CN100344328C - 以衍生环糊精稳定化的含有水性填充组合物的胶囊 - Google Patents

Abstract

含有水性填充组合物的胶囊，所述的填充组合物包含：水，衍生的环糊精，例如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)或羟丙基环糊精(HP-CD)，任选的一种或多种活性物质和任选的一种或多种赋形剂，其在储存过程中能防止壳的降解、溶蚀、溶胀或溶解。衍生环糊精的量足以减小、消除或抑制填充组合物中的水对壳的降解、溶蚀、溶胀和/或溶解。或者衍生环糊精和其它的壳稳定物质一起稳定壳、防止组合物中的水的降解、溶蚀、溶胀和/或溶解。衍生环糊精可以减小填充组合物的水活度。

Description

以衍生环糊精稳定化的含有水性填充组合物的胶囊

技术领域

本发明涉及在水性填充物中含有衍生环糊精的胶囊，其中环糊精的量足以使囊壳稳定化并免受填充物中水的溶蚀、溶解、溶胀或降解。

背景技术

众所周知液体或半固体填充的胶囊。这些填充组合物通常比固体填充的胶囊优越，因为液体或半固体填充的胶囊比固体填充的胶囊更易于得到较高的含量均匀性。

胶囊填充组合物可以是水性的或非水性的。通常用于胶囊填充组合物的物质包括：1)与水不混溶的、挥发性的和非挥发性的液体，2)水混溶性的、挥发性的和非挥发性的液体，和3)其他载体，例如甘油、丙二醇、水和低分子量的醇、酮、酸、胺和酯。活性物质经常混悬于植物油或矿物油、甘油三酯、二元醇如聚乙二醇和丙二醇、表面活性剂如聚山梨醇酯或它们的组合中。

所选择的胶囊的成壳物质能使囊壳对填充组合物的稳定性最大化，同时活性物质保持理想的释放特征。为了可以应用于水性环境如向患者经口给药，非水性填充组合物得到广泛应用，因为胶囊的壳必须是水溶性的、可溶蚀的或可降解的。但是，经常需要在填充组合物中包含水，以得到活性成分理想的释放特征、增加填充组合物中活性成分的溶出和/或使填充组合物中各种成分的稳定性最大化。当使用水性填充组合物时，胶囊壳通常由更能耐水溶解、溶蚀或降解的材料制成。

已知许多不同的相对水稳定的壳组合物。那些壳组合物通常包含能减少壳对填充组合物中的水的不稳定性的物质，或者由这样的方法制成。例如，Banner Pharmacaps和Cardinal Health提供在一定程度上对亲脂性填充物和另一种对亲水性填充物稳定的胶囊。但是，使用这种壳会改变胶囊制剂的性能。因此，药剂科学家必须小心地在包含于填充组合物中的水的量和壳的水稳定性质之间寻求平衡。而且，已知的水性填充组合物受到可以包含于其中的水的量、活性物质和赋形剂的组合的限制。换言之，含有携带大量水的填充组合物的已知的壳在储存过程中仍然会降解、溶解、溶胀或溶蚀。

许多文献公开胶囊剂型，其填充有水性液体或半固体载体、活性物质和用于减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解的其它组分。

Kuentz等(International Journal of Pharmaceutics(2002)，236(1-2)，145-152)公开的胶囊填充有液体组合物，其含有水、PEG和聚乙烯吡咯烷酮，或者含有水、甘油酯(LABRASOL^)和胶体二氧化硅(AEROSIL^)。加入这些组分来确定它们的何种组合能减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解。Kuentz等没有公开环糊精的应用。

Bowtle(题目是″Liquid-encapsulation technology for oral delivery″的讲座)公开氢化的葡萄糖浆作为适用于液体填充的胶囊中的物质的应用。Bowtle没有公开环糊精在减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解中的应用。

Mochizuki等的日本专利No.JP 61207329公开的软明胶胶囊填充有水性的液体载体、糖和活性物质。糖的量相对于填充组合物≥55重量％。所公开的糖例如为蔗糖、葡萄糖、果糖和麦芽糖。糖的量足以减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解。Mochizuki等没有公开环糊精在减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解中的应用。

Lucks等的德国专利No.DE 19545043公开一种液体填充的软明胶胶囊。液体存在于单一相中。填充组合物包含1-20重量％的多元醇(例如甘油、丙二醇或PEG)或苯甲醇、1-20重量％的表面活性剂、79-98重量％的助表面活性剂(例如甘油酯)、＜5重量％的乙醇和＜10重量％的水。Lucks等没有公开环糊精。水的量低到足以使填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解最小化。Lucks等没有公开环糊精在减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解中的应用。

Brunel的美国专利No.5,037,698公开一种固体或半固体填充的胶囊，其中填充组合物包含水(0.1-10重量％)、增稠剂(≥35重量％)、吸湿剂或潮解剂(0.1-50重量％)和任选的平衡保护剂(0.1-15重量％)。水的量等于或接近相对于吸湿剂或潮解剂的化学计量，从而可以形成水合物，但是水对壳的降解被最小化。增稠剂是热软化的固体或半固体赋形剂。平衡保护剂包括化合物例如脂肪族的或芳香族羟基化合物，包括例如缓和剂(甘油)和油。Brunel没有公开环糊精的应用。

Yiv的美国专利No.5,707,648公开两相液体填充的胶囊，其含有油相和水相。水相包括水(2-30重量％)和PEG(60-95重量％)，其中PEG与水的比≥2∶1或为2∶1-99∶1。该制剂还需要表面活性剂和活性物质。PEG的量足以减少或阻止填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解。Yiv没有公开环糊精的应用。

Curatolo等的美国专利授权前公开No.2003/0133974所公开的微囊剂型含有舍曲林；但是，该剂型包含与水不混溶的载体。

环糊精和它们的衍生物广泛地用于液体制剂，以增强疏水性化合物的水溶性。环糊精是源自淀粉的环状碳水化合物。未改性的环糊精在圆柱状结构中连接到一起的吡喃型葡萄糖单元的数目上有差异。母体环糊精含有6、7或8个吡喃型葡萄糖单元，分别称作α-、β-和γ-环糊精。每个环糊精亚单元在2和3位具有第二羟基以及在6位具有第一羟基。环糊精可被形象地描述为空心的截锥体，其具有亲水性外表面和疏水性内腔。在水性溶液中，这些疏水腔为可以将其全部或部分结构装入这些腔中的疏水性有机化合物提供驻所。该过程称作包合配合作用，可以增强配位的药物的表观水溶性和稳定性。配合物由疏水相互作用稳定化，不涉及任何共价键的形成。

母体环糊精的化学改性(通常在羟基基团上)已经产生了许多衍生物，它们有时具有更高的安全性，且同时保留或提高了环糊精的配位能力。目前可以得到许多不同的环糊精衍生物，包括磺基丁基醚衍生物例如SBE1-β-CD和SBE4-β-CD(取代度约为4)、SBE7-β-CD(取代度约为7；CAPTISOL^环糊精)；羟丙基衍生物例如ENCAPSIN^TM(取代度约为4；HP4-β-CD)和MOLECUSOL^TM(取代度约为8；HP8-β-CD)；羧基化衍生物；硫酸化衍生物；烷基化衍生物；羟烷基化衍生物；甲基化衍生物；和羧基-β-环糊精，例如琥珀酰-β-环糊精、6^A-氨基-6^A-脱氧-N-(3-羧丙基)-β-环糊精。

SAE-CD是一类带负电荷的环糊精，其烷基间隔基、盐形式、取代度和起始母体环糊精的性质不同。每个环糊精分子平均具有约7个取代基的β-环糊精的磺基丁基醚衍生物的钠盐(SBE7-β-CD)由CyDex，Inc.(Kansas)商业化，称作CAPTISOL^环糊精。

阴离子磺基丁基醚取代基能急剧提高母体环糊精的水溶性。药物与CAPTISOL^环糊精的可逆的、非共价的配位作用通常能提高药物在水溶液中的溶解度和稳定性。

许多文献公开的胶囊剂型包含含有环糊精、水性或非水性载体、活性物质和其它药物赋形剂的填充组合物。

Wilson等的美国专利No.6,287,594和Meyer等的美国专利No.6,365,180公开经口的液体组合物，其可以包含在胶囊剂型中。该液体组合物含有酸性活性物质、分散剂、增溶剂(0-90重量％或60-90重量％)、任选的表面活性剂(0-10重量％)和任选的增塑剂(0-25重量％)。分散剂可以是基于碳水化合物的物质，例如″衍生环糊精″。增溶剂是水或聚乙二醇。活性物质与分散剂的比例是约3∶1至约1∶30。该专利没有公开环糊精可以减少或阻止水性填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解。而且，没有公开包含环糊精的实施例。

Chen等的美国专利No.6,383,471公开的液体组合物含有可离子化的疏水性活性药物、离子化剂、表面活性剂和任选的增溶剂、甘油三酯和中和剂。该液体组合物可以用在胶囊中。Chen等公开，增溶剂可以包含环糊精，以及许多其它的化合物。磺基丁基醚环糊精作为示例性的环糊精列出。Chen等没有公开或暗示该环糊精的量足以减少或阻止水性填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解。

Stella等的美国专利No.6,046,177和5,874,418公开的胶囊剂型含有SAE-CD和活性物质的非水性的固体物理混合物。该物理混合物不是液体或半固体组合物，且水不包含在该物理混合物中，以减少环糊精和活性物质之间的包合配合物的形成。Stella等没有公开该环糊精的量足以减少或阻止填充组合物中的水对壳的溶解、溶蚀或降解。

Stella等的美国专利No.5,376,645和No.5,134,127公开的药物组合物含有活性物质、SAE-CD和液体或固体载体。该SAE-CD和活性物质作为包合配合物存在。Stella等概括地公开“其中活性成分(含有SAE-CD和活性物质的包合配合物的混合物)与水或油相混合的软明胶胶囊”。他们还公开“适用于经口给药的药物制剂，其中载体是液体，该载体适于作为水性液体或非水性液体中的溶液存在，或作为水包油或油包水型乳液存在”。Stella等没有公开或暗示SAE-CD可以以足以减少或阻止填充组合物中的水对壳的溶解、溶蚀或降解的量存在于(用于胶囊的)水性填充组合物中。而且，Stella等公开其中SAE-CD必须与活性物质形成包合配合物的组合物。

Parmerter等的美国专利No.3,426,011公开具有磺基烷基醚取代基的阴离子环糊精衍生物。Parmerter等没有公开磺基烷基醚环糊精在包含在胶囊中的水性组合物中的应用。Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-71)公开磺基烷基醚衍生环糊精；但是，他们没有公开环糊精在减少或阻止水性填充组合物对壳的溶解、溶蚀或降解中的应用。

仍然需要改良的胶囊填充组合物，其能使囊壳对填充组合物中的水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定。现有技术都没有公开或暗示本文所述的发明。现有技术也没有公开用于胶囊的水性填充组合物，其中该填充组合物包含衍生环糊精，如SAE-CD、活性物质和水性载体，且衍生环糊精的量足以减少或阻止填充组合物中的水对胶囊壳的溶解、溶蚀、溶胀或降解。而且，现有技术没有公开或暗示通过向填充组合物中加入衍生环糊精来稳定围绕着水性填充组合物的水溶性的、可溶蚀的、可溶胀的或可降解的胶囊壳的方法。

发明内容

本发明试图克服在其它已知制剂中固有的一些或全部缺点。本发明提供可商业化的用于硬胶囊或软胶囊的组合物，使得在制备和储存填充有该水性填充组合物的胶囊时，胶囊壳在填充的胶囊的可接受的储存期内不会发生显著的降解、溶蚀、溶胀或溶解。本发明提供胶囊剂型和其水性填充组合物。该胶囊包含软壳或硬壳。一方面，本发明提供磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)基(衍生环糊精基)水性填充组合物。该填充组合物包含水性载体、磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)、活性物质、和任选的其它成分。壳通常由水可溶解的、可溶蚀的、可溶胀的或可降解的材料制成；但是，也可以使用不是水可溶解的、可溶蚀的、可溶胀的或可降解的壳材料。SAE-CD或其它衍生环糊精的量足以减少或阻止填充组合物中的水对壳的溶解、溶蚀、溶胀或降解。换言之，与类似的不包含衍生环糊精、即其中衍生环糊精被替换为水或其它非壳稳定物质的填充组合物相比，衍生环糊精能减少填充组合物对壳的溶解、溶蚀、溶胀或降解。在没有其它的壳稳定物质时，SAE-CD能使胶囊壳对填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解保持稳定。

该胶囊剂型包含壳和水性填充组合物，后者含有SAE-CD或水溶性衍生环糊精。在不存在其它的壳稳定物质时，且视组成壳的物质而定，填充组合物可以包含至少以存在的水和SAE-CD或衍生环糊精的总重量计约30重量％的SAE-CD或衍生环糊精。提供理想的壳稳定水平所需要的衍生环糊精的量视壳的组成和组成填充组合物的物质而异。壳对水越稳定，可能需要的衍生环糊精的量就越小。壳对水越不稳定，可能需要的衍生环糊精的量就越大。在没有其它的壳稳定物质时，填充组合物包含以存在的水和SAE-CD的总重量计低于约70重量％的水。填充的胶囊的最小储存期是至少约1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月、或1年或超过约1年。

本发明还提供稳定围绕着水性填充组合物的水溶性的、可溶蚀的、或可降解的胶囊壳的方法。该方法包括下述步骤：向填充组合物中加入SAE-CD或衍生环糊精，使SAE-CD或衍生环糊精的量足以减少或阻止填充组合物中的水对胶囊壳的溶解、溶蚀、溶胀或降解。

如果需要，该填充组合物可以包含其它的壳稳定物质和/或其它的能减少水活度的物质。填充组合物还可以包含适用于胶囊填充组合物的其它成分。

为了使衍生环糊精对胶囊壳发挥其稳定作用，活性物质不是必须与衍生环糊精配位。填充组合物可以包含一种或多种活性物质，且每种活性物质独立地与或不与衍生环糊精配位。

适用于硬壳或软壳胶囊或填充组合物的微囊化的任何成壳材料都可以用于本发明中。

SAE-CD制剂具有足够高的稳定性以用作商业产品。制剂可以制成澄清的水性组合物，其通过无菌过滤(如滤孔的尺寸小于或等于0.22μM)和其它的常规方法灭菌。该水性组合物在各种储存条件下都是稳定的。可以用SAE-CD通过非共价的离子结合和/或通过形成包合配合物的配位作用来提高活性物质的溶解度。

根据包含于其中的成分以及用量，填充组合物可以是或不是澄清的。在储存过程中，填充组合物的透明度可以变化或不变化。换言之，填充组合物的一种或多种组分还可以在储存过程中进一步溶解或沉淀。该填充组合物是含水的组合物，其可以是凝胶、糖浆、液体、半固体、固体、混悬液、乳液、糊剂或玻璃状物质。

因此，本发明的一个方面提供在水可溶蚀的、可降解的、可溶胀的或可溶解的壳(或囊材)中的水性填充组合物，该填充组合物含有水、一种或多种衍生环糊精、任选的一种或多种活性物质和任选的一种或多种赋形剂，其中衍生环糊精的量足以减少或阻止填充组合物对胶囊壳的溶蚀、降解、溶胀或溶解。

本发明包含如下具体实施方案：1)衍生环糊精是SAE-CD，且其量以水和SAE-CD的总重量计是至少约30重量％；2)填充组合物还包含壳稳定物质；3)填充组合物的pH范围是约1-11；4)填充组合物包含一种或多种赋形剂；5)壳是软壳；6)壳是硬壳；7)根据本文详述的方法测量的填充组合物的水活度低于约0.95；8)填充组合物还包含增溶剂；9)SAE-CD与一种或多种活性物质相配位；10)SAE-CD不与一种或多种活性物质配位；11)填充组合物还包含除水以外的其它液体载体；12)填充组合物是液体；13)填充组合物是半固体；14)填充组合物是固体；15)填充组合物是于5℃或以上、在25℃或以上、在35℃或以上、在45℃或以上、在50℃或以上的温度制备；16)制剂是在接近环境温度的温度制备；17)SAE-CD或衍生环糊精能减少水性填充组合物的水活度；18)壳是硬明胶壳，且填充组合物包含至少60重量％的衍生环糊精；19)壳是软明胶壳，且填充组合物包含至少50重量％的衍生环糊精；20)壳是硬壳，其包含纤维素、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物或其组合和任选的其它赋形剂，且填充组合物包含至少30重量％的衍生环糊精；和/或21)填充组合物还包含能减少水活度的物质。

本发明还提供在第二胶囊中的第一胶囊。在该情况中，第一和/或第二胶囊可以含有水性填充组合物。

本发明的另一方面提供使水性组合物填充的胶囊的壳对填充物中水的溶蚀、溶解、溶胀或降解稳定的方法，该方法包括下述步骤：向水性填充物中加入衍生环糊精，与类似的不包含衍生环糊精、即该填充组合物中的衍生环糊精被替换为水或其它不能稳定壳的物质(非壳稳定物质)的填充组合物对壳的溶蚀、溶解、溶胀或降解的速度相比，其量足以降低填充组合物中的水对壳的溶蚀、溶解、溶胀或降解的速度或阻止其发生。在没有其它的壳稳定物质时，SAE-CD能防止胶囊壳被填充组合物中的水所溶解、溶蚀、溶胀或降解。在不存在、任选地存在其它壳稳定物质时，衍生环糊精能使壳对填充组合物中水的溶蚀、溶解、溶胀或降解稳定。

本发明的另一方面提供包封在囊材中的水性填充组合物，该填充组合物包含衍生环糊精和水性载体，其中衍生环糊精的量足以减小填充组合物的水活度，从而减小水性填充物中的水对囊材的溶蚀、溶解、溶胀或降解速度。填充组合物的水活度通常减小到低于约0.95±0.025、低于0.95±0.01、低于0.925或低于0.90。优选的水活度值根据填充物的组分和胶囊壳自身的组成而变化。测得的水活度值还根据用于其测量的仪器以及仪器的校正和使用该仪器进行的测量的(如由标准偏差所表示的)重现性而变化。优选的水活度值还将根据壳的组成而变化。通常，如果填充组合物不含有任何其它的壳稳定物质，则壳的水稳定性越高，填充组合物的水活度也可以越高，壳的水稳定性越低，填充组合物的水活度也应当越低。

本发明包含以下具体实施方案：1)衍生环糊精是SAE-CD、HP-CD、能减小填充组合物水活度的水溶性衍生环糊精或其混合物；2)填充组合物还包含壳稳定物质；3)填充组合物还包含水活度减小剂；4)填充组合物还包含活性物质；和/或5)填充组合物还包含一种或多种药物赋形剂。

本发明还提供减小水性组合物的水活度的方法，该方法包含下述步骤：向水性组合物中加入水溶性衍生环糊精，其浓度足以减小水活度。

本发明还提供胶囊制剂，其能以受控制的、持续的、延长的、缓慢的、快速的、脉冲的、定时的、靶向的、结肠的、零级的、仿零级的、一级的、仿一级的、和/或肠内释放的方式释放活性物质，其中活性物质的释放是在暴露于应用环境后立即(少于30分钟)或在经过一段延迟时间(≥30分钟)后开始。换言之，药物的初始释放可以是立即的或延迟的，正如以本文提及的改进的释放方式所释放的。该胶囊制剂可以是包衣的胶囊、未包衣的胶囊、渗透胶囊、在胶囊中的胶囊或多层的胶囊。

本发明还提供一种胶囊，其包括：

水可溶解的、可溶蚀的、可降解的和/或可溶胀的壳；和

水性填充组合物，其包含足以溶解、溶蚀、降解和/或溶胀壳的量的水、一种或多种活性物质、和足以抑制填充组合物中的水对壳的溶解、溶蚀、降解或溶胀的量的水溶性环糊精衍生物，其中该胶囊的储存期是至少1周。

本发明的另一个具体实施方案提供储存期是至少1周的稳定化的胶囊制剂，该制剂包含：

水溶性的、可溶蚀的、可溶胀的和/或可降解的壳，和

包含水可溶解的环糊精衍生物、水性载体和任选的一种或多种活性物质的水性填充组合物；其中，与不含有环糊精衍生物和任何其它壳稳定物质的类似胶囊制剂相比，该胶囊制剂具有更长的储存期；水性载体中的水的量足以至少部分地溶解、溶蚀、溶胀和/或降解壳；而环糊精衍生物的量足以降低水性载体中的水对壳的溶解、溶蚀、溶胀或降解的速度。

本发明的另一个具体实施方案提供包封于水可溶解的、可溶蚀的、可溶胀的和/或可降解的囊材中的水性填充组合物，该填充组合物包含：

水性载体，其量足以至少部分地溶解、溶蚀、溶胀和/或降解囊材；

水可溶解的环糊精衍生物，其量不足以仅靠其自身阻止水性载体对囊材的溶解、溶蚀、溶胀和/或降解；

壳稳定物质，其量不足以仅靠其自身阻止水性载体对囊材的溶解、溶蚀、溶胀和/或降解；

任选的一种或多种活性物质；和

任选的一种或多种赋形剂；其中，

该环糊精衍生物和壳稳定物质协同地至少减小水性载体对囊材的溶解、溶蚀、溶胀和/或降解的速度，或阻止该作用。

在具体实施方案中：1)水性填充组合物是可与水混溶的；2)活性物质是治疗有效量的；2)活性物质是亚治疗有效量的；3)活性物质是难溶、微溶、非常微溶、几乎不溶或不溶于水的；4)活性物质在水性填充组合物比在水中更易溶解；5)活性物质可溶、可自由溶解或非常易溶于水；6)活性物质与衍生环糊精配位，形成包合配合物和/或非共价的离子配合物；7)活性物质选自本文公开的活性物质或治疗种类；8)填充组合物还包含醇；9)填充组合物还包含可与水混溶的含有羟基的物质，例如多元醇、二醇、聚二醇、醇或饱和的二醇化的甘油酯、PEG 660 12-羟基硬脂酸酯(SOLUTOL^TM-15)；10)当其释放到应用环境(例如胃肠道或水性的液体)中时水溶性环糊精衍生物的量足以增溶活性物质。

通过下面的说明、所附的实施例，本领域的技术人员能够明白本发明的其它特征、优点和具体实施方案。

附图说明

下面的附图是本说明书的一部分，并用于进一步解释本发明的某些方面。参考一副或多副附图，结合本文所提供具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。

图1为填充组合物中的衍生环糊精(SBE-CD或HP-CD)的浓度对含有填充组合物的软明胶胶囊LFB(来自Banner的亲脂性的填充壳)和LFC(来自Cardinal的亲脂性的填充壳)的H.S.I.T.等级以及对填充组合物水活度的图。

图2为填充组合物中环糊精浓度对含有填充组合物的软明胶胶囊HFB(来自Banner的亲水性的填充壳)和HFC(来自Cardinal的亲水性的填充壳)的H.S.I.T.等级对填充组合物水活度的图。

图3为填充组合物中环糊精浓度对各种不同胶囊壳HGC(来自Capsugel的硬明胶胶囊)、HGS(来自Shionogi的硬明胶胶囊)、HPC(来自Capsugel的硬羟丙基甲基纤维素胶囊)、HPS(来自Shionogi的硬羟丙基甲基纤维素胶囊)、SSS(来自Swisscaps的软淀粉胶囊)的H.S.I.T.等级的图。

图4为含有不同的环糊精和环糊精衍生物的各种不同的水性填充组合物在接触到亲水性填充物软明胶胶囊时的H.S.I.T.等级的图。

图5为填充组合物中PEG(聚乙二醇)浓度对含有填充组合物的软明胶胶囊的填充组合物的H.S.I.T.等级以及对填充组合物的水活度的图。

图6a-6b为环糊精浓度、PEG浓度和水浓度对软明胶胶囊(其生产商认为适于和亲水的填充组合物使用)的H.S.I.T.等级的三元图。

图7a-7b为环糊精浓度、PEG浓度和水浓度对其生产商认为适于亲脂性填充组合物使用的软明胶胶囊的H.S.I.T.等级的三元图。

图8为含有SBE的填充组合物中水浓度对用于含有填充组合物的软明胶胶囊的填充组合物的H.S.I.T.等级以及对填充组合物的水活度的图。不同的线代表PEG的不同浓度。

图9为填充组合物中聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的浓度对用于含有填充组合物的软明胶胶囊的填充组合物的H.S.I.T.等级以及对填充组合物的水活度的图。

图10a-10i为环糊精浓度、PVP浓度和水浓度对各种不同的胶囊的H.S.I.T.等级的三元图。

图11为含有盐酸非索非那定(FEX)的市售片剂和根据本发明的含有SAE-CD、FEX和水的胶囊的溶出曲线。

具体实施方式

如本文所使用的，根据本发明的术语″水性填充组合物″是指用作胶囊或其它的微囊剂型如包衣剂型填充物的组合物，且其含有水和SAE-CD，其中水的量是填充组合物的至少约10重量％、15重量％、17重量％或20重量％。在不存在水溶性环糊精衍生物(例如SAE-CD)时，水的量足以至少部分地溶蚀、溶解、降解和/或溶胀胶囊壳，使胶囊至少不能在预定的储存期中稳定。填充组合物可以是液体、溶液、混悬液、分散体、微乳、颗粒物、乳液、凝胶、玻璃状、半固体、糖浆、乳膏剂、可融性固体或固体。相对于填充组合物的总重量，在不存在其它壳稳定物质时，视组成壳的物质，填充组合物可以含有至多约70重量％的水且填充组合物的其余部分包含水溶性环糊精衍生物、任选的一种或多种活性物质、任选的水活度减小剂、任选的壳稳定物质、和任选的一种或多种赋形剂。在一些具体实施方案中，水性填充组合物可与水相混溶。因此，水溶性环糊精衍生物能抑制水性填充组合物中水降解、溶蚀、溶解或溶胀壳的能力。

下表为通过将其暴露于水性填充组合物对软明胶壳进行的初步稳定性研究结果。样品根据实施例1制备，且含有不同量的水和SAE-CD。

[SAE-CD](重量％)	胶囊类型(Banner)	不合格时间	观察结果	壳大小的增加
					40％	LFBHFB	3天3天	形状完整形状完整	2.5x2x
50％	LFBHFB	7天16天	变形轻微变形	2.5x原始2.5x原始
					55％	LFBHFB	10天10天	变形变形	2x原始2x原始
60％	LFBHFB	≥21天≥21天	轻微变宽无变化	长度无变化无变化

LFB表示用于亲脂性填充物的壳。HFB表示用于亲水性填充物的壳。

根据上面的数据，从BANNER PHARMACAPS得到的含有低于40％重量SAE-CD的软明胶壳在测试条件下不稳定。随着SAE-CD浓度的增加，壳对填充组合物的稳定性也增加。含有≥50重量％SAE-CD的软明胶胶囊能稳定至少1周。含有≥55重量％的SAE-CD的那些能稳定至少10天，含有≥60重量％的那些能稳定至少3周。申请人注意到，具有约1周储存期的胶囊适用于在使用前当场配制的药房。

对从CARDINAL HEALTH得到的明胶胶囊进行相同的实验。结果如下表所示。

[SAE-CD](重量％)	胶囊类型(Cardinal)	不合格时间	观察结果	壳大小的增加
					40％	LFCHFC	4天4天	形状完整变形	＞3x原始3x原始
50％	LFCHFC	7天7天	变形形状完整	2x原始2x原始
					55％	LFCHFC	≥14天≥14天	无变形无变形	轻微变大无变化
60％	LFCHFC	＞21天＞21天	无变化无变化	无变化无变化

LFC表示用于亲脂性填充物的壳。HFC表示用于亲水性填充物的壳。

根据上面的数据，从CARDINAL HEALTH得到的含有低于40％重量SAE-CD的软明胶壳在测试条件下不稳定。随着SAE-CD浓度的增加，壳对填充组合物的稳定性也增加。含有≥50重量％SAE-CD的软明胶胶囊能稳定至少1周。含有≥55重量％SAE-CD的那些能稳定至少2周，含有≥60重量％的那些能稳定至少21天。

通过向组合物中加入以水和SAE-CD的总重量或填充组合物的总重量计50重量％或更多的SAE-CD，可以使软明胶胶囊对填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定，从而该胶囊的储存期至少为1周。更高浓度的SAE-CD会产生更长的储存期。

使用相同的HFB、LFB、HFC和LFC软明胶胶囊，在与上述相同的条件下评价HPCD——羟丙基衍生化环糊精。结果如下表所示。

[HP-CD](重量％)	胶囊类型	不合格时间	观察结果	壳大小的增加
					40％	LFCHFCLFBHFB	2天2天2天2天	变形变形变形变形	＞3x原始＞3x原始＞3x原始＞3x原始
50％	LFCHFCLFBHFB	4天4天4天4天	形状完整形状完整形状完整形状完整	2x原始2x原始2x原始2x原始
					60％	LFCHFCLFBHFB	7天7天7天7天	轻微变形轻微变形形状完整形状完整	2x原始2x原始2x原始2x原始
70％	LFCHFCLFBHFB	14天14天14天14天	形状完整形状完整形状完整形状完整	1.5x原始1.5x原始1.5x原始1.5x原始

通过向组合物中加入以水和HP-CD的总重量计60重量％或更多的HP-CD，可以使软明胶胶囊对填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定，所以胶囊的储存期是至少1周。更高浓度的HPCD会产生更长的储存期。

图1为衍生环糊精的浓度、H.S.I.T.(半壳完整性实验)等级和水活度之间的关系图。SBE(取代度(DS)为约6.5-7.5的磺基丁基醚环糊精)在以约≥50重量％的量存在时，能为LFB和LFC软明胶胶囊提供至少1周的稳定性。类似地，HP-CD(取代度(DS)为约5.5的羟丙基环糊精)在以约≥60重量％的量存在时，能为LFB和LFC软明胶胶囊提供至少1周的稳定性。

图2为衍生环糊精的浓度和H.S.I.T.(半壳完整性实验)等级之间的关系图。SBE(取代度(DS)为约6.5-7.5的磺基丁基醚环糊精)在以约≥50重量％的量存在时，能为LFB和LFC软明胶胶囊提供至少1周的稳定性。类似地，HPCD(取代度(DS)为约5.5的羟丙基环糊精)在以约≥60重量％的量存在时，能为LFB和LFC软明胶胶囊提供至少1周的稳定性。DMCD所能达到的最大浓度是约42重量％，在该浓度时，它仅能轻微地提高壳的稳定性。

图3为SBE环糊精浓度和HGC(来自CAPSUGEL的硬明胶胶囊)、HGS(来自SHIONOGI的硬明胶胶囊)、HPC(来自CAPSUGEL的硬羟丙基甲基纤维素壳)、HPS(来自SHIONOGI的硬羟丙基甲基纤维素壳)和SSS(来自SWISSCAPS的软淀粉壳)的H.S.I.T.(半壳完整性实验)等级之间的关系图。得到的稳定性取决于胶囊凝胶的组成。对于硬明胶胶囊，约≥60重量％的SBE浓度能提供至少1周的稳定性。对于硬羟丙基甲基纤维素胶囊，约≥40重量％的SBE浓度能提供至少2周的稳定性。对于软淀粉胶囊，约≥30重量％的SBE浓度能提供至少1周的稳定性。

与SAE-CD和HPCD相比，母体环糊精具有有限的水溶性。未衍生化的α-CD在饱和时的水溶解度为约14.5重量％。未衍生化的β-CD在饱和时的水溶解度为约1.85重量％。未衍生的γ-CD在饱和时的水溶解度为约23.2重量％。在这些浓度时，这些母体环糊精不能使软明胶胶囊对填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定。二甲基环糊精(DMCD)在饱和时会形成43重量％的水溶液。在该浓度下，DMCD不能使软明胶胶囊对填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定。图4为这些环糊精在暴露于软明胶胶囊的填充组合物中时的H.S.I.T.等级和浓度之间的关系图。

硬壳胶囊和软壳胶囊的差别在于其厚度、交联量、硬度、组成、形成和其它方面。因此，适于填充软壳胶囊的水性填充组合物可能不适于填充硬壳胶囊，反之亦然。也就是说，技术人员将能够通过本文、特别是实施例2所述的选择/评价方法对填充组合物中衍生环糊精浓度的适当的和近似的初始条件进行选择。

对从CAPSUGEL得到的两种硬壳胶囊进行评价。使用SBE-CD(磺基丁基醚环糊精)的不同浓度的水溶液，在等同条件下对常规硬明胶胶囊(HCAP)和硬HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊(VCAP)进行评价。评价结果如下表所示。

溶液	胶囊	不合格时间	观察结果	大小
					30％SBE	hardcapvcap	24小时＞14天	变形/弯曲	2x长度
40％SBE	hardcapvcap	48小时＞14天	变形/密闭	＞2x宽度
					50％SBE	hardcapvcap	48小时＞14天	变形/密闭	2x宽度
60％SBE	hardcapvcap	4天＞14天	密闭/粘塞	2x宽度

在不存在SBE或其它壳稳定物质时，这些壳材料对水的溶蚀、溶解、溶胀和降解不稳定。在实验条件下，SBE环糊精即使在填充组合物≥30重量％的浓度下也能使VCAP壳稳定≥14天。在该实验中，14天后停止检测。

不受具体机理的约束，据信，提高水性填充组合物中衍生环糊精的浓度会降低填充组合物的水活度。下表对水活度与环糊精衍生物或一些壳稳定物质在约20-25℃或环境温度下水中的浓度的关系进行总结。

浓度(重量％)	水活度(近似值)
					SBE7-β-CD	HP-β-CDDS＝5.5	PEG 400	PVP K17
	0	1.00	1.00	1.00					1.00
10					～0.98	～0.99	-	～0.99
	20	～0.98	～0.99	～0.99					～0.99
30					～0.97	～0.98	～0.97	～0.99
	40	～0.95	～0.98	～0.95					～0.97
50					～0.91	～0.97	～0.90	～0.95
	55	～0.88
60					～0.86	～0.94	～0.84	～0.87
	70	～0.76	～0.93

PEG-400表示近似分子量为400的聚乙二醇。

上述值是近似值，且根据仪器的不同而变化。这些值是以本文所述的方法，使用本文所述的水活度计测得。这些数字也可在特定仪器的标准偏差内变化。这些数字还可能随所使用仪器的精密度和重现性以及用已知水活度的标准溶液对仪器进行校正的方法而变化。

在实验条件下，含有二甲基环糊精(DMCD；43重量％；DMCD的近似饱和浓度)和水的溶液的水活度约是0.996。所评价的含有填充组合物的所有AE-CD或HPCD都是澄清的。

如图1所示，随着水溶性衍生环糊精浓度的增加，填充组合物的水活度降低，同时填充组合物的H.S.I.T.等级增加。这表明，水溶性衍生环糊精如SAE-CD能降低水性填充组合物的水活度，并从而增加与填充组合物接触的壳的稳定性(储存期)。对于在软明胶胶囊中的SAE-CD，具有低于约0.95或低于约0.94的水活度的填充组合物能提高壳对填充组合物的稳定性。

因此，本发明还提供减小胶囊中水性填充组合物水活度的方法，该方法包含下述步骤：向填充组合物中加入衍生环糊精，其量足以将水活度减小至如以本文所述的方法和仪器所测定的低于约0.95±0.015。重现性和精密度的标准偏差随用于检测水活度的实验条件或操作人员的技术的变化可以更宽或更窄。通常，±0.02的标准偏差是允许的。填充组合物中水活度可以被水溶性衍生环糊精、或水溶性衍生环糊精和一种或多种其它成分如壳稳定物质或能减少水活度的物质的组合降低。

PEG被用作胶囊水性填充组合物中的填充物，并被认为是壳稳定物质。本发明的发明人认为，除其它的性质外，能减小水活度的能力使得PEG被用于该填充组合物。图5为填充组合物中PEG浓度对软明胶胶囊填充组合物的H.S.I.T.等级以及对填充组合物的水活度之间的关系图。随着PEG浓度的增加，填充组合物的水活度降低，同时填充组合物的H.S.I.T.等级增加。对于软明胶胶囊中的PEG而言，具有低于约0.95或低于约0.9±0.02的水活度的填充组合物能提高壳对填充组合物的稳定性。

根据上述数据，水溶性聚乙烯吡咯烷酮是有效的水活度减小剂。

在填充组合物中允许的水的最大量取决于SAE-CD存在的量、有或没有其它壳稳定物质和/或能减少水活度的物质、壳的组成、填充组合物的pH、胶囊的储存条件、填充组合物的配方和其它变量。

水性填充组合物可以含有衍生环糊精、水活度减小剂和水性载体，其中衍生环糊精和水活度减小剂的总量足以将水活度减小至低于约0.95或低于约0.90±0.02。在一个具体实施方案中，衍生环糊精或水活度减小剂的量都不足以单独地将水活度减小至所需值。换言之，能减少水活度的物质和衍生环糊精一起可以提供超过单独每种物质的壳稳定作用的更高的、加成的或协同的促进作用。

水活度减小剂是能减小填充组合物的水活度的化合物或化合物的混合物。提高填充组合物中的水活度减小剂的浓度会降低填充组合物的水活度。壳稳定物质也可用作水活度减小剂。如本文所使用的，壳稳定物质是包含在填充组合物中、使水性填充组合物对壳的溶解、溶蚀、溶胀或降解最小化的一种或多种物质(除环糊精衍生物以外)。合适的物质包括PEG(聚乙二醇；特别是水溶性或水可溶胀的PEG)、二元醇、多元醇、甘油、丙二醇、表面活性剂、去污剂、肥皂、苯甲醇、糖、盐、增稠剂、吸湿剂、平衡保护剂、潮解剂、氢化的葡萄糖浆(麦芽糖醇)、甘露醇、三醋精、四甘醇、PVP(特别是水溶性或水可溶胀的PVP)和其组合。一种或多种壳稳定物质可以与一种或多种衍生环糊精组合用于填充组合物中。类似地，一种或多种能减少水活度的物质可以与一种或多种衍生环糊精组合用于填充组合物中。

当存在壳稳定物质时，其量可不足以仅靠其自身使壳对填充组合物中水的降解、溶蚀、溶解或溶胀稳定。换言之，当存在其它的壳稳定物质时，为使壳对填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定，还需要衍生环糊精存在。

类似地，当存在壳稳定物质和衍生环糊精时，衍生环糊精的量可以不足以仅靠其自身稳定壳。换言之，衍生环糊精也需要壳稳定物质来稳定壳。在壳稳定物质不存在时，只要衍生环糊精的量足够，衍生环糊精就能单独稳定壳。本发明还包括这样的具体实施方案，其中每种物质的量足以仅靠其自身稳定本文所述的壳。

已经发现，PEG对包含SAE-CD的水性填充组合物的壳稳定性质有有益作用。图6a为填充组合物中的SAE-CD、水和PEG浓度关于暴露于填充组合物的软壳胶囊的H.S.I.T.等级的三元图。制备含有不同量的PEG、SAE-CD和水的水性填充溶液。如下所述进行稳定性实验。使用本文所述的HFC软明胶胶囊。对于包含40重量％SBE-CD、40重量％水和20重量％PEG的组合物而言，壳的稳定期超过5天。对于包含35重量％SBE-CD、35重量％水和30重量％PEG的组合物而言，壳的稳定期超过5天。对于包含18重量％SBE-CD、42重量％水和40重量％PEG的组合物而言，壳的稳定期超过5天。在所有测试条件下，对照样品不含SAE-CD、即仅含有标示浓度的水和PEG，并在24小时内不合格。对HFB(图6b)、LFB(图7a)和LFC(图7b)软明胶胶囊得到了近似相同的结果。将SAE-CD浓度增加到大于所示浓度的值，会进一步提高壳的储存期，或者产生至少为4的HSIT等级。如果使用下面的填充组合物，可以由每种胶囊得到含有稳定化的水性填充组合物的胶囊制剂。

胶囊	SAE-CD(％)	PEG+SAE-CD(％)	水(％)
				HFC	≥18	≥50	≤50
HFB	≥12	≥52	≤48
				LFB	≥18	≥50	≤50
LFC	≥18	≥52	≤48

图8为填充组合物水浓度对暴露于填充组合物的软明胶胶囊的H.S.I.T.等级以及对填充组合物的水活度的关联图。图8中的数据是图6b中相同数据的不同表达。该填充组合物包含水、SBE-CD和PEG，且该填充组合物是通过将PEG与含SBE-CD的水溶液相混合制成。水的浓度表示为在全部填充组合物中的水浓度。基于图8所示的结果，只要填充组合物的水活度是约≤0.90±0.02，含有SBE-CD、PEG和水的填充组合物就能形成稳定的软明胶胶囊制剂。

通过采用下面的标准，可以根据本发明制备其中水性填充组合物包含水、SAE-CD以及PEG的包含该水性填充组合物的胶囊的具体实施方案：

1.水占填充组合物的≤50％，且SAE-CD、PEG、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥50％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PEG可占低于填充组合物重量的90％，条件是：在SAE-CD占填充组合物重量的≤5％时PEG占≥45％，且在PEG＜45％时SAE-CD≥18％，且其中PEG(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

2.水占填充组合物的≤45％，且SAE-CD、PEG、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥55％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PEG可占低于填充组合物重量的90％，条件是：在SAE-CD占填充组合物重量的≤5％时PEG占≥45％，且在PEG＜45％时SAE-CD≥10％，且其中PEG(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

因此，本发明提供提高含有水性填充组合物的胶囊制剂的储存期的方法，其中所述水性填充组合物包含水性载体和第一壳稳定物质，后者的量不足以靠其自身使壳对溶蚀、溶解、降解或溶胀稳定，该方法包括向填充组合物中加入衍生环糊精的步骤。如此，该第一壳稳定物质和衍生环糊精合作提高胶囊制剂的储存期。甚至当衍生环糊精的量不足以靠其自身使壳对水性填充组合物的溶蚀、溶解、降解或溶胀稳定时，也可以如此。

当存在衍生环糊精和其它壳稳定物质(或水活度减小剂)中的一种或两种、且各自的量不足以仅靠自身稳定壳时，环糊精和其它壳稳定物质(或水活度减小剂)合作以协同地稳定壳。

本发明还提供水稳定化的胶囊制剂，其包含水溶性的、可溶蚀的、可溶胀的和/或可降解的壳、和含有衍生环糊精和水性载体的水性填充组合物，其中该胶囊制剂与不含有衍生环糊精的类似胶囊制剂相比具有更高的储存期。

出人意料的是，PVP自身(不存在衍生环糊精时)也可以稳定暴露于水性填充组合物的壳。图9为填充组合物中水溶性PVP浓度对暴露于填充组合物的软明胶胶囊的H.S.I.T.等级以及填充组合物的水活度的相关图。数据表明，包含至少约25-30重量％的PVP的水性填充组合物可使壳对填充组合物中的水稳定。含有25-30重量％PVP的溶液的水活度约为≤0.996±标准偏差。因此，本发明还提供使壳材料对水性填充组合物中水的溶蚀、溶解、溶胀或降解稳定的方法，该方法包含下述步骤：向填充组合物中加入足以稳定壳的量的水溶性PVP。

图10a-10i为填充组合物中的SAE-CD、水和PVP的浓度与暴露于填充组合物的软壳胶囊的H.S.I.T.等级相关的三元图。制备包含不同量的PVP、SAE-CD和水的水性填充溶液。如下所述进行稳定性实验。使用这里所述的胶囊：SHIONOGI HGC(硬明胶胶囊)(图10a)、CAPSUGELHPMC硬壳胶囊(图10b)、SHIONOGI HPMC硬壳胶囊(图10c)、CAPSUGEL HGC(图10d)、VEGAGEL硬壳胶囊(图10e)、亲水性填充级CARDINAL SGC(软明胶胶囊)(图10f)、亲脂性填充级CARDINAL SGC(图10g)、亲水性填充级BANNER SGC(图10h)、以及亲脂性填充级BANNER SGC(图10i)。在所评价的填充组合物中不含其它壳稳定物质。结果随所用的胶囊而异。如果使用下述的一种或多种填充组合物，则可以由每种胶囊得到含有稳定化的水性填充组合物的胶囊制剂。

1.水占填充组合物的≤55％，且SAE-CD、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥45％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充组合物重量的90％，条件是：在SAE-CD占填充组合物重量的≤15％时填充组合物含有≥35％的PVP，且其中PVP(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

2.水占填充组合物的≤45％，且SAE-CD、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥55％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充组合物重量的90％，条件是：在SAE-CD占填充组合物重量的≤20％时填充组合物含有≥35％的PVP，且其中PVP(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

3.水占填充组合物的≤70％，且SAE-CD、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥30％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充组合物重量的90％，条件是：在SAE-CD占填充组合物重量的≤15％时PVP占≥35％，且在PVP占≤35％时，当水≥50％时SAE-CD则＞15％，且其中PVP(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

4.水占填充组合物的≤65％，且SAE-CD、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥35％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充组合物重量的90％，条件是PVP(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

5.水占填充组合物的≤45％，且SAE-CD、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥55％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PVP可占低于填充组合物重量的90％，条件是PVP(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在的情况下，。

6.水占填充组合物的≤50％，且SAE-CD、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥50％；其中分别地，SAE-CD至多可占填充组合物重量的90％(85％、83％或80％)，而PEG可占低于填充组合物重量的90％，条件是：在SAE-CD占填充组合物重量的≤15％时填充组合物中含有≥35％的PVP，且其中PVP(优选为水溶性或水可溶胀的)和SAE-CD都存在。

上述水、SAE-CD、PVP、任选的药物和任选的赋形剂的值的总和为填充组合物的100重量％。取决于使用的壳，以上述范围制备的填充组合物能为含有该水性填充组合物的胶囊提供至少为“3”的HSIT等级。

下表总结了一些在得到本发明的胶囊的图10a-10i中所示的数据，其中胶囊的HSIT等级至少是“3”。

胶囊	SAE-CD(％)	PVP+SAE-CD+其它(％)	水(％)
				SHIONOGI HGC	≥6	≥46	≤54
CAPSUGEL HPMC硬壳胶囊	≥6	≥30	≤70
				SHIONOGI HPMC硬壳胶囊	≥6	≥40	≤60
CAPSUGEL HGC	≥24	≥64	≤36
				VEGAGEL硬壳胶囊	≥6	≥36	≤64
亲水性填充级CARDINALSGC	≥6	≥46	≤54
				亲脂性填充级CARDINALSGC	≥6	≥61	≤49
亲水性填充级BANNER SGC	≥6	≥46	≤54
				亲脂性的填充级的BANNERSGC	≥6	≥46	≤54

在所有测试条件下，对照样品不含SAE-CD，即仅含标示浓度的水和PVP，并在24小时内不合格(见图9)。将SAE-CD和/或PVP浓度升高到高于上述、或在三元图中所示的值，会进一步提高壳的储存期，或者产生至少为4的HSIT等级。

如本文所使用的，术语“水-稳定化的胶囊壳”是指已使得对其中的水性填充组合物至少在预定时间内稳定的壳，其中稳定性表达为水性填充组合物中水对壳的溶蚀、降解、溶解或溶胀的形式。水-稳定化的胶囊壳具有更高的储存期，因为壳内的水性填充组合物中含有衍生环糊精、和任选的壳稳定物质和/或水活度减小剂。

本发明的胶囊的储存期不低于1周、3周、1个月、3个月、6个月或1年。在该情况下，仅针对壳对填充组合物中水的溶蚀、溶解、溶胀或降解的稳定性测定储存期。例如，对于至少具有6个月储存期的胶囊而言，在至少6个月的储存时间内胶囊壳不会由于填充组合物中的水对壳的溶蚀、溶解、溶胀或降解而在储存稳定性实验中不合格。可接受的储存期的标准是根据给定的胶囊产品和其储存稳定性要求所需而设定。应当指出，低至1周的储存期适用于由药师配制并出售给药房的顾客的产品。

如本文所使用的，药物学可接受的液体载体是用于药物科学的任何水性或非水性介质，例如水、有机溶剂、有机化合物或其组合。

壳可以是硬或软的，且适用于制备这种壳的任何物质都可以用于本发明的胶囊。适用于制备胶囊壳的物质包括软明胶、硬明胶、羟丙基甲基纤维素、淀粉、动物明胶、琼脂、鱼(鱼类)明胶或其组合。其它合适的物质包括：聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯共聚物(美国专利No.3,300,546)；羟丁基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物(美国专利No.4,765,916)；聚醋酸乙烯酯(美国专利No.2,560,649和3,346,502)；水溶性明胶(美国专利No.3,525,426)；聚乙烯醇(美国专利No.3,528,921、3,534,851、3,556,765、3,634,260、3,671,439、3,706,670、3,857,195、3,877,928、4,367,156、4,747,976、5,270,054)；源自如下述单体的聚合物：氯乙烯、乙烯基醇、乙烯基吡咯烷酮、呋喃、丙烯腈、醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、异丁烯酸甲酯、苯乙烯、乙烯基乙醚、乙烯基丙醚、丙烯酰胺、乙烯、丙烯、丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酐、任一前述酸的盐以及它们的混合物；聚氯乙烯；聚丙烯；丙烯酸/马来酸共聚物；聚丙烯酸钠；聚乙烯吡咯烷酮；葡甘露聚糖和任选的其它具有多羟基醇的天然多糖如甘油(美国专利No.4,851,394)；塑料和聚丙交酯/聚乙交酯(ElancoAnimal Health Co.)；HPMC(Shionogi Qualicaps Co.Ltd(Nara日本)；SUHEUNG CAPSULES CO.LTD.(KYUNGGI-DO，韩国)和Capsugel)；或其组合。基本上，本领域普通技术人员已知的用于制备胶囊壳的任何材料都可以用于本发明的胶囊。可以根据Vilivalam等(PharmaceuticalScience & Technology Today(2000)，3(2)，64-69)所述制备和使用合适的淀粉胶囊。可以根据Yamamoto(Kobunshi(1999)，48(8)，595)或Tozaki等(Drug Delivery System(1997)，12(5)，311-320)所述制备和使用用于结肠释放的壳聚糖胶囊。

在这里评价了来自下述供应商的胶囊：

·Banner Pharmacaps亲水性和亲脂性填充物、软明胶胶囊(SGC)。

·Cardinal Health亲水性和亲脂性的填充物SGC。

·Swiss Caps VegaGel亚麻子油填充的马铃薯淀粉软胶囊

·Shionogi Qualicaps Posilok硬明胶胶囊(HGC)和QualiV(HPMC)胶囊。

·Capsugel HGC和Vcap(HPMC)胶囊。

如本文所使用的术语“壳”是指胶囊剂型的壳或用于包囊填充组合物的外包物(encasement)或囊材。适用于形成胶囊壳或包囊另一种组合物的任何物质都可以根据本发明使用。本发明的水性组合物由水可溶蚀的、可溶解的、可溶胀的和/或可降解的壳或囊材包裹。

其它适合的壳材料公开于R.P.Scherer Technologies Inc.(CardinalHealth，Inc.)的公开号为2002/0081331的美国专利申请中，其公开含有改性淀粉和少量角叉菜胶的成膜组合物。

本发明的制剂可以含有式1的磺基烷基醚环糊精：

                        式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉中的至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、优选为-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团，其中m是2～6、优选为2～4，(例如-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-或-OCH₂CH₂-CH₂CH₂SO₃ ^-)；且

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子，其例如包括H⁺、碱金属(例如Li⁺、Na⁺、K⁺)、碱土金属(例如Ca⁺²、Mg⁺²)、铵阳离子和有机胺阳离子如(C₁-C₆)-烷基胺阳离子、哌啶阳离子、吡嗪阳离子、(C₁-C₆)-烷醇胺阳离子和(C₄-C₈)-环烷醇胺阳离子。

由于SAE-CD是多阴离子型环糊精，其可以以不同的盐形式提供。合适的抗衡离子包括有机原子或分子阳离子和无机原子或分子阳离子。SAE-CD可以包含单一种类的抗衡离子或不同抗衡离子的混合物。通过改变存在的抗衡离子，可以使SAE-CD改性。例如，SAE-CD的第一种盐形式可以具有比SAE-CD不同的第二种盐形式更强的水活度减小能力。类似地，具有第一种取代度的SAE-CD可以具有比具有不同的取代度的第二种SAE-CD更强的水活度减小能力。

用于该制剂的SAE-CD记载于Stella等的美国专利No.5,376,645和5,134,127中，其全部内容在这里引入作为参考。制备方法可以包括：在合适的温度如70～80℃下，以尽可能高的浓度将环糊精溶解到水性基质中。例如，为了制备本文的环糊精衍生物，在强烈搅拌下加入与存在的初级CD羟基的数目相对应的量的适当的烷基磺内酯，以确保异相间的最大接触。根据一个具体的实施方案，SAE-CD是SBE-7-β-CD(CAPTISOL^环糊精)或SBE-4-β-CD(ADAVASEP^)。根据其它已知方法制备的SAE-CD也可适用于本发明，只要该SAE-CD具有减小水活度的能力。

如本文所使用的，术语“亚烷基”和“烷基”(例如在-O-(C₂-C₆-亚烷基)SO₃ ^-基团或在烷基胺中)分别包括直链的、环状的和支链的、饱和的和不饱和的(即含有一个双键)二价亚烷基基团和单价烷基基团。本文中的术语“烷醇”包括烷醇基的支链的、环状的和支链的、饱和的和不饱和的烷基成分，其中的羟基基团可以位于该烷基上的任意位置。术语“环烷醇”包括未被取代的或取代的(例如被甲基或乙基)环醇。

本发明提供含有环糊精衍生物混合物的组合物，其中该填充组合物包含两种或更多种不同种类的环糊精衍生物。不同种类是指用不同种类的官能团如羟烷基和磺基烷基衍生的环糊精，并非由于它们不同的取代度而产生的衍生环糊精的不同性质。存在的每种环糊精衍生物的量可以根据需要变化，以得到具有所需性质的混合物。

本发明还提供含有单一种类的环糊精衍生物、或至少50％单一种类的环糊精衍生物的组合物。本发明还包括含有环糊精衍生物的组合物，所述的环糊精衍生物具有窄或宽的和高或低的取代度。可以根据得到具有特定性质的环糊精的需要来优化这些组合。

本发明的环糊精衍生物是作为纯化的组合物得到的，即该组合物含有至少50重量％的环糊精衍生物。换言之，衍生环糊精可以包含较小量(低于50重量％)的未衍生的环糊精。在一个优选的具体实施方案中，得到含有至少90重量％的环糊精衍生物的纯化的组合物。

在本发明的一些组合物中，已经基本上去除未反应的/未衍生的环糊精，残余的杂质对含有环糊精衍生物的组合物的性能无关紧要。

示例性的SAE-CD衍生物包含SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD和SBE4-γ-CD，其分别对应于其中n＝5、5、5和6；m是4；且分别有4、7、11和4个磺基烷基醚取代基的式I的SAE-CD衍生物。已经发现，这些SAE-CD衍生物能不同程度地提高水溶性较差的活性物质的溶解度。

“配位的”是指“是与……的包合物或包合配合物的一部分”，即配位的活性物质是与环糊精衍生物的包合物或包合配合物的一部分。

活性物质/CD配合物通常是指环糊精衍生物和活性物质的包合物或包合配合物。在分子配合物中的活性物质：CD的比率可以变化，且以摩尔计可在约10～约0.1的范围内。因此，CD的量通常但不是必须超过活性物质。超过的量取决于该药物固有的溶解度、药物的预期剂量和使用的具体药物以及特定CD衍生物之间的包结配合物的结合常数。应当指出，环糊精衍生物可以未配位的形式存在，因此其量大大超过活性物质的量。衍生环糊精与活性物质的重量比或摩尔比可以超过100、1000或甚至更多。

当离子化的环糊精衍生物可以与带正电荷的酸可离子化的化合物形成一个或多个离子键时，该衍生环糊精可以低浓度存在，且化合物与衍生环糊精的比可以大于1。因此，化合物可能通过与衍生环糊精形成包合配合物来配位，且以非共价的离子形式与衍生环糊精结合。

这些衍生环糊精在被官能团取代的程度、官能团中碳的数目、它们的分子量、用于形成衍生环糊精的基础环糊精中含有的吡喃型葡萄糖单元的数目和/或它们的取代方式不同。另外，以官能团对β-环糊精的衍生化可以尽管不太精确但可控的方式进行。鉴于该原因，取代度实际上是代表每个环糊精中的平均官能团数目的数值(例如，SBE7-β-CD，每个环糊精平均具有7个取代基)。另外，环糊精的羟基取代的区域化学(regiochemistry)是相对于己糖环的特定羟基取代的变量。鉴于该原因，在生产衍生环糊精的过程中，很可能发生不同羟基的取代，特定的衍生环糊精会具有优选的但并非排它的或唯一的取代方式。鉴于上述原因，具体的衍生环糊精的分子量可能因批次不同而异，并会随衍生环糊精而异。所有的这些变化会导致配位平衡常数K1:1的改变，其又会影响所需要的衍生环糊精与活性物质的摩尔比。平衡常数还在一定程度上可随温度变化，所以需要比率的容差，以使药物在可于生产、储存、运输和使用过程中发生的温度波动中仍保持溶解。平衡常数还会随pH而变，所以需要比率的容差，以使试剂在可于生产、储存、运输和使用过程中发生的pH波动中仍保持溶解。平衡常数还会因其它赋形剂(例如缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂)的存在而变化。因此，为了抵消上述的变化，衍生环糊精与活性物质的比率可能需要相对于本文所述的比率有所变化。

可以从Research Diagnostics Inc.(Flders，NJ)得到HPCD。可以得到的HP-CD具有不同的取代度。示例性的产品包括ENCAPSIN^TM(取代度约为4；HP4-β-CD)和MOLECUSOL^TM(取代度约为8；HP8-β-CD)。但是，包括其它取代度的具体实施方案也可行。由于HPCD是非离子型，不能得到其盐的形式。关于本发明的其它衍生环糊精，取代度的变化会导致HPCD稳定壳的能力发生变化。使用的HPCD的一个级别是C☆Cavitron 82005(Cerestar USA，Inc.Hammond，IN)。其平均取代度为5.5。

二甲基环糊精可从FLUKA Chemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)得到。适用于本发明的其它衍生环糊精包括水溶性衍生环糊精。示例性的水溶性衍生环糊精包括羧基化衍生物；硫酸化衍生物；烷基化衍生物；羟烷基化衍生物；甲基化衍生物；以及羧基-β-环糊精如琥珀酰-β-环糊精、6^A-氨基-6^A-脱氧-N-(3-羧基丙基)-β-环糊精。所有的这些物质都可以根据现有技术中已知的方法制备。合适的衍生环糊精公开于ModifiedCyclodextrins：Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton，Stephen F.Lincoln，Imperial College Press，London，UK，1999)和New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Ed.DominiqueDuchene，Editions de Santé，Paris，France，1991)。

尽管并非必须，本发明的制剂可以包含防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂、着色剂、增溶剂、配位增强剂、溶剂、电解质、盐、水、葡萄糖、稳定剂、张度调节剂、消泡剂、油、增塑剂、矫味剂、甜味剂、本领域普通技术人员已知的用于水性填充胶囊的其它赋形剂或其组合。

可以将配位增强剂加入到本发明的水性液体制剂中。配位增强剂是能增强活性物质和衍生环糊精配位的一种或多种化合物。当存在配位增强剂时，所需的衍生环糊精与活性物质的比率可能需要改变，从而需要更少的衍生环糊精。合适的配位增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟酸和通常用于液体制剂中增强特定试剂与环糊精的配位的其它有机化合物。合适的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如水溶性纤维素衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖例如菊糖、果胶、褐藻胶衍生物和琼脂，和多肽例如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素和其它的混合醚例如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各种共聚合物(例如卡波姆)。合适的羟酸包括例如但不限于柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸和本领域普通技术人员已知的其它羟酸。

可以将增溶剂加入到本发明的水性液体制剂中。增溶剂是能提高活性物质在液体组合物中的溶解度的一种或多种化合物。当存在增溶剂时，可能需要改变衍生环糊精与活性物质的比率，从而需要更少的衍生环糊精。合适的增溶剂包含一种或多种有机溶剂、去污剂、肥皂、表面活性剂和通常用在非胃肠道制剂中提高特定试剂的溶解度的其它有机化合物。合适的有机溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆和本领域普通技术人员已知的其它有机溶剂。

如本文所使用的，术语“碱化剂”是指用于为产品稳定性提供碱性介质的化合物。这种化合物包括例如但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸和trolamine以及其他本领域普通技术人员所知的。

如本文所使用的，术语“酸化剂”是指用于为产品的稳定性提供酸性介质的化合物。这样的化合物包括例如但不限于醋酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它的α羟酸、氢氯酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的其它酸。

如本文所使用的，术语“防腐剂”是指用于防止微生物生长的化合物。这样的化合物包括例如但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶氯化鎓、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、百里酚，和对羟基苯甲酸甲、乙、丙或丁酯以及本领域普通技术人员已知的其它防腐剂。

如本文所使用的，术语“抗氧化剂”是指能抑制氧化并因而被用于预防制剂因氧化过程而变质的物质。这样的化合物包括例如但不限于丙酮、硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸(hydrophosphorous acid)、单硫代丙三醇、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、EDTA(乙二胺四乙酸盐)、喷替酸盐和本领域普通技术人员已知的其它抗氧化剂。

如本文所使用的，术语“缓冲剂”是指用于抵抗因稀释或加入酸或碱造成的pH变化的化合物。这样的化合物包括例如但不限于醋酸、醋酸钠、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠和柠檬酸钠的无水和二水合物以及本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。

如本文所使用的，术语“稳定剂”是指用于稳定活性物质、抵抗否则会降低药物的治疗活性的物理、化学或生化过程的化合物。合适的稳定剂包括例如但不限于白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它的氨基酸、烟酰胺、sodium acetyltryptophonate、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠和糖精钠以及本领域普通技术人员已知的其它稳定剂。

如本文所使用的，术语“着色剂”是指用于给药物制剂着色的化合物。这样的化合物包括例如但不限于FD&C红No.3、FD&C红No.20、FD&C黄No.6、FD&C蓝No.2、D&C绿No.5、D&C橙No.5、D&C红No.8、焦糖和氧化铁(黑，红，黄)、其它F.D.&C.染料和天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂红、姜黄、辣椒粉、它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它这种物质。

本发明的胶囊还可以包含油例如固定油、鱼油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油；脂肪酸例如油酸、硬脂酸和异硬脂酸；和脂肪酸酯例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化的脂肪酸甘油酯。该胶囊还可以包含醇例如乙醇、异丙醇、十六烷基醇、甘油和丙二醇；甘油缩酮例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚例如聚乙二醇450；石油烃例如矿物油和矿脂；水；它们的混合物；或药物学合适的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。

肥皂和合成的去污剂可以用作表面活性剂和用作去污剂组合物的载体。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属、铵、和三乙醇胺盐。合适的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基醋酸胺；阴离子去污剂例如磺酸烷基、芳基和烯基酯，硫酸烷基、烯基、醚和单酸甘油酯，以及磺基丁二酸酯；非离子去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；两性去污剂例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和它们的混合物。

如本文所使用的，术语“张度调节剂”是指可以用来调节液体制剂的张力的一种或多种化合物。合适的张度调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

如本文所使用的，术语“消泡剂”是指能预防或减少在填充组合物表面形成的泡沫的量的一种或多种化合物。合适的消泡剂包括例如但不限于二甲硅油、西甲硅油、辛苯聚糖以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

应当理解，在制药领域使用的化合物通常具有多种功能或目的。因此，如果这里提及的化合物仅仅提到1次、或用于定义本文的超过1个的术语，其目的或功能不应当理解为仅仅限于该所提及的目的或功能。

通过调节液体载体的pH，可以提高本发明填充组合物形成沉淀或凝胶的化学稳定性。

填充组合物的pH通常在约pH 1～约pH 11的范围内，但是，也可以制备具有中性、碱性或酸性pH值的填充组合物。酸性填充组合物适用于其壳对填充组合物中的酸稳定的胶囊。类似地，碱性填充组合物适用于其壳对填充组合物中的碱性物质稳定的胶囊。

活性物质从胶囊的释放特征可以是任何已知的胶囊/微囊制剂的释放特征。例如，经口给药后，活性物质的释放可以是胃的(在胃中释放)、延迟的(在胃下游的胃肠道释放)、肠的(在小肠释放)或结肠的(在结肠释放)。活性物质从胶囊的释放可以是快速的或持续的(延长的或受控制的)释放。缓释胶囊可以根据Miyao(Pharm.Tech.Jpn.(1988)，4(2)，141-3)所述制备，并根据本发明改进以引入水性填充组合物。控释胶囊可以根据Okahata(Sen′I Gakkaishi(1987)，43(12)，482-488)所述制备，并根据本发明改进以引入水性填充组合物。硬明胶胶囊可以根据Berezovskaya等(Khim.-Farm.Zh.(1978)，12(10)，87-97)所述制备，并根据本发明改进以引入水性填充组合物。微囊剂型可以根据Luzzi(Drugs Pharm.Sci.(1976)，3(microencapsulation)，193-206)所述制备，并根据本发明进行改进以引入水性填充组合物。

可以使用TARGIT^TM结肠传递(West Pharmaceutical Services(Nottingham，UK；美国专利No.6,228,396)胶囊技术制备本发明的胶囊，其包括将淀粉胶囊注入成型、然后使用增塑的肠溶性聚合物如EUDRAGIT^TM L和EUDRAGIT^TM S的混合物给胶囊包衣。通过改变包衣的厚度，可以实现向回肠末端、升结肠、横结肠或降结肠传递药物。

BANNER PHARMACAPS(Highpoint，North Carolina)生产一系列商标名称为GELATIN BINARY SYSTEM^的软明胶胶囊；这些胶囊适用于药物的肠内释放。这些未包衣的胶囊能实现药物的肠内释放是因为明胶材料本身就具有肠释放性质。这种胶囊可以用于给药本发明的填充组合物。

根据本发明的肠内和结肠释放胶囊提供大大优于固体非水性肠内和结肠释放剂型。特别是对于结肠释放而言，本胶囊中包含的水可以帮助填充组合物在结肠中分布并避免填充组合物在释放前在小肠中溶解的步骤，而非水性结肠释放剂型必然会进行该步骤。与其它的剂型相比，该胶囊在结肠和小肠中的渗透压也较高。结果是，本胶囊可以通过更高的渗透压来改善药物的释放。

本发明还包括一个具体实施方案，其包含在胶囊中的胶囊。内部和/或外部胶囊可以含有本发明的水性填充组合物或其它组合物。可以根据Bakhshaee等(PCT国际公开No.WO 02/07710 A2(01/31/2002))所述制备，并通过引入本发明的水性填充组合物而根据本发明进行改进。

可以通过任何已知的制备液体、凝胶、半固体或固体融化物填充胶囊的方法将液体组合物装载或填入胶囊中。更具体地，可以使用R.P.Scherer公司、Alza或MW Encap Ltd.所述的方法。如Bowtle(Pharmaceutical Technology Europe(1998)，10(10)，84，86，88-90)所述的方法为一种示例性的方法。

根据Bowtle(International Journal of Pharmaceutics(1996)141(1-2)，9-16)所述可制备具有二级释放特征的液体填充胶囊，并可如本文所述进行改进以引入如本文所述的水性填充组合物。

根据Ishibashi等(Int.J.Pharm.(1998)，168，31-40)所述可制备多层胶囊，并如本文所述进行改进以引入如本文所述的水性填充组合物。该多层胶囊具有一个内胶囊，其被一层阳离子聚合物、然后是一层水可溶解或可溶蚀的材料以及最后的含有能在约为5或更高的pH下溶解的物质的外层包裹。该胶囊能以预定的时滞延迟释放(胃后释放)，从而使填充组合物内容物在最内侧的壳破裂、溶蚀或溶解时突然释放。

聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)可用作胶囊的包衣材料。该材料适用于胶囊中活性物质的肠内释放。当以PVAP包衣的胶囊向患者经口给药时，活性物质在胃下游的胃肠道释放。

由于该填充组合物不需要PEG或其它已知的会影响软明胶壳交联的类似物质，胶囊剂型在储存过程中通常不会发生交联。

可以根据许多不同方法制备本发明的填充组合物。根据一种方法，可制备包含衍生环糊精和任选的一种或多种赋形剂的第一水溶液。然后，制备包含活性物质和任选的一种或多种赋形剂的第二溶液。最后将第一和第二溶液混合，形成填充组合物。第一和第二溶液可以独立地含有本文所述的其它赋形剂和药物。另外，该第二溶液可以是水和/或有机溶剂基溶液。

另外一种制备方法类似于上述方法，只是将活性物质直接加入到第一溶液中，而不配制第二溶液。

制备填充组合物的第三种方法类似于上述的第一种方法，只是将衍生环糊精直接加入到含有活性物质的水性第二溶液中，而不配制第一溶液。

制备填充组合物的第四种方法包括下述步骤：将包含活性物质的水溶液加入到粉末或颗粒状衍生环糊精中，混合溶液直到衍生环糊精溶解。

制备填充组合物的第五种方法包括下述步骤：将活性物质直接加入到粉末或颗粒状的衍生环糊精中，然后加入水溶液并混合直到衍生环糊精和活性物质溶解。

制备填充组合物的第六种方法包括以下步骤：加热第一溶液或加热第二溶液或加热在上述方法中所述的任一溶液的组合，然后冷却这些分别加热的溶液。

制备填充组合物的另一种方法包括浓缩衍生环糊精溶液的步骤。该浓缩步骤可以通过蒸发、转鼓式干燥、盘式干燥或其它减少组合物中水的含量的常规方法来完成。

上述任一种溶液都可含有本文所述的其它药物赋形剂或成分。

制备填充组合物的方法的具体实施方案包括其中该方法还包括下述步骤的方法：1)通过过滤介质无菌过滤填充组合物，其中孔径是约0.22μm或更小；2)通过辐射对填充组合物灭菌；3)通过用环氧乙烷处理，对填充组合物灭菌；4)用惰性气体吹洗填充组合物以减少其中溶解的氧气量；和/或5)加热一种或多种用于制备填充组合物的溶液。

单位剂量形式是含有一定量活性成分以及稀释剂或载体的一个或多个剂量形式，所述的量是一次治疗给药通常需要一个或多个预定单位。在多剂量形式如胶囊的情况下，所述的预定单位可为部分剂量，如多剂量形式的一半或四分之一。应当理解，用于任何病人的具体剂量水平取决于许多因素，包括所治疗的适应症、所使用的活性物质、活性物质的活性、适应症的严重程度、病人健康情况、年龄、性别、体重、饮食和药理学反应、所采用的具体剂型和其它的这种因素。

短语“药物学可接受的”用于本文中指那些在合理的医学判断下适用于同人类及动物的组织接触而无过多的毒性、刺激性、过敏性反应、或其他问题或并发症，同时具有的合理的利益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本文所使用的，术语“患者”或“对象”是指温血动物，例如哺乳动物如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、羊和人。

该填充组合物可包含一种或多种任何已知的活性物质。本发明中包含的活性物质可以具有广范围的水溶解度、生物利用度和亲水性。特别适用于本发明的活性物质包括水不溶的、水难溶的、水微溶的、水中等可溶的、水溶的、水非常易溶的、疏水的或亲水的治疗剂。本领域普通技术人员能够明白，在本发明的填充组合物中使用的活性物质在任何情况下都可独立地选自任意已知的活性物质以及本文公开的那些。活性物质不是必须与衍生环糊精配位。

活性物质通常包括生理上或药理学上具有活性的物质，其能对动物和人产生一种或多种的全身或局部作用。活性物质还包括农药、除草剂、杀虫剂、抗氧化剂、植物生长刺激剂、杀菌剂、催化剂、化学试剂、食品、营养品、化妆品、维生素、不育抑制剂、生育刺激剂、微生物、矫味剂、甜味剂、清洁剂和其他的这类用于药物、兽医、园艺、家庭、食品、厨房、农业、化妆品、工业、清洁、糖果和调味品用途的化合物。该活性物质可以是其中性、离子型、盐、碱性、酸性、天然、合成、非对映体、异构体、纯对映体、外消旋体、水合物、鳌合物、衍生物、类似物形式或其它常见的形式。

本发明的胶囊可以用于传递两种或多种不同的活性物质。本发明的胶囊可以传递特定的活性物质组合。活性物质的一些组合包括：1)第一种药物来自第一种治疗种类，且不同的第二种药物来自相同的治疗种类；2)第一种药物来自第一种治疗种类，而不同的第二种药物来自不同的治疗种类；3)第一种药物具有第一类生物活性，且不同的第二种药物具有大致相同的生物活性；4)第一种药物具有第一类生物活性，而不同的第二种药物具有不同的第二类生物活性。本文记载有示例性的活性物质组合。

图11显示根据实施例6得到的溶出曲线。采用市售速释片(Allegra^60mg，来自Aventis Pharmaceuticals，Inc.，Kansas City，MO 64137 USA)以及本发明的胶囊，以盐酸非索非那定在USP人工肠液TS溶出介质中的溶出百分比作为时间的函数作图。由于使用的胶囊是用明胶制备，在USP实验溶液中的酶未从溶出介质中除去。开始时，片剂提供更迅速的药物释放；但是，胶囊很快在药物释放速率和1小时内释放药物总量方面超过片剂。经过短暂的起始时滞后，水性填充胶囊在溶出装置中更迅速地溶解。结果表明，本发明的胶囊可以改善药物吸收的速率和程度，并特别适用于需要快速起效的药物。

对溶出介质对药物自胶囊和市售片剂释放的影响进行评价。下表显示评价的结果。

样品	介质	溶出80％的时间
			胶囊	USP人工胃液、TS(实验溶液)	19分钟
片剂	USP人工胃液、TS(无酶)	41分钟
			胶囊	USP人工肠液、TS	27分钟
片剂	USP人工肠液、TS(无酶)	9分钟
			胶囊	水	26分钟
片剂	水	8分钟

无论使用何种介质，水性填充胶囊都快速溶出(溶解80％的药物低于30分钟)。在人工胃液中最快。市售片剂在人工胃液中的溶出最慢。由于该介质最象口服剂型首先遇到的环境，可以预期用衍生环糊精稳定化的水性填充组合物特别适用于在人工胃液中溶出缓慢的活性成分。本发明提供改进的向对象的胃部经口传递药物的方法，改进包括：将药装在胃液可溶解的、可溶蚀的和/或可降解的含有水性填充组合物的胶囊中给药，该组合物包含SAE-CD、药物、水和一种或多种任选的赋形剂，其中SAE-CD的量足以使胶囊对填充组合物中的水造成的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定，但并不妨碍胃液造成的溶解、溶蚀、溶胀或降解。

无论何时提及，只要没有特别说明，术语“活性物质”即包括活性物质的所有形式，包括光学纯、外消旋、游离碱、游离酸、盐、非对映体、局部异构体、无定形、水合物、无水和/或结晶形式。

在所有情况下，该活性物质都可独立地选自下述活性物质，例如抗生素、抗组胺剂、解充血剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀变形虫剂(amoebicidal)、trichomonocidal agent、镇痛剂、抗关节炎剂、抗哮喘剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗肿瘤剂、抗精神病剂、神经激肽、抗高血压剂、催眠剂、镇静剂、抗焦虑兴奋剂(anxiolytic energizer agent)、抗帕金森氏病治疗剂、肌肉松弛剂、抗疟疾剂、激素药物、避孕药、拟交感神经药、降血糖药、脂血症治疗剂、眼药、电解质、诊断剂、促运动剂(prokinetic agent)、胃酸分泌抑制剂、抗溃疡剂、抗胃胀气剂、抗失禁剂、心血管药或其组合。

可以包含在本发明制剂中的蛋白酶抑制剂包括例如但不限于抗痛素、亮肽素、抑凝乳蛋白酶素、amistatin、嘌呤霉素和本领域普通技术人员已知的其它物质。

可以包含在本发明制剂中的渗透增强剂包括例如但不限于钙螯合剂如EDTA、甲基化的β-环糊精和聚羧酸；表面活性剂例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、肉毒碱、肉毒碱酯和吐温；胆盐例如牛磺胆酸钠；脂肪酸例如油酸和亚油酸；和非表面活性剂例如AZONE^TM和二烷基亚砜；E-通量抑制剂例如AV171(AyMax，Inc.，South San Francisco，CA)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和薄荷油；壳聚糖和壳聚糖衍生物例如N-甲基壳聚糖、N-三甲基壳聚糖、单-N-羧甲基壳聚糖、季铵化的壳聚糖衍生物；SNAC(N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸酯)和SNAD(N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基]-癸酸酯)(EmisphereTechnologies，Inc.，Tarrytown，NY)；N-酰化的非α氨基酸；EMISPHERE^品牌的释放剂(delivery agent)；Gélucire 44/14或维生素ETPGS；Carbopol^934P；本领域普通技术人员已知的其它物质；以及它们的组合。

适用于本文所述组合物的药物包括下述种类的药物和药物实例以及这些药物的可供选择的形式，例如可供选择的盐形式、游离酸形式、游离碱形式以及水合物：

·镇痛药/解热药(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、丁丙诺啡、盐酸右丙氧芬、萘磺酸右丙氧芬、盐酸哌替啶、盐酸度冷丁、盐酸二氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、可待因、二氢可待因酒石酸氢盐、喷他佐辛、氢可酮酒石酸氢盐、左吗南、二氟尼柳、三乙醇胺水杨酸盐、盐酸纳布啡、甲灭酸、布托啡诺、水杨酸胆碱、布他比妥、柠檬酸苯托沙敏、柠檬酸苯海拉明、左美丙嗪、盐酸桂美君和甲丙氨酯)；

·平喘药(例如酮替芬和曲呫诺)；

·抗生素(例如新霉素、链霉素、氯霉素、头孢菌素、氨苄青霉素、青霉素、四环素和环丙沙星)；

·抗抑郁药(例如奈福泮、奥昔哌汀、多虑平、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、马普替林、苯乙肼、地昔帕明、去甲替林、苯环丙胺、氟苯氧丙胺、多虑平、丙咪嗪、丙咪嗪双羟萘酸盐、异卡波肼、三甲丙咪嗪和普罗替林)；

·抗糖尿病药(例如双胍类药物和磺酰脲衍生物)；

·抗真菌剂(例如灰黄霉素、酮康唑、itraconizole、两性霉素B、制霉菌素和克念菌素)；

·抗高血压药(例如心得安、普罗帕酮、氧烯洛尔、硝苯地平、利舍平、三甲噻方、酚苄明、盐酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、胍乙啶单硫酸盐、米诺地尔、瑞西那明、硝普钠、萝芙藤、阿舍西隆和芬妥胺)；

·抗炎剂(例如(非甾族化合物)吲哚美辛、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡罗昔康、(甾族化合物)可的松、地塞米松、氟扎可特、塞来昔布、罗非考昔、氢化可的松、泼尼松龙和泼尼松)；

·抗肿瘤药(例如环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、喜树碱和其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇和其衍生物、多西他赛和其衍生物、长春碱、长春新碱、三苯氧胺和哌泊舒凡)；

·抗焦虑药(例如劳拉西泮、丁螺环酮、环丙安定、利眠宁、奥沙西泮、氯氮二钾、地西泮、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、氟哌利多、哈拉西泮、氯苯甲酮和丹曲林)；

·免疫抑制剂(例如环孢霉素、硫唑嘌呤、咪唑立宾和FK506(他克莫司))；

·抗偏头痛药(例如麦角胺、心得安、异美汀mucate和氯醛比林)；

·镇静剂/安眠药(例如巴比妥酸盐例如戊巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥；和苯并二氮(benzodiazapines)例如盐酸氟西泮、三唑仑和速眠安)；

·抗心绞痛药(例如β-肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂例如硝苯地平和硫氮酮；和硝酸盐例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、季戊四醇四硝酸酯和丁四硝酯)；

·抗精神病药(例如氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、三氟拉嗪、氯丙嗪、奋乃静、柠檬酸锂和普鲁氯哌嗪)；

·抗躁狂药(例如碳酸锂)；

·抗心律失常药(例如托西溴苄铵、艾司洛尔、维拉帕米、乙胺碘呋酮、恩卡尼、地高辛、洋地黄毒甙、美西律、磷酸双异丙吡胺、普鲁卡因胺、硫酸奎尼定、葡糖酸奎尼定、聚半乳糖醛酸奎尼定、醋酸氟卡胺、妥卡尼和利多卡因)；

·抗关节炎剂(例如保泰松、舒林酸、青霉胺(penicillanine)、双水杨酯、吡罗昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氯芬那酸盐、金硫丁二钠、酮洛芬、金诺芬、金硫葡糖和托美丁钠)；

·抗痛风剂(例如秋水仙碱和别嘌呤醇)；阻凝剂(例如肝素、肝素钠和华法令钠)；

·血栓溶解剂(例如尿激酶、链激酶和阿替普酶)；

·纤溶对抗剂(例如氨基己酸)；

·血流变剂s(例如己酮可可碱)；

·抗血小板剂(例如阿司匹林)；

·抗惊厥剂(例如丙戊酸、双丙戊酸钠、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑米酮、苯巴比妥、卡巴西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、美沙比妥、甲基苯巴比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙双酮、乙妥因、苯乙酰脲、司可巴比妥钠、氯氮二钾和三甲双酮)；

·抗帕金森病药(例如乙琥胺)；

·抗组胺药/止痒剂(例如羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏马来酸盐、盐酸赛庚啶、特非那定、延胡索酸氯马斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、dexchlorphenirarnine马来酸盐、甲地拉嗪、和)；

·用于钙调节的试剂(例如降钙素和甲状旁腺素)；

·抗菌剂(例如阿米卡星硫酸盐、氨曲南、氯霉素、氯霉素palirtate、环丙沙星、克林霉素、棕榈酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、盐酸甲硝唑、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠和硫酸多粘菌素E)；

·抗病毒剂(例如干扰素α、β或γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、病毒唑和无环鸟苷)；

·抗微生物剂(例如头孢菌素例如头孢唑啉钠、环己烯胺头孢菌素、头孢克洛、头孢匹林钠、头孢唑肟钠、头孢氧哌羟苯唑钠、头孢替坦二钠、头孢呋辛e azotil、头孢噻肟钠、头孢拉定一水合物、头孢氨苄、头孢噻吩钠、头孢氨苄盐酸盐一水合物、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢拉定、环己烯胺头孢菌素和头孢呋辛钠；青霉素例如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、青霉素G苄星青霉素、氨环己青霉素、氨苄青霉素钠、青霉素G钾、青霉素V钾、氧哌嗪青霉素钠、苯唑青霉素钠、盐酸巴氨西林、邻氯青霉素钠、替卡西林二钠、阿洛西林钠、卡茚西林钠、青霉素G普鲁卡因、甲氧苯青霉素钠和乙氧萘青霉素钠；红霉素例如红霉素丁二酸乙酯、红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素和红霉素丁二酸乙酯；和四环素例如盐酸四环素、盐酸强力霉素和盐酸二甲胺四环素、阿奇毒素、克拉霉素)；

·抗感染剂(例如GM-CSF)；

·支气管扩张剂(例如拟交感神经药例如盐酸肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸特布他林、新异丙肾上腺素、甲磺酸新异丙肾上腺素、盐酸新异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、甲磺酸比托特罗、盐酸异丙基肾上腺素、硫酸特布他林、肾上腺素酒石酸氢盐、硫酸奥西那林、肾上腺素和肾上腺素酒石酸氢盐；抗胆碱药例如异丙托溴铵；黄嘌呤例如氨茶碱、二羟丙基茶碱、硫酸奥西那林和氨茶碱；肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠；吸入剂皮质甾类例如二丙酸氯地米松(BDP)和二丙酸氯地米松一水合物；沙丁胺醇；异丙托溴铵；布地奈德；酮替芬；沙美特罗羟萘甲酸盐；特布他林硫酸盐；曲安西龙；茶碱；奈多罗米钠；硫酸奥西那林；沙丁胺醇；氟尼缩松；氟替卡松proprionate；

·甾族化合物化合物和激素(例如雄激素例如炔羟雄烯异唑、环戊丙酸睾丸甾酮、氟甲睾酮、乙睾酮、睾酮enathate、甲基睾酮、氟甲睾酮和环戊丙酸睾酮；雌激素例如雌二醇、estropipate和结合雌激素；孕酮例如醋酸甲氧孕酮和醋酸炔诺酮；皮质甾类例如曲安西龙、倍地米松、磷酸倍地米松钠、地塞米松、地塞米松钠磷酸盐、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸甲基泼尼松龙混悬液、曲安西龙丙酮化合物、甲基泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸甲基泼尼松龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、曲安西龙己丙酮化合物、氢化可的松、氢化可的松cypionate、泼尼松龙、醋酸氟氢可的松、醋酸帕拉米松、泼尼松龙tebutate、醋酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠和琥珀酸氢化可的松钠；和甲状腺激素例如左甲状腺素钠)；

·降血糖药(例如人胰岛素、纯化的牛胰岛素、纯化的猪胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、吡磺环己脲、甲磺丁脲和妥拉磺脲)；降血脂药(例如氯贝特、右甲状腺素钠、普罗布考、pravastitin、阿托伐他汀、洛伐他汀和烟酸)；

·蛋白质(例如脱氧核糖核酸酶、褐藻酸酶、超氧化物歧化酶和脂肪酶)；

·核酸(例如编码任何治疗上有用的蛋白(包括本文所述的任何蛋白)的有义或反义核酸)；

·用于刺激红细胞生成的药物(例如促红细胞生成素)；

·抗溃疡/抗回流剂(例如法莫替丁、甲腈咪胍和盐酸雷尼替丁)；

·抗吐药/止吐药(例如盐酸美克洛嗪、大麻隆、普鲁氯哌嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪和莨菪胺)；

·油溶性维生素(例如维生素A、D、E、K等)；

·以及其它药物例如米托坦、卤代亚硝基脲、anthrocyclines和玫瑰树碱。

其它可用的药物包括解充血剂、抗寄生虫剂、局部麻醉剂、杀变形虫剂、trichomonocidal agent、神经激肽、抗焦虑兴奋剂、肌肉松弛剂、抗疟疾剂、激素药物、避孕药、拟交感神经药、脂血症治疗剂、眼药、电解质、诊断剂、促运动剂、胃酸分泌抑制剂、抗胃胀气剂、抗失禁剂、心血管药、益智药和血管舒张药。这些以及其它种类可用的药物的说明和每类中的药物的清单可以参见Martindale The Extra Pharmacopoeia，第31版(The Pharmaceutical Press，London 1996)，其内容在这里整体引作参考。

适用于本文所述的组合物和方法的其它药物的实例包括头孢曲松、酮康唑、头孢他啶、奥沙普秦、沙丁胺醇、伐西洛韦、尿促卵泡素、泛昔洛韦、氟他胺、依那普利、mefformin、伊曲康唑、丁螺环酮、加巴喷丁、福辛普利、曲马多、阿卡波糖、lorazepan、促卵泡素、格列吡嗪、奥美拉唑、氟苯氧丙胺、赖诺普利、tramsdol、左氧氟沙星、扎鲁司特、干扰素、生长激素、白介素、促红细胞生成素、粒细胞刺激因子、尼扎替丁、安非拉酮、培哚普利、erbumine、腺苷、阿仑膦酸盐、前列地尔、贝那普利、倍他洛尔、硫酸博来霉素、右芬氟拉明、硫氮酮、芬太尼、氟卡尼、吉西他滨、醋酸glatiramer、格拉司琼、拉米夫定、锰福地吡三钠、mesalamine、延胡索酸美托洛尔、甲硝唑、米格列醇、莫昔普利、monteleukast、醋酸奥曲肽、olopatadine、paricalcitol、生长激素、琥珀酸舒马普坦、他克林、维拉帕米、萘丁美酮、曲伐沙星、dolasteron、齐多夫定、非那雄胺、妥布霉素、伊拉地平、托卡朋、依诺肝素、氟康唑、兰索拉唑、特比萘芬、帕米膦酸盐、去羟肌苷、双氯芬酸、西沙必利、文拉法辛、曲格列酮、氟伐他汀、氯沙坦、伊米苷酶、多奈哌齐、奥氮平、缬沙坦、非索非那定、降钙素和异丙托溴铵。通常认为这些药物是水溶性的。

优选的药物包括沙丁胺醇、阿达帕林、甲磺酸多沙唑嗪、糠酸莫米他松、ursodiol、二性霉素、马来酸依那普利、非洛地平、盐酸奈法唑酮、valrubicin、阿苯达唑、结合雌激素、醋酸甲羟孕酮、盐酸尼卡地平、酒石酸唑吡坦、氨氯地平besylate、乙炔基雌二醇、奥美拉唑、rubitecan、氨氯地平besylate/盐酸贝那普利、依托度酸、盐酸帕罗西汀、紫杉醇、阿托伐醌、非洛地平、鬼臼树脂素、帕利骨化醇、二丙酸倍地米松、芬太尼、二盐酸普拉克索、维生素D3和相关的类似物、非那雄胺、延胡索酸喹硫平、前列地尔、坎地沙坦酯、氟康唑、利托那韦、白消安、卡巴西平、除草定、利培酮、carbemazepine、卡比多巴、左旋多巴、更昔洛韦、沙奎那韦、安普那韦、卡铂、格列本脲、盐酸舍曲林、罗非考昔、卡维地洛、halobetasolproprionate、柠檬酸西地那非、塞来昔布、氯噻酮、咪喹莫特、辛伐他汀、西酞普兰、环丙沙星、伊立替康盐酸盐、司帕沙星、施多宁、西沙必利一水合物、兰索拉唑、盐酸坦洛新、mofafinil、克拉霉素、来曲唑、盐酸特比萘芬、马来酸罗格列酮、双氯芬酸钠、盐酸洛美沙星、盐酸替罗非班、替米沙坦、diazapam、氯雷他定、柠檬酸托瑞米芬、沙粒度胺、前列腺素、盐酸甲氟喹、群多普利、多西他赛、盐酸米托蒽醌、维A酸、依托度酸、醋酸曲安西龙、雌二醇、脱氧熊胆酸、甲磺酸奈非那韦、茚地那韦、二丙酸氯地米松、奥沙普秦、氟他胺、法莫替丁、硝苯地平、泼尼松、头孢呋辛、劳拉西泮、地高辛、洛伐他汀、灰黄霉素、萘普生、布洛芬、异维A酸、柠檬酸三苯氧胺、尼莫地平、乙胺碘呋酮和阿普唑仑。

可以包含在胶囊中的其它药物包括孕酮、醋酸己脲、氨苯砜、伊维菌素、毛果芸香碱、螺内酯、马来酸替加色罗、甲磺丁脲、1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮、5-niro-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸、5-苯基-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮、9-氨基喜树碱、alosetrom、ampotericin B、阿立哌唑、青蒿素、子囊霉素、bafilomycin A、苄基鸟嘌呤、BMS 214662、BMS-247550、布美他尼、布比卡因、卡泊三醇、ceterizine、氯代拿草特、chlorotoxin、环索奈德、cimetideine、桂利嗪、concanamycin A、达非那新、des-氯雷他定、右美托咪定、右美沙芬+伪麻黄碱、二氢麦角胺、潘生丁、硫氮卓酮、DY-9760e、elitriptan、eplerenone、epothiloneB、erlotinib、非诺贝特、氟比洛芬、氟替卡松diproprionate、氟替卡松丙酸酯、沙美特罗羟萘甲酸盐、呋塞米、庆大霉素、格列本脲、己雷琐辛、伊达比星、irenotecan、酮色林、ketodolac、酮咯酸、kynostatin、亮丙瑞林、吗啉噁酮、氯雷他定、氮芥、美法仑、metfomin、甲氧基-吗啉代阿霉素、哌甲酯、甲氧氯普胺、咪康唑、米氮平、o6-苄基鸟嘌呤、昂丹司琼、泮托拉唑、pen G、喷他脒、吡格列酮盐酸盐、丙胺卡因盐酸盐、丙泊酚、R-(+)-己二酸二异辛酯、r(+)-iaa-94、雷贝拉唑、雷帕霉素、利福平、血根碱氯化物、沙奎那韦甲磺酸盐、silatecan、tarceva(OSI-774)、替尼泊苷、teva TV-4701、甲磺酸tirilazid、拓朴替康、三氯生、曲普坦、长春地辛、长春西丁、伏立康唑、克霉唑、扎来普隆、齐拉西酮、佐匹克隆、雷奈佐利、依地普仑、罗匹尼罗和长春瑞滨。

上述的清单不应当被认为是穷举性的，而仅仅是本发明范围内的许多具体实施方案的示例。许多其它的活性物质可以本发明胶囊给药。

本发明胶囊中的活性物质可以制成其药物学可接受的盐。如本文所使用的，“药物学可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中活性物质根据需要通过与酸或碱反应形成离子键结合的配对来予以修饰。药物学可接受的盐实例包括形成的母体化合物的常规的例如来自无毒的无机酸或有机酸的无毒盐或季铵盐。合适的无毒盐包括源自如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域普通技术人员已知的其它无机酸的那些；从如氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoic、马来酸、羟基马来酸、苯基醋酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-醋酸基安息香酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、isethionic，和本领域普通技术人员已知的其它有机酸的盐。可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性基团的母体活性物质合成本发明的药物学可接受的盐。其它的合适的盐的清单参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其相关的内容在这里引作参考。

如在本文中所使用的，术语维生素是指在食物中需要的痕量有机物质。为了本发明的目的，术语维生素包括但不限于硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、维生素B6、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。术语维生素还包括它们的辅酶。辅酶是维生素的特殊化学形式，包括硫胺素焦磷酸盐(TPP)、黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADP)、辅酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氢叶酸、辅酶B12、脂赖氨酸、11-顺式视黄醛，和1，25-二羟基维生素D3。术语维生素还包括胆碱、肉毒碱和α、β和γ胡萝卜素。

如在本文中所使用的，术语“矿物”是指在人饮食中所需的无机物、金属等。因此，如本文所使用的术语“矿物”包括但不限于钙、铁、锌、硒、铜、碘、镁、磷、铬、它们的混合物和本领域的普通技术人员已知的其它元素。

如本文所使用的，术语“饮食补充物”是指给予少量时具有有益的营养作用的物质。饮食补充物包括但不限于以下成分，例如蜜蜂花粉、麸皮、麦芽、海藻、鱼肝油、人参、以及鱼油、氨基酸、蛋白质、植物提取物、植物粉末、草药、草药提取物和粉末、维生素、矿物、它们的组合和本领域普通技术人员已知的其它物质。如将明白的，本发明胶囊基本上可以含有任何饮食补充物。

本发明的胶囊中活性物质的量是至少一个或多个剂量形式，可以根据药学领域已知的原则进行选择。有效量的活性物质是特别预期的。应当理解，涉及例如药物的术语“有效的量”是指药物学有效的量。药物学有效的量是指足以达到需要的或理想的治疗反应的药物或药物学活性物质的量或数量，换言之，是指当向病人给药时足以引起有益的生物反应的量。该有益的生物反应可能是施用一个或多个单位剂量的活性物质的结果。根据使用的活性物质和本发明特定胶囊中的活性物质的量，单位剂量可以包含一个或多个这样的胶囊。用于维生素或矿物时，术语“有效的量”是该用于患者的特定成分的美国推荐每日摄取量(″RDA″)的至少约10％的量。例如，如果目标成分是维生素C，那么有效量的维生素C包括足以提供RDA的10％或更多的维生素C的量。通常，当片剂包含矿物或维生素时，它将包含更大量的、优选为可行的RDA的约100％或更多。

当使用活性物质的组合时，一种或两种活性物质可以以亚治疗量存在。如本文所使用的，亚治疗量是当第一种药物在没有组合中的第二种药物的情况下向病人给药时，仅能提供低于正常治疗反应的第一种药物的量。换言之，与单独施用每种药物(即没有另一种药物)相比，第一种和第二种药物可以一起提供增强的、更高的、加合性或协同的疗效。

如本文所使用的，术语酸可离子化物质是指在有酸存在时变成或被离子化的任何化合物。酸可离子化物质包含至少一个酸可离子化的官能团，其在暴露于酸或置于酸性介质中时会被离子化。示例性的酸离子化的官能团包括伯胺、仲胺、叔胺、季铵、芳胺、不饱和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羟基、烯醇以及化学领域普通技术人员已知的其它官能团。

使用¹HNMR、¹³CNMR或圆二色光谱(CD)等方法，并对酸可离子化物质和SAE-CD的相溶解度数据进行分析，可通过分光光度法测定酸可离子化物质通过非共价的离子键结合的程度对包结配合物的形成。本领域普通技术人员能够使用这些常规方法来估计溶液中发生的每种结合的量，以确定物质之间的结合是否是主要通过非共价的离子键或形成包结配合物来进行。通过两种方式与SAE-CD结合的酸可离子化物质通常会表现出两相型相溶解度曲线。在非共价离子结合超过包结配合物形成的条件下，尽管相溶解度数据显示物质之间在该条件下大量结合，但通过NMR或CD测得的包结配合物形成的量会降低；而且，从相溶解度数据测得的酸可离子化物质的固有溶解度通常会超过在该条件下所预期的。

如本文所使用的，术语非共价离子键是指在阴离子物和阳离子物之间形成的键。该键是非共价的，所以这两种物质一起形成盐或离子对。SAE-CD能提供离子对中的阴离子物，酸可离子化物质则提供离子对中的阳离子物。由于SAE-CD是多价的，SAE-CD可以与一个或多个酸可离子化物质形成离子对。

如本文所使用的，当用于活性物质时，术语“非常易溶的”、“易溶的”、“可溶的”、“难溶的”、“微溶的”、“非常微溶的”，和“几乎不溶的”或“不溶的”的定义如下所述，其记载于在U.S.P.第23版：

术语	组分在水中的溶解度(每份组分对应的溶剂份)
		非常易溶的	＜1
易溶的	1-10
		可溶的	10-30
难溶的	30-100
		微溶的	100-1,000
非常微溶的	1,000-10,000
		几乎不溶的或不溶的	大于10,000

当活性物质包含在本发明的胶囊中时，它不是必须与SAE-CD配位。对药物与SAE-CD的配位是否会改变SAE-CD使胶囊壳对胶囊壳内的填充组合物中水的溶解、溶蚀、溶胀或降解稳定的能力进行研究。该研究中使用Banner的亲水性、HFB、以及亲脂性、LFB、充气大小为35的卵形明胶胶囊，如下所述进行实验。在该实验中受试水性填充组合物含有60重量％和70重量％的SAE-CD以及各种市售药物。通过在两个分开的容器中称取已知量的水和SAE-CD制备60重量％的SAE-CD。在于热板上搅拌的条件下，将SAE-CD缓慢地加入到水中。搅拌至所有的SAE-CD都溶解。通过称重，将SAE-CD分装到9个小瓶(每个对应一种药物)中。然后将固体活性物质加入到SAE-CD溶液中。加入的药物量使1g生成的组合物中含有正常剂量的药物。搅拌并加热小瓶，直到得到溶液或使活性成分均匀地混悬。将4g(3mL)60重量％SAE-CD/药物溶液或混悬液加入到半囊(capsule halves)中，并在实验过程中摇动小瓶。60重量％SAE-CD和药物的HSIT结果见下表。表中的活性成分与SAE-CD形成包合配合物的程度随它们的结合常数而变化。

活性成分	1g中的药物量(mg)	填充组合物外观	HSIT
					HFB	LFB
			桂利嗪	25			混悬液	5	5
吲哚美辛	25	溶液			5	5
			氢化可的松	5			澄清溶液	5	4
盐酸非索非那定	60	溶液			5	5
			睾酮	10			澄清溶液	5	5
甲基睾酮	10	澄清溶液			5	5
			布地奈德	3			混悬液	5	5
卡维地洛	25	溶液			5	5
			舍曲林HCl	50			溶液	5	4

还使用与上面相同量的药物但是用70重量％/重量的SAE-CD进行HSIT实验。评价的结果见下表。

活性成分	1g中的药物量(mg)	填充组合物外观	HSIT
					HFB	LFB
			桂利嗪	25			混悬液	5	5
吲哚美辛	25	澄清溶液			5	5
			氢化可的松	5			澄清溶液	5	5
盐酸非索非那定	60	澄清溶液			5	5
			睾酮	10			澄清溶液	5	5
甲基睾酮	10	澄清溶液			5	5
			布地奈德	3			混悬液	5	5
卡维地洛	25	澄清溶液			5	5
			舍曲林HCl	50			澄清溶液	5	5

结果表明，药物与SAE-CD的配位没有明显减小SAE-CD延长含有本发明水性填充组合物的胶囊的储存期的能力。

根据实施例9制备本发明水性填充组合物中含有舍曲林的胶囊。下表总结了两种本发明的50mg的胶囊在SGF中的药物释放特征。

        盐酸舍曲林自软明胶胶囊中的释放

                 时间(分钟)

时间释放比例	t10％	t50％	t90％
				胶囊1	7.5	11.5	16
胶囊2	10	12	15
				平均	8.8	11.8	15.5

据认为，开始的药物释放可能是由于在明胶胶囊外的一些填充组合物，曲线末尾的缓慢释放可能是由于热封的明胶中嵌有一些药物。

参考上面的描述和下面的实施例，本领域普通技术人员将能够无需过多试验即可实现如所要求保护的本发明。参考下面的详述制备本发明的制剂的某些方法的实施例，将能够构更好地理解前面的描述。参考这些实施例都是用于解释目的。下面的实施例不应当被理解为穷举性的，其只是本发明包含的许多具体实施方案中的一小部分。

实施例1

下面的通用方法是用于制备包含水、衍生环糊精和任选的活性物质的水性填充组合物。

将已知量的衍生环糊精放入已知量的水中，同时混合。任选地在混合前加热该水，或者在混合过程中和/或之后加热混合物。活性物质如果存在，在加入衍生环糊精之前、同时或之后将其加入到水中。或者，在加至水中之前，将该活性物质与衍生环糊精相混合或配位。

或者，将含有衍生环糊精和水的浓缩的储备组合物加入到任选地含有活性物质的水溶液中，形成稀释的水性填充组合物。

或者，将含有衍生环糊精和水、和任选的活性物质和任选的赋形剂的稀释的储备组合物通过从中除去水而浓缩。水的除去可以通过干燥、蒸发、真空干燥、烘干、盘式干燥或其它用于除水的常规方法实现。

根据需要，可以在上述过程的任意点加入可以用于该填充组合物中的其它赋形剂。

实施例2

下述通用方法用于评价水性填充组合物，以确定它们是否适用于本发明。

方法A：半壳完整性实验(H.S.I.T.)

在密闭容器中，将一部分胶囊壳暴露于包含已知量的衍生环糊精、水和任选的一种或多种其它赋形剂的水性填充组合物中。随时间观察暴露部分的大小、外观、形状、溶解、溶蚀、降解、硬度、和/或半透明度的变化与否，并定期记录。用等级量表定量胶囊部分在实验过程中的总体表现。尽管可以使用许多不同的等级量表，示例性的等级量表包括下面内容：0级：胶囊部分在＜24小时内溶解；1级：胶囊的形状和/或大小发生变化，该部分在≥24小时且＜48小时期间极度变形或膨胀；2级：胶囊的形状和/或大小发生变化，该部分在≥2天且＜5天期间极度变形或膨胀；3级：胶囊的形状和/或大小发生变化，该部分部分地改变，例如，胶囊在≥5天且＜10天期间膨胀且可轻微变形；4级：胶囊的形状和/或大小略微变化，该部分在≥10天且＜14天期间可膨胀，但是无变形；5级：胶囊的形状和/或大小发生变化，该部分在≥14天后无变化，或无显著的变化。

方法B：填充的胶囊壳完整性实验

用包含已知量的衍生环糊精、水和任选的一种或多种其它赋形剂的水性填充组合物填充胶囊壳。将填充的胶囊置于密闭容器中。随时间观察暴露部分的大小、外观、形状、溶解、溶蚀、降解、硬度、泄漏、和/或半透明度变化与否，并定期记录。用如本实施例中方法A中所述的等级量表对填充的胶囊在实验过程中的总体表现进行定量。

实施例3

通过将样品溶液置于小的密封的容器中、并测定容器中的平衡湿度和温度，从而检测水活度。用如来自Rotronic Instrument Corp.，Huntington，NY的HygroLab 3的仪器检测水活度。使用在容器顶部空间的薄膜电容传感器检测湿度。使用Pt RTD 100传感器检测温度。通过仪器由这些测量值计算出水活度(Aw)。仪器的精密度约是±0.015Aw，重现性约是±0.005Aw。在使用前，用仔细制备的已知浓度和水活度的含盐储备液校正仪器。

实施例4

下述通用方法用于评价含有水、衍生环糊精和壳稳定物质的水性填充组合物。

水活度近似值

任选地加热，通过混合已知量的水、衍生环糊精和壳稳定物质制备填充组合物。按照实施例3测定水性填充组合物的水活度。根据水活度值，按照实施例2评价该填充组合物并确定其表现等级。如果水活度接近或低于0.95±0.025，则任选地按照实施例2评价该填充组合物以确定其用于本发明的适用性。根据使用的壳的组成，可以使用不同的水活度值作为起始的筛选值。例如，可以用低于约0.9±0.025的水活度值来筛选含有水、衍生环糊精和壳稳定物质的用于明胶胶囊壳中的配方。同样，可以用低于约0.9±0.025的水活度值来筛选含有水、衍生环糊精的用于明胶胶囊壳中的配方。另外，目标水活度值可以随实验中使用的衍生环糊精而变化。

实施例5

可以通过目测确定此处的填充组合物的透明度。但是，也可使用其它已知的测定填充组合物透明度的方法。其它方法的实例包括在800nm波长下的透明率分光光度法。

实施例6

下述实施例用于得到图11的溶出曲线。

根据美国药典26<711>“溶出”进行溶出试验。使用装置2、桨法、50rpm以及900mL的不同溶出介质。通过将已知重量的SAE-CD加入到已知重量的水中并搅拌至得到澄清溶液，从而制备60重量％的SAE-CD(Captisol)。将称定量的盐酸非索非那定加入到已知体积的该溶液中。搅拌混合物以制备60mg/mL的盐酸非索非那定溶液。然后将1g该溶液填充到HFB软明胶胶囊中，并在实验前密封胶囊。为了进行对比，使用相同的仪器对市售60mg盐酸非索非那定片剂进行试验。定期取出溶出介质样品，过滤并使用高效色谱法进行分析(Radhakrishna，T and Reddy，G.Om；″Simultaneous determination of fexofenadine and its relatedcompounds by HPLC″，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis29(2002)681-690)。

实施例7

该方法用于制备每个胶囊含有25mg卡维地洛的软明胶胶囊。包有肠溶衣的胶囊能使卡维地洛缓释。在向对象经口给药后，直到胶囊已经穿过胃的酸性环境后药物才开始释放。该胶囊是胃后释放(或肠内释放)胶囊。

a.25mg卡维地洛软明胶胶囊的制备

向10g 60％(W/W)的Captisol溶液样品中加入250mg卡维地洛(得自Ultra-tech，India)和200mg酒石酸氢钠。将样品在25cc的瓶中旋转过夜以溶解药物。在显微镜下观察，即使并非全部也有大部分卡维地洛已经溶解；但是，由于仍具有其特殊的晶体形状外观，因此并非所有的酒石酸氢钠都存在于溶液中。在低速下离心瓶子，从溶液中除去未溶解的酒石酸氢钠。使用注射器和针头，用1g(±5％)上述溶液填充充有空气的软胶囊(HFC壳)。然后热封胶囊上的孔。

b.软明胶胶囊的肠溶衣

然后以由Colorcon(West Point，PA)在肠溶聚合物EUDRAGIT^L100-55(也称作C型甲基丙烯酸共聚物)的基础上制备并销售的水性的丙烯酸肠溶衣系统ACRYL-EZE^TM为该胶囊包衣。该ACRYL-EZE^TM包衣组合物含有：

ACRYL-EZE^TM        200g

消泡A溶液           6滴

水                  800g

根据下述参数，使用带有Wuster柱的Uni-Glatt流化床包衣机为该填充的胶囊包衣：

进口气温      40℃

出口气温      36℃

包衣速度      5g/分钟

将包有ACRYL-EZE^TM衣的400g高密度聚乙烯滴丸以及9种填充的软明胶胶囊装入流化床中。通过称量一些包衣胶囊并减去填充的胶囊的近似重量，估计所施加的包衣量。据估计，包衣重量百分比约是12％。

这些胶囊能使卡维地洛缓释。在向对象经口给药后，直到胶囊已经穿过胃的酸性环境后药物才开始释放。因此，药物通常不会在酸性环境中释放。该胶囊是胃后释放(或肠内释放)胶囊。

实施例8

该方法用于评价如实施例7中的每个胶囊含有25mg卡维地洛的肠溶软明胶胶囊的溶出和药物释放性质。

将三个胶囊放入在USP装置2溶出系统中的无酶的人工胃液(SGF)组成的酸相(USP pH 1.2)中，溶出条件为50-rpm桨法搅拌、37℃，使用流通式分光光度计(flow through spectrophotometer)装置在332nm下监控卡维地洛的外观。在2小时内，在SGF中没有观察到卡维地洛的释放。将胶囊转移到磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，该缓冲液也被称作人工肠液(SIF)。观察到肠溶衣的溶解，其表现为滑石和二氧化钛释放到溶出介质中。与在332nm下紫外吸收增加所显示的相同，溶出介质中出现的卡维地洛增加。目视观察发现，转移到SIF后1小时时，胶囊完全溶解。过滤的溶出介质样品在332nm的吸收读数为0.30～0.32，表明药物全部在溶液中。

实施例9

该方法用于评价实施例7的软明胶胶囊在暴露于崩解条件下时的表现。

建立USP崩解实验以观察胶囊在pH 6.8的SIF中的溶解。通过每10分钟更换介质以减少包衣颗粒的干扰而方便观察，观察结果如下：

时间(分钟)    结果

0～10         包衣完整

10～20        开始观察到软明胶胶囊表面

20～30        有药物释放到介质中迹象

30～40        大多数胶囊内容物流失，可以看到一些包衣和胶囊碎片

40～50        大多数明胶溶解，但是一些包衣仍然可见

实施例10

该方法用于制备能快速释放舍曲林的软明胶胶囊，其中该胶囊包含可与水混溶的水性填充组合物。每个软明胶胶囊含有50和100mg在70％CAPTISOL/水(重量/重量)中的盐酸舍曲林，该胶囊如下制备。然后在人工胃液(SGF)中测定该药物的释放曲线。

a.制备

制备每克含有88mg舍曲林和70重量％的SBE-CD的储备液。使用吸管向2个充有空气的软明胶胶囊(HFB壳)填充0.57g、向1个充有空气的软明胶胶囊中填充1.14克的每克含88mg舍曲林的溶液，然后热封胶囊上的孔。

b.在人工胃液(SGF)中的药物释放

随后使用装配有流通池的分光光度计在272.2nm的波长下释放舍曲林。使用桨转速为50rpm、温度为37℃的USP装置2以及900mL人工胃液(SGF，pH 1.2HCl以及2g/L氯化钠)。把胶囊放入SGF中，测定药物随时间的释放。

本文中引用的参考文献的内容在这里整体引作参考。

上面是本发明特定的具体实施方案的详细描述。应当明白，虽然出于说明的目的对本发明的具体实施方案予以描述，但是可以作出各种改变而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明仅受所附的权利要求的限制。参考本说明书，无需不必要的实验即可实现本文所公开并要求保护的所有具体实施方案。

Claims (36)

1.一种胶囊，其含有：

a.水可溶解的、可溶蚀的、可降解的和/或可溶胀的壳；以及

b.一种水性填充组合物，其包含一种或多种活性物质、其量足以在没有磺基烷基醚环糊精存在下至少部分地溶解、溶蚀、降解和/或溶胀所述壳的水、以及其量足以抑制该填充组合物中的水对所述壳的溶解、溶蚀、降解和/或溶胀的磺基烷基醚环糊精，其中该胶囊的储存期至少是1周，其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                            式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

2.根据权利要求1的胶囊，其还包含壳稳定物质和/或水活度减小剂。

3.根据权利要求1的胶囊，其中水性填充组合物可与水混溶。

4.根据权利要求1的胶囊，其中活性物质以治疗有效的量存在。

5.根据权利要求1的胶囊，其中活性物质以亚治疗有效的量存在。

6.根据权利要求1的胶囊，其中活性物质在水中难溶、微溶、非常微溶、几乎不溶或不溶。

7.根据权利要求1的胶囊，其中活性物质在水性填充组合物中比在水中更易溶。

8.根据权利要求1的胶囊，其中磺基烷基醚环糊精的量足以在活性物质释放到应用环境中时增溶该活性物质。

9.根据权利要求1的胶囊，其中活性物质与磺基烷基醚环糊精相配位，形成包合配合物和/或非共价的离子配合物。

10.根据权利要求1的胶囊，其中活性物质在水中可溶、易溶或非常易溶。

11.根据权利要求1的胶囊，其中填充组合物还包含醇或其它的可与水混溶的含有羟基的物质。

12.根据权利要求1的胶囊，其中阳离子在所有情况下独立地选自H⁺、碱金属阳离子、碱土金属、铵阳离子和有机胺阳离子。

13.一种储存期至少是1周的稳定化的胶囊制剂，该制剂包含：

a.水可溶解的、可溶蚀的、可溶胀的和/或可降解的壳，以及

b.包含磺基烷基醚环糊精、水性载体和任选的一种或多种活性物质的水性填充组合物；其中，该胶囊制剂与不含有磺基烷基醚环糊精和任何其它壳稳定物质的类似胶囊制剂相比具有更高的储存期；所述水性载体中水的量足以在没有磺基烷基醚环糊精存在的情况下至少部分溶解、溶蚀、溶胀和/或降解所述壳；所述磺基烷基醚环糊精的量足以降低水性载体中的水对所述壳溶解、溶蚀、溶胀或降解的速度或消除该现象，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                               式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

14.根据权利要求13的胶囊制剂，其中水性填充组合物还包含水活度减小剂和/或壳稳定物质。

15.根据权利要求13的胶囊制剂，其中阳离子在所有情况下都独立地选自H⁺、碱金属阳离子、碱土金属、铵阳离子和有机胺阳离子。

16.根据权利要求13的胶囊制剂，其中存在一种或多种活性物质。

17.根据权利要求16的胶囊制剂，其中活性物质在水中难溶、微溶、非常微溶、几乎不溶或不溶；且磺基烷基醚环糊精的量足以在活性物质释放到应用环境中时增溶该活性物质。

18.一种水性填充组合物，其包封在水可溶解的、可溶蚀的、可溶胀的和/或可降解的囊材中，该填充组合物包含：

a.水性载体，其量足以在没有磺基烷基醚环糊精或其他壳稳定物质存在的情况下至少部分地溶解、溶蚀、溶胀和/或降解所述囊材；

b.磺基烷基醚环糊精，其量不足以仅靠自身阻止所述水性载体对所述囊材的溶解、溶蚀、溶胀和/或降解；

c.壳稳定物质，其量是不足以仅靠其自身阻止所述水性载体对所述囊材的溶解、溶蚀、溶胀和/或降解；

d.任选的一种或多种活性物质；以及

e.任选的一种或多种赋形剂；其中，

f.该磺基烷基醚环糊精和壳稳定物质一同至少降低所述水性载体对所述囊材溶解、溶蚀、溶胀和/或降解的速度，或阻止该现象，

并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                              式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

19.根据权利要求18的填充组合物，其中阳离子在所有情况下独立地选自H⁺、碱金属阳离子、碱土金属、铵阳离子和有机胺阳离子。

20.根据权利要求18的填充组合物，其中活性物质在水中难溶、微溶、非常微溶、几乎不溶或不溶；且磺基烷基醚环糊精的量足以在活性物质释放到应用环境中时增溶该活性物质。

21.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PEG；PEG和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤50％，且磺基烷基醚环糊精、PEG、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥50％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多占填充组合物重量的90％，而PEG占低于填充组合物重量的90％；条件是：在磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≤5％时PEG占≥45％，而在PEG≤45重量％时磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≥18％。

22.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PEG；PEG和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物的≤45％，且磺基烷基醚环糊精、PEG、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物的≥55％；分别地，SAE-CD至多占填充组合物重量的90％，而PEG占低于填充组合物重量的90％；条件是：在磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≤5％时PEG占≥45％，而在PEG＜45％时磺基烷基醚环糊精≥10％。

23.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PVP；PVP和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤55％，且磺基烷基醚环糊精、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥45％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多占填充组合物重量的90％，而PVP占低于填充组合物重量的90％；条件是：磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≤15％时PVP占填充组合物重量的≥35％。

24.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PVP；PVP和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤45％，且磺基烷基醚环糊精、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥55％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多可占填充组合物重量的90％，而PVP可占低于填充组合物重量的90％；条件是：磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≤20％时PVP占填充组合物重量的≥35％。

25.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PVP；PVP和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤70％，且磺基烷基醚环糊精、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥30％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多占填充组合物重量的90％，而PVP占低于填充组合物重量的90％；条件是：在磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≤15％时PVP占填充组合物重量的≥35％，而在PVP占填充组合物重量的＜35％时，当水占填充组合物重量的≥50％时磺基烷基醚环糊精则占填充组合物重量的＞15％。

26.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PVP；PVP和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤65％，且磺基烷基醚环糊精、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥35％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多占填充组合物重量的90％，而PVP占低于填充组合物重量的90％。

27.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PVP；PVP和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤45％，且磺基烷基醚环糊精、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥55％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多占填充组合物重量的90％，而PVP占低于填充组合物重量的90％。

28.根据权利要求18的填充组合物，其中壳稳定物质是PVP；PVP和磺基烷基醚环糊精都存在；水占填充组合物重量的≤50％，且磺基烷基醚环糊精、PVP、一种或多种任选的赋形剂和一种或多种任选的活性物质的组合占填充组合物重量的≥50％；分别地，磺基烷基醚环糊精至多占填充组合物重量的90％，而PVP占低于填充组合物重量的90％；条件是：在磺基烷基醚环糊精占填充组合物重量的≤15％时PVP占填充组合物重量的≥35％。

29.一种在水可溶蚀的、可降解的、可溶胀的和/或可溶解的壳中的水性填充组合物，该填充组合物含有水、磺基烷基醚环糊精、一种或多种活性物质和任选的一种或多种赋形剂，其中所述磺基烷基醚环糊精的量即使在没有其它壳稳定物质存在的情况下也足以在至少一周内减少或阻止在没有磺基烷基醚环糊精存在的情况下填充组合物中的水对所述壳的溶蚀、降解、溶胀或溶解，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                               式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

30.一种水性填充组合物，其包含磺基烷基醚环糊精、水活度减小剂和水性载体，其中所述磺基烷基醚环糊精和水活度减小剂的总量足以将水活度减小至低于0.95，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                                式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

31.一种水性填充组合物，其包含磺基烷基醚环糊精、水活度减小剂和水性载体，其中所述磺基烷基醚环糊精和水活度减小剂的总量足以将水活度减小至低于0.996，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                          式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

32.一种使水性组合物填充的胶囊稳定以免其壳被该水性组合物中的水溶蚀、溶解、溶胀或降解的方法，该方法包括下述步骤：向所述组合物中加入磺基烷基醚环糊精，其量即使在没有其它壳稳定物质的情况下也足以在至少1周内减少或阻止在没有磺基烷基醚环糊精存在下组合物中的水对所述壳的溶蚀、溶解、溶胀或降解，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                               式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

33.一种使水性组合物填充的胶囊稳定以免其壳被该组合物中的水溶蚀、溶解、溶胀或降解的方法，该方法包括下述步骤：向所述水性填充物中加入磺基烷基醚环糊精，与不包含磺基烷基醚环糊精、即其中磺基烷基醚环糊精被替换为水或其它的不能稳定壳的物质的类似填充组合物对壳的溶蚀、溶解、溶胀或降解速度相比，该磺基烷基醚环糊精的量足以降低该填充组合物中的水对所述壳溶蚀、溶解、溶胀或降解的速度或阻止该现象，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                              式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

34.一种减小水性填充组合物的水活度的方法，该方法包括下述步骤：向该水性填充组合物中加入磺基烷基醚环糊精，其浓度足以减小该填充组合物的水活度，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                               式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

35.一种提高含有水性填充组合物的胶囊制剂的储存期的方法，所述的填充组合物包含水性载体和第一壳稳定物质，后者的量不足以仅靠自身使壳对溶蚀、溶解、降解或溶胀稳定，该方法包括向所述填充组合物中加入磺基烷基醚环糊精的步骤，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                              式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

36.一种水性填充组合物，其包含磺基烷基醚环糊精和水性载体，其中所述磺基烷基醚环糊精的量足以将水活度减小至低于0.95，并且其中所述磺基烷基醚环糊精如式1所示：

                               式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉至少一个独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m是2～6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基团、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-、-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-；以及

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地为阳离子。

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