含有0.1至10wt.-％的疏水性和/或离子交换颗粒，10至26wt-％的诸如聚砜(PSU)、聚醚砜(PES)或聚芳醚砜(PAES)的疏水性聚合物，8至15wt-％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，55至75wt-％的诸如NMP的溶剂以及3至9wt-％的水。中心流体含有70至90wt-％的诸如NMP的溶剂以及10至30wt-％的水，且沉淀浴含有0至20wt-％的诸如NMP的溶剂以及80至100wt-％的水。
根据本发明的一个方面，用于制备本发明的模件的掺杂的中空纤维膜是血浆分离膜。适于血浆分离的膜是本领域中已知的，且已被描述于例如EP1875956A1或EP1875957A1中，所有文献均通过引用并入本文。可以有效地用于制备根据本发明的产品的血浆分离膜是不对称血浆分离膜，其表现出对全谱的血浆蛋白和脂蛋白的高渗透率，这是通过>0.90的高筛分系数反映出来的。此外，所用的掺杂的血浆分离膜优选具有100至500μm的内径。可以有利地用于本发明的掺杂的血浆分离膜具有20至150μm的壁厚度。此外，该膜应当在选择性分离层上具有0.1至1μm的孔直径。可以在根据本发明的模件中以掺杂的形式使用的膜还可以用于例如被称为的过滤器中。
在本发明的又另一方面中，用于制备本发明的膜的聚合物溶液除了颗粒之外还包含12至15wt.-％的作为疏水性聚合物的聚醚砜或聚砜和5至10wt.-％的PVP，其中所述PVP由低和高分子量PVP组分组成。纺丝溶液中所含的总PVP由22至34wt.-％、优选25至30wt.-％的高分子量(>100kDa)组分和66至78wt.-％、优选70至75wt.-％的低分子量(≤100kDa)组分组成。高和低分子量PVP的实例分别为例如PVPK85/K90和PVPK30。本发明的方法中所用的聚合物溶液优选地还包含66至86wt.-％的溶剂和1至5wt.-％的适当的添加剂。适当的添加剂为例如水、甘油和/或其它醇。水是尤其优选的，且当使用时，其在纺丝溶液中存在的量为1至8wt.-％，优选2至5wt.-％。本发明的方法中所用的溶剂优选地选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯以及所述溶剂的混合物。NMP是尤其优选的。用于制备膜的中心流体或孔液体包含至少一种上述溶剂以及选自水、甘油和其它醇的沉淀介质。最优选地，中心流体由45至70wt.-％的沉淀介质和30至55wt.-％的溶剂组成。优选地，中心流体由51至57wt.-％的水和43至49wt.-％的NMP组成。用于制备这种膜的方法详细公开在欧洲专利申请No.08008229中。
根据本发明的另一实施方式，根据本发明的模件中所用的掺杂的膜可以是“蛋白质分离膜”，有时也称为“血浆纯化或“血浆分馏膜”。这种膜的特征在于，允许≥90％的分子量低于100kD的分子通过，而分子量为>1000kD的分子会仅以有限的程度(≤10％)通过膜壁。因此该膜允许将血浆分离成主要包含较大蛋白质/脂质的馏分和包含诸如白蛋白的较小蛋白质的馏分。这类膜是已知的，且是可商购的，例如“”过滤器(FreseniusMedicalCareDeutschlandGmbH)。
根据本发明的另一实施方式，一体化的模件中的纤维装填密度或纤维分配量为15％至75％。纤维优选地均匀分配在过滤器模件的圆筒状壳体的长度上，这意味着单个纤维之间的距离在纤维的整个长度上保持基本上相同。在本发明的另一实施方式中，纤维分配量为20至55％。在本发明的又另一个实施方式中，纤维分配量为45％至70％。
可以用于生产根据本发明的模件的纤维可以是直的或卷曲的，其中卷曲的纤维是具有一定波浪形的纤维，该波浪形基本上为正弦，但可以在纤维的长度上偏离这种正弦波形，即，一根纤维或两根或更多根纤维的卷曲的波长和/或振幅可以不同。波浪形的纤维和使纤维成波浪形的方法是本领域中已知的，且已描述在例如EP1257333A1中。可以在一个装置中组合直的和卷曲的纤维。在本发明的一个实施方式中，过滤器模件中的所有纤维都是波浪形的。在本发明的另一实施方式中，过滤器模件中的所有纤维都是直的纤维。
填充根据本发明的模件的过滤空间的不带电荷的疏水性材料(参见例如图4)可以选自宽范围的本领域中公知的材料。可能的材料包括但不限于碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅，或其组合。可以提及的实例为，例如，苯乙烯类聚合物，如DOWEXTMOPTIPORETML493和V493或 -2；聚二乙烯基苯聚合物或苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(如XAD4或AmberchromTMCG161)；聚(1-苯基乙烯-1,2-二基)(Thermocole)；碳，例如活性炭或碳纳米管；或疏水性二氧化硅，其是表面上化学结合有疏水性基团的二氧化硅；或其组合。疏水性二氧化硅可以由热解法二氧化硅和沉淀二氧化硅来制备。可以用于根据本发明的模件中的碳颗粒可以例如作为ROX购自Norit。可用的另一材料被称为Ujotit，其是不带有任何官能团的苯乙烯和二乙烯基苯共聚物，可作为UjotitPA-30、UjotitPA-40或UjotitPA-20而获得。根据本发明的一个实施方式，UjotitPA-30被用作根据本发明的模件的过滤空间中的疏水性材料。UjotitPA-30颗粒或小珠具有80-200μm的平均直径和750-850m2/g的比表面积。
根据本发明的一个实施方式，根据本发明的一体化的模件包含微多孔的中空纤维膜的束，该中空纤维膜中并入有25-40wt.-％的阴离子交换颗粒，该阴离子交换颗粒基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物且被三甲基苄基铵基团官能化，其中该颗粒的平均直径低于20μm。根据另一实施方式，该模件在过滤空间中还包含不带电荷的疏水性颗粒，该疏水性颗粒基于不带有进一步官能化的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，其中该颗粒的平均直径为80-300μm。根据另一实施方式，这种模件中的中空纤维的装填密度为20至30％，其膜表面积为0.3至0.6m2，且纤维尺寸为300-340μm(内径)和60-100μm(壁厚度)。根据又另一个实施方式，该模件在过滤空间中还包含40至90g的疏水性吸附剂。
为了制备本发明的模件，可以将疏水性颗粒以其干状态填充到过滤空间中，其中将过滤器模件保持在倾斜的位置。还可以将颗粒状材料作为悬浮液(例如在水中)填充到过滤空间中。可以将干的颗粒状材料或该材料的悬浮液经过入口(18)从顶部到底部引入到过滤空间中。在一个变体中，可以将悬浮液经过出口(20)从底部到顶部引入到过滤空间中，其中将过滤器模件保持在垂直的位置。在本发明的上下文中，表述“入口”和“出口”被指代为图3和图4中所示的某些开口，而不论其实际用作“出口”或“入口”。例如，诸如出口(20)的“出口”可以用于从装置移除流体并因此充当“出口”，但还可以用于向装置中引入流体，从而充当“入口”。然而，为了避免重复指代，各开口被命名为“入口”或“出口”，而不将该开口限定为特定的用途。
根据本发明的模件应当以使得过滤空间均匀填充有疏水性材料的方式制备。同时，为了改善装置的容量，高填充率是有利的。因此，0.6至1.0的高填充率是可取的，尽管较低的填充率也可以实现该目的。类似地，该模件被设计为提供料流(flow)的优化的渗透，从而一旦待处理的流体中存在的物质进入该模件的过滤空间，则将它们分布在整个活性颗粒状物质上并将其高效的固定或去除。本文所用的表述“均匀”意味着其所包含的颗粒均匀分布在整个过滤空间中。这意味着每体积(例如cm3)的颗粒的平均数目基本上相同。与每cm3的颗粒的平均数目相关联使用的表述“基本上相同”意味着过滤空间的1cm3的给定体积面积中的颗粒数目与1cm3的第二体积面积中的颗粒数目的差异可以仅为至多20％。本文所用的表述“填充率”是指可以分别以其干形式或湿形式容纳在给定的中空纤维膜模件的过滤空间中的最大量的颗粒状材料的体积(VPM，以ml表示)与该模件的过滤空间的可用体积(VFS，以ml表示)的比值：
可以容纳在给定的一体化的过滤器模件的过滤空间中的疏水性材料的体积VPM(ml)可以根据下式来计算
V P M ( m l ) = m P M ( g ) ρ ( g / m l )
其中mPM表示可以容纳在该模件的过滤空间中的颗粒状物质的量且(ρ)是指颗粒状物质在压紧后的本体密度(“振实密度”)。对于给定的材料，可以根据DINISO3953来测定ρ。
可以用例如被设计为允许将该模件相对于其纵轴以一定的倾斜角度，优选45°至90℃定位的填充装置来实现填充过程。这样的填充装置(图5A 和5B)应当被设计为通过使中空纤维过滤器模件陆续以约10°的最小总角位移(θ)围绕其纵轴顺时针和逆时针交替旋转来优化填充过程。该模件在填充过滤空间的过程中的旋转移动，任选地与一定的倾斜角度组合，允许在壳体的全部可用空间中改善颗粒状物质在中空纤维之间的分布和沉淀。优选地，在填充过程中，使该模件额外暴露于在叩击装置的帮助下垂直施加于该模件的纵轴的力。在填充过程中对过滤器模件的这种推动或叩击冲击改善颗粒状物质在过滤空间中的均匀分布和沉淀。可以通过例如用气动间隔冲击器补充图5所示的填充装置来实现推动力或叩击力。其进一步增加可以均匀沉淀在该模件的过滤空间中的颗粒状物质的总量。根据本发明的一个实施方式，通过将颗粒状物质以其湿的形式填充到过滤空间中来实现填充过程。可以用于制备根据本发明的模件的填充过程的详细描述在题为“组合小珠和纤维的过滤器装置”的欧洲专利申请有描述，该欧洲专利申请是由本申请人在与本申请的同一天提交的，并通过引用并入本文。然而，任何装置或方法均可以用于将疏水性颗粒引入到过滤空间中，只要颗粒以能够从待处理的流体中有效去除目标物质(例如肝毒素)的方式分布在过滤空间内即可。
各种不同类型的壳体(13)可以用于制备根据本发明的模件，包括本领域中已知的用作血液透析器、血液透析过滤器或血浆过滤器的壳体的那些。透析过滤器壳体可以通过多种方法，例如注射成型，由多种塑料材料来生产。例如，聚碳酸酯和聚丙烯被广泛用于多种成型和挤出应用中，并且还可以用于本文所公开的模件。例如，可以使用以其它方式用于标准透析过滤器的壳体，例如21S壳体。然而很显然，可以使用具有不同尺寸的其它壳体，而不偏离本发明的精神。
根据本发明的一个方面，提供了用于体外肝支持系统的用于从流体中去除与白蛋白结合的肝毒素的一体化的装置。这样的肝支持系统用于治疗肝衰竭的疾病状况。该治疗优选地包括从患者血液中清除与蛋白质结合的毒素，其中透析液含有人血清白蛋白(HSA)。根据本发明的一个方面，HAS是干净的外源性HAS，其被供给至透析液回路中，并保留在其中。根据本发明的另一方面，HAS是内源性HAS，其已被从待治疗的患者的血液中分离，并会在净化后返回至患者。
优选地，该治疗涉及从患有肝衰竭的患者的血液中去除与白蛋白结合的毒素和炎症介质。在本发明的上下文中，可以诱导肝衰竭或对肝的严重损伤或在肝衰竭的进程中已被显示特异性地积累和/或对患者有负面影响且需要被肝支持系统，尤其是被本发明的一体化的装置去除的物质被称为“肝毒素”。因此，在本发明的意义下，肝毒素包括例如胆红素、胆汁酸(如鹅去氧胆酸)、某些血管扩张剂(如醛甾酮、降肾上腺素、后叶加压素(vasopression)、血浆血管紧张肽原酶)、芳香性氨基酸的代谢物、中链脂肪酸以及促炎性和抗炎性细胞因子(如IL6、IL8、IL10、TNFa、sTNFaR1)或可能导致肝损伤或衰竭的药物(如地西泮、醋氨芬、苯基丁氮酮)。例如，疏水性胆汁酸在高浓度下是细胞毒性的，且其在肝细胞中的积累可以导致细胞凋亡或坏疽。据信，促炎性细胞因子介导肝炎症、肝细胞的凋亡和坏疽、胆汁郁积和纤维化(参见例如Stauberetal(2010):MARSandPrometheusinAcute-on-Chronicliverfailure:ToxinEliminationandOutcome.Transplantationsmedizin22:333-338)。该治疗优选地导致这些肝毒素的血液水平降低。一些肝毒素不会被根据本发明的一体化的装置全部捕获，但还可以至少部分地被作为标准肝装置系统的一部分的血液透析器(4)去除。然而，根据本发明的一体化的装置可以增加从患者中去除的这些物质的比例。这些物质也包含在本发明所用的表述“肝毒素”中。
在本发明的上下文中，术语“肝衰竭”是指肝脏不能进行其正常的作为正常生理学的一部分的合成和代谢功能。因此，肝衰竭导致不充分的白蛋白解毒，随后是白蛋白的结合能力的耗尽以及本应与白蛋白结合的毒素，例如未结合的胆红素的富集。例如，在>10mg/dL的胆红素浓度下需要进行治疗。然而，存在需要进行肝透析治疗但其特征不在于胆红素水平增加的肝病症。与本发明中所用的表述“肝衰竭”相关联的病症包括但不限于肝肾综合征、失代偿慢性肝病、急性肝衰竭、肝移植后移植物功能障碍、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭或胆汁郁积中的顽固性瘙痒。
可以通过将患者(1)的血液传递至第一透析器(3)来进行根据本发明的肝透析(图2)。所用的透析器可以含有标准高通量膜，例如FLUX透析器(图2A)或者任何其它适当的高通量膜。还可以在血液回路中使用更开孔的膜，例如在例如EP10160453.6(其通过引用并入本文)中所述的高截止透析膜，或者例如系统中所用的过滤器的透析器(图2B)。透析器(3)的透析液一侧可以提供用作透析液(8)的清洁的人血清白蛋白(HSA)(图2A)。在允许内源性白蛋白经过第一透析器(3)的膜的情况下，透析液在任何情况下均不必提供这样的干净的外源性白蛋白(图2B)。取决于方法和系统，HSA在透析液中的浓度可以变化。一般而言，其可以为1％至25％重量比。血液中的水溶性的且与蛋白质结合的毒素被递送使经过膜与内源性白蛋白结合，或者会传递至膜另一侧的透析液并在该处与干净的外源性HAS结合，这标志着传递至白蛋白回路(10)。将净化的血液返回至患者。透析液或白蛋白回路中的携带毒素的白蛋白被回收。在标准系统(图1)中，这通过将流体首先传递使经过与经缓冲的水性溶液相对的标准低通量透析器(4)以从白蛋白中去除水溶性物质来进行。这种低通量透析器的实例是系统中所用的diaFLUX1.8透析器。此后，白蛋白经过活性炭吸附器(5)。例如，系统使用蒸汽活化的碳，其用于净化HAS回路中的HSA透析液(如，AC250)。碳用于去除低分子量的非极性化合物。在经过用于去除碳颗粒的过滤器(6)之后，流体经过阴离子交换器(7)，其主要去除阴离子分子，例如胆红素(如IE250)。然后，回收的白蛋白再次进入透析器(3)并再次与毒素结合，从而将其从患者的血液中去除。在根据本发明的肝治疗和肝支持系统中，碳吸附器(5)、碳颗粒过滤器(6)和阴离子交换器(7)可以被本发明的一体化的装置代替(图2A)。
在类似于系统而操作的系统中，通过允许血液回路(9)中的患者本人的白蛋白经过的膜过滤器(如)而将其从血液中分离。随后在白蛋白回路(10)中，白蛋白可能必须经过两个吸附器(如01和02)，从而与系统类似地，肝毒素被捕获，且释放白蛋白，将其返回至患者。同样，在这样的系统中，吸附器的组可以被根据本发明的一体化的装置代替(图2B)。
根据本发明的肝支持系统中所用的流速可以在一定范围内变化且是本领域技术人员已知的。标准流速是例如QB(血液流速)为100-500ml/min，优选150-250ml/min；QAlb(白蛋白回路中的流速)为100-500ml/min，优选150-250ml/min；以及QD(透析液回路)为10–1000ml/min，优选50–500ml/min。替换流体的流速可以为例如500-1500ml/h。
对于本领域技术人员很显然的是，可以对本文所公开的发明进行各种不同的替换和修改，而不偏离本发明的范围和精神。
现将通过优选实施方式的非限制性实例来阐述本发明，以进一步帮助理解本发明。
实施例
实施例1
掺杂的中空纤维膜的制备
1.1离子交换树脂的研磨
用Netzsch的LabStarLS1研磨机进行研磨。将Dowex1x2阴离子交换剂在水和作为有机溶剂的NMP的存在下研磨。表I总结了研磨操作的设置。表I
1.2纺丝溶液的制备
颗粒被用于制备纺丝溶液，该纺丝溶液用于制备微多孔的掺杂的膜。聚合物组成被选择为疏水性聚醚砜(PES)与高分子量(PVPK85)和低分子量(PVPK30)聚乙烯吡咯烷酮的混合物的组合。纺丝溶液还包含作为溶剂的NMP和水。研磨后，研磨批次(2.1)包含阴离子交换颗粒(19.88％)、NMP(65.21％)和H2O(14.91％)。将该悬浮液充入玻璃反应器中并添加1362.97gNMP。将悬浮液在U＝600min-1下搅拌直至悬浮液变均匀。随后在搅拌下用Hielscher的超声装置(UP400S)处理一小时，以便将悬浮液均匀化和解聚。将UP400S设置为循环1、振幅45％和能量输入为150W。随后向悬浮液添加PVPK85(180g)，并将搅拌器设置为1000min-1。使PVPK85在搅拌和超声下溶解一小时。然后添加360gPVPK30且也在搅拌和超声下溶解。随后添加960gPES并在15分钟后移除超声装置。使搅拌速度适应于悬浮液的表观粘度。在PES完全溶解之后，在颗粒计数器中测定平均粒径。为此，取100μl溶液，并添加至玻璃瓶中的600mlNMP。将样品搅拌约15至20分钟。如下设置颗粒计数器。通道设置：16/2-100μm；样品体积：5ml；流速：60ml/min；运行次数：9；稀释因子：1.0；丢弃第一次运行)。准备好供纺丝的纺丝溶液包含(wt.-％)研磨的1x2阴离子交换剂：8％；NMP：61％；PVPK85：3％；PVPK30：6％；PES：16％；H2O：6％。
1.3掺杂的中空纤维膜的纺丝
为了进行纺丝过程，将聚合物溶液转移到稳定的不锈钢容器中。将容器封闭并施加真空以使溶液脱气。将溶液脱气并随后加热至50℃并经过纺丝头(1200x440x220μm)进入沉淀浴。作为中心流体，使用22％H2O和78％NMP的混合物。纺丝头(SD)和纺丝甬道(SS)的温度可以来自表II。在13.0至13.2m/min的纺丝速度下形成中空纤维膜(参见表II)。离开纺丝头的液体纤维被传递至温度为约65℃的经加热的沉淀浴(水浴)中(参见表II)。纤维在离开纺丝头时被来自沉淀浴的水蒸气包围。纺丝头的出口至沉淀浴之间的距离为7至8cm(参见表II)。引导经沉淀的纤维通过若干个水浴并进行在线干燥随后进行纤维的波浪化。将纤维转移成束。所得的中空纤维膜的内径为380至385μm且壁厚度为116至118μm(参见表III)。
表II
1纺丝甬道与水表面距离为1cm。
2纺丝甬道直接在水面上。
表III
实施例2
一体化的过滤器模件的制备
2.1把束(handbundles)和过滤器模件的制备
在纺丝过程之后制备膜束以便制备用于某些性能测试的纤维束。第一工艺步骤是将纤维束切割成规定的长度，23cm。下一工艺步骤包括将纤维的末端融化。光学控制确保所有纤维均被很好地融化。然后，将纤维束的末端转移至封装帽中。将封装帽机械固定并将封装管置于封装帽上。然后将纤维用聚氨酯封装。在聚氨酯硬化之后，将封装的膜束切割成规定的长度，并在干状态下储存，直至其用于不同的性能测试。
以类似的方式制备壳体内的纤维束。模件的制造包括以下具体步骤。首先，根据以下公式对于期望的有效表面A计算所需的纤维数目：
A＝πxdixlxn[cm2]，
其中di是纤维的内径[cm]，n表示纤维的量，且l表示有效纤维长度[cm]。将纤维束切割成适应于壳体的规定的长度。在融化过程之前将纤维束转移到壳体中，然后在封装过程之前置于真空干燥箱中过夜。
将根据实施例1制备的微多孔的中空纤维相应的转移到壳体中。纤维的内径为320μm且壁厚度为80μm，且含有30wt.-％的Dowex1x2阴离子交换材料(对应于6g该材料)。该模件最终含有20g的掺杂的膜，对应于1400根纤维。装填密度为24.4％，膜面积(A)innen总共为0.418m2。
2.2将疏水性材料引入到过滤空间中
将2.1的模件用疏水性吸附剂UjotitPA-30(Dr.&Co.-undPharmaGmbH,Dessau-Roβlau,德国)填充。根据图6，将该材料以悬浮液的形式从底部到顶部填充。该模件中可以容纳60g的疏水性吸附剂。然后将装置用2L脱气的水洗涤，然后用2L脱气的0.9％NaCl(170mL/min)洗涤，以再生膜内的阴离子交换材料。然后，该模件已准备好待用。
实施例3
一体化的过滤器模件与 系统的吸附器单元的比较
在再循环测试设置(图7)中将根据本发明的一体化的过滤器模件(参见实施例1和2)与系统中所用的吸附剂套筒比较。第一系统(图7A)包含系统中所用的标准吸附剂套筒。第一套筒(40)含有活性炭(ROX，经酸洗涤的挤出的碳)且第二套筒(41)含有阴离子交换材料(1x2)。第二测试系统(图7B)包含一体化的过滤器模件(49)。测试是基于通过将含有某些标记物的溶液分别灌注通过套筒和一体化的过滤器模件来测定所述标记物的减少。所选的标记物为(a)来自Sigma的非结合的胆红素(UCB，150mg溶解在15ml0.1MNaOH中)，(b)来自Sigma的鹅去氧胆酸(CDCA，150mg溶解在15ml0.1MNaOH中)，(c)来自Sigma的地西泮(DP，4.5mg溶解在1mL乙醇中)，(d)来自Biosource的白细胞介素-6(IL-6)，和(e)人血清白蛋白溶液(HAS，200g/L)。将15μl的IL-6(100μg/mL)溶解在185μL白蛋白溶液(12％)中。将标记物从进料槽(42)进料到系统中。测试系统还包含热交换元件(46)，其补充有磁力搅拌器(48)，具有与其连接的接触式温度计(47)来测定各装置之后的温度；泵(43)以及用于提取样品以进行进一步分析的特定的点(44)和(45)。池(42)在开始时含有900g的HAS灌注溶液(200g/L)、15mLUCB溶液、15mLCDCA溶液、1mL地西泮和90μlIL-6溶液(见上文)。用于一体化过滤器装置(图7B)的池还含有20mL透析溶液(取自250mL含有235.1mL脱气的水、7.1mL酸透析浓缩物A-浓缩物242(NaCl(210.70g/l)、KCl(2.61g/l)、MgCl2x6H2O(1.78g/l)、CaCl2x2H2O(6.43g/l)、CH3COOH(6.31g/l)、补足1000ml的水)和8.8mL碳酸氢盐透析浓缩物类型200NaHCO3(35.0mmol/l在1.225:35稀释液中)的溶液。溶液最终含有白蛋白浓度为120g/L。将池溶液脱气。为了填充该系统，使用50mL/min的流速。用于在测试过程中使流体再循环的流速被设定为200mL/min。系统的温度被设定为37℃(装置之后)并在再循环之前预热约30分钟。池的pH用1MNaOH设定为7.4。然后开始再循环。分别在2、15、30、45和60min后，然后在1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0和12小时后在点(47)处取样品，并将其冷却或冷冻(对于IL-6)。
实施例4
分析标记物的减少
分析了根据实施例4的测试中获得的所有样品。对UCB样品进行光度分析(440nm)。在测量之前，将样品用12％HAS溶液稀释(1:5)。在来自TrinityBiotech(St.Louis,USA)的测试试剂盒的帮助下测定CDCA浓度，其中首先在被3α羟基类固醇脱氢酶(3αHSD)催化的反应中将胆汁酸氧化成3-氧代胆汁酸。在该氧化反应过程中，等摩尔量的烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)被还原成NADH。随后，通过心肌黄酶的催化作用，NADH被氧化成NAD，伴随着硝基蓝四唑盐(NBT)还原成甲臜(formazan)。甲臜在530nm处有最大吸收。所产生的颜色的强度与样品中的胆汁酸浓度成正比。用毒性苯并二氮杂卓和巴比妥酸盐测试(DadeBehring)测定地西泮浓度。在可商购自不同供应商的IL-6ELISA测试试剂盒的帮助下测定IL-6浓度。结果示于图8(非结合的胆红素)、图9(鹅去氧胆酸)、图10(地西泮)和图11(白细胞介素-6)。
在图8中可以看到，两个系统都能够减少非结合的胆红素的浓度。然而，与吸附剂套筒的常规组合相比，本发明的一体化的过滤器装置提供非常好的吸附动力学。仅一小时之后，剩下10％的初始提供的非结合的胆红素。吸附剂套筒即使在6小时后也不能达到该10％的值。对于从池中去除鹅去氧胆酸，吸附动力学也更好(图9)。在该情况下，在1.5小时后已达到胆汁酸CDCA的定量检出限，而吸附剂套筒的常规组合需要6小时来达到该水平。对于地西泮的去除，在这两种方式之间未检测到显著的差异。在30分钟之后，已达到定量检出限(图10)。低于定量检出限的所有值不能被认为是可靠的。对于IL-6，在这两种方式之间可以看到差异。同样的，根据本发明的一体化的过滤器模件具有显著更好的吸附动力学且约400pg/ml的初始浓度快速下降(图11)。还在12小时内监测了系统内压力的发展(图 12)。在包含常规套筒的系统中能够看到更快速的压力增加。在一体化的过滤器模件中，在开始的30分钟内压力也略微增加，但随后在剩余的测试期间内保持稳定。
实施例5
一体化的过滤器模件与根据现有技术的替代设置和常规套筒系统的比较
还可以考虑本文所述的和本领域中已知的包含掺杂的纤维的过滤器与本文所述的和本领域中已知的吸附剂套筒的简单组合。为了测试这种保守的方式，根据实施例1和2中描述的方法制备过滤器，但不在过滤空间中填充疏水性吸附剂材料。相反，制备了包含前述的同一种疏水性吸附剂(UjotitPA-30)的套筒(51)。小心地使套筒的过滤空间中具有与根据本发明的一体化的装置中相同量的疏水性吸附剂(4.6g干重)。此外，过滤器壳体(50)内的纤维的性质和数目以及各膜的表面积保持相同(440根纤维，具有约550cm3的表面积；尺寸：318μm内径，77μm壁厚度，一体化的1x2阴离子交换剂，～30％)。所用的过滤器壳体小于实施例1至4中所用的壳体(1:13)。此外，制备了前述的包含两个吸附剂套筒的常规设置(实施例3)，但同样是较小的版本(1:13)，以匹配另外两个系统(17.7ml碳ROX，17.7mL1x2)。池体积为1.5L，含有120g/L(～12％)HAS、50mg/LUCB、25mg/LCDCA、～1300ng/mL地西泮、400pg/mLIL-6。流速设置为50ml/min。除此之外，设置和实验与实施例3和4中所述的相同。对于与包含掺杂的纤维的过滤器串联的单独的套筒中的吸附剂，测试设置可以在图13中评论。较小形式的另外两种设置示于图7中。图14至16示出所选的标记物UCB、CDCA和地西泮分别减少的结果。
在图14中可以看出，与常规的套筒系统相比，一体化的过滤器模件的吸附动力学同样更好，尤其是在开始的四小时期间内。具有掺杂的膜过滤器和含疏水性吸附剂的单独的套筒的替代设置基本上与一体化的系统的性能一样好。图15示出CDCA减少的结果。同样，一体化的过滤器模件和具有掺杂的膜过滤器和含疏水性吸附剂的单独的套筒的替代构思比具有两个套筒的常规系统的性能更好。然而，该替代设计(掺杂的膜过滤器和单独的套筒)中的压力在12h后显著增加至0.4bar。最后，图16示出地西泮的减少。对于一体化的过滤器模件和替代设计(掺杂的膜过滤器和单独的套筒)，在约2h后已达到定量检出限，而此时常规的套筒系统仅在9h后达到定量检出限。各系统中压力的发展被证明与前文在图12中所示的类似，其中该替代系统(掺杂的膜过滤器和单独的套筒)的压力甚至比常规的套筒系统中增加更多。

Claims (17)

1.一种用于处理流体的一体化的过滤器模件(12)，包括
(a)圆筒状过滤器壳体(13)；
(b)纵向分布在所述壳体(13)内的基本上平行的中空纤维膜(14)的束；
(c)过滤空间(15)，其与所述中空纤维膜(14)的腔体空间隔离，且其与第一入口装置(18)和任选地与第二出口装置(20)为流体联通；
(d)第一入口装置(18)，其用于向所述过滤空间(15)内供给流体；或第二入口装置(21)，其用于向所述中空纤维膜(14)的所述腔体空间内供给流体；
(e)第一出口装置(19)，其用于从所述中空纤维膜(14)的所述腔体空间中移除经处理的流体；和任选的第二出口装置(20)，其用于从所述过滤空间(15)移除经处理的流体；
其特征在于，所述中空纤维膜(14)由选自聚砜、聚醚砜、聚芳醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈中的至少一种疏水性聚合物以及至少一种亲水性聚合物制备，且其中并入有1-40wt％的离子交换颗粒和/或疏水性颗粒，且其特征在于，所述过滤空间(15)填充有疏水性和/或离子交换颗粒(22)。
2.如权利要求1所述的模件，其特征在于，所述疏水性颗粒选自碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅，或其混合物。
3.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述离子交换颗粒是阳离子交换颗粒或阴离子交换颗粒。
4.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述中空纤维膜(14)包含1-40wt％的离子交换颗粒，且所述过滤空间(15)填充有疏水性颗粒。
5.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述圆筒状过滤器壳体(13)中的纤维分配量为15％至70％。
6.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述过滤空间中的所述疏水性和/或离子交换颗粒(22)具有1μm至400μm的平均直径。
7.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述中空纤维膜(14)是微多孔的膜或蛋白质分离膜。
8.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述中空纤维膜(14)是血浆分离膜。
9.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述流体在与所述过滤空间(15)为流体联通的第一入口装置(18)处进入所述模件。
10.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述流体在与所述中空纤维膜的腔体空间一侧为流体联通的第二入口装置(21)处进入所述模件。
11.如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述流体经过第一出口装置(19)和/或经过第二出口装置(20)从所述模件中被去除。
12.用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝透析装置，其特征在于，其包含权利要求1至11中任一项所述的一体化的过滤器模件。
13.如权利要求12所述的肝透析装置，其特征在于，所述肝透析装置还包含：
(a)第一中空纤维膜透析器(3)，其不允许显著量的白蛋白跨过膜壁且其灌注有患者的血液，其中人白蛋白溶液(8)充当透析液；以及
(b)第二中空纤维膜透析器(4)，其接收所述第一中空纤维膜透析器(3)的透析液以便从人白蛋白溶液中去除水溶性的物质；且其中
(c)所述一体化的过滤器模件(12)接收第二中空纤维膜透析器(4)的保留物。
14.如权利要求12所述的肝透析装置，其特征在于，所述肝透析装置还包含：
(a)第一中空纤维膜透析器(3)，其允许显著量的白蛋白跨过膜壁且其灌注有患者的血液；
(b)第二中空纤维膜透析器(4)，其接收所述第一中空纤维膜透析器(3)的透析液和离开所述一体化的过滤器模件(12)的流体以便从人白蛋白溶液中去除水溶性的物质。
15.权利要求1至11中任一项所述的一体化的过滤器模件或者权利要求12-14中任一项所述的肝透析装置在制备用于从流体中去除肝毒素的肝支持系统中的用途。
16.一种肝支持系统，其包括权利要求1至11中任一项所述的一体化的过滤器模件或者权利要求12-14中任一项所述的肝透析装置，所述肝支持系统用于从流体中去除肝毒素。
17.权利要求1至11中任一项所述的一体化的过滤器模件用于亲和色谱的用途。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106659834B (zh) * 2014-08-26 2019-06-18 3M创新有限公司 用于去除血液中的促炎介质以及粒细胞和单核细胞的系统
US9950103B2 (en) * 2016-03-03 2018-04-24 Micromedics Inc. Combination kidney and liver dialysis system and method
EP3290067B1 (en) * 2016-09-06 2021-03-03 Gambro Lundia AB Liver support system
WO2018170320A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 ImMutriX Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US10688441B2 (en) 2017-04-19 2020-06-23 Mann+Hummel Gmbh Integrated ultrafiltration membrane and ion-exchange filtration system
EP3444022A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-20 Gambro Lundia AB Process for testing filters
US20190117869A1 (en) * 2017-10-24 2019-04-25 DD Innovations Lab, LLC Apparatus and methods to remove toxins from blood by plasmapheresis
US10391220B2 (en) 2018-01-12 2019-08-27 Fresnius Medical Care Holdings, Inc. Virtual kidney donation
CN108211032B (zh) * 2018-02-01 2023-11-17 南方医科大学珠江医院 组合型生物人工肝支持系统
JP7131038B2 (ja) * 2018-04-04 2022-09-06 東洋紡株式会社 腹水濾過用の中空糸膜
US11806676B2 (en) 2018-07-25 2023-11-07 Universiteit Twente Compositions for use in the simultaneous removal of endotoxins and uremic solutes during the treatment of patients
CN110856804A (zh) * 2018-08-24 2020-03-03 万华化学集团股份有限公司 一种耐氯多孔膜及其制备方法
WO2022010635A1 (en) 2020-07-08 2022-01-13 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Parabiotic dialysis systems and techniques

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3503515A (en) 1968-10-03 1970-03-31 Du Pont Permeation separatory apparatus
DK485674A (zh) 1973-09-19 1975-05-26 Takeda Chemical Industries Ltd
DE3709432A1 (de) * 1987-03-21 1988-10-06 Fresenius Ag Kapillarfilteranordnung zur sterilisation von fluessigen medien
CA1325770C (en) 1988-04-04 1994-01-04 Toru Kuroda Adsorber module for whole blood treatment and an adsorber apparatus containing the adsorber module
SE465355B (sv) 1989-12-07 1991-09-02 Provivo Ab Engaangsfilter och foerfarande foer filtrering av en partikelbemaengd vaetskevolym
DE4309410A1 (de) 1993-03-19 1995-02-16 Stange Jan Material, Verfahren und Einrichtung zur selektiven Trennung frei gelöster und stoffgebundener Stoffe aus flüssigen Stoffgemischen sowie Verfahren zur Herstellung des Materials
CA2202103C (en) 1996-04-11 2007-01-09 Toshiaki Tagawa Method for preparing closed vesicles
FR2762918B1 (fr) 1997-05-02 2003-10-31 Gemplus Card Int Carte a puce munie d'un dispositif de comptage
US6709598B1 (en) 1997-11-04 2004-03-23 Millipore Corporation Membrane filtration device
US6022477A (en) * 1997-11-14 2000-02-08 New Jersey Institute Of Technology Method and apparatus for isolation purification of biomolecules
CA2338788A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Scimed Life Systems, Inc. Drug delivery device for stent
US6224763B1 (en) 1999-05-05 2001-05-01 Alberta Res Council Hollow-fiber membrane device including a split disk tube sheet support
DE10007327A1 (de) 2000-02-17 2001-08-30 Fresenius Medical Care De Gmbh Filtervorrichtung, vorzugsweise Hohlfaserdialysator mit gelockten Hohlfasern
ATE387950T1 (de) 2000-03-07 2008-03-15 Mat Adsorption Technologies Gm Modul mit membranelementen in cross-flow und in dead-end anordnung
US7291122B2 (en) 2000-03-24 2007-11-06 Immunocept, L.L.C. Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal
US6497675B1 (en) * 2000-04-17 2002-12-24 Renal Tech International Llc Device for extracorporeal treatment of physiological fluids of organism
US8597516B2 (en) * 2000-05-16 2013-12-03 Immunocept, L.L.C. Methods and systems for colloid exchange therapy
US6986847B2 (en) 2002-05-10 2006-01-17 New Jersey Institute Of Technology Method and apparatus for isolation and purification of biomolecules
CA2491532C (en) * 2002-06-28 2013-03-19 Mosaic Systems Bv Functional porous fibres
CN1674955A (zh) 2002-08-13 2005-09-28 阿尔比奥技术公司 选择性血浆交换治疗
SE0203855L (sv) 2002-12-20 2004-06-21 Gambro Lundia Ab Permselektivt membran
DE10324668A1 (de) 2003-05-30 2004-12-23 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Vorrichtung zur extrakorporalen Bestrahlung einer Bilirubin enthaltenden Flüssigkeit und Verfahren hierfür
EP1518870B1 (en) 2003-09-17 2018-11-28 Gambro Lundia AB Separating material
TWI406703B (zh) 2003-11-17 2013-09-01 Asahi Kasei Medical Co Ltd Purify blood with hollow fiber membrane and use its blood purifier
EP1627941A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-22 Mosaic Systems B.V. Functional porous multilayer fibre and its preparation
DE102005007372A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Vorrichtung zur Eliminierung von Substanzen aus Flüssigkeiten, insbesondere Blut
ES2736726T3 (es) 2006-03-09 2020-01-07 Aethlon Medical Inc Eliminación extracorpórea de partículas microvesiculares
DE102006012024A1 (de) 2006-03-14 2007-09-20 Adexter Gmbh Regenerierbares Filter zur extrakorporalen Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten und deren Anwendung
PL1875957T3 (pl) 2006-07-07 2010-09-30 Gambro Lundia Ab Membrana do oddzielania osocza
DE602006012955D1 (de) 2006-07-07 2010-04-29 Gambro Lundia Ab Plasmatrennmembran
PL2113298T3 (pl) 2008-04-30 2013-11-29 Gambro Lundia Ab Membrana kapilarna do hemodializy o poprawionej przepuszczalności i selektywności
US20110218512A1 (en) 2008-06-03 2011-09-08 Aethlon Medical, Inc. Enhanced antiviral therapy methods and devices
US9821105B2 (en) 2008-07-01 2017-11-21 Baxter International Inc. Nanoclay sorbents for dialysis
DE102009037015A1 (de) 2009-08-07 2011-02-17 Michael Hajek Vorrichtung und Verfahren zur Eliminierung von bioschädlichen Stoffen aus Körperflüssigkeiten
EP2380610B1 (en) 2010-04-20 2014-05-07 Gambro Lundia AB High cut-off hemodialysis membrane for use in liver dialysis
WO2012142180A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Tianxin Wang Methods to detect and treat diseases
US20120305487A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Gambro Lundia Ab Method for Treating Anemia in Hemodialysis Patients
EP2604331B1 (en) 2011-12-15 2017-01-25 Gambro Lundia AB Doped membranes
ES2626754T3 (es) * 2012-11-26 2017-07-25 Gambro Lundia Ab Dispositivo de adsorción que combina perlas y membranas de fibra hueca

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