CN107661305A - 一种诺氟沙星组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种诺氟沙星药物组合物，属于制药技术领域。本发明的技术方案是：一种诺氟沙星组合物，包括诺氟沙星、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂，所述诺氟沙星粒度分布在200μm≤D90≤300μm范围。本发明提供了一种溶出行为与原研一致的稳定的诺氟沙星组合物。

Description

一种诺氟沙星组合物

技术领域

本发明涉及一种诺氟沙星药物组合物，属于制药技术领域。

背景技术

诺氟沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌药，由日本杏林公司于1978年开发，1984年在日本首次上市，1986年在美国上市。诺氟沙星具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，其通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

诺氟沙星化学名为：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1- 哌嗪基)-3-喹啉羧酸；分子式：C₁₆H₁₈FN₃O₃；分子量：319.24；其结构式为：

诺氟沙星的化学结构中既有氨基，又有羧基，存在溶解度的pH依赖，并在pH6.7存在等电点，故诺氟沙星在水或pH6.8的溶出介质中难溶，并会聚集成团，从而导致其溶出不佳，如果不解决这个问题，诺氟沙星的口服制剂在服用后就会出现溶解吸收差，口服生物利用度低，药效不稳定的情况。

橙皮书中收载的诺氟沙星在不同pH条件下的溶解度见表1；日本橙皮书中收载的诺氟沙星的pH—溶解度曲线图见附图1；日本橙皮书收载的诺氟沙星片的四条溶出曲线见附图2。

表1 诺氟沙星在不同pH下的溶解度

针对诺氟沙星原料自有的特性而造成的制剂溶出不佳的情况，中国专利CN101502496B、CN106389376 A和CN104606165 A均采用了β-环糊精包合工艺来解决，但是环糊精本身具有一定的肾毒性，其安全性值得关注；中国专利CN105343028 A将原辅料用挤出滚圆法制备微丸并流化床包薄膜衣来解决上述问题，但是其工艺复杂，实现工业化生产有难度。

发明内容

发明目的：提供一种简单的，工业化容易实现的方法，解决诺氟沙星制剂溶出不理想的问题。

本发明的另一个目的是提供一种与原研一致，符合一致性评价要求的诺氟沙星制剂。

技术方案：

须说明是，本发明技术方案有三个关键点：一、必须使用本说明书中要求的粒径分布的原料来制备制剂；二、必须在处方中添加乳糖作为填充剂；三、必须在处方中添加羧甲基纤维素钠作为崩解剂。在实验中，我们发现只有用特定粒度分布的原料制备的制剂可以同参比制剂的溶出相一致；同时，不添加乳糖的情况下，即使采用特定粒径的原料来制备制剂，其溶出曲线也达不到理想的要求；另外，若不选用羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素作崩解剂，其溶出曲线同样达不到理想的要求。

本发明的技术方案是：一种诺氟沙星组合物，包括诺氟沙星、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂，所述诺氟沙星粒度分布在200μm≤D90≤300μm范围。

填充剂选自乳糖、微晶纤维素，优选乳糖或乳糖和微晶纤维素的混合物，在实验中，我们发现，乳糖对于制剂的溶出有着无可替代的作用，这与其在处方中的比例不呈正相关关系，实际上，乳糖在处方中的比例在7%-40%之间均可以很好的改善溶出，保证制剂的质量。

崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素，优选交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素，最优选是交联羧甲基纤维素钠。实验中，我们筛选了不同的崩解剂对制剂的影响，发现交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素是适宜的崩解剂。

选用的润滑剂可以是二氧化硅或硬脂酸镁的一种或两种，以提高混粉流动性来应对制备胶囊和片剂的实际需要。

本发明优选的技术方案，所述诺氟沙星组合物（规格为100mg）中，含有200μm≤D90≤300μm的诺氟沙星45~72%，乳糖7%~40%，微晶纤维素0~33%，交联羧甲基纤维素钠10%~15%，二氧化硅0.5%~1.0%。

用激光粒度仪检测诺氟沙星原料药的粒径。

f2因子法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA和欧盟EMA收载并推荐使用。f2的值的范围在0～100，f2越大，两条曲线的相似性越高。FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。因此，我们使用f2因子法评价溶出曲线的相似性。

根据日本橙皮书，诺氟沙星片有区分力的标准溶出条件如下：照溶出度测定法下的桨法，以50转/每分钟的转速在900ml、37℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）中进行溶出实验，并在5、10、15、30、45、60min点取样，采用紫外-可见分光光度法，在272nm波长处测定吸光度，计算溶出结果，绘制溶出曲线。因此，实验中我们以此条件下的溶出曲线作为制剂处方工艺筛选的标准曲线，说明书中的实施例和对照例也均采用此标准溶出条件，下文不再赘述。

所述诺氟沙星胶囊的制备方法可以使用混粉直接灌装工艺，所述诺氟沙星片的制备方法可以使用混粉直接压片工艺。

混粉直接灌装胶囊或混粉直接压片的工艺包括以下步骤：

步骤1：将诺氟沙星原料粉碎至200μm≤D90≤300μm，其他辅料过100目筛；

步骤2：称取1/3处方量的诺氟沙星，处方量的填充剂，处方量的崩解剂混合均匀，

步骤3：步骤2所得混合物，再加入剩余诺氟沙星，混合均匀，得混合物1；

步骤4、取混合物1，加入润滑剂，混合机中混合均匀，得终混合物；

步骤5：将终混合物灌装胶囊或者压片，即得诺氟沙星胶囊或诺氟沙星片。

依据说明书中的制备方法，在下文给出了具体的实施例，并在附图中给出了参比制剂与实施例的自研制剂的溶出曲线对比图。

本发明针对诺氟沙星内在特性造成的其口服固体制剂溶出不佳的情况，采用特定粒度分布的原料，以乳糖为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，使用混粉直接灌装工艺制备制剂，可以有效改善制剂的溶出。本发明处方工艺简单可操作，有利于实现大生产，实施例产品溶出曲线与参比制剂一致，成功解决了目前市面上诺氟沙星胶囊或片剂溶出不佳的问题。

有益效果：本发明提供了一种制备诺氟沙星组合物，该组合物采用控制了一定粒度分布的诺氟沙星原料药、特定的填充剂、崩解剂和润滑剂，制备出流动性和可压性俱佳的混粉。这种混粉既可以采用粉末直接灌装工艺制备胶囊，也可以粉末直接压片工艺制备片剂，关键是采用这种方法制备出的混粉用于制成片剂和胶囊后，其溶出曲线可以同参比制剂相拟合。本方法工艺简单，溶出曲线与参比制剂一致，成功解决了市面上诺氟沙星胶囊或片剂溶出缓慢的问题。本发明技术方案所述制备方法能够获得合格含量均匀度的制剂。

附图说明

图1 日本橙皮书中诺氟沙星pH—溶解度曲线图；

图2 日本橙皮书中诺氟沙星片的四条溶出曲线；

图3 实施例1和对照例1中制剂与参比制剂的溶出曲线比较图；

图4 实施例2和对照例2中制剂与参比制剂的溶出曲线比较图；

图5 实施例3中制剂与参比制剂的溶出曲线比较图；

图6 实施例4和对照例3中制剂与参比制剂的溶出曲线比较图。

具体实施方式

以下给出的实施例，将有助于理解本发明，但本发明不限于实施例。

实施例1

按表2所述处方，按技术方案部分描述的制备方法制备3批诺氟沙星胶囊，每个处方制备10000粒胶囊。

表2

所得胶囊的60min累积溶出量和f2值见表3，溶出曲线结果见附图3。

表3

对照例1

按表4所述处方，按技术方案部分描述的制备方法制备诺氟沙星胶囊，每个处方制备10000粒胶囊。

表4

所制得胶囊的60min累积溶出量见表5，溶出曲线结果见附图3。

表5

实施例2

选用乳糖作为填充剂，按表6所述处方，制备诺氟沙星胶囊，每个处方制备10000粒。

表6

按技术方案所述制备方法及混粉直接灌装胶囊的制备方法制备10000 粒胶囊。

所得胶囊的60min累积溶出量为96.2%，与参比制剂相比，其f2值为72，溶出数据曲线结果见附图4。

对照例2

为了对比乳糖在处方中的不可替代性，分别选用微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂，制备成胶囊，处方见表7，每个处方制备10000粒诺氟沙星胶囊。

表7

按技术方案所述制备方法及混粉直接灌装胶囊的制备方法，分别制备10000粒胶囊。

所得胶囊的60min累积溶出量分别为83.5%和75.1%，与参比制剂相比，其f2值分别为49和39，溶出曲线结果见附图4。

通过实施例2与对照例2的比较可知：在不添加乳糖的情况下，即使采用特定粒径的原料来制备制剂，其溶出曲线也达不到理想的要求。

实施例3

考察处方中不同比例的乳糖是否影响制剂溶出。处方见表8，每个处方制备10000粒诺氟沙星胶囊。

表8

按技术方案所述的干法制粒的制备方法，分别制备10000粒胶囊。

所得胶囊的60min累积溶出量和f2值见表9，溶出曲线结果见附图5。

表9

实施例4

制备每10000片诺氟沙星片的处方见表10，及制备方法如下：

表10

按技术方案所述制备方法及混粉直接压片的制备方法，分别制备10000片的诺氟沙星片。

所得片剂的60min累积溶出量分别是96.5%和94.9%，与参比制剂相比f2值分别是72和62，溶出曲线结果见附图6。

对照例3

为了比较崩解剂对制剂溶出的影响，制备了不添加崩解剂或添加其他崩解剂的制剂，用于同实施例4中的制剂相比较。处方见表11，每个处方制备10000片。

表11

按技术方案所述制备步骤及混粉直接压片的制备方法，分别制备了10000片的诺氟沙星片。

所得片剂的60min累积溶出量和f2值如表12，溶出曲线结果见附图6。

表12

通过实施例4与对照例3的比较可知：羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素是适宜理想的崩解剂，可有效改善制剂的溶出。

以上所述仅为本发明优选的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或变换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种诺氟沙星组合物，包括诺氟沙星、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上可接受的辅料，其特征在于，所述诺氟沙星粒度分布在200μm≤D90≤300μm范围。

2.按照权利要求1所述诺氟沙星组合物，其特征在于，含有200μm≤D90≤300μm的诺氟沙星45~72%，乳糖7%~40%，微晶纤维素0~33%，交联羧甲基纤维素钠10%~15%，二氧化硅0.5%~1.0%。

3.按照权利要求1所述诺氟沙星组合物，其特征在于，所述组合物是胶囊剂。

4.按照权利要求1所述诺氟沙星组合物，其特征在于，所述组合物是片剂。

5.权利要求1所述诺氟沙星组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：将诺氟沙星原料在一定参数下粉碎至200μm≤D90≤300μm，其他辅料过100目筛；

步骤2：称取1/3处方量的诺氟沙星，处方量的填充剂，处方量的崩解剂混合均匀；

步骤3：步骤2所得混合物，再加入剩余诺氟沙星混合均匀，得混合物1；

步骤4、取混合物1，加入润滑剂，混合机中混合均匀，得终混合物；

步骤5：将终混合物灌装胶囊或者压片。