WO2026023091A1 - 医薬 - Google Patents

医薬

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WO2026023091A1
WO2026023091A1 PCT/JP2024/033107 JP2024033107W WO2026023091A1 WO 2026023091 A1 WO2026023091 A1 WO 2026023091A1 JP 2024033107 W JP2024033107 W JP 2024033107W WO 2026023091 A1 WO2026023091 A1 WO 2026023091A1
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WO
WIPO (PCT)
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aqueous composition
dissolved oxygen
ripasudil
acid
salts
Prior art date
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Pending
Application number
PCT/JP2024/033107
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English (en)
French (fr)
Inventor
裕明 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations, etc.
  • Ripasudil (chemical name: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline) represented by the formula (I) has pharmacological effects such as Rho kinase inhibitory activity (e.g., Patent Document 1), and is known to be useful for the prevention and treatment of ocular diseases. Specifically, it has been reported to be useful for the prevention or treatment of ocular hypertension, glaucoma, and the like (e.g., Patent Document 2), or for the prevention or treatment of ocular fundus diseases such as age-related macular degeneration (e.g., Patent Document 3).
  • Non-Patent Documents 1 and 2 which contain ripasudil hydrochloride hydrate as an active ingredient, have been developed and marketed in several countries, including Japan, as agents for the prevention and treatment of ocular hypertension and glaucoma. Therefore, it would be extremely useful to establish a technique for stably formulating Ripasudil as, for example, an ophthalmic agent.
  • Patent No. 4212149 International Publication No. 2006/068208 Patent No. 5557408 Patent No. 6244038
  • Ophthalmic preparations and the like are usually compositions containing water (aqueous compositions). Therefore, the present inventors investigated the storage stability of aqueous compositions containing Ripasudil, a salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter, sometimes referred to as "Ripasudil-containing aqueous compositions").
  • an object of the present invention is to provide a technology for preventing freezing of a Ripasudil-containing aqueous composition that is contained in a polyolefin resin container and has a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more during low-temperature storage.
  • the inventors further conducted extensive research to solve the above-mentioned problems and discovered that freezing during low-temperature storage is specifically suppressed when a Ripasudil-containing aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more is further supplemented with one or more lower aliphatic carboxylic acids selected from the group consisting of edetic acid, its salts, and solvates thereof, and the aqueous composition is stored in a polyolefin resin container, particularly a polyethylene container, and thus completed the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a lower aliphatic carboxylic acid, and having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more, contained in a polyethylene container.
  • the present invention also provides a method for suppressing freezing of an aqueous composition, the method comprising the steps of adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof and having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more, and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • the present invention provides a method for producing a pharmaceutical preparation in which freezing of the aqueous composition is inhibited, the method comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof and having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more; and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • aqueous composition containing Ripasudil which is contained in a polyolefin resin container and has a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more, during low-temperature storage.
  • w/v % means mass to volume percentage, and specifically refers to the mass (g) of each component contained per 100 mL of composition.
  • Ripasudil chemical name: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-methyl-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]isoquinoline
  • Ripasudil may be a salt.
  • the salt of Ripasudil is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrofluoride, and hydrobromide; and organic acid salts such as acetate, tartrate, lactate, citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, naphthalenesulfonate, and camphorsulfonate, with hydrochloride being preferred.
  • Ripasudil or a salt thereof may be a solvate such as a hydrate or an alcohol solvate, and is preferably a hydrate.
  • Ripasudil, its salt, or a solvate thereof is preferably Ripasudil, its hydrochloride, or a hydrate thereof, and has the following structural formula:
  • Ripasudil hydrochloride hydrate (ripasudil monohydrochloride dihydrate) represented by the formula:
  • Ripasudil, its salts, or solvates thereof are known and can be produced by known methods. Specifically, for example, Ripasudil, its salts, or solvates thereof can be produced by the methods described in WO 1999/020620 and WO 2006/057397.
  • the content of ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof, calculated as the free form, relative to the total volume of the aqueous composition is preferably 0.05 to 5 w/v%, more preferably 0.1 to 3 w/v%, even more preferably 0.1 to 2 w/v%, and particularly preferably 0.3 to 0.5 w/v%.
  • lower aliphatic carboxylic acids means one or more selected from the group consisting of lower aliphatic carboxylic acids in which one or more carbon atoms may be replaced by a nitrogen atom, and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts, etc.), and solvates thereof (hydrates, etc.).
  • the number of carbon atoms in the lower aliphatic carboxylic acids is not particularly limited as long as it is about 15 or less, but from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferably 2 to 12, more preferably 4 to 12, and particularly preferably 6 to 12. Of these carbon atoms, some of the carbon atoms other than those constituting the carboxyl group may be replaced with nitrogen atoms, but from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferable that the number of such nitrogen atom substitutions is 1 to 2. Furthermore, the carbon chain may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated.
  • the number of carboxyl groups in the lower aliphatic carboxylic acids is not limited, but from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferably 1 to 4. Furthermore, from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, the lower aliphatic carboxylic acids may further have about 1 to 3 hydrophilic substituents other than carboxyl groups. Specific examples of such hydrophilic substituents include hydroxyl groups and amino groups.
  • the lower aliphatic carboxylic acids are known compounds, and may be produced by known methods or may be commercially available.
  • lower aliphatic carboxylic acids include adipic acid; one or more selected from the group consisting of aspartic acid, salts thereof such as aspartic acid, sodium L-aspartate, and magnesium L-aspartate, and solvates thereof; one or more selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, salts thereof, and solvates thereof; and the group consisting of edetic acid, calcium sodium edetate hydrate, sodium edetate hydrate, tetrasodium edetate hydrate, anhydrous disodium edetate, and other salts thereof, and solvates thereof.
  • the lower aliphatic carboxylic acids are preferably one or more selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, edetic acid, citric acid, acetic acid, sorbic acid, and their salts and solvates; more preferably one or more selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, edetic acid, and their salts and solvates; and particularly preferably one or more selected from the group consisting of edetic acid, its salts, and solvates.
  • the content is preferably 0.003 to 3 w/v%, more preferably 0.07 to 1 w/v%, and particularly preferably 0.2 to 0.5 w/v%, relative to the total volume of the aqueous composition.
  • the content is preferably 0.0003 to 0.3 w/v%, more preferably 0.007 to 0.2 w/v%, and particularly preferably 0.02 to 0.1 w/v%, relative to the total volume of the aqueous composition.
  • the content is preferably 0.006 to 2 w/v%, more preferably 0.04 to 0.4 w/v%, and particularly preferably 0.07 to 0.2 w/v%, relative to the total volume of the aqueous composition.
  • the content is preferably 0.003 to 2 w/v%, more preferably 0.03 to 0.3 w/v%, and particularly preferably 0.07 to 0.2 w/v%, relative to the total volume of the aqueous composition.
  • the content is preferably 0.02 to 0.8 w/v%, more preferably 0.09 to 0.4 w/v%, and particularly preferably 0.07 to 0.2 w/v%, relative to the total volume of the aqueous composition.
  • the mass ratio of Ripasudil or its salt or solvate thereof to lower aliphatic carboxylic acids in the aqueous composition is not particularly limited, but from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, the composition may contain 0.001 mass parts or more, preferably 0.01 mass parts or more, more preferably 0.3 mass parts or more, more preferably 0.6 mass parts or more, and even more preferably 0.8 mass parts or more of lower aliphatic carboxylic acids per mass part of Ripasudil converted to its free form, and may contain 8 mass parts or less, preferably 4 mass parts or less, and particularly preferably 3 mass parts or less.
  • the composition preferably contains 0.05 to 2.5 parts by mass, more preferably 0.2 to 2 parts by mass, and particularly preferably 0.5 to 1.5 parts by mass of one or more types selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, its salts, and solvates thereof per part by mass of Ripasudil converted to its free form.
  • the Ripasudil-containing aqueous composition when one or more types selected from the group consisting of edetic acid, its salts, and solvates thereof are used as the lower aliphatic carboxylic acids, from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferable to contain 0.003 to 2 parts by mass, more preferably 0.01 to 1 part by mass, and particularly preferably 0.02 to 0.5 parts by mass of one or more types selected from the group consisting of edetic acid, its salts, and solvates thereof per part by mass of Ripasudil converted to its free form.
  • the lower aliphatic carboxylic acids when one or more types selected from the group consisting of citric acid, its salts, and solvates thereof are used as the lower aliphatic carboxylic acids, from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferable to contain 0.003 to 5 parts by mass, more preferably 0.03 to 2 parts by mass, and particularly preferably 0.07 to 7 parts by mass, of one or more types selected from the group consisting of citric acid, its salts, and solvates thereof per 1 part by mass, calculated as the free form of Ripasudil.
  • the Ripasudil-containing aqueous composition when one or more types selected from the group consisting of acetic acid, its salts, and solvates thereof are used as the lower aliphatic carboxylic acids, from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferable to contain 0.003 to 2 parts by mass, more preferably 0.03 to 1 part by mass, and particularly preferably 0.02 to 0.8 parts by mass of one or more types selected from the group consisting of acetic acid, its salts, and solvates thereof per part by mass, calculated as the free form of Ripasudil.
  • the lower aliphatic carboxylic acids when one or more types selected from the group consisting of sorbic acid, its salts, and solvates thereof are used as the lower aliphatic carboxylic acids, from the viewpoint of preventing freezing during low-temperature storage of the Ripasudil-containing aqueous composition, it is preferable to contain 0.04 to 3 parts by mass, more preferably 0.03 to 1.5 parts by mass, and particularly preferably 0.3 to 0.7 parts by mass of one or more types selected from the group consisting of sorbic acid, its salts, and solvates thereof per part by mass of Ripasudil converted into its free form.
  • the dissolved oxygen content of the Ripasudil-containing aqueous composition must be 8.5 mg/L or more. As shown in the test examples described below, when the dissolved oxygen content of the Ripasudil-containing aqueous composition is 8.5 mg/L or more, freezing over time during low-temperature storage can occur. However, by further adding a lower aliphatic carboxylic acid to the Ripasudil-containing aqueous composition and storing the aqueous composition in a polyethylene container, such freezing over time during low-temperature storage can be prevented.
  • the amount of dissolved oxygen in the Ripasudil-containing aqueous composition must be 8.5 mg/L or more (more preferably 8.5 to 13 mg/L, even more preferably 8.5 to 12 mg/L, even more preferably 8.5 to 11 mg/L, even more preferably 8.5 to 10 mg/L, and particularly preferably 8.5 to 9.5 mg/L), but is preferably 8.7 mg/L or more (more preferably 8.7 to 13 mg/L, even more preferably 8.7 It is preferably 8.7 to 12 mg/L, even more preferably 8.7 to 11 mg/L, even more preferably 8.7 to 10 mg/L, and particularly preferably 8.7 to 9.5 mg/L), and is particularly preferably 9 mg/L or more (more preferably 9 to 13 mg/L, even more preferably 9 to 12 mg/L, even more preferably 9 to 11 mg/L, even more preferably 9 to 10 mg/L, and particularly preferably 9 to 9.5 mg/L).
  • the dissolved oxygen amount refers to a value measured by a membrane electrode method, particularly a polarographic method (a membrane polarographic method).
  • a polarographic method a membrane polarographic method
  • Examples of dissolved oxygen meters used to measure the dissolved oxygen amount by such methods include a portable waterproof dissolved oxygen meter, model number AS720 (manufactured by AS ONE Corporation).
  • AS720 manufactured by AS ONE Corporation
  • the amount of dissolved oxygen is measured when the pharmaceutical preparation is continuously stored under specified storage conditions (storage method).
  • No special process is required to achieve a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more in a Ripasudil-containing aqueous composition.
  • a person skilled in the art can appropriately achieve a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more. Therefore, according to the present invention, significantly less labor and cost are required than actively and forcibly adjusting and maintaining the dissolved oxygen content at a low value.
  • a means such as blowing in oxygen gas may be employed as long as it does not result in excessive labor or cost burdens.
  • an aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more is not limited to only aqueous compositions in which the dissolved oxygen content has been intentionally “adjusted” to 8.5 mg/L or more, but also includes aqueous compositions in which the dissolved oxygen content has naturally fluctuated to that range after production. Such interpretation guidelines are also applicable to aqueous compositions in which the dissolved oxygen content is in other numerical ranges.
  • aqueous composition refers to a composition containing at least water, and its form may be liquid (solution or suspension) or semi-solid (ointment).
  • the water in the composition may be, for example, purified water, water for injection, sterilized purified water, etc.
  • the content of water in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5 w/v% or more, more preferably 20 w/v% or more, even more preferably 50 w/v% or more, even more preferably 90 w/v% or more, and particularly preferably 90 to 99.8 w/v%.
  • the aqueous composition can be made into various dosage forms according to known methods, for example, as described in the General Provisions for Preparations of the 18th Edition of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the dosage form There are no particular limitations on the dosage form, as long as it can be contained in the container described below, but examples include injections, inhalation solutions, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal solutions, enemas, topical solutions, sprays, ointments, creams, gels, oral solutions, and syrups.
  • preferred dosage forms are agents for ophthalmic diseases, specifically eye drops and eye ointments, with eye drops being particularly preferred.
  • the aqueous composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi-drugs, etc.
  • additives include inorganic salts, isotonicity agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickening agents, surfactants, solubilizers, suspending agents, refreshing agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, etc.
  • additives include ascorbic acid, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, fennel oil, ethanol, ethylene-vinyl acetate copolymer, potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride solution, carboxyvinyl polymer, dry sodium sulfite, dry sodium carbonate, d-camphor, dl-camphor, xylitol, glycerin, gluconic acid, creatinine, chlorhexidine, chlorobutanol, and crystalline dihydrogen phosphate.
  • Preferred additives include, for example, potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, glycerin, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, concentrated glycerin, borax, boric acid, povidone, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyvinyl alcohol (partially saponified), macrogol 4000, macrogol 6000, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, monoethanolamine, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate hydrate, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, sodium hyaluronate, glucose, and l-menthol.
  • potassium chloride calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, glycerin, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, concentrated glycerin, borax, boric acid, povidone
  • the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients in addition to Ripasudil depending on the disease to be treated, etc.
  • medicinal ingredients include ⁇ 1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine such as brimonidine tartrate or a salt thereof or a solvate thereof; ⁇ 2 receptor agonists including apraclonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol such as carteolol hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof; timolol such as timolol maleate or a salt thereof or a solvate thereof; betaxolol such as betaxolol hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; levobunolol such as levobunolol hydrochloride or a salt
  • prostaglandin F2 ⁇ derivatives including tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof, travoprost or a salt thereof or a solvate thereof, bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof, latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof, cloprostenol or a salt thereof or a solvate thereof, fluprostenol or a salt thereof or a solvate thereof; sympathomimetics including dipivefrin such as dipivefrin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof, epinephrine, epinephrine borate, epinephrine hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; distigmine bromide or a salt thereof or a solvate thereof, Parasympathomimetics including pilocarpine, pilocarpine hydrochloride, pilocarpine nit
  • the other active ingredient is preferably at least one selected from the group consisting of brimonidine, latanoprost, nipradilol, dorzolamide, brinzolamide, timolol, omidenepagisopropyl, and salts thereof.
  • the pH of the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 4 to 9, more preferably 4.5 to 8, and particularly preferably 5 to 7.
  • the osmotic pressure ratio relative to physiological saline is not particularly limited, but is preferably 0.6 to 3, and particularly preferably 0.6 to 2.
  • the term “container” refers to a package that directly contains the aqueous composition.
  • the term “container” is a concept that encompasses any of “sealed containers,””airtightcontainers,” and “sealed containers” as defined in the General Rules of the Japanese Pharmacopoeia, 18th Edition.
  • the shape of the container is not particularly limited as long as it is capable of containing the aqueous composition, and may be appropriately selected and set depending on the dosage form, intended use of the pharmaceutical preparation, etc.
  • Specific examples of such container shapes include containers for injections, inhalants, sprays, bottle-shaped containers, tube-shaped containers, eye drops, nasal drops, ear drops, and bag-shaped containers.
  • a "polyethylene container” refers to a container in which at least the portion of the container that comes into contact with the aqueous composition is "made of polyethylene.” Therefore, for example, a container in which a polyethylene layer is provided as an inner layer that comes into contact with the aqueous composition and another resin or the like is laminated on the outside also falls under the category of a "polyethylene container.”
  • the polyethylene is not particularly limited, and examples include low-density polyethylene (including linear low-density polyethylene), high-density polyethylene, medium-density polyethylene, etc., and these may be used alone or in combination of two or more.
  • made of polyethylene means that at least a part of the material contains polyethylene, and for example, a mixture of two or more resins (polymer alloy) consisting of polyethylene and a resin other than polyethylene is also included in "made of polyethylene.”
  • a substance that blocks the transmission of ultraviolet light such as an ultraviolet absorber or an ultraviolet scattering agent.
  • ultraviolet scattering agents such as titanium oxide and zinc oxide.
  • ultraviolet absorbers include 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-p-cresol (e.g., Tinuvin P: BASF), 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4,6-bis(1-methyl-1-phenylethyl)phenol (e.g., Tinuvin 234: BASF), 2-(3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl)benzotriazole (e.g., Tinuvin 320: BASF), and 2-[5-chloro(2H)-benzotriazol-2-yl]-4-methyl-6-(tert-butyl)phenol (e.g., Ti nuvin 326: BASF), 2-(3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl)-5-chlorobenzotriazole (e.g., Tinuvin 327: BASF), 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4,6-di-tert-pentyl
  • Examples include salicylic acid-based UV absorbers such as dipropylene glycol salicylate, phenyl salicylate, homomenthyl salicylate, and methyl salicylate; guaiazulene; 2-ethylhexyl dimethoxybenzylidene dioxoimidazolidinepropionate; 2,4,6-tris[4-(2-ethylhexyloxycarbonyl)anilino]1,3,5-triazine; parahydroxyanisole; 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane; phenylbenzimidazole sulfonic acid; and 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-hexyl benzoate.
  • salicylic acid-based UV absorbers such as dipropylene glycol salicylate, phenyl salicylate, homomenthyl salicylate, and methyl salicylate
  • guaiazulene 2-eth
  • the mixing ratio will vary depending on the type of substance, but for example, it should be approximately 0.001 to 50% by mass, preferably 0.002 to 25% by mass, and particularly preferably 0.01 to 10% by mass in the container.
  • the interior of the container be visible (observable) with the naked eye. If the interior is visible, it has advantages such as making it possible to inspect for the presence of foreign matter during the manufacturing process of the pharmaceutical preparation, and allowing users of the pharmaceutical preparation to check the remaining amount of the contents (aqueous composition). Here, visibility only needs to be ensured on at least a portion of the container surface (for example, even if the sides of an eye drop container are obscured by a shrink film or the like, it can still be said to be visible as long as the bottom is visible). If the interior is visible on a portion of the container surface, this makes it possible to check the aqueous composition inside the container.
  • the means for storing the aqueous composition in the container there are no particular limitations on the means for storing the aqueous composition in the container, and it can be filled in a conventional manner according to the shape of the container, etc.
  • the indications for the "pharmaceutical preparation” are not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the pharmacological action of Ripasudil, etc. Specifically, for example, based on the Rho kinase inhibitory activity and intraocular pressure-reducing activity of ripasudil, it can be used as an agent for the prevention or treatment of ocular hypertension and glaucoma.
  • glaucoma More specific examples include primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous humor production glaucoma, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma, steroid-induced glaucoma, lenticular capsular glaucoma, pigmentary glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, and malignant glaucoma.
  • fundus diseases diseases that mainly occur in the retina and/or choroid.
  • fundus changes due to high blood pressure and arteriosclerosis retinal vein occlusions such as central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, and branch retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, diabetic maculopathy, congenital retinal vascular abnormalities such as Eales disease and Coats disease, von Hippel disease, pulseless disease, macular diseases (central chorioretinopathy), and the like.
  • the compound can be used as a preventive or therapeutic agent for diabetic retinopathy, diabetic macular edema, age-related macular degeneration, macular hole, myopic macular degeneration, vitreoretinal interface macular degeneration, drug-toxic macular degeneration, hereditary macular degeneration, etc.), retinal detachment (rhegmatogenous, tractional, exudative, etc.), retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity, etc., more preferably as a preventive or therapeutic agent for diabetic retinopathy, diabetic macular edema, or age-related macular degeneration.
  • it can also be used as an agent for preventing and/or treating corneal endothelial damage.
  • low-temperature storage means storage at a temperature lower than room temperature (1 to 30°C) that a pharmaceutical preparation may accidentally encounter during distribution or storage after production, and specifically, for example, storage at -5°C is envisaged.
  • freezing is not necessarily limited to the case where the entire Ripasudil-containing aqueous composition is frozen, but also includes the case where only a portion of the composition is frozen.
  • "suppression" with respect to freezing means that by taking the technical means disclosed in this specification, “freezing” is suppressed for a relatively long period of time compared to when such means are not taken, or that by taking the technical means disclosed in this specification, the degree of "freezing” over the same period of time is suppressed compared to when such means are not taken (the range or extent of freezing occurring is smaller), and does not necessarily mean that the Ripasudil-containing aqueous composition will never freeze.
  • the evaluation object contains edetic acid as a lower aliphatic carboxylic acid
  • a comparison object that does not contain edetic acid but has equivalent ingredients, dissolved oxygen content, etc. is prepared and stored under the same low-temperature storage conditions, this means that the evaluation object will be inhibited from “freezing” for a relatively longer period of time than the comparison object, or that the degree of "freezing” will be inhibited at the same time.
  • the present invention also relates to a method for preventing freezing of an aqueous composition during low-temperature storage, the method comprising the steps of adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof and having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more, and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • the present invention also relates to a method for producing a pharmaceutical preparation that is inhibited from freezing during low-temperature storage, the method comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition that contains Ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either and has a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more; and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • the order of the step of incorporating Ripasudil into the aqueous composition, the step of incorporating a lower aliphatic carboxylic acid into the aqueous composition, and the step of placing the aqueous composition in a polyethylene container does not matter.
  • the timing at which the dissolved oxygen content of the aqueous composition reaches 8.5 mg/L or more is also not particularly important, and as long as the dissolved oxygen content of the aqueous composition reaches 8.5 mg/L or more at any timing, the method can be considered as a "method for inhibiting freezing" or a "method for producing a pharmaceutical preparation" disclosed in the present specification.
  • the meanings of other various terms, the amounts of each ingredient, etc. are all the same as those explained for the "pharmaceutical preparation" above.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a lower aliphatic carboxylic acid, the aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more (preferably 8.7 mg/L or more, particularly preferably 9 mg/L or more), and the aqueous composition being contained in a polyethylene container.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a lower aliphatic carboxylic acid, the aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 to 13 mg/L (preferably 8.7 to 13 mg/L, particularly preferably 9 to 13 mg/L), and the aqueous composition being contained in a polyethylene container.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a lower aliphatic carboxylic acid, the aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 to 12 mg/L (preferably 8.7 to 12 mg/L, particularly preferably 9 to 12 mg/L), and the aqueous composition being contained in a polyethylene container.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a lower aliphatic carboxylic acid, the aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 to 11 mg/L (preferably 8.7 to 11 mg/L, particularly preferably 9 to 11 mg/L), and the aqueous composition being contained in a polyethylene container.
  • a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and a lower aliphatic carboxylic acid, the aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 to 10 mg/L (preferably 8.7 to 10 mg/L, particularly preferably 9 to 10 mg/L), and the aqueous composition being contained in a polyethylene container.
  • [6A] The pharmaceutical formulation according to any one of [1A] to [5A], wherein the lower aliphatic carboxylic acids are one or more selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, edetic acid, citric acid, acetic acid, sorbic acid, salts thereof, and solvates thereof.
  • [7A] The pharmaceutical formulation according to any one of [1A] to [5A], wherein the lower aliphatic carboxylic acids are one or more selected from the group consisting of edetic acid, salts thereof, and solvates thereof.
  • [8A] The pharmaceutical formulation according to any one of [1A] to [7A], wherein freezing of the aqueous composition is inhibited after low-temperature storage (preferably storage at -5°C, particularly preferably storage at -5°C for 2 weeks).
  • a method for preventing freezing of an aqueous composition during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof and having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more (preferably, approximately 8.7 mg/L or more, particularly preferably, 9 mg/L or more); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for suppressing freezing of an aqueous composition during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and having a dissolved oxygen content of 8.5 to 13 mg/L (preferably 8.7 to 13 mg/L, particularly preferably 9 to 13 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for suppressing freezing of an aqueous composition during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and having a dissolved oxygen content of 8.5 to 12 mg/L (preferably 8.7 to 12 mg/L, particularly preferably 9 to 12 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for suppressing freezing of an aqueous composition during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and having a dissolved oxygen content of 8.5 to 11 mg/L (preferably 8.7 to 11 mg/L, particularly preferably 9 to 11 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for suppressing freezing of an aqueous composition during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing Ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and having a dissolved oxygen content of 8.5 to 10 mg/L (preferably 8.7 to 10 mg/L, particularly preferably 9 to 10 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • [6B] The method according to any one of [1B] to [5B], wherein the lower aliphatic carboxylic acids are at least one selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, edetic acid, citric acid, acetic acid, sorbic acid, salts thereof, and solvates thereof.
  • [7B] The method according to any one of [1B] to [6B], wherein the lower aliphatic carboxylic acids are at least one selected from the group consisting of edetic acid, salts thereof, and solvates thereof.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation that is inhibited from freezing during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition containing ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof and having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more (preferably 8.7 mg/L or more, particularly preferably 9 mg/L or more); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation that is inhibited from freezing during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition that contains ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and that has a dissolved oxygen content of 8.5 to 13 mg/L (preferably 8.7 to 13 mg/L, particularly preferably 9 to 13 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation that is inhibited from freezing during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition that contains Ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and that has a dissolved oxygen content of 8.5 to 12 mg/L (preferably 8.7 to 12 mg/L, particularly preferably 9 to 12 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation that is inhibited from freezing during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition that contains ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and that has a dissolved oxygen content of 8.5 to 11 mg/L (preferably 8.7 to 11 mg/L, particularly preferably 9 to 11 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation that is inhibited from freezing during low-temperature storage comprising the steps of: adding lower aliphatic carboxylic acids to an aqueous composition that contains ripasudil or a salt thereof, or a solvate of either, and that has a dissolved oxygen content of 8.5 to 10 mg/L (preferably 8.7 to 10 mg/L, particularly preferably 9 to 10 mg/L); and placing the aqueous composition in a polyethylene container.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate can be produced, for example, by the method described in WO 2006/057397.
  • aqueous composition containing the components and amounts shown in Table 1 in 100 mL was prepared by a conventional method, and then the amount of dissolved oxygen was adjusted as shown in Table 1 by blowing in nitrogen gas, oxygen gas, or air while measuring and monitoring the amount of dissolved oxygen.
  • the aqueous composition with an adjusted dissolved oxygen content was placed in an eye drop container made of polyethylene (PE), polypropylene (PP), or glass to prepare a pharmaceutical preparation.
  • the amount of dissolved oxygen was measured at an ambient temperature of 25° C. using a dissolved oxygen meter (portable waterproof dissolved oxygen meter, model number AS720, manufactured by AS ONE Corporation).
  • Each of the obtained pharmaceutical preparations was stored at ⁇ 5° C. for 2 weeks, and the presence or absence of freezing of the aqueous composition in the container after storage was visually evaluated. Cases where no freezing occurred were evaluated as ⁇ , and cases where freezing occurred were evaluated as ⁇ . Furthermore, in cases where freezing occurred, a comment was made regarding the appearance. The results are shown in Table 1. The amount of dissolved oxygen was rounded to one decimal place.
  • aqueous composition containing the components and amounts shown in Table 2 in 100 mL was prepared by a conventional method, and then the amount of dissolved oxygen was adjusted as shown in Table 2 by blowing in nitrogen gas, oxygen gas, or air while measuring and monitoring the amount of dissolved oxygen.
  • the aqueous composition with an adjusted dissolved oxygen content was placed in an eye drop container made of polyethylene (PE) or polypropylene (PP) to prepare a pharmaceutical preparation.
  • the amount of dissolved oxygen was measured at an ambient temperature of 25° C. using a dissolved oxygen meter (portable waterproof dissolved oxygen meter, model number AS720, manufactured by AS ONE Corporation).
  • Each of the obtained pharmaceutical preparations was stored at -5°C for 2 weeks, and after storage, the presence or absence of freezing of the aqueous composition in the container was evaluated in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 2. The amount of dissolved oxygen was rounded to one decimal place.
  • Example 2 On the other hand, no freezing was confirmed after similar storage in the pharmaceutical preparation of Example 1, in which a Ripasudil-containing aqueous composition having a dissolved oxygen content of 8.5 mg/L or more further contained sodium edetate hydrate and the aqueous composition was contained in a polyethylene container.
  • Each of the obtained pharmaceutical preparations was stored at -5°C for 2 weeks, and after storage, the presence or absence of freezing of the aqueous composition in the container was evaluated in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 3. The amount of dissolved oxygen was rounded to one decimal place.
  • the present invention provides pharmaceutical preparations with excellent storage stability, making them suitable for use in the pharmaceutical industry, etc.

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Abstract

本発明の課題は、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されており、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物の、低温保存時の凍結を抑制する技術を提供することにある。　本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤に関する。

Description

医薬
　本発明は、医薬製剤等に関する。
　以下の構造式：
で表されるリパスジル（化学名：４－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル］イソキノリン）は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用等の薬理作用（例えば、特許文献１）を有し、眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。具体的には例えば、高眼圧症や緑内障等の予防又は治療（例えば、特許文献２）、あるいは加齢黄斑変性等の眼底疾患の予防又は治療（例えば、特許文献３）に有用であることが報告されている。そして、リパスジル塩酸塩水和物を有効成分として含有する高眼圧症・緑内障の予防・治療剤として、「グラナテック」（登録商標）及び「グラアルファ」（登録商標）が、日本を含め数ヵ国で開発・上市されている（非特許文献１及び２）。
　そのため、リパスジルを、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
　なお、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、高温で長期間の保存後の変色を抑制できることが報告されている（特許文献４）。
　また、グラナテック及びグラアルファは、いずれもリパスジル塩酸塩水和物を含有する水性組成物がポリプロピレン製の点眼剤用容器本体に収容された医薬品である。
特許第４２１２１４９号公報 国際公開第２００６／０６８２０８号パンフレット 特許第５５５７４０８号公報 特許第６２４４０３８号公報
医薬品インタビューフォーム「グラナテック（登録商標）点眼液０．４％」興和株式会社、２０２３年９月 医薬品インタビューフォーム「グラアルファ（登録商標）配合点眼液」興和株式会社、２０２４年６月
　眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）である。そこで、本発明者は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物（以下、「リパスジル含有水性組成物」と称することがある。）の保存安定性を検討した。
　しかるに、リパスジル含有水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合について検討したところ、室温（１～３０℃）で保存した場合には全く問題が生じない一方、－５℃もの低温条件下で保存した場合において、しかもリパスジル含有水性組成物中の溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上のとき、当該水性組成物が経時的に凍結し得るという問題が生じることが判明した。
　かかる問題に対しては、例えば、リパスジル含有水性組成物の溶存酸素量を低く調整することにより解決し得る。この点、リパスジル含有水性組成物の溶存酸素量を低く調整するには、例えば窒素パージ等により溶存酸素を不活性ガスで置換する、あるいは、真空脱気する等の方法が考えられる。しかし、これらの方法を実施するには多大な労力やコストが必要となる。
　そこで、本発明は、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されており、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物の、低温保存時の凍結を抑制する技術を提供することを目的とする。
　本発明者は、前記課題を解決するためさらに鋭意検討したところ、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物に、さらにエデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上に代表される低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめ、かつ、当該水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器の中でもポリエチレン製容器に収容せしめた場合に特異的に、低温保存時の凍結が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
　また、本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の凍結の抑制方法を提供するものである。
　さらに、本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の凍結が抑制された医薬製剤の製造方法を提供するものである。
　本発明によれば、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されており、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物の、低温保存時の凍結を抑制できる。
　本明細書において、「ｗ／ｖ％」は質量対容積百分率を意味し、具体的には、１００ｍＬの組成物当りに含まれる各成分の質量（ｇ）を意味する。
＜リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物＞
　本発明において、リパスジル（化学名：４－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル］イソキノリン）は塩であってもよい。リパスジルの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファ―スルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
　さらに、リパスジル又はその塩は、水和物やアルコール和物等の溶媒和物であってもよく、水和物であるのが好ましい。
　本発明において、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、リパスジル若しくはその塩酸塩又はそれらの水和物がさらに好ましく、以下の構造式：
で表されるリパスジル塩酸塩水和物（リパスジル１塩酸塩２水和物）が特に好ましい。
　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット、国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。
　水性組成物中のリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、リパスジルのフリー体に換算して０．０１ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．０２ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０４ｗ／ｖ％以上含有してよく、また、１０ｗ／ｖ％以下、好ましくは８ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは６ｗ／ｖ％以下で含有してよい。中でも、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、フリー体に換算して０．０５～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．３～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
＜低級脂肪族カルボン酸類＞
　本発明において「低級脂肪族カルボン酸類」とは、１個以上の炭素原子が窒素原子で置き換えられていてもよい、低級脂肪族カルボン酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。
　ここで、低級脂肪族カルボン酸類における炭素数は、１５個程度以下であれば特に限定されないが、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、２～１２個が好ましく、４～１２個がより好ましく、６～１２個が特に好ましい。なお、斯かる炭素原子のうち、カルボキシル基を構成する炭素原子以外の炭素原子については、その一部は窒素原子に置き換えられていてもよいが、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から斯かる窒素原子の置換数は１～２個であるのが好ましい。さらに、炭素鎖は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、また、飽和であっても不飽和であってもよい。
　また、低級脂肪族カルボン酸類におけるカルボキシル基の数は限定されないが、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、１～４個が好ましい。さらに、低級脂肪族カルボン酸類は、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、カルボキシル基以外の親水性の置換基をさらに１～３個程度有してもよい。斯かる親水性の置換基としては、具体的には例えば、水酸基、アミノ基等が挙げられる。
　低級脂肪族カルボン酸類は公知の化合物であり、公知の方法により製造しても良いし、市販のものを使用してもよい。なお、低級脂肪族カルボン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを用いてもよく、斯かる塩や錯体を形成した成分を含有する水性組成物も、「低級脂肪族カルボン酸類を含有する水性組成物」に包含される。
　このような低級脂肪族カルボン酸類としては、具体的には例えば、アジピン酸；アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウムなどのアスパラギン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；イプシロン－アミノカプロン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；エデト酸、エデト酸カルシウムナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム水和物、無水エデト酸二ナトリウムなどのエデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウムなどのクエン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム六水和物などのコハク酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム水和物、氷酢酸、無水酢酸ナトリウム等の酢酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；酒石酸、Ｄ－酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウムなどの酒石酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム等のソルビン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；乳酸、乳酸ナトリウム液、乳酸カルシウム水和物、乳酸アルミニウムなどの乳酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウムなどのプロピオン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；フマル酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；マレイン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；マロン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上；リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウムなどのリンゴ酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上等が挙げられ、これらを単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　これらの低級脂肪族カルボン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造してもよく、市販品を使用してもよい。
　低級脂肪族カルボン酸類としては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、イプシロン－アミノカプロン酸、エデト酸、クエン酸、酢酸、ソルビン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、イプシロン－アミノカプロン酸、エデト酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上がより好ましく、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。低級脂肪族カルボン酸類としてエデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いることにより、他の低級脂肪族カルボン酸類と比較してもリパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結が顕著に抑制される。
　水性組成物中の低級脂肪族カルボン酸類の含有量は特に限定されないが、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、水性組成物全容量に対して０．００１ｗ／ｖ以上、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上含有してよく、また、５ｗ／ｖ％以下、好ましくは３．５ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは１ｗ／ｖ％含有してよい。
　中でも、低級脂肪族カルボン酸類として、イプシロン－アミノカプロン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、水性組成物全容量に対して０．００３～３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０７～１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類として、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、水性組成物全容量に対して０．０００３～０．３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００７～０．２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０２～０．１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類として、クエン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、水性組成物全容量に対して０．００６～２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０４～０．４ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０７～０．２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類として、酢酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、水性組成物全容量に対して０．００３～２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０３～０．３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０７～０．２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類として、ソルビン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、水性組成物全容量に対して０．０２～０．８ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０９～０．４ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０７～０．２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中のリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と低級脂肪族カルボン酸類の含有質量比率は特に限定されないが、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、低級脂肪族カルボン酸類を０．００１質量部以上、好ましくは０．０１質量部以上、より好ましくは０．３質量部以上、より好ましくは０．６質量部以上、さらに好ましくは０．８質量部以上含有してよく、また、８質量部以下、好ましくは４質量部以下、特に好ましくは３質量部以下含有してよい。
　中でも、低級脂肪族カルボン酸類としてイプシロン－アミノカプロン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、イプシロン－アミノカプロン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を０．０５～２．５質量部含有するのが好ましく、０．２～２質量部含有するのがより好ましく、０．５～１．５質量部含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類としてエデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を０．００３～２質量部含有するのが好ましく、０．０１～１質量部含有するのがより好ましく、０．０２～０．５質量部含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類としてクエン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、クエン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を０．００３～５質量部含有するのが好ましく、０．０３～２質量部含有するのがより好ましく、０．０７～７質量部含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類として酢酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、酢酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を０．００３～２質量部含有するのが好ましく、０．０３～１質量部含有するのがより好ましく、０．０２～０．８質量部含有するのが特に好ましい。
　また、中でも、低級脂肪族カルボン酸類としてソルビン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いる場合においては、リパスジル含有水性組成物の低温保存時の凍結抑制の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、ソルビン酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を０．０４～３質量部含有するのが好ましく、０．０３～１．５質量部含有するのがより好ましく、０．３～０．７質量部含有するのが特に好ましい。
＜溶存酸素量＞
　本発明において、リパスジル含有水性組成物の溶存酸素量は８．５ｍｇ／Ｌ以上である必要がある。後記試験例に示されるとおり、リパスジル含有水性組成物の溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である場合に低温保存時の経時的な凍結が生じ得るところ、リパスジル含有水性組成物にさらに低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめ、かつ、当該水性組成物をポリエチレン製容器に収容せしめることにより、かかる低温保存時の経時的な凍結を抑制し得る。
　そのため、本発明の課題解決手段によれば、例えば窒素パージ等により溶存酸素を不活性ガスで置換したり、あるいは真空脱気するなどして溶存酸素量の低減及び維持のために多大な労力やコストをかけることは必要なく、安価にかつ容易に、低温保存時の経時的な凍結が抑制された、保存安定性の良好なリパスジル含有水性組成物が容器に収容された医薬製剤を得ることができる。
　本発明において、リパスジル含有水性組成物の溶存酸素量は、８．５ｍｇ／Ｌ以上（より好適には８．５～１３ｍｇ／Ｌ、さらに好適には８．５～１２ｍｇ／Ｌ、さらにより好適には８．５～１１ｍｇ／Ｌ、さらにより好適には８．５～１０ｍｇ／Ｌ、特に好適には８．５～９．５ｍｇ／Ｌ）である必要があるが、８．７ｍｇ／Ｌ以上（より好適には８．７～１３ｍｇ／Ｌ、さらに好適には８．７～１２ｍｇ／Ｌ、さらにより好適には８．７～１１ｍｇ／Ｌ、さらにより好適には８．７～１０ｍｇ／Ｌ、特に好適には８．７～９．５ｍｇ／Ｌ）であるのが好ましく、９ｍｇ／Ｌ以上（より好適には９～１３ｍｇ／Ｌ、さらに好適には９～１２ｍｇ／Ｌ、さらにより好適には９～１１ｍｇ／Ｌ、さらにより好適には９～１０ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～９．５ｍｇ／Ｌ）であるのが特に好ましい。
　本発明において、溶存酸素量は、隔膜電極法、なかでもポーラログラフ法（隔膜ポーラログラフ法）により測定した値を意味する。斯かる方法による溶存酸素量の測定に用いる溶存酸素計としては、例えば、ポータブル防水溶存酸素計　型番ＡＳ７２０（アズワン株式会社製）などが挙げられる。
　本発明において、溶存酸素量は、医薬製剤が定められた保存条件（貯法）にて継続的に保存される際の値を測定する。すなわち、例えば、貯法として「室温保存」と定められた医薬製剤については、第十八改正日本薬局方に定められた「室温」の意義（１～３０℃）に従い、１～３０℃の範囲の任意の温度で保存された医薬製剤にかかるリパスジル含有水性組成物の溶存酸素量を測定すればよい。通常予定される保存条件下において、溶存酸素量が９ｍｇ／Ｌ以上であれば、流通・保存時の何らかのアクシデント等により低温環境に晒された際にも、有利に凍結が抑制され得る。
　リパスジル含有水性組成物の溶存酸素量を８．５ｍｇ／Ｌ以上とするには特別の工程等は必要無く、例えば、水性組成物の混合時において空気を巻き込むように攪拌回転数や攪拌羽根を調整する等、リパスジル含有水性組成物について通常想定される製造工程における簡易の工夫により、当業者であれば適宜溶存酸素量を８．５ｍｇ／Ｌ以上にできる。そのため、本発明によれば、溶存酸素量を能動的・強制的に低値に調整・維持するより格段に労力やコストが少なくて済む。なお、労力・コスト上の過度の負担とならない範囲で、酸素ガスを吹き込む等の手段を採用してもよい。
　なお、本明細書において「溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の水性組成物」は溶存酸素量を８．５ｍｇ／Ｌ以上に意図的に「調整」した水性組成物のみに限定されず、水性組成物の製造後に溶存酸素量が自然に当該範囲に変動した場合も含まれる。かかる解釈指針は、溶存酸素量が他の数値範囲である場合においても同様に適用される。
＜水性組成物＞
　本発明において「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられる。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５ｗ／ｖ％以上が好ましく、２０ｗ／ｖ％以上がより好ましく、５０ｗ／ｖ％以上がさらに好ましく、９０ｗ／ｖ％以上がさらにより好ましく、９０～９９．８ｗ／ｖ％が特に好ましい。
　水性組成物は、例えば、第十八改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、後述する容器に収容可能なものである限り特に限定されないが、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、リパスジルの有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。
　水性組成物には、上記した以外に、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいてよい。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。
　こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、キシリトール、グリセリン、グルコン酸、クレアチニン、クロルヘキシジン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、Ｄ－ソルビトール、ソルビトール液、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、チロキサポール、トロメタモール、濃グリセリン、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ｄ－ボルネオール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、ｌ－メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ワセリン等が例示される。
　添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、グリセリン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、濃グリセリン、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖、ｌ－メントール等が好ましい。
　水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、リパスジル以外の他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ネタルスジルメシル酸塩などのネタルスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むＲｈｏキナーゼ阻害薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；イソプロピルウノプロストン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、クロプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フルプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むプロスタグランジンＦ２α誘導体；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤；オミデネパグイソプロピルなどのオミデネパグ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むＥＰ２受容体作動薬などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　他の薬効成分としては、ブリモニジン、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール及びオミデネパグイソプロピル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
　水性組成物のｐＨは特に限定されないが、４～９が好ましく、４．５～８がより好ましく、５～７が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６～３が好ましく、０．６～２が特に好ましい。
＜容器＞
　本発明において「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器は、第十八改正日本薬局方　通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
　当該容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。
　本発明において「ポリエチレン製容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリエチレン製」である容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリエチレンの層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる容器も、「ポリエチレン製容器」に該当する。ここで、ポリエチレンは特に限定されず、例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　なお、本明細書において「ポリエチレン製」とは、その材質の少なくとも一部にポリエチレンを含んでいることを意味し、例えば、ポリエチレンと、ポリエチレン以外の他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリエチレン製」に含まれる。
　ポリエチレン製容器には、さらに紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質を練り込むのが好ましい。これにより、リパスジルの光に対する安定性が改善される。こうした物質としては、具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－ｐ－クレゾール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　Ｐ：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　２３４：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ３２０：ＢＡＳＦ社）、２－［５－クロロ（２Ｈ）－ベンゾトリアゾール－２－イル］－４－メチル－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　３２６：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ３２７：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ジ－ｔｅｒｔ－ペンチルフェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　ＰＡ３２８：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　３２９：ＢＡＳＦ社）、２，２’－メチルレンビス［６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　３６０：ＢＡＳＦ社）、メチル３－（３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　２１３：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－ドデシル－４－メチルフェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　５７１：ＢＡＳＦ社）、２－（２’－ヒドロキシ－３’，５’－ジ－ｔ－アミルフェニル）ベンゾトリアゾール、２－［２’－ヒドロキシ－３’－（３’’，４’’，５’’，６’’－テトラヒドロフタルイミドメチル）－５’－メチルフェニル］ベンゾトリアゾール、２，２’－メチレンビス［４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；２，２－ビス｛［２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロパン－１，３－ジイル＝ビス（２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリレート）（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ　３０３０　ＦＦ：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸エチル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ　３０３５：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸２－エチルへキシル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ　３０３９：ＢＡＳＦ社）等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤；２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール（例えば、Ｔｉｎｕｖｉｎ　１５７７　ＥＤ：ＢＡＳＦ社）等のトリアジン系紫外線吸収剤；オクタベンゾン（例えば、Ｃｈｉｍａｓｓｏｒｂ　８１：ＢＡＳＦ社）、２，２’－ジヒドロキシ－４，４’－ジメトキシベンゾフェノン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ　３０４９：ＢＡＳＦ社）、２，２’－４，４’－テトラヒドロベンゾフェノン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ　３０５０：ＢＡＳＦ社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２－エチルヘキシル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル；２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン；パラヒドロキシアニソール；４－ｔｅｒｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン；フェニルベンズイミダゾールスルホン酸；２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。
　なお、紫外線の透過を妨げる物質を容器に練り込む場合、その配合割合は、当該物質の種類等によって異なるが、例えば、容器中に、０．００１～５０質量％、好ましくは０．００２～２５質量％、特に好ましくは０．０１～１０質量％程度とすればよい。
　容器は、その内部が肉眼で視認可能（観察可能）であるのが好ましい。内部が視認可能であれば、医薬製剤の製造工程において異物混入の有無等の検査が可能となる、医薬製剤の使用者が内容物（水性組成物）の残量を確認できる等のメリットが生ずる。ここで、視認可能性は、少なくとも容器表面の一部において確保されていればよい（例えば、点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば視認可能と言える。）。容器表面の一部において内部が視認可能であれば、これにより、容器内の水性組成物が確認可能となる。
　容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。
＜医薬製剤＞
　本発明において「医薬製剤」の適用疾患は特に限定されず、リパスジルの有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
　具体的には例えば、リパスジルの有するＲｈｏキナーゼ阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、ｐｌａｔｅａｕ　ｉｒｉｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
　また、日本国特許第５５５７４０８号公報に開示されるように、眼底疾患（主として網膜及び／又は脈絡膜に発現する病変。具体的には例えば、高血圧と動脈硬化による眼底変化、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症（ｃｅｎｔｒａｌ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｖｅｉｎ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）や網膜静脈分枝閉塞症（ｂｒａｎｃｈ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｖｅｉｎ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）等の網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、イールズ病（Ｅａｌｅｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、コーツ病（Ｃｏａｔｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）等の網膜血管先天異常、ヒッペル病（ｖｏｎ　Ｈｉｐｐｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）、脈なし病（ｐｕｌｓｅｌｅｓｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、黄斑疾患（中心性網脈絡膜症（ｃｅｎｔｒａｌ　ｓｅｒｏｕｓ　ｃｈｏｒｉｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、嚢胞様黄斑浮腫（ｃｙｓｔｏｉｄ　ｍａｃｕｌａｒ　ｅｄｅｍａ）、加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｍａｃｕｌａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、黄斑円孔（ｍａｃｕｌａｒ　ｈｏｌｅ）、近視性黄斑萎縮（ｍｙｏｐｉｃ　ｍａｃｕｌａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、網膜硝子体界面黄斑変性症、薬物毒性黄斑変性症、遺伝性黄斑変性等）、（裂孔原性、牽引性、滲出性等の）網膜剥離、網膜色素変性症、未熟児網膜症等が挙げられる。）の予防又は治療剤、より好適には糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫又は加齢黄斑変性の予防又は治療剤として利用できる。
　さらに、日本国特許第５６５７２５２号公報に開示されるように、角膜内皮障害の予防及び／又は治療剤としても利用できる。
＜その他の文言の意義＞
　本発明において「低温保存」とは、医薬製剤が、その製造後、流通時や保管時において偶発的に遭遇し得る室温（１～３０℃）より低い温度での保存を意味し、具体的には例えば、－５℃での保存が想定される。
　本発明において「凍結」は、必ずしもリパスジル含有水性組成物全体が凍結する場合に限定されず、一部分が凍結する場合も含む概念である。
　本発明において凍結について「抑制」とは、本明細書に開示の技術的手段を講じることによって、当該手段を講じない場合と比較して相対的に長期間「凍結」が抑制されること、あるいは本明細書に開示の技術的手段を講じることによって、当該手段を講じない場合と比較して同時期における「凍結」の程度が抑制されること（凍結が生じる範囲・広がりが小さいこと）を意味し、必ずしも、リパスジル含有水性組成物が絶対的に凍結しないことを意味するものではない。
　例えば、評価対象が低級脂肪族カルボン酸類としてエデト酸を含有するものである場合、当該エデト酸を含有しないほかは成分・溶存酸素量等が同等の比較対象を準備のうえ、同一の低温保存条件で保存した場合に、評価対象の方が比較対象よりも相対的に長期間「凍結」が抑制されること、あるいは、同時点において「凍結」の程度が抑制されることを意味する。
＜凍結の抑制方法、医薬製剤の製造方法＞
　また、本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の低温保存時の凍結の抑制方法にも関する。
　さらに、本発明は、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、低温保存時の凍結の抑制された医薬製剤の製造方法にも関する。
　以上の方法において、リパスジルを水性組成物に含有せしめる工程、低級脂肪族カルボン酸類を水性組成物に含有せしめる工程と、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程の先後は問わない。また、水性組成物の溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上となるタイミングも特に問題とならず、任意のタイミングで水性組成物の溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上となれば、本明細書に開示の「凍結の抑制方法」あるいは「医薬製剤の製造方法」に該当し得ることとなる。
　その他の各種文言の意義、各成分の配合量等は全て上記した「医薬製剤」について説明したのと同様である。
　本発明は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の実施形態を開示する。
［１Ａ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上（好適には、８．７ｍｇ／Ｌ以上、特に好適には９ｍｇ／Ｌ以上）の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［２Ａ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５～１３ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１３ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１３ｍｇ／Ｌ）の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［３Ａ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５～１２ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１２ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１２ｍｇ／Ｌ）の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［４Ａ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５～１１ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１１ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１１ｍｇ／Ｌ）の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［５Ａ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、低級脂肪族カルボン酸類とを含有する、溶存酸素量が８．５～１０ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１０ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１０ｍｇ／Ｌ）の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［６Ａ］低級脂肪族カルボン酸類が、イプシロン－アミノカプロン酸、エデト酸、クエン酸、酢酸、ソルビン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ａ］～［５Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［７Ａ］低級脂肪族カルボン酸類が、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ａ］～［５Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［８Ａ］低温保存（好適には、－５℃での保存、特に好適には－５℃で２週間の保存）後において水性組成物の凍結が抑制されるものである、［１Ａ］～［７Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［１Ｂ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上（好適には、約８．７ｍｇ／Ｌ以上、特に好適には９ｍｇ／Ｌ以上）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の低温保存時の凍結の抑制方法。
［２Ｂ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１３ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１３ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１３ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の低温保存時の凍結の抑制方法。
［３Ｂ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１２ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１２ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１２ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の低温保存時の凍結の抑制方法。
［４Ｂ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１１ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１１ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１１ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の低温保存時の凍結の抑制方法。
［５Ｂ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１０ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１０ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１０ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の低温保存時の凍結の抑制方法。
［６Ｂ］低級脂肪族カルボン酸類が、イプシロン－アミノカプロン酸、エデト酸、クエン酸、酢酸、ソルビン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ｂ］～［５Ｂ］のいずれか記載の方法。
［７Ｂ］低級脂肪族カルボン酸類が、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ｂ］～［６Ｂ］のいずれか記載の方法。
［１Ｃ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上（好適には、８．７ｍｇ／Ｌ以上、特に好適には９ｍｇ／Ｌ以上）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、低温保存時の凍結の抑制された医薬製剤の製造方法。
［２Ｃ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１３ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１３ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１３ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、低温保存時の凍結の抑制された医薬製剤の製造方法。
［３Ｃ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１２ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１２ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１２ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、低温保存時の凍結の抑制された医薬製剤の製造方法。
［４Ｃ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１１ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１１ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１１ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、低温保存時の凍結の抑制された医薬製剤の製造方法。
［５Ｃ］リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５～１０ｍｇ／Ｌ（好適には、８．７～１０ｍｇ／Ｌ、特に好適には９～１０ｍｇ／Ｌ）である水性組成物に、低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、低温保存時の凍結の抑制された医薬製剤の製造方法。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、リパスジル１塩酸塩２水和物は、例えば国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法により製造することが出来る。
［試験例１］保存試験　その１
　表１に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表１のとおりに調整した。
　溶存酸素量を調整した水性組成物をポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製又はガラス製の点眼剤用容器に入れて医薬製剤を製した。
　なお、溶存酸素量の測定は、２５℃の雰囲気温度条件下で溶存酸素計（ポータブル防水溶存酸素計　型番ＡＳ７２０：アズワン株式会社製）を用いて行った。
　得られた各医薬製剤を－５℃で２週間保存し、保存後の容器内の水性組成物の凍結の有無を目視で評価した。凍結が生じなかった場合を〇と、凍結が生じた場合を×と評価し、さらに、凍結が生じた場合については、その外観についてコメントを付した。
　結果を表１に示す。なお、溶存酸素量は、小数点以下２桁目を四捨五入して表示した。
　表１記載の結果の通り、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上、具体的には９ｍｇ／Ｌであるリパスジル含有水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合（例１、例２）には、－５℃にて２週間保存後に水性組成物全体の凍結が確認された。一方、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ未満（３又は６ｍｇ／Ｌ）であるリパスジル含有水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合（例３～例６）はいずれも同様の保存後に凍結は一切確認されなかった。このことから、かかる凍結はリパスジル含有水性組成物中の溶存酸素量に依存し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の場合に生じる現象であることが明らかとなった。
　また、リパスジルを含有しない溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合（例７、例８）、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物をガラス製容器に収容した場合（例９）にも、低温保存後に凍結は一切認められなかった。このことから、かかる凍結は、水性組成物がリパスジルを含有すること、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されることに起因することが明らかとなった。
　以上から、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されたリパスジル含有水性組成物の溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の高値であるとき、特異的に低温保存時における凍結という現象が生じることが判明した。
［試験例２］保存試験　その２
　表２に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表２のとおりに調整した。
　溶存酸素量を調整した水性組成物をポリエチレン（ＰＥ）製又はポリプロピレン（ＰＰ）製の点眼剤用容器に入れて医薬製剤を製した。
　なお、溶存酸素量の測定は、２５℃の雰囲気温度条件下で溶存酸素計（ポータブル防水溶存酸素計　型番ＡＳ７２０：アズワン株式会社製）を用いて行った。
　得られた各医薬製剤を－５℃で２週間保存し、保存後の容器内の水性組成物の凍結の有無を試験例１と同様の方法により評価した。
　結果を表２に示す。なお、溶存酸素量は、小数点以下２桁目を四捨五入して表示した。
　表２記載の結果の通り、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上、具体的には９ｍｇ／Ｌであるリパスジル含有水性組成物がポリエチレン製容器に収容された比較例１の医薬製剤、及び溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物がさらにエデト酸ナトリウム水和物を含有し、かつ、当該水性組成物がポリプロピレン製容器に収容された比較例２の医薬製剤においては、いずれも－５℃にて２週間保存後に水性組成物全体の凍結が確認された。一方、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物がさらにエデト酸ナトリウム水和物を含有し、かつ、当該水性組成物をポリエチレン製容器に収容した実施例１の医薬製剤においては、同様の保存後に凍結は一切確認されなかった。
　以上から、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上であるリパスジル含有水性組成物に、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上に代表される低級脂肪族カルボン酸類を含有せしめ、かつ、当該水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器の中でもポリエチレン製容器に収容せしめた場合に特異的に、要件を満たさない場合と比較して相対的に低温保存時の凍結を抑制できることが明らかとなった。
　なお、低級脂肪族カルボン酸類として、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上の代わりに、イプシロン－アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、ソルビン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を用いた場合も、類似の低温保存時の凍結の抑制作用が確認され得る。
［試験例３］保存試験　その３
　表３に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表３のとおりに調整した。
　溶存酸素量を調整した水性組成物をポリエチレン（ＰＥ）製の点眼剤用容器に入れて医薬製剤を製した。
　なお、溶存酸素量の測定は、２５℃の雰囲気温度条件下で溶存酸素計（ポータブル防水溶存酸素計　型番ＡＳ７２０：アズワン株式会社製）を用いて行った。
　得られた各医薬製剤を－５℃で２週間保存し、保存後の容器内の水性組成物の凍結の有無を試験例１と同様の方法により評価した。
　結果を表３に示す。なお、溶存酸素量は、小数点以下２桁目を四捨五入して表示した。
　表３記載の結果の通り、溶存酸素量がそれぞれ１１．０ｍｇ／Ｌあるいは１３．０ｍｇ／Ｌであるリパスジル含有水性組成物に、エデト酸ナトリウム水和物を含有せしめ、かつ、当該水性組成物をポリエチレン製容器に収容せしめた実施例２、３の医薬製剤においても、実施例１の医薬製剤と同様、－５℃にて２週間保存後に凍結は一切確認されなかった。
［製造例１～５］
　表４に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表３のとおりに調整し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して製造例１～５の医薬製剤を得た。
［製造例６～１０］
　表５に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表４のとおりに調整し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して製造例６～１０の医薬製剤を得た。
［製造例１１～１５］
　表６に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表５のとおりに調整し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して製造例１１～１５の医薬製剤を得た。
［製造例１６～２０］
　表７に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表６のとおりに調整し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して製造例１６～２０の医薬製剤を得た。
［製造例２１～２５］
　表８に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表７のとおりに調整し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して製造例２１～２５の医薬製剤を得た。
［製造例２６～３０］
　表９に示す成分及び分量を１００ｍＬ中に含有する水性組成物を常法により調製した後、溶存酸素量を測定しモニタリングしつつ窒素ガス、酸素ガスあるいは空気を吹き込むことにより溶存酸素量を表８のとおりに調整し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して製造例２６～３０の医薬製剤を得た。
　本発明によれば、保存安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。

Claims (12)

  1. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上とを含有する、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上の水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製剤。
  2. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１３ｍｇ／Ｌである、請求項１記載の医薬製剤。
  3. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１２ｍｇ／Ｌである、請求項１記載の医薬製剤。
  4. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１１ｍｇ／Ｌである、請求項１記載の医薬製剤。
  5. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である水性組成物に、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の凍結の抑制方法。
  6. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１３ｍｇ／Ｌである、請求項５記載の水性組成物の凍結の抑制方法。
  7. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１２ｍｇ／Ｌである、請求項５記載の水性組成物の凍結の抑制方法。
  8. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１１ｍｇ／Ｌである、請求項５記載の水性組成物の凍結の抑制方法。
  9. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、溶存酸素量が８．５ｍｇ／Ｌ以上である水性組成物に、エデト酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめる工程、及び、水性組成物をポリエチレン製容器に収容する工程を含む、水性組成物の凍結が抑制された医薬製剤の製造方法。
  10. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１３ｍｇ／Ｌである、請求項９記載の水性組成物の凍結が抑制された医薬製剤の製造方法。
  11. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１２ｍｇ／Ｌである、請求項９記載の水性組成物の凍結が抑制された医薬製剤の製造方法。
  12. 　水性組成物の溶存酸素量が８．５～１１ｍｇ／Ｌである、請求項９記載の水性組成物の凍結が抑制された医薬製剤の製造方法。
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