CN102940612B - 一种诺氟沙星片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种诺氟沙星片的制备方法。按以下制备:取诺氟沙星过筛40-100目,崩解剂过筛60-100目,润滑剂及助流剂过筛80目-120目,将诺氟沙星与大部份崩解剂混合均匀,将用量≤2%的崩解剂品种与润滑剂和助流剂混匀,再加入前述混合粉中,混合均匀,压片即得,其原料的重量配比为:诺氟沙星20-80%,崩解剂5-79%,润滑剂及助流剂 1-8%。还可加入填充剂5-70%。本发明经过大量的试验,通过辅料品种的优势互补、恰当的处方配比、合理的粒度分布、正确的混粉顺序使混合物料获得良好的流动性和优异的压缩性、黏合性、高度的附着性以及对润滑剂的低敏感度。克服了直接压片法生产过程常见的物料不分层、含量不均匀、片重差异大、片面掉粉、崩解慢等缺点,同时解决了湿法制粒工艺的片芯容易变色,溶出度低等问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说是一种诺氟沙星片的制备方法。
背景技术
药品片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。
干法制粒压片、冻干法制片由于工艺难度大,设备要求高,运用较少。湿法制粒法是将原辅料过筛混合均匀后,利用湿润剂的润湿作用或粘合剂的粘性,使用筛网将物料制成一定形状、大小的颗粒,干燥后加入润滑剂再压制成片。由于大多数原料的粉末流动性不好,都需要制粒的方法来增加流动性,因此该方法运用最为广泛,国内药品生产工艺基本都选择此法。粉末直接压片法是直接将药物与辅料的粉末分别过筛并混合后直接压制成片。相比湿法制粒法,缩短了工艺流程,降低了生产成本。同时还避免了加热和水分对药物的影响。但是该方法受物料物理性质的影响较大,物料可压性和流动性很大程度上决定了最终产品的质量。需要使用性能优越的辅料,对辅料的正确选择比湿法制粒更为严格。国内常用的淀粉、糊精、糖粉等辅料的流动性和可压性都相对较差,其他符合工艺要求的国产辅料品种开发的也较少。喷雾干燥乳糖等性能优越的国外辅料虽然符合生产要求,但价格昂贵,增加药品价格。另外,直压工艺还存在物料的比重不均造成压片过程中物料分层,导致片子片重差异不好,含量不均匀;粉末紧密,片子崩解困难;粉末干粘和性差,易掉粉等生产问题。因此,从技术性和经济性上,较大程度地限制了本法在国内药品生产上的运用。
诺氟沙星为氟喹诺酮类广谱抗生素,又名力醇罗、氟哌酸、淋克星。适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。由于价格便宜,治疗起效快、疗效好,是老百姓家庭常用必备的消炎药。诺氟沙星呈类白色至淡黄色,无臭,味微苦;易吸水,遇光色渐变深。国内生产的诺氟沙星片均是采用湿法制粒方法,即将原辅料粉碎,混合均匀,加入淀粉浆或是羟丙甲纤维素溶液等含水量大的粘合剂进行制粒,然后干燥,整粒后压片。利用薄膜包衣的方法防止片芯吸潮变色。
发明内容
本发明的目的是提供一种有别于传统的、工艺简单、成本低、质量好、增加药品稳定性的诺氟沙星片的片芯制备方法。
本发明的诺氟沙星片片芯的制备方法如下:
取诺氟沙星过筛40-100目,填充剂和崩解剂过筛60-100目,润滑剂及助流剂过筛80目-120目。将诺氟沙星与填充剂和崩解剂混合均匀,将用量≤2%的崩解剂品种与润滑剂和助流剂混匀,再加入前述混合粉中,混合均匀,压片即得。
诺氟沙星片的重量配比为:
所述的填充剂是山梨糖醇、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、麦芽糊精、乳糖交联聚乙烯吡咯烷酮共聚物、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物、氯化钠、海藻糖其中的一种或几种。
所述的崩解剂是羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮、淀粉中的一种或几种。
润滑剂及助流剂是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
本发明经过大量的试验,筛选出价格经济、比重与原料接近的常规辅料,通过辅料品种的优势互补、恰当的处方配比、合理的粒度分布、正确的混粉顺序使混合物料获得良好的流动性和优异的压缩性、黏合性、高度的附着性以及对润滑剂的低敏感度。克服了直接压片法生产过程常见的物料不分层、含量不均匀、片重差异大、片面掉粉、崩解慢等缺点,同时解决了湿法制粒工艺的片芯容易变色,溶出度低等问题。
诺氟沙星片遇水会膨胀,遇热会变色产生黄色斑。本发明方法工艺过程中不沾水,不高温干燥,可避免片面色斑、含量下降等此类质量问题的产生。
诺氟沙星难溶于水,遇水后体积膨胀,粘度增加。湿法制粒中,水分导致淀粉、微晶纤维素等崩解剂性能下降。片子崩解后分散成大颗粒通过筛网,又因诺氟沙星的粘性,已分散的细颗粒又重新聚集成团状,长时间不溶散,阻碍原料的溶出。本发明方法由于工艺过程中不沾水,诺氟沙星不产生粘性,片子崩解后形成比表面积相对较大的细粉,药物直接从粉末中释放出来,分散度增大,溶出加快。加上处方中使用的亲水性填充剂辅料如乳糖、氯化钠、山梨糖醇、甘露醇起到渗透孔的作用,导致水分渗入片芯,片剂崩解迅速。药物连同亲水性辅料粉末在水中分散均匀,亲水性辅料粉末溶解并在药物表面借助范德华力和水形成氢键,从而降低药物的疏水性,提高了药物的溶出度。
制粒工艺中,粘合剂中水分的存在,会使酸性的诺氟沙星与效果优良的碱性润滑剂硬脂酸镁、崩解剂十二烷基硫酸钠等反应,一定程度上造成诺氟沙星的损失,影响辅料的作用。本发明方法中,辅料的充分分散在诺氟沙星颗粒的表面,在无外加水的状态下,可减少酸碱反应发生的可能性,保证产品的稳定性。
分别对诺氟沙星片湿法制粒工艺与直接工艺的生产成本、能耗、人工及车间生产使用情况进行比较,结果见表l
表1 不同工艺的100万片的生产成本比较
结论:由表1可见诺氟沙星片采用直接压片工艺不仅降低了设备和运作的成本,节约时间和能源,同时也减少了车间空间的使用。
本发明的诺氟沙星片及生产工艺具有以下优点:
1、相比传统工艺,生产工艺简单,降低了设备和运作的成本,减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度。节约能源,减少粉尘的排放。且不因工人的经验决定产品的质量,减少了药物在加工过程中质量不稳定性因素,使最终产品质量稳定。批次间差异小,可操作性强,连续生产有保证,利于提高工业自动化程度,尤其适合GMP要求的生产管理。
2、由于工序少,时间短,减少了交叉污染的机会。不接触水分,也不易受到微生物污染。
3、相比传统工艺的产品,片子外观光洁耐磨,药物崩解快速,溶出速率和溶出量高。片重差异小。
4、相比传统生产工艺,无水操作可增加诺氟沙星的稳定性,避免与碱性辅料发生反应。
5、相比传统生产工艺,无水操作和无高温情况,有效地保护主药的稳定性,避免片芯片面产生色斑,防止药物含量下降,产品稳定性提高。
6、生产工艺经过优化,克服了直压方法常见的片重差异不好、含量不均匀、崩解困难、易掉粉等缺点,采用价格适宜的辅料品种,适合企业大批量生产。
附图说明
图1是不同诺氟沙星片的溶出曲线图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但本发明不限于实施例。
实施例1:
取诺氟沙星过筛40目,羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过筛80目,硬脂酸镁和二氧化硅过筛120目,将诺氟沙星100g、羟丙基纤维素9g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g混合均匀,将十二烷基硫酸钠2.5g、硬脂酸镁1.5g和二氧化硅2.0g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,按0.125g片重压片即得。片硬7kg,崩解4分钟,溶出99%。
实施例2:
取诺氟沙星过筛80目,甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛100目,硬脂酸镁和二氧化硅过筛120目,将诺氟沙星100g、甘露醇7.5g、羟丙甲基纤维素20.5g、羧甲基淀粉钠18g混合均匀,将硬脂酸镁2.0g和二氧化硅2.0g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,按0.15g片重压片即得。片硬7kg,崩解5分钟,溶出98%。
实施例3:
取诺氟沙星过筛80目,乳糖、预胶化淀粉、麦芽糊精、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠过筛100目,硬脂酸镁和二氧化硅过筛100目,将诺氟沙星100g、乳糖17g、预胶化淀粉10g、麦芽糊精10g、羧甲基淀粉钠10g混合均匀,将十二烷基硫酸钠1g、硬脂酸镁1g,二氧化硅1g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,按0.15g片重压片即得。片硬6kg,崩解5.5分钟,溶出99%。
实施例4:
取诺氟沙星过筛60目,山梨糖醇、羟丙基淀粉钠、微晶纤维素过60目筛,聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠过筛100目,硬脂酸和二氧化硅过筛120目,将诺氟沙星100g,山梨糖醇18g、羟丙基淀粉钠30g、微晶纤维素20g、聚乙烯吡咯烷酮10g、羟丙基甲基纤维素10g、交联羧甲基纤维素钠10g混合均匀,将硬脂酸0.5g和二氧化硅1.5g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,按0.2g片重压片即得。片硬6.5kg,崩解4.5分钟,溶出100%。
实施例5:
取诺氟沙星过筛60目,乳糖交联聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羟丙基纤维素、微晶纤维素、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素过筛100目,硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉过筛80目,将诺氟沙星100g、乳糖交联聚乙烯吡咯烷酮共聚物74g、羟丙基纤维素3g、微晶纤维素3g、羟丙基甲基纤维素3g混合均匀,将泊洛沙姆1g、硬脂酸镁5g、二氧化硅5g和滑石粉6g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,按0.2g片重压片即得。片硬10kg,崩解5分钟,溶出100%。
实施例6:
取诺氟沙星、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物、淀粉、氯化钠、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素过筛100目,二氧化硅、聚乙二醇6000过筛100目。将诺氟沙星100g、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物100g、淀粉150g、氯化钠100g、微晶纤维素20g、羟丙基甲基纤维素10g混合均匀,将十二烷基硫酸钠5g、二氧化硅5g、聚乙二醇6000 10g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,0.5g片重压片即得。片硬9kg,崩解5分钟,溶出99%。
实施例7:
取诺氟沙星、海藻糖、预胶化淀粉、共聚维酮、羟丙基纤维素过筛100目,二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠过筛100目。将诺氟沙星100g、预胶化淀粉50g、海藻糖20g、共聚维酮50g、羟丙基纤维素70g混合均匀,将硬脂富马酸钠3 g、二氧化硅3g、滑石粉4g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,0.3g片重压片即得。片硬8kg,崩解5分钟,溶出99%。
实施例8:
取诺氟沙星、共聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠过筛100目,二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠过筛100目。将诺氟沙星100g、共聚维酮200g、羧甲基淀粉钠50g、淀粉145g混合均匀,将硬脂富马酸钠1.5 g、二氧化硅1.5g、滑石粉2g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,0.5g片重压片即得。片硬7kg,崩解5分钟,溶出99%。
本发明的产品优势由以下几个试验进行了验证。
一、诺氟沙星片芯的工艺研究。
湿法工艺:将诺氟沙星、淀粉、糊精、蔗糖过筛,混合,加入10%淀粉浆制粒16目制粒,70℃干燥,18目整粒,加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀,压片即得。
直压工艺:见实施例3。
1、制备工艺对混粉性质的影响
分别取两种工艺的颗粒粉末,测定休止角、流出速度、松密度、轻敲密度、压缩度。
休止角:采用固定圆锥底法,即取一定量的待测粉末,在一定振动频率(约100 Hz)下使粉末通过漏斗均匀流出,直到获得最高的圆锥体为止,测量圆锥体斜面与平面的夹角即得;重复三次,取其平均值。
流出速度:将一定量的粉体装入漏斗中,测定其全部流出所需的时间。如粉体的流动性很差而不能流出时,加入100 μm 的玻璃球助流,测定自由流动所需玻璃球的最少加入量(Wt%),加入量越多流动性越差。每批重复测定3 次。
松密度:给于一定强度的振动(如100 Hz),使粉末均匀流入一个100mL杯子中,用刮片刮掉杯子上面多余的粉末,称重,重量除以100即得。
轻敲密度:在粉末均匀流入100 mL杯子的同时,给于杯子一定强度的撞击(180次/3 min),用刮片刮掉杯子上面多余的粉末,称重,重量除以100即得。
压缩度:通过以下公式计算而得。压缩度=(1一松密度/轻敲密度)×100%
表2 两种工艺所得颗粒的休止角、流出速度和松密度(n=3)
两种工艺制得的物料休止角均在40°以下,流出速度均在7 g/s 以上,流动性均较好。流动性越好的物料,休止角越小,流出速度越大。两种的休止角差不多,但是直压工艺的流出速度优于湿法工艺的,流动性优于湿法工艺。
松密度、轻敲密度、压缩度反映粉粒的可压性和填充性能,压缩度越小,其填充性越强,即粉粒越易流动。由试验结果可见:直压工艺的物料的压缩度小于湿法工艺的,物料的可压性和流动性优于湿法工艺。
2、制备工艺对片重差异的影响
用两种工艺的物料分别按0.2g/片的片重压片,取20片,每片精密称定,计算RSD。分别找出片重最轻的和最重的,结合平均片重,计算出片重差异范围。
表3 两种工艺所得片子的片重差异(n=20)
RSD值越小,说明每片片重差异越小。片重差异范围越窄,说明物料的流动性越好,流入冲模孔顺畅,不堵塞,物料越不易分层。由试验结果可见:直压工艺的片子间片重差异最小,片重波动最小。
3、 直压工艺对含量均匀性的影响
表3 两种工艺对含量均匀性的影响
结果表明:湿法制粒和直压法所得的片芯均具有较好的含量均匀性。
4、压片过程中主要参数的比较
表4 压片过程中主要参数的比较
相同压片机压力条件下,直压工艺的片芯脆碎度优于湿法工艺,显示片子更不容易掉粉。直压工艺的片子片面优于湿法工艺的,可见直接工艺物料具有较好的可压性,而且片剂崩解时间更短。
5、总结
由4组试验结果可知,直压工艺的物料在流动性、可压性性方面优于湿法工艺的,所制片子在外观和崩解性方面也优于湿法制粒的片子。片子含量均匀性好,质量符合质量要求。
二、诺氟沙星片的溶出度研究实验
1、实验材料和仪器
诺氟沙星片(直压工艺、湿法工艺、厂家A,B,C)5批,纯化水。ZRS-8G智能药物溶出仪实验方法。
2、实验方法与结果
取本品,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以醋酸盐缓冲液(pH4.0)(取冰醋酸2.86ml与50%氢氧化钠溶液1ml,加水900ml,振摇,用冰醋酸或50%氢氧化钠溶液调节pH值至4.0,加水至1000ml)900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,分别在1,2,5,10,15,20,25,30,35,40分钟时取样10ml,并补充溶出介质10ml,溶出液滤过,精密量取续滤液适量,用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液,作为供试品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录 AIV),在277nm的波长处测定吸光度;另取诺氟沙星对照品适量,精密称定,加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液,同法测定,计算溶出量。以时间为横坐标,溶出度为纵坐标,作图,得到溶出曲线,见图1。
表1 不同诺氟沙星片的溶出结果
从溶出度曲线可以看出本厂原湿法工艺和外购的诺氟沙星片共5批,在药典规定的30分钟的时间限度时,平均溶出量仅达到80-87%,40min时才接近95%。而按本方法制备的片子在20min时溶出量已达到90%,30min时溶出量已达到98%以上。由试验结果可知本方法制备的片子的溶出速率和溶出量明显优于传统工艺的片子。
三、诺氟沙星片片芯的稳定性考察
按照中国药典2010版二部附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的方法,对两种工艺的片芯同时进行影响因素试验(片芯露置考察10 天)、加速试验及长期试验(片芯铝塑包装考察6个月)考察,评价片芯的质量情况。
表5 影响因素考察结果
表6 加速试验结果(温度40℃±2℃,湿度75%±5%)
表7 长期试验结果(温度25℃±2℃,湿度60%±10%)
本实验主要考察片芯在不包衣情况下的质量变化情况。结果表明:强光、高温、高湿条件下暴露10天,直压工艺的片子变色、含量溶出度下降等情况均没有湿法工艺的严重。直压工艺片子在铝塑包装条件下6个月稳定性良好,片面变色比湿法工艺的延迟。湿法工艺片芯在试验结束时溶出度和含量均接近下限。而直压工艺的下降趋势较小。
稳定性试验结果表明,直压工艺的片剂稳定性比湿法工艺的有明显提高。
Claims (1)
1.一种诺氟沙星片的制备方法,其特征在于按以下进行:取诺氟沙星过筛80目,乳糖、预胶化淀粉、麦芽糊精、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠过筛100目,硬脂酸镁和二氧化硅过筛100目,将诺氟沙星100g、乳糖17g、预胶化淀粉10g、麦芽糊精10g、羧甲基淀粉钠10g混合均匀,将十二烷基硫酸钠1g、硬脂酸镁1g,二氧化硅1g混合均匀,再混入前述的混合粉中,混合均匀,按0.15g片重压片即得。
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