WO2026022271A1 - Composés chlorothionates chiraux et leur utilisation pour séparer un mélange d'énantiomères ou d'antipodes d'un alcool et/ou pour désoxygéner un mélange d'énantiomères ou d'antipodes d'un alcool - Google Patents

Composés chlorothionates chiraux et leur utilisation pour séparer un mélange d'énantiomères ou d'antipodes d'un alcool et/ou pour désoxygéner un mélange d'énantiomères ou d'antipodes d'un alcool

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WO2026022271A1
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chiral
group
enantiomers
chlorothionate
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Philippe Alexandre PEIXOTO
Adrien DENIZET
Patrick TOULLEC
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique de Bordeaux
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique de Bordeaux
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Publication date
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    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to chiral chlorothionate compounds, derived from chiral binols, which are of great utility in the total synthesis of molecules of interest; their preparation process; their use for the separation of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes of an alcohol; a process for separating a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes of an alcohol using such chiral chlorothionate compounds; the use of chiral chlorothionate compounds for the deoxygenation of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes of an alcohol into corresponding enantiopure alkanes, in particular via the Barton-McCombie reaction; and a process for deoxygenating an alcohol in the form of a racemic or enantioenriched mixture. of enantiomers or antipodes, to form alkanes in the form of enantiopure compounds.
  • a binol is also called 1,1'-bi-2-naphthol. It is a derivative of a naphthalene dimer exhibiting axial chirality of the atropoisomeric type, that is to say that rotation around the single naphthyl-naphthyl bond is blocked due to the steric hindrance of the hydroxyl groups in the ortho position relative to this bond.
  • Chlorothionate compounds (I) and (I') are chiral compounds, and more specifically atropoisomers.
  • Compound (I) is a derivative of ( R )-binol and compound (I') is a derivative of ( S )-binol.
  • the chlorothionate (I) or (I') compound is a binaphthyl chiral skeleton that can be substituted with an R2 group in the ortho position of naphthols. It has proven particularly useful for forming activated thiocarbonate compounds that are easily separable and readily reducible to alkanes. This allows, in the total synthesis of molecules of interest, the transformation of alcohols into racemic or enantio-enriched mixtures of pure alkanes.
  • the present invention provides a practical and simple solution for separating enantiomers during a multi-step sequence including a Barton-McCombie reaction on a racemic or enantioenriched intermediate having an alcohol function (for example, splitting of enantiomers in the case of a Barton-McCombie reaction).
  • alkyl refers to saturated, linear or branched, hydrocarbon aliphatic groups comprising, unless otherwise specified, from 1 to 20 carbon atoms, and preferably from 1 to 10 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, and pentyl groups.
  • heteroalkyl refers to saturated, linear or branched, aliphatic hydrocarbon groups comprising, unless otherwise specified, from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms; and comprising at least one heteroatom such as an oxygen atom or a nitrogen atom. Examples include alkoxy groups or amine groups.
  • cycloalkyl refers to saturated cyclic or polycyclic aliphatic hydrocarbon groups comprising, unless otherwise specified, from 3 to 30 carbon atoms, and preferably from 5 to 20 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups.
  • heterocycloalkyl refers to saturated cyclic or polycyclic aliphatic hydrocarbon groups comprising, unless otherwise specified, from 3 to 30 carbon atoms, preferably from 5 to 20 carbon atoms; and comprising at least one heteroatom such as an oxygen or nitrogen atom. Examples include tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc.
  • aryl refers to cyclic or polycyclic aromatic groups comprising, unless otherwise specified, from 5 to 20 carbon atoms.
  • aryl groups include phenyl and naphthyl groups.
  • heteroaryl refers to cyclic or polycyclic aromatic groups comprising, unless otherwise stated, from 5 to 20 atoms, and comprising at least one heteroatom such as an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • Examples include the pyrrolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, and 1,2,3-triazinyl imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, furanyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyl, benzothazolyl, quinolineinyl, and isoquinolineinyl groups.
  • alkyl can be substituted by one or more substituents.
  • substituents include: amino, hydroxy, thiol, oxo, halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluoromethyl, carboxy, and carboxyalkyl.
  • the alkyl group can be a linear or branched alkyl group.
  • the alkyl group as group R 1 is preferably an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably from 1 to 5 carbon atoms, and most particularly preferably is a methyl group.
  • the aryl group as group R 1 can be a cyclic or polycyclic aromatic group.
  • the aryl group as group R 1 is preferably an aryl group comprising 5 to 12 carbon atoms, particularly preferably 5 to 10 carbon atoms, more particularly preferred is a phenyl, naphthyl or anthracenyl group, and even more particularly preferred is a phenyl group.
  • the aryl group can be substituted by at least one substituent chosen from an alkyl group or a halogen atom.
  • a phenyl group substituted in ortho or meta position(s) is preferred.
  • the alkyl group as a substituent of the aryl group can be a linear or branched alkyl group.
  • the alkyl group as a substituent of the aryl group can comprise from 1 to 5 carbon atoms, and more particularly preferred is a methyl or isopropyl group.
  • the halogen atom as a substituent of the aryl group can preferentially be a fluorine atom.
  • the aryl group as group R 1 is a phenyl group or a phenyl group substituted at ortho or meta position(s) by a substituent as defined above.
  • the R1 group is an alkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine, iodine, bromine or chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • the alkyl group can be a linear or branched alkyl group.
  • the alkyl group as group R 2 is preferably an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably from 1 to 5 carbon atoms, and most particularly preferably is a methyl, ethyl, or isopropyl group.
  • the aryl group as group R 2 is preferably an aryl group comprising from 5 to 12 carbon atoms, particularly preferably from 5 to 10 carbon atoms, and most particularly preferred is a phenyl group.
  • the aryl group can be substituted by at least one substituent chosen from an alkyl group or a halogen atom, and preferably by a halogen atom.
  • a phenyl group substituted in ortho or meta position(s) is preferred.
  • the alkyl group as a substituent of the aryl group can be a linear or branched alkyl group.
  • the alkyl group as a substituent of the aryl group can comprise from 1 to 5 carbon atoms, and more particularly preferred is a methyl or isopropyl group.
  • the halogen atom as a substituent of the aryl group can be an iodine, chlorine, fluorine, or bromine atom, and preferably a fluorine atom.
  • the aryl group as group R 2 is a phenyl group or a phenyl group substituted at ortho or meta position(s) by a substituent as defined above.
  • group R 3 is a group heteroalkyl, alkyl or aryl.
  • the alkyl group can be a linear or branched alkyl group.
  • the alkyl group as group R 3 is preferably an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably from 1 to 5 carbon atoms, and most particularly preferably is a methyl group.
  • the heteroalkyl group can be a linear or branched heteroalkyl group.
  • the heteroalkyl group as group R 3 is preferably a heteroalkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms and at least one heteroatom selected from one oxygen atom and one nitrogen atom, particularly preferably comprising from 1 to 5 carbon atoms and at least one heteroatom selected from one oxygen atom and one nitrogen atom, and particularly preferably is a methoxy group.
  • the aryl group as group R 3 is preferably an aryl group comprising from 5 to 12 carbon atoms, particularly preferably from 5 to 10 carbon atoms, more particularly preferably is a phenyl group.
  • the aryl group can be substituted by at least one substituent chosen from an alkyl group or a halogen atom.
  • a phenyl group substituted in ortho or meta position(s) is preferred.
  • the alkyl group as a substituent of the aryl group can be a linear or branched alkyl group.
  • the alkyl group as a substituent of the aryl group can comprise from 1 to 5 carbon atoms, and more particularly preferred is a methyl or isopropyl group.
  • the halogen atom as a substituent of the aryl group can preferentially be a fluorine atom.
  • the aryl group as group R 3 is a phenyl group or a phenyl group substituted at ortho or meta position(s) by a substituent as defined above.
  • the R3 group is a heteroalkyl group.
  • the R2 group is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the chiral chlorothionate compound (I) (respectively (I')) is such that: * R1 is an alkyl group, and * R2 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the chiral chlorothionate compound of the invention (I) or (I') is selected from the following compounds: .
  • the invention has as its second object a process for preparing a chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention, characterized in that it comprises at least one step i) of reacting a chiral substituted alcohol, derived from a chiral binol, in the presence of thiophosgene and a strong base, said chiral substituted alcohol corresponding to the following formula (II) or (II'): , in which R 1 and R 2 are as defined in the first object of the invention.
  • the strong base can be chosen from NaH, KH, or LiHMDS.
  • Step i) can be carried out in a polar aprotic solvent, preferably chosen from tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Step i) is preferably carried out at room temperature (e.g. approximately 18-25°C).
  • Step i) is preferably carried out with a slight excess of strong base, e.g. 1.1-1.2 equivalents relative to the chiral substituted alcohol.
  • Step i) is preferably carried out with an excess of thiophosgene, e.g. 2-4 equivalents relative to the chiral substituted alcohol.
  • the chiral substituted alcohol corresponding to formula (II) or (II') can be obtained beforehand in one or more steps, depending on the nature of the R1 and R2 groups chosen.
  • the process may further include a step i0) in which one of the hydroxyl groups of ( R )-binol or ( S )-binol is protected by an R1 group as defined in the invention.
  • the process may further include a step i01) in which the ortho positions of ( R )-binol or ( S )-binol are substituted by an R2 group as defined in the invention, and then one of the hydroxyl functions of the ( R )-binol or ( S )-binol substituted at ortho positions is protected by an R1 group as defined in the invention in a step i02).
  • Step i0) or i02) can be carried out in the presence of an alkyl halide R 1 -X, in which R 1 is an alkyl group as defined in the invention, and X is a halogen atom such as an iodine atom; and a base such as K 2 CO 3 , preferably by heating to a temperature of 40 to 100°C (e.g. about 60°C).
  • step i0) or i02) can be carried out by using a hypervalent iodine-based reagent after mono-deprotonation of the phenol with a strong base, followed by a coupling reaction mediated by iodonium-type reagents.
  • Step i01) can be carried out in several steps, including the protection of the hydroxyl functions of the ( R )-binol or the ( S )-binol, then the substitution of the ortho positions by an R2 group as defined in the invention but different from a hydrogen atom, and then the deprotection of the hydroxyl functions.
  • the protecting group of the hydroxyl functions of ( R )-binol or ( S )-binol can be an alkoxyalkyl ether such as methoxymethyl ether.
  • the protection of the hydroxyl functions by the alkoxyalkyl ether is obtained by the reaction of the phenolate in the presence of a halogenodialkyl ether, preferably a chlorodialkyl ether such as chloromethyl ether.
  • substitution of ortho positions by an R2 group can be carried out in the presence of an alkyl halide R2 -X, in which R2 is an alkyl group as defined in the invention, and X is a halogen atom such as an iodine atom; and a strong base such as BuLi.
  • a carbonyl group as the R2 group can be carried out in the same way, namely by the formation of an organolithium from the bis-protected phenol, preferably in the form of methoxymethyl ether, followed by its trapping by a bis-alkyl carbonate or by a chloroalkyl carbonate (in order to form the esters), or by its trapping by an aliphatic or aromatic aldehyde followed by oxidation of the transient alcohol to access the corresponding ketones.
  • the invention has as its third object the use of a chiral chlorothionate compound (I) or (I’) according to the first object of the invention, for the separation of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes of an alcohol.
  • the chiral chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention is particularly useful for separating a racemic mixture of an alcohol.
  • the chiral chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention thus makes it possible to separate two enantiomers or two antipodes of a racemic or enantioenriched mixture of an alcohol, or in other words, to perform a resolution.
  • racemic or enantiomerically enriched mixture of an alcohol means a compound having an alcohol group in the form of two enantiomers, the relative proportion of each enantiomer being variable, for example, 50% by mole of one enantiomer and 50% by mole of the other enantiomer for a racemic mixture, and x% by mole of one enantiomer and y% by mole of the other enantiomer, with 0% ⁇ x ⁇ 100% and 0% ⁇ y ⁇ 100%.
  • the alcohol in the form of two enantiomers comprises at least one asymmetric carbon atom (denoted -C*).
  • the alcohol may comprise other asymmetric carbons so as to form a racemic or enantiomerically enriched mixture of two antipodes.
  • the asymmetric carbon atom is not necessarily bonded to the alcohol group.
  • An asymmetric carbon or center is also referred to in the invention as a chiral or stereogenic carbon or center.
  • Alcohol can be primary, secondary, or tertiary, and preferentially secondary. Alcohol is preferentially aliphatic.
  • the alcohol may be an alcohol of formula (III) as defined below in the fourth object of the invention.
  • the R2 group on the compound of formula (I) or (I') allows the separation coefficient of the diastereomers formed by coupling to be modulated and the separation of the racemic mixture of said alcohol to be optimized.
  • the fourth object of the invention is a method for separating a racemic or enantio-enriched mixture of enantiomers or antipodes of an alcohol, characterized in that it comprises at least the following steps: a) the coupling of an alcohol, in the form of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes, with a chiral chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention, to form two corresponding thiocarbonate diastereomers, and b) the separation of the two corresponding thiocarbonate diastereomers.
  • Coupling a) can be carried out under buffered or thermodynamic conditions, in the presence of a weak basis, or under kinetic conditions, in the presence of a strong basis.
  • thermodynamic conditions are particularly suitable in the case of an alcohol that is not too enclosed.
  • the kinetic conditions are particularly suitable in the case of a congested alcohol.
  • the base is generally used in excess (e.g. 5 equivalents compared to the alcohol).
  • the weak base can be chosen from pyridine, 2,6-di-tert-butylpyridine, and 2,6-dimethylpyridine.
  • step a) is preferably carried out in an aprotic, polar or nonpolar solvent, such as dichloromethane, dimethylformamide, or acetonitrile.
  • the strong base can be LiHMDS or KHMDS.
  • step a) is preferably carried out in a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Step a) preferably employs an excess of chiral chlorothionate compound (I) or (I’) relative to the alcohol, and particularly preferably of 1.5 to 3.5 equivalents relative to the alcohol (e.g. 2 equivalents).
  • step b) The two thiocarbonates obtained at the end of step a) are easily separable according to step b).
  • Step b) is carried out using conventional methods, in particular by liquid chromatography, possibly under high pressure, and preferably by silica gel chromatography.
  • Alcohol can be primary, secondary, or tertiary, and preferentially secondary. Alcohol is preferentially aliphatic.
  • Alcohol can notably be denoted R*-OH, with the asterisk representing at least one stereogenic or chiral center within the alcohol R*-OH.
  • the thiocarbonates obtained at the end of step b) are new in themselves and can in this case correspond to the following formula (IV) or (IV'): , in which R 1 and R 2 are as defined in the first object of the invention and the group R is a remnant of a primary, secondary or tertiary alcohol selected from molecules of interest, such as, for example, molecules with therapeutic aims, the asterisk denoting at least one stereogenic center within the group R.
  • a thiocarbonate compound of formula (IV) is obtained at the end of step a) in the form of a mixture of two diastereomers.
  • a thiocarbonate compound of formula (IV') is obtained at the end of step a) in the form of a mixture of two diastereomers. Then, at the end of step b), the diastereomers are separated.
  • the process preferably uses in step a) an alcohol corresponding to the following formula (III): , in which: - compound (III) is in the form of a racemic or enantio-enriched mixture of enantiomers or antipodes, - R4 is chosen from an alkyl group, a heteroalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, or a polycyclic aryl group, or together form a cycloalkylene group or a heterocycloalkylene group, and - R5 and R6 , identical or different, are chosen, independently of each other, from among a hydrogen atom, an alkyl group, a heteroalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, or a polycyclic aryl group, - said alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylene, heterocycloalkylene, polycycl
  • the alcohol is preferentially a primary or secondary alcohol (i.e. at least one of the groups R5 or R6 is a hydrogen atom), and preferably even more a secondary alcohol ( R5 is a hydrogen atom and R6 is not a hydrogen atom or vice versa).
  • the alcohol is chosen from menthol and any other primary or secondary complex alcohol present in the form of two antipodes.
  • the thiocarbonate obtained at the end of step b) corresponds to any one of the following formulas (IVa), (IVb), (IVa'), (IVb'): , in which R1 , R2 , R4 , R5 , and R6 are as defined in the invention, and the asterisk denotes at least one stereogenic center within the group -CR4R5R6 .
  • the thiocarbonates (IVa) and (IVb) [respectively the thiocarbonates (IVa') and (IVb')] are distinguished from each other by the inverted configuration of the or all of the stereogenic centers within the -CR 4 R 5 R 6 group.
  • the thiocarbonate (IVa) [respectively a thiocarbonate (IVa')] having a stereogenic center of configuration (S) within the -CR 4 R 5 R 6 group
  • the thiocarbonate (IVb) [respectively the thiocarbonate (IVb')] then has a stereogenic center of configuration (R) within the -CR 4 R 5 R 6 group
  • the thiocarbonate (IVa) [respectively a thiocarbonate (IVa')] having several stereogenic centers of configurations (1S, 2R, 3S) within the group -CR 4 R 5 R 6
  • the thiocarbonate (IVb) [respectively the thiocarbonate (IVb')] then has several stereogenic centers of configurations (1R, 2S, 3R) within the group -CR 4 R 5 R 6 .
  • step b The two thiocarbonates (IVa) and (IVb) obtained at the end of step a) [respectively the two thiocarbonates (IVa’) and (IVb’) obtained at the end of step a)] are easily separable according to step b).
  • the process may further include a step c) of deprotection of at least one of the diastereomers recovered in step b) to form said alcohol (e.g. said alcohol (III)), in an enantiopure form (i.e. a single enantiomer or a single antipode).
  • said alcohol e.g. said alcohol (III)
  • an enantiopure form i.e. a single enantiomer or a single antipode
  • Deprotection (c) can be achieved by saponification, particularly using an alcohol such as methanol or ethanol as a solvent, and a weak base, for example, one chosen from carbonates and bicarbonates.
  • a stronger base such as sodium methoxide or sodium ethoxide can also be considered.
  • step c) can lead to one of the following enantiopure alcohols: , with R 4 , R 5 , and R 6 being as defined in the invention, and the asterisk denotes the stereogenic center.
  • the thiocarbonates corresponding to the formulas (IVa), (IVb), (IVa') and (IVb'), obtained at the end of step b) have the advantage of being able to be easily deoxygenated, in particular via the Barton-McCombie reaction, once the separation of the two diastereomers has been carried out while preserving their stereochemistry.
  • the invention has as its fifth object the use of a chiral chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention, for the deoxygenation of an alcohol in the form of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes in corresponding enantiopure alkanes, in particular via the Barton-McCombie reaction.
  • the alcohol in the form of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes is deoxygenated to a corresponding enantiopure alkane, via the formation of a key thiocarbonate intermediate as defined in the invention which is in the form of two diastereomers which are on the one hand easily separable and on the other hand easily reduced after separation.
  • Alcohol or alcohol (III) can be a primary, secondary or tertiary alcohol and preferentially a primary or secondary alcohol.
  • One of the two thiocarbonates of formula (IV) or one of the two thiocarbonates of formula (IV'), and in particular one of the thiocarbonates of formula (IVa), (IVb), (IVa'), or (IVb'), obtained from the chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention, can be deoxygenated while retaining the initial stereochemistry by: - radical reaction on the thiocarbonate function in the presence of a hydride donor such as Bu3SnH and a radical initiator such as AIBN, or - by any alternative method to the Barton-McCombie method such as those involving silane hydrides.
  • a hydride donor such as Bu3SnH
  • a radical initiator such as AIBN
  • the sixth object of the invention is a process for deoxygenating an alcohol, in the form of a racemic or enantio-enriched mixture of enantiomers or antipodes, to form alkanes in the form of enantiopure compounds, characterized in that it comprises at least the following steps: a) the coupling of an alcohol in the form of a racemic or enantioenriched mixture of enantiomers or antipodes, with a chiral chlorothionate compound (I) or (I') according to the first object of the invention, to form two corresponding thiocarbonate diastereomers, b) the separation of the two corresponding thiocarbonate diastereomers, and d) the reduction of at least one of the two thiocarbonate diastereomers in the presence of a hydride donor.
  • the alcohol can be an alcohol of formula (III) as defined in the invention.
  • Step d) is preferably a radical reaction on the thiocarbonate function in the presence of a hydride donor such as Bu3SnH and a radical initiator such as AIBN, or any alternative method to the Barton-McCombie such as those involving silane hydrides.
  • a hydride donor such as Bu3SnH
  • a radical initiator such as AIBN
  • Chlorothionates (I) or (I’) thus have a dual purpose: they allow the separation of racemic alcohols by simple purification on silica gel, but also to deoxygenate these alcohols during the subsequent step of reduction under radical conditions.
  • the invention thus makes it possible to anticipate the asymmetric synthesis of molecules of interest more effectively through strategies based on a Barton-McCombie deduplication step. This can be particularly relevant in the field of synthesis of complex bioactive molecules; a field that often employs Barton-McCombie reactions and requires the production of strictly enantiopure molecules.
  • Ethyl acetate (EtOAc), dichloromethane, diethyl ether ( Et2O ), pentane, methanol (MeOH), cyclohexane, and petroleum ether (PET) were commercially available and used without anhydrous treatment. Unless otherwise stated, yields refer to chromatographically and spectroscopically ( 1H NMR) homogeneous materials. Reactions were controlled by thin-layer chromatography (TLC) on 0.25 mm Merck silica gel plates (reference 60F-254). Phosphomolybdic acid ethanol or an aqueous solution of potassium permanganate and sodium hydroxide were used as developing agents. Merck silica gel (reference 60, particle size: 40–63 ⁇ m) was used for column chromatography.
  • Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded using a Bruker DPX-300, Bruker Avance I 300 MHz, or Bruker Avance II 400 MHz reference instrument and calibrated using a non-deuterated residual solvent as an internal reference (7.26 ppm and 77.16 ppm for 1H and 13C NMR in CDCl3 , respectively).
  • IR infrared
  • Optical rotation values ([ ⁇ ]25D) were recorded on a Jasco P2000 reference digital polarimeter at 25°C using a thermostable optical glass cell (100 mm path length).
  • the melting points were recorded on a "Buchi B-540" digital reference device.
  • HRMS High-resolution mass spectrometry
  • ESI electron fogging ionization
  • Example 1 preparation of 'A binol chlorothionate conforms to the 'invention
  • a first binol ( I -1 ) chlorothionate was prepared according to the following synthetic scheme 1: .
  • a second binol ( I -2 ) chlorothionate was prepared according to the following synthetic scheme 2: .
  • the crude product obtained was purified by silica gel column chromatography (eluent: Et2O /Pentane 1/99 to 5/95) to obtain the compound chlorothionate (I -2 ) (1.42 g, yield of 70%) in the form of a white solid.
  • Example 3 use of chlorothionate (I -1 ) for the separation of a mixture racemic of alcohols
  • the crude product obtained was purified by silica gel chromatography (eluent: EtOAc/PET-5/5) to obtain the thiocarbonate compounds ( IVa - 1 ) (18.1 mg) and ( IVb-1 ) (18.4 mg), which were easily separable as white solids, with respective yields of 40% and 41% (overall yield of 81%).
  • Example 4 use of chlorothionate (I -2 ) for the separation of a racemic mixture of alcohols
  • Chlorothionate of formula (I -2 ) as prepared in Example 2 was used for the separation of racemic menthol according to the synthesis scheme 4 below: .
  • the crude product obtained was purified by silica gel chromatography (eluent: Et 2 O/PET - 3/97) to obtain the thiocarbonate compounds (I Va-2 ) (20.6 mg) and ( IVb- 2) (20.9 mg) easily separable as white solids, with respective yields of 49% and 50% (overall yield of 99%).

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Abstract

La présente invention concerne des composés chlorothionates chiraux, dérivés de binols chiraux, qui présentent une grande utilité dans la synthèse totale de molécules d'intérêt, leur procédé de préparation, leur utilisation pour la séparation d'un mélange racémique ou énantioenrichi d'énantiomères ou d'antipodes d'un alcool, un procédé de séparation d'un mélange racémique ou énantioenrichi d'énantiomères ou d'antipodes d'un alcool mettant en oeuvre de tels composés chlorothionates chiraux, l'utilisation des composés chlorothionates chiraux pour la désoxygénation d'un mélange racémique ou énantioenrichi d'énantiomères ou d'antipode d'un alcool en un alcane correspondant énantiopur, en particulier via la réaction de Barton-McCombie, et un procédé de désoxygénation d'un alcool sous la forme d'un mélange racémique ou énantioenrichi d'énantiomères ou d'antipodes, pour former des alcanes sous la forme de composés énantiopurs.

Description

composés chlorothionates chiraux et leur utilisation pour séparer un mélange d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool et/ou pour désoxygéner un mélange d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool
La présente invention concerne des composés chlorothionates chiraux, dérivés de binols chiraux, qui présentent une grande utilité dans la synthèse totale de molécules d’intérêt, leur procédé de préparation, leur utilisation pour la séparation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool, un procédé de séparation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool mettant en oeuvre de tels composés chlorothionates chiraux, l’utilisation des composés chlorothionates chiraux pour la désoxygénation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool en alcanes correspondants énantiopurs, en particulier via la réaction de Barton-McCombie, et un procédé de désoxygénation d’un alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, pour former des alcanes sous la forme de composés énantiopurs.
La synthèse multi-étapes de molécules chirales d’intérêts nécessite très souvent l’obtention de molécules strictement énantiopures, et en particulier l’utilisation d’alcools énantiopurs.
Pour obtenir des alcools énantiopurs, il est connu d’utiliser la chromatographie en phase liquide ayant une phase stationnaire chirale. Une autre solution consiste à estérifier un alcool sous la forme d’un mélange racémique avec un acide carboxylique chiral, tel que l'acide (S)-(+)-2-méthoxy-2-(1-naphtyl)propionique (acide MαNP), pour former un mélange diastéréomérique d'esters activés qui sont ensuite séparés par chromatographie en phase liquide conventionnelle sur gel de silice ou en phase inversée.
D’autres acides carboxyliques chiraux ont été décrits dans Harada, Molecules, 2016, 21, 1328, 1-37 et sont reportés ci-dessous avec l’acide MαNP :
.
En général, il est assez difficile de séparer des énantiomères ou des diastéréoisomères composés d’atomes de carbone, d’hydrogène et d’oxygène par chromatographie en particulier lorsqu’ils comprennent des chaines aliphatiques. De plus, comme reporté par Harada, selon l’alcool racémique utilisé, la séparation par chromatographie des diastéréoisomères n’est pas toujours efficace. Il existe par conséquent un besoin en nouveaux composés chiraux permettant de séparer un mélange racémique d’alcools.
Par ailleurs, lorsqu’il est nécessaire de synthétiser un alcane énantiopur à partir d’un alcool racémique dans le cadre d’une synthèse multi-étapes, la séparation des diastéréoisomères précitée doit être suivie d’une étape de déprotection pour former l’alcool énantiopur qui est ensuite réduit en alcane énantiopur comme le montre Harada selon le schéma de synthèse ci-dessous :
.
Cela peut représenter un grand nombre d’étapes, en particulier lorsque l’alcool comprend un ou plusieurs groupements sensibles aux conditions de réduction de l’alcool en alcane, rendant alors nécessaire la protection de tels groupements au préalable.
Il existe par conséquent un besoin en nouveaux composés chiraux permettant à la fois le dédoublement d’énantiomères et la transformation d’un alcool en alcane pour former des alcanes énantiopurs à partir d’un mélange racémique d’alcools.
L’invention a pour premier objet un composé chlorothionate chiral, dérivé d’un binol chiral, caractérisé en ce qu’il répond à la formule (I) ou (I’) suivante :
,
dans laquelle :
* R1 est un groupe alkyle ou un groupe aryle,
* R2 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, ou un groupe carbonyle -C(=O)-R3, dans laquelle R3 est un groupe hétéroalkyle, alkyle, ou aryle.
Grâce à ce composé chlorothionate chiral, il est possible de réaliser des synthèses multi-étapes mettant en oeuvre à la fois des alcools racémiques ou énantioenrichis que l’on souhaite séparer et une réaction de désoxygénation pour obtenir les alcanes correspondants énantiopurs.
Un binol se nomme également 1,1'-bi-2-naphtol. Il est un dérivé d'un dimère de naphtalène présentant une chiralité axiale de type atropoisomérie, c'est-à-dire que la rotation autour de la simple liaison naphtyl-naphtyl est bloquée du fait de l'encombrement stérique des groupes hydroxyle en position ortho par rapport à cette liaison. 
Les composés chlorothionates (I) et (I’) sont des composés chiraux, et plus particulièrement des atropoisomères. Le composé (I) est un dérivé du (R)-binol et le composé (I’) est un dérivé du (S)-binol.
Le composé chlorothionate (I) ou (I’) est un squelette chiral de type binaphtyl pouvant être substitué par un groupe R2 en position ortho des naphtols. Il s’est avéré particulièrement utile d’une part pour former des composés activés de type thiocarbonates qui sont facilement séparables et qui sont également facilement réductibles en alcanes. Cela permet ainsi dans une synthèse totale de molécules d’intérêt de transformer des alcools sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi en alcanes énantiopurs.
La présente invention apporte une solution pratique et simple permettant de séparer des énantiomères lors d’une séquence multi-étapes incluant une réaction de Barton-McCombie sur un intermédiaire racémique ou énantioenrichi présentant une fonction alcool (par exemple dédoublement des énantiomères en cas de réaction de Barton-McCombie).
Définitions générales
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne des groupes aliphatiques hydrocarbonés, saturés, linéaires ou ramifiés comprenant, sauf mention contraire, de 1 à 20 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 10 atomes de carbone. À titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ou pentyle.
Selon l'invention, le terme « hétéroalkyle » désigne des groupes aliphatiques hydrocarbonés, saturés, linéaires ou ramifiés comprenant, sauf mention contraire, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone ; et comprenant au moins un hétéroatome tel qu’un atome d’oxygène ou un atome d’azote. À titre d'exemples, on peut citer les groupes alcoxy ou les groupes aminés.
Selon l'invention, le terme « cycloalkyle » désigne des groupes aliphatiques hydrocarbonés cycliques ou polycycliques, saturés, comprenant, sauf mention contraire, de 3 à 30 atomes de carbone, et de préférence de 5 à 20 atomes de carbone. À titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Selon l'invention le terme « hétérocycloalkyle » désigne des groupes aliphatiques hydrocarbonés cycliques ou polycycliques, saturés, comprenant, sauf mention contraire, de 3 à 30 atomes de carbone, de préférence de 5 à 20 atomes de carbone ; et comprenant au moins un hétéroatome tel qu’un atome d’oxygène ou un atome d’azote. À titre d'exemples, on peut citer les groupes tétrahydrofuranyle, dioxolanyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, etc.
Selon l'invention, le terme « aryle » désigne des groupes aromatiques cycliques ou polycycliques comprenant, sauf mention contraire, de 5 à 20 atomes de carbone. À titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle.
Selon l'invention, le terme "hétéroaryle" désigne des groupes aromatiques cycliques ou polycycliques comprenant, sauf mention contraire, de 5 à 20 atomes, et comprenant au moins un hétéroatome tel qu’un atome d’oxygène, un atome de soufre, ou un atome d’azote. À titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tétrazolyle, et 1,2,3-triazinyle imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, furanyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, benzothazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle.
Les groupes "alkyle", "hétéroalkyle", "cycloalkyle", "hétérocycloalkyle", "aryle", "hétéroaryle" peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : amino, hydroxy, thiol, oxo, halogène, alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylamino, aryloxy, arylalcoxy, cyano, trifluorométhyle, carboxy ou carboxyalkyle.
Définition de R1
Le groupe alkyle peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe alkyle en tant que groupe R1 est de préférence un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée de 1 à 5 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe méthyle.
Le groupe aryle en tant que groupe R1 peut être un groupe aromatique cyclique ou polycyclique.
Le groupe aryle en tant que groupe R1 est de préférence un groupe aryle comprenant de 5 à 12 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée de 5 à 10 atomes de carbone, de façon plus particulièrement préférée est un groupe phényle, naphthyle ou anthracényle, et de façon encore plus particulièrement préférée est un groupe phényle.
Groupe aryle substituté
Le groupe aryle peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupe alkyle ou un atome d’halogène.
Un groupe phényle substitué en position(s) ortho ou méta est préféré.
Le groupe alkyle en tant que substituant du groupe aryle peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe alkyle en tant que substituant du groupe aryle peut comprendre de 1 à 5 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe méthyle ou isopropyle.
L’atome d’halogène en tant que substituant du groupe aryle peut être de façon préférentielle un atome de fluor.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le groupe aryle en tant que groupe R1 est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué en position(s) ortho ou meta par un substituant tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le groupe R1 est un groupe alkyle.
Définition de R2
L’atome d’halogène est de préférence un atome de fluor, d’iode, de brome ou de chlore, et de façon particulièrement préférée un atome de fluor.
Le groupe alkyle peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe alkyle en tant que groupe R2 est de préférence un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée de 1 à 5 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe méthyle, éthyle, ou iso-propyle.
Le groupe aryle en tant que groupe R2 est de préférence un groupe aryle comprenant de 5 à 12 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée de 5 à 10 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe phényle.
Groupe aryle substituté
Le groupe aryle peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupe alkyle ou un atome d’halogène, et preférentiellement par un atome d’halogène.
Un groupe phényle substitué en position(s) ortho ou méta est préféré.
Le groupe alkyle en tant que substituant du groupe aryle peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe alkyle en tant que substituant du groupe aryle peut comprendre de 1 à 5 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe méthyle ou iso-propyle.
L’atome d’halogène en tant que substituant du groupe aryle peut être un atome d’iode, de chlore, de fluor, ou de brome, et préférentiellement un atome de fluor.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le groupe aryle en tant que groupe R2 est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué en position(s) ortho ou méta par un substituant tel que défini ci-dessus.
Dans le groupe carbonyle -C(=O)-R3 en tant que groupe R2, le groupe R3 est un groupe hétéroalkyle, alkyle ou aryle.
Le groupe alkyle peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe alkyle en tant que groupe R3 est de préférence un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée de 1 à 5 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe méthyle.
Le groupe hétéroalkyle peut être un groupe hétéroalkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe hétéroalkyle en tant que groupe R3 est de préférence un groupe hétéroalkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d’oxygène et un atome d’azote, de façon particulièrement préférée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d’oxygène et un atome d’azote, et de façon particulièrement préférée est un groupe méthoxy.
Le groupe aryle en tant que groupe R3 est de préférence un groupe aryle comprenant de 5 à 12 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée de 5 à 10 atomes de carbone, de façon plus particulièrement préférée est un groupe phényle.
Groupe aryle substituté
Le groupe aryle peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupe alkyle ou un atome d’halogène.
Un groupe phényle substitué en position(s) ortho ou méta est préféré.
Le groupe alkyle en tant que substituant du groupe aryle peut être un groupe alkyle linéaire ou ramifié.
Le groupe alkyle en tant que substituant du groupe aryle peut comprendre de 1 à 5 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée est un groupe méthyle ou isopropyle.
L’atome d’halogène en tant que substituant du groupe aryle peut être de façon préférentielle un atome de fluor.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le groupe aryle en tant que groupe R3 est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué en position(s) ortho ou meta par un substituant tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le groupe R3 est un groupe héteroalkyle.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le groupe R2 est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle.
Selon un mode de réalisation plus particulièrement préféré de l’invention, le composé chlorothionate chiral (I) (respectivement (I’)) est tel que :
* R1 est un groupe alkyle, et
* R2 est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle.
Encore plus particulièrement, le composé chlorothionate chiral de l’invention (I) ou (I’) est choisi parmi les composés suivants :
.
L’invention a pour deuxième objet un procédé de préparation d’un composé chlorothionate (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape i) de réaction d’un alcool substitué chiral, dérivé d’un binol chiral, en présence de thiophosgène et d’une base forte, ledit alcool substitué chiral répondant à la formule (II) ou (II’) suivante :
,
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans le premier objet de l’invention.
La base forte peut être choisie parmi NaH, KH, ou LiHMDS.
L’étape i) peut être effectuée dans un solvant aprotique polaire, de préférence choisi parmi le tétrahydrofurane ou l’éther diéthylique.
L’étape i) est préférentiellement effectuée à température ambiante (e.g. 18-25°C environ).
L’étape i) est de préférence mise en oeuvre avec un léger excès de base forte, e.g. 1,1-1,2 équivalents par rapport à l’alcool substitué chiral.
L’étape i) est de préférence mise en oeuvre avec un excès de thiophosgène, e.g. 2-4 équivalents par rapport à l’alcool substitué chiral.
L’alcool substitué chiral répondant à la formule (II) ou (II’) peut être préalablement obtenu selon une ou plusieurs étapes qui vont dépendre de la nature des groupes R1 et R2 choisis. En particulier, lorsque R2 est un atome d’hydrogène, le procédé peut comprendre en outre une étape i0) au cours de laquelle un des groupes hydroxyles du (R)-binol ou le (S)-binol est protégé par un groupe R1 tel que défini dans l’invention. Lorsque R2 est différent d’un atome d’hydrogène, le procédé peut comprendre en outre une étape i01) au cours de laquelle les positions ortho du (R)-binol ou du (S)-binol sont substituées par un groupe R2 tel que défini dans l’invention, puis un des fonctions hydroxyles du (R)-binol ou du (S)-binol substitué en positions ortho est protégé par un groupe R1 tel que défini dans l’invention selon une étape i02).
L’étape i0) ou i02) peut être effectuée en présence d’un halogénure d’alkyle R1-X, dans laquelle R1 est un groupe alkyle tel que défini dans l’invention, et X est un atome d’halogène tel qu’un atome d’iode ; et d’une base telle que K2CO3, de préférence en chauffant à une température allant de 40 à 100°C (e.g. 60°C environ).
Lorsque R1 est un groupement phényle, l’étape i0) ou i02) peut être réalisée en mettant en oeuvre un réactif à base d’iode hypervalent après mono-déprotonation du phénol à l’aide d’une base forte, suivie d’une réaction de couplage médiée par des réactifs de type iodonium.
L’étape i01) peut être effectuée en plusieurs étapes, comprenant la protection des fonctions hydroxyle du (R)-binol ou du (S)-binol puis la substitution des positions ortho par un groupe R2 tel que défini dans l’invention mais différent d’un atome d’hydrogène, puis la déprotection des fonctions hydroxyle.
Le groupe protecteur des fonctions hydroxyle du (R)-binol ou du (S)-binol peut être un alkoxyalkyléther tel que le méthoxyméthyléther.
La protection des fonctions hydroxyle par l’alkoxyalkyléther est obtenu par la réaction du phénolate en présence d’un halogénodialkyléther, de préférence un chlorodialkyléther tel que le chlorométhylméthyléther.
La substitution des positions ortho par un groupe R2 peut être effectuée en présence d’un halogénure d’alkyle R2-X, dans laquelle R2 est un groupe alkyle tel que défini dans l’invention, et X est un atome d’halogène tel qu’un atome d’iode ; et d’une base forte telle que BuLi.
L’installation d’un groupement carbonyle en tant que groupe R2 peut-être effectuée de la même façon, à savoir par la formation d’un organolithien à partir du phénol bis-protégé, de préférence sous forme de méthoxyméthyléther, suivie de son piégeage par un bis-alkylcarbonate ou par un chloroalkylcarbonate (afin de former les esters), ou bien par son piégageage par un aldéhyde aliphatique ou aromatique suivie d’une oxydation de l’alcool transient pour accéder au cétones correspondantes.
L’invention a pour troisième objet l’utilisation d’un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention, pour la séparation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool.
Le composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention est particulièrement utile pour la séparation d’un mélange racémique d’un alcool. Le composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention permet ainsi de séparer deux énantiomères ou deux antipodes d'un mélange racémique ou énantioenrichi d’un alcool ou en d’autres termes de mettre en œuvre un dédoublement (bien connu selon l’angliscisme « resolution »). 
Dans l’invention, le terme « mélange racémique ou énantioenrichi d’un alcool » signifie un composé possédant un groupement alcool sous la forme de deux énantiomères, la proportion relative de chacun des énantiomères étant variable, par exemple de 50% en mole d’un des énantiomères et de 50% en mole de l’autre des énantiomères pour un mélange racémique et de x% en mole d’un des énantiomères et de y% en mole de l’autre des énantiomères avec 0% < x < 100% et 0% < y < 100%. L’alcool sous la forme de deux énantiomères comprend au moins un atome de carbone asymétrique (noté -C*). L’alcool peut comprendre d’autres carbones asymétriques de sorte à former un mélange racémique ou énantioenrichi de deux antipodes. L’atome de carbone asymétrique n’est pas nécessairement lié au groupement alcool.
Un carbone ou centre asymétrique est également dénommé dans l’invention carbone ou centre chiral ou stéréogène.
L’alcool peut être un alcool primaire, secondaire, ou tertiaire, et préférentiellement un alcool secondaire. L’alcool est préférentiellement un alcool aliphatique.
L’alcool peut être un alcool de formule (III) telle que définie ci-après dans le quatrième objet de l’invention.
Le groupe R2 sur le composé de formule (I) ou (I’) permet de moduler le coefficient de séparation des diastéréomères formés par couplage et d’optimiser la séparation du mélange racémique dudit alcool.
L’invention a pour quatrième objet un procédé de séparation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool, caractérisé en ce qu’il comprend au moins les étapes suivantes :
a) le couplage d’un alcool, sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, avec un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention, pour former deux diastéréoisomères thiocarbonates correspondants, et
b) la séparation des deux diastéréomères thiocarbonates correspondants.
Le couplage a) peut être effectué dans des conditions tamponnées ou thermodynamiques, en présence d’une base faible, ou dans des conditions cinétiques, en présence d’une base forte.
Les conditions thermodynamiques sont particulièrement appropriées dans le cas d’un alcool qui n’est pas trop encombré.
Les conditions cinétiques sont particulièrement appropriées dans le cas d’un alcool encombré.
La base est généralement utilisée en excès (e.g. 5 équivalents par rapport à l’alcool).
La base faible peut être choisie parmi la pyridine, la 2,6-di-tert-butylpyridine, et la 2,6-diméthylpyridine.
Dans les conditions thermodynamiques, l’étape a) est préférentiellement effectuée dans un solvant aprotique, polaire ou apolaire, tel que du dichlorométhane, du diméthylformamide, ou de l’acétonitrile.
La base forte peut être du LiHMDS ou du KHMDS.
Dans les conditions cinétiques, l’étape a) est préférentiellement effectuée dans un solvant aprotique polaire tel que du tétrahydrofurane ou de l’éther diéthylique.
L’étape a) met de préférence en oeuvre un excès de composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) par rapport à l’alcool, et de façon particulièrement préférée de 1,5 à 3,5 équivalents par rapport à l’alcool (e.g. 2 équivalents).
Les deux thiocarbonates obtenus à l’issue de l’étape a) sont facilement séparables selon l’étape b).
L’étape b) est effectuée selon des méthodes conventionnelles, en particulier par chromatographie en phase liquide, éventuellement sous haute-pression, et de préférence par chromatographie sur gel de silice.
L’alcool peut être un alcool primaire, secondaire, ou tertiaire, et préférentiellement un alcool secondaire. L’alcool est préférentiellement un alcool aliphatique.
L’alcool peut notamment être noté R*-OH, avec l’astérisque représentant au moins un centre stéréogène ou chiral au sein de l’alcool R*-OH.
Les thiocarbonates obtenus à l’issue de l’étape b) sont nouveaux en soi et peuvent dans ce cas répondre à la formule suivante (IV) ou (IV’) suivante :
,
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans le premier objet de l’invention et le groupe R est un reste d’un alcool primaire, secondaire ou tertiaire choisi parmi des molécules d’intérêt, telles que par exemple des molécules à visée thérapeutique, l’astérisque désignant au moins un centre stéréogène au sein du groupe R.
Lorsque le chlorothionate chiral (I) conforme au premier objet de l’invention est utilisé dans le procédé conforme au quatrième objet de l’invention, un composé thiocarbonate de formule (IV) est obtenu à l’issue de l’étape a) sous la forme d’un mélange de deux diastéréoisomères. Lorsque le chlorothionate chiral (I’) conforme au premier objet de l’invention est utilisé dans le procédé conforme au quatrième objet de l’invention, un composé thiocarbonate de formule (IV’) est obtenu à l’issue de l’étape a) sous la forme d’un mélange de deux diastéréoisomères. Puis à l’issue de l’étape b), les diastéréoisomères sont séparés.
Ces thiocarbonates de formule (IV) ou (IV’) présentent l’avantage de pouvoir être facilement désoxygénés, en particulier via la réaction de Barton-McCombie.
Le procédé met en oeuvre de préférence dans l’étape a) un alcool répondant à la formule (III) suivante :
,
dans laquelle :
- le composé (III) est sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes,
- R4 est choisi parmi un groupe alkyle, un groupe hétéroalkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, ou un groupe aryle polycyclique, ou forment ensemble un groupe cycloalkylène ou un groupe hétérocycloalkylène, et
- R5 et R6, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l’un de l’autre, parmi un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hétéroalkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, ou un groupe aryle polycyclique,
- ledit groupe alkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, cycloalkylène, hétérocycloalkylène, aryle polycyclique, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un groupe alkyle, un groupe cyano (CN), un groupe acide carboxylique (COOH), un groupe ester d’alkyle, un groupe acide phosphonique (PO(OH)2), un groupe ester d’alkyle de l’acide phosphonique, un groupe acide sulfonique (SO3H), un groupe ester d’alkyle de l’acide sulfonique, un groupe amide de dialkyle ou monoalkyle.
L’alcool est préférentiellement un alcool primaire ou secondaire (i.e. au moins l’un des groupes R5 ou R6 est un atome d’hydrogène), et de préférence encore un alcool secondaire (R5 est un atome d’hydrogène et R6 est différent d’un atome d’hydrogène ou l’inverse).
Dans un mode de réalisation particulier, l’alcool est choisi parmi le menthol et tout autre alcool complexe primaire ou secondaire présent sous la forme de deux antipodes.
Selon ce mode de réalisation mettant en oeuvre l’alcool (III), le thiocarbonate obtenu à l’issue de l’étape b) répond à l’une quelconque des formules (IVa), (IVb), (IVa’), (IVb’) suivantes :
,
dans lesquelles R1, R2, R4, R5, et R6 sont tels que définis dans l’invention, et l’astérisque désigne au moins un centre stéréogène au sein du groupe -CR4R5R6.
Les thiocarbonates (IVa) et (IVb) [respectivement les thiocarbonates (IVa’) et (IVb’)] se distinguent l’un de l’autre par la configuration inversée du ou de l’ensemble des centres stéréogènes au sein du groupe -CR4R5R6. En d’autres termes, pour un thiocarbonate (IVa) [respectivement un thiocarbonate (IVa’)] ayant un centre stéréogène de configuration (S) au sein du groupe -CR4R5R6, le thiocarbonate (IVb) [respectivement le thiocarbonate (IVb’)] a alors un centre stéréogène de configuration (R) au sein du groupe -CR4R5R6 ; pour un thiocarbonate (IVa) [respectivement un thiocarbonate (IVa’)] ayant plusieurs centres stéréogènes de configurations (1S, 2R, 3S) au sein du groupe -CR4R5R6, le thiocarbonate (IVb) [respectivement le thiocarbonate (IVb’)] a alors plusieurs centres stéréogènes de configurations (1R, 2S, 3R) au sein du groupe -CR4R5R6.
Lorsque le chlorothionate chiral (I) conforme au premier objet de l’invention est utilisé dans le procédé conforme au quatrième objet de l’invention, deux diastéréoisomères de formules (IVa) et (IVb) sont obtenus à l’issue de l’étape a) et sont séparés selon l’étape b). Lorsque le chlorothionate chiral (I’) conforme au premier objet de l’invention est utilisé dans le procédé conforme au quatrième objet de l’invention, deux diastéréoisomères de formules (IVa’) et (IVb’) sont obtenus à l’issue de l’étape a) et sont séparés selon l’étape b).
Les deux thiocarbonates (IVa) et (IVb) obtenus à l’issue de l’étape a) [respectivement les deux thiocarbonates (IVa’) et (IVb’) obtenus à l’issue de l’étape a)] sont facilement séparables selon l’étape b).
Le procédé peut comprendre en outre une étape c) de déprotection d’au moins un des diastéréoisomères récupérés à l’étape b) pour former ledit alcool (e.g. ledit alcool (III)), sous une forme énantiopure (i.e. un seul énantiomère ou un seul antipode).
La déprotection c) peut être effectuée par saponification, en particulier en utilisant un alcool tel que du méthanol ou de l’éthanol en tant que solvant, et une base faible, par exemple choisie parmi les carbonates et les hydrogénocarbonates. L’utilisation d’une base plus forte telle que le méthanolate de sodium ou l’éthanolate de sodium peut également être considérée.
Lorsque l’alcool porte le centre stéréogène (i.e. le carbone de la fonction hydroxyle est un centre stéréogène), l’étape c) peut conduire à l’un des alcools énantiopurs suivants :
,
avec R4, R5, et R6 étant tels que définis dans l’invention, et l’astéristique désigne le centre stéréogène.
Les thiocarbonates répondant aux formules (IVa), (IVb), (IVa’) et (IVb’), obtenus à l’issue de l’étape b) présentent l’avantage de pouvoir être facilement désoxygénés, en particulier via la réaction de Barton-McCombie, une fois la séparation des deux diastéréoisomères effectuée tout en conservant leur stéréochimie.
Ainsi, l’invention a pour cinquième objet l’utilisation d’un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention, pour la désoxygénation d’un alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes en alcanes correspondants énantiopurs, en particulier via la réaction de Barton-McCombie.
En particulier, l’alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes est désoxygéné en un alcane correspondant énantiopur, via la formation d’un intermédiaire clé thiocarbonate tel que défini dans l’invention qui est sous la forme de deux diastéréoisomères d’une part facilement séparables et d’autre part facilement réduits après séparation.
L’alcool ou l’alcool (III) peut être un alcool primaire, secondaire ou tertiaire et préférentiellement un alcool primaire ou secondaire.
L’alcool est préférentiellement un alcool de formule (III) telle que définie dans l’invention, et encore plus préférentiellement dans laquelle :
- l’alcool (III) est un alcool primaire (i.e. R5 = R6 = un atome d’hydrogène) et au moins un carbone asymétrique est porté par le groupe R4 ;
- l’alcool (III) est un alcool secondaire (i.e. R5 = un atome d’hydrogène) et au moins un carbone asymétrique est porté par R4, R5 ou le carbone portant la fonction hydroxyle ; ou
- l’alcool (III) est un alcool tertiaire (i.e. R5 et R6 sont chacun différents d’un atome d’hydrogène), R5 et R6 sont identiques et R4 comprend au moins un carbone asymétrique.
L’un des deux thiocarbonates de formule (IV) ou l’un des deux thiocarbonates de formule (IV’), et en particulier l’un des thiocarbonates de formule (IVa), (IVb), (IVa’), ou (IVb’), obtenu à partir du composé chlorothionate (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention, peut être désoxygéné tout en conservant la stéréochimie initiale par :
- réaction radicalaire sur la fonction thiocarbonate en présence d’un donneur d’hydrure tel que le Bu3SnH et d’un amorceur radicalaire tel que AIBN, ou
- par toute méthode alternative à la Barton-McCombie telles que celles impliquant des hydrures de silanes.
La réaction dite de « Barton-McCombie » est une transformation très souvent employée dans le domaine de la synthèse multi-étapes ; notamment dans le cadre de synthèse visant la production de molécules complexes. À ce jour, seuls des réactifs achiraux ont été utilisé dans une telle réaction. Les composés chlorothionates (I) et (I’) de l’invention sont stables et permettent de désoxygéner efficacement des alcools aliphatiques.
L’invention a pour sixième objet un procédé de désoxygénation d’un alcool, sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, pour former des alcanes sous la forme de composés énantiopurs, caractérisé en ce qu’il comprend au moins les étapes suivantes :
a) le couplage d’un alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, avec un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) conforme au premier objet de l’invention, pour former deux diastéréoisomères thiocarbonates correspondants,
b) la séparation des deux diastéréomères thiocarbonates correspondants, et
d) la réduction d’au moins un des deux diastéréomères thiocarbonates en présence d’un donneur d’hydrure.
L’alcool peut être un alcool de formule (III) telle que définie dans l’invention.
L’alcool est préférentiellement un alcool de formule (III) dans laquelle :
- l’alcool (III) est un alcool primaire (i.e. R5 = R6 = un atome d’hydrogène) et au moins un carbone asymétrique est porté par le groupe R4 ;
- l’alcool (III) est un alcool secondaire (i.e. R5 = un atome d’hydrogène) et au moins un carbone asymétrique est porté par R4, R5 ou le carbone portant la fonction hydroxyle ; ou
- l’alcool (III) est un alcool tertiaire (i.e. R5 et R6 sont chacun différents d’un atome d’hydrogène), R5 et R6 sont identiques et R4 comprend au moins un carbone asymétrique.
L’étape d) est préférentiellement une réaction radicalaire sur la fonction thiocarbonate en présence d’un donneur d’hydrure tel que le Bu3SnH et d’un amorceur radicalaire tel que AIBN, ou toute méthode alternative à la Barton-McCombie telles que celles impliquant des hydrures de silanes.
Les chlorothionates (I) ou (I’) présentent ainsi un double emploi : ils permettent de séparer des alcools racémiques par une simple purification sur gel de silice, mais aussi de désoxygéner ces alcools au cours de l’étape subséquente de réduction en condition radicalaire.
L’invention permet alors d’anticiper de façon plus efficace la synthèse asymétrique de molécules d’intérêts au travers de stratégies reposant sur une étape de Barton-McCombie dédoublante. Ceci peut en particulier trouver un écho important dans le domaine de la synthèse de molécules bioactives complexes ; domaine employant souvent des réactions de Barton-McCombie, et nécessitant l’obtention de molécules strictement énantiopures.
La présente invention est illustrée par les exemples de réalisation suivants, auxquels elle n'est cependant pas limitée.
Exemples
Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon en utilisant des solvants secs dans des conditions anhydres et tous les réactifs ont été achetés auprès de fournisseurs commerciaux sans purification supplémentaire. Sauf indication contraire, les réactions ont été effectuées à température ambiante (i.e. à une température allant de 18 à 25°C et préférérentiellement à une température d’environ 21°C). Le dichlorométhane (CH2Cl2, DCM) et le tétrahydrofurane (THF) anhydres ont été obtenus en filtrant des formulations pré-séchées et sans oxygène disponibles dans le commerce à travers des colonnes d'alumine activée. Le méthanol anhydre (MeOH) a été acheté dans la meilleure qualité commerciale et utilisé sans autre purification. L'acétate d'éthyle (EtOAc), le dichlorométhane, l'éther diéthylique (Et2O), le pentane, le méthanol (MeOH), le cyclohexane et l'éther de pétrole (PET) étaient disponibles dans le commerce et ont été utilisés sans traitement anhydre. Sauf indication contraire, les rendements se réfèrent à des matériaux homogènes du point de vue chromatographique et spectroscopique (RMN 1H). Les réactions ont été contrôlées par chromatographie sur couche mince (CCM) sur des plaques de gel de silice « Merck » de 0,25 mm (référence « 60F-254 »). Une solution éthanolique d'acide phosphomolybdique ou une solution aqueuse de permanganate de potassium et d'hydroxyde de sodium ont été utilisées comme agents de développement. Le gel de silice « Merck » (référence « 60 », taille des particules : 40-63 μm) a été utilisé pour la chromatographie sur colonne.
Les spectres RMN (résonance magnétique nucléaire) ont été enregistrés à l'aide d'un instrument de référence « Bruker DPX- 300 », « Bruker Avance I 300 MHz » ou « Bruker Avance II 400 MHz », et calibrés en utilisant un solvant résiduel non deutéré comme référence interne (7,26 ppm et 77,16 ppm pour la RMN 1H et 13C dans CDCl3 respectivement). Les abréviations suivantes ont été utilisées pour décrire les multiplicités : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, br = signal large.
Les spectres IR (infrarouge) ont été enregistrés entre 4000 et 550 cm-1 sur un spectromètre de référence « FT-IR Bruker IFS55 (OPUS/IR 3.0.2) ».
Les valeurs de rotation optique ([α]25D) ont été enregistrées sur un polarimètre numérique de référence « Jasco P2000 » à 25°C à l'aide d'une cellule en verre optique thermostable (longueur de trajet de 100 mm).
Les points de fusion (p.f.) ont été enregistrés sur un appareil numérique de référence « Buchi B-540 ».
Les analyses par spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS) utilisant l'ionisation par électronébulisation (ESI) ont été obtenues auprès du Centre d'étude structurale et d'analyse des molécules organiques (CESAMO) de l'Institut des sciences moléculaires (ISM, CNRS-UMR 5255, Talence, France).
Exemple 1  : préparation d ’un chlorothionate de binol conforme à l ’invention
Un premier chlorothionate de binol (I -1) a été préparé selon le schéma 1 de synthèse suivant :
.
Composé (II- 1 )  : à une solution de composé 1 qui est le (R)-BINOL (2 g, 6,98 mmoles) dans de l'acétone (70 ml) a été ajouté du carbonate de potassium (1,16 g, 8,38 mmoles) à température ambiante. Après avoir agité pendant 1h à cette température, de l'iodométhane (0,435 ml, 6,99 mmoles) a été ajouté. Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 16h puis une solution aqueuse saturée de NH4Cl (100 ml) a été ajoutée à température ambiante, et l’ensemble obtenu a été dilué avec de l'EtOAc (140 ml). La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc (2 × 30 ml). Les phases organiques ont été combinées, puis séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : EtOAc/DCM/PET - 4/16/80) pour obtenir l'alcool substité chiral (II- 1 ) (1,92 g, rendement de 92%) sous la forme d’un solide blanc.
Rf = 0,22 (EtOAc/DCM/PET – 4/16/80)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 9, Hz, 1H), 8,01 – 7,86 (m, 3H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 – 7,22 (m, 6H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156,09, 151,35, 134,15, 133,87, 131,12, 129,90, 129,51, 129,24, 128,25 (2C), 127,43, 126,51, 125,02, 124,92, 124,27, 123,34, 117,59, 115,46, 115,11, 113,89, 56,74.
Composé (I -1 )  : à une solution d'alcool substité chiral (II-1) (892 mg, 2,97 mmoles) dans du THF anhydre (30 ml) a été ajouté de l'hydrure de sodium (131 mg, 3,27 mmoles) à température ambiante. Après avoir agité pendant 15 minutes à cette température, le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte dans une solution de thiophosgène (0,683 ml, 8,91 mmoles) dans du THF anhydre (30 ml) à 0°C. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 1h avant d'être concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant avec Et2O/PET - 2/8) pour obtenir le composé chlorthionate (I -1 ) (819 mg, rendement de 73%) sous la forme d’un solide jaune.
p.f. = 139-141°C
Rf = 0,71 (Et2O/DCM/PET - 3:7)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 28,0, 8,1 Hz, 2H), 7,59 – 7,46 (m, 3H), 7,42 – 7,32 (m, 3H), 7,26 (ddd, J = 8,2, 6,7, 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
13 C NMR (76 MHz, CDCl3) δ 184,65, 155,10, 150,69, 133,84, 133,52, 132,38, 130,78, 129,60, 129,03, 128,38, 128,09, 127,05, 126,78, 126,70, 126,45, 125,54, 125,40, 123,80, 120,60, 116,03, 113,34, 56,53.
HRMS (ESI) masse exacte calculée pour C22H15O2ClKS+: m/z 417,01129 ([M + K]+), trouvé : m/z 417,01177 ([M + K]+).
IR (film) vmax : 3059, 3005, 2936, 2839, 1622, 1592, 1509, 1462, 1268, 1245, 1205, 1185, 1148, 1085, 1031, 1014, 810, 750 cm-1.
Exemple 2 : préparation d’un chlorothionate de binol conforme à l’invention
Un deuxième chlorothionate de binol (I -2) a été préparé selon le schéma 2 de synthèse suivant :
.
Composé 2  : à une solution de composé 1 qui est le (R)-BINOL (3 g, 10,48 mmoles) dans du THF anhydre (105 ml) a été ajouté de l'hydrure de sodium (628,7 mg, 26,20 mmoles) à 0°C. Après avoir agité pendant 15 minutes à température ambiante, du chlorométhoxyméthane (2,0 ml, 26,20 mmoles) a été ajouté à 0°C. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 1h, puis une solution aqueuse saturée de NH4Cl (75 ml) a été ajoutée, et l’ensemble obtenu a été dilué avec de l'EtOAc (200 ml). La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc (2 × 30 ml). Les phases organiques ont été combinées, ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : EtOAc/DCM/PET - 4/16/80) pour obtenir le composé 2 (3,73 g, rendement de 95%) sous la forme d’un solide blanc.
Rf = 0,48 (EtOAc/CH2Cl2/PET - 6/24/70)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04 – 7,97 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,2, 6,4, 1,7 Hz, 1H), 7,31 – 7,21 (m, 2H), 3,20 (s, 3H).
13 C NMR (76 MHz, CDCl3) δ 152,76 (2C), 134,13 (2C), 129,99 (2C), 129,50 (2C), 127,98 (2C), 126,40 (2C), 125,66 (2C), 124,17 (2C), 121,40 (2C), 117,38 (2C), 95,29 (2C), 55,91 (2C).
Composé 3  : à une solution du composé 2 (749 mg, 2,00 mmoles) dans du THF anhydre (50 ml) a été ajouté du n-butyllithium (5,2 ml, 1,17 M dans des hexanes) à 0°C pendant 5 minutes. Après avoir agité pendant 2h à température ambiante, de l'iodométhane (0,374 ml, 6 mmoles) a été ajouté à 0°C. Le mélange résultant a été agité à cette température pendant 15 minutes, puis une solution de NH4Cl et d'eau (rapport volumique : 1/1, 30 ml) a été ajoutée et l’ensemble a été dilué avec Et2O (100 ml). La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec Et2O (2 × 15 ml). Les phases organiques ont été combinées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O/PET - 3/97) pour obtenir le composé 3 (780 mg, rendement de 97%) sous la forme d'un solide blanc.
Rf = 0,40 (Et2O/PET - 1/9)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,96 – 7,83 (m, 4H), 7,43 (ddd, J = 8,1, 6,4, 1,6 Hz, 2H), 7,36 – 7,23 (m, 4H), 4,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,70 (d, J = 1,0 Hz, 6H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153,24 (2C), 133,01 (2C), 131,59 (2C), 130,92 (2C), 129,75 (2C), 127,10 (2C), 126,12 (2C), 125,54 (2C), 125,35 (2C), 124,85 (2C), 98,63 (2C), 56,38 (2C), 17,85 (2C).
Composé 4  : à une solution du composé 3 (780 mg, 1,938 mmoles) dans du MeOH (40 ml) a été ajouté de l’acide chlorhydrique concentré HCl conc. (4,12 ml, 135,7 mmoles) goutte à goutte à température ambiante. Le mélange résultant a été agité à cette température pendant 2h avant d'être concentré sous pression réduite. Le produit brut obteni a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : EtOAc/Cyclohexane - 5/95) pour obtenir le composé 4 (524 mg, rendement de 86%) sous la forme d'un solide légèrement jaune.
Rf = 0,38 (Et2O/Pentane - 5/95)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 – 7,79 (m, 4H), 7,38 (ddd, J = 8,2, 6,8, 1,3 Hz, 2H), 7,28 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 2H), 7,14 (dq, J = 7,6, 0,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,56 (d, J = 1,0 Hz, 6H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152,19 (2C), 132,30 (2C), 130,86 (2C), 129,57 (2C), 127,69 (2C), 127,15 (2C), 126,52 (2C), 124,19 (2C), 124,05 (2C), 110,61 (2C), 17,13 (2C).
Composé (II-2)  : à une solution de composé 4 (2,70 g, 8,58 mmoles) dans de l'acétone (86 ml) a été ajouté du carbonate de potassium (1,42 g, 10,30 mmoles) à température ambiante. Après avoir agité pendant 1h à cette température, de l'iodométhane (0,534 ml, 8,58 mmoles) a été ajouté. Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 16 h puis une solution aqueuse saturée de NH4Cl (120 ml) a été ajoutée à température ambiante, et l’ensemble a été dilué avec de l'EtOAc (180 ml). La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec EtOAc (2 × 50 ml). Les phases organiques ont été combinées, séchées sur Na2SO4, filtrées, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O/Pentane - 5/100) pour obtenir l'alcool substitué chiral (II-2) (2,38 g, rendement de 85 %) sous la forme d'un solide blanc.
Rf = 0,47 (Et2O/Pentane - 5/95)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,92 – 7,78 (m, 4H), 7,44 (ddd, J = 8,1, 6,6, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,28 – 7,17 (m, 3H), 7,09 (ddt, J = 8,3, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 6,6, 1,0 Hz, 6H).
13 C NMR (76 MHz, CDCl3) δ 156,75, 150,74, 132,92, 132,86, 131,93, 131,43, 130,94, 129,60, 129,12, 127,48, 127,44, 126,89, 126,19, 125,73, 125,45 (2C), 124,92, 123,37, 121,47, 114,81, 60,54, 17,35, 17,22.
Composé (I -2 )  : à une solution d'alcool substitué chiral (II-2) (1,64 g, 4,98 mmoles) dans du THF anhydre (50 ml) a été ajouté de l'hydrure de sodium (219 mg, 5,48 mmoles) à température ambiante. Après avoir agité pendant 15 minutes à cette température, ce mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte dans une solution de thiophosgène (1,146 ml, 14,95 mmoles) dans du THF anhydre (50 ml) à 0°C. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 1h avant d'être concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : Et2O/Pentane 1/99 à 5/95) pour obtenir le composé chlorothionate (I -2 ) (1,42 g, rendement de 70%) sous la forme d’un solide blanc.
p . f .  : 119-121°C
Rf = 0,35 (Et2O/Pentane - 2/98)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 – 7,88 (m, 2H), 7,82 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,52 – 7,46 (m, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,1, 6,3, 1,6 Hz, 1H), 7,31 – 7,26 (m, 2H), 7,17 – 7,01 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,55 (dd, J = 13,6, 1,0 Hz, 6H).
13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183,11, 155,78, 150,79, 132,75, 132,47, 132,22, 131,23, 130,99, 130,84, 130,23, 129,25, 127,70, 127,26, 126,62, 126,55, 126,45, 126,42, 125,76, 125,39, 124,98, 122,19, 60,58, 17,31, 17,23.
HRMS (ESI) masse molaire exacte calculée pour C24H19O2ClNaS+: m/z 429,06865 ([M + Na]+), trouvé : m/z 429,06804 ([M + Na]+).
IR (film) vmax : 3057, 2936, 1499, 1461, 1445, 1408, 1360, 1264, 1243, 1200, 1146, 1104, 1087, 1044, 1009, 985, 884, 752 cm-1.
Exemple 3   : utilisation du chlorothionate (I -1 ) pour la séparation d’ un mélange racémique d’alcools
Le chlorothionate de formule (I -1 ) tel que préparé dans l’exemple 1 a été utilisé pour la séparation d’un alcool complexe racémique selon le schéma 3 de synthèse ci-dessous :
.
Composé s (I V a -1 )   et (IVb-1)   : à une solution d’un alcool complexe racémique 6 (22 mg, 0,06802 mmole) dans du THF anhydre (4,6 ml), on a ajouté goutte à goutte du bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (1M dans THF, 340 µl) à 0°C. Le mélange réactionnel résultant a été agité à cette température pendant 20 minutes. Le composé chlorothionate (I -1 ) (52 mg, 0,13604 mmole) a ensuite été ajouté à cette température. Le mélange résultant a été agité à 35°C pendant encore 30 minutes, puis un mélange de NH4Cl et d'eau (rapport volumique : 1/1, 10 ml) a été ajouté à température ambiante et l’ensemble a été dilué avec de l'EtOAc (10 ml). La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec EtOAc (3 × 3 ml). Les phases organiques ont été combinées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : EtOAc/PET - 5/5) pour obtenir les composés thiocarbonates (I V a - 1) (18,1 mg) et (I Vb-1 ) (18,4 mg) facilement séparables sous forme de solides blancs, avec des rendements respectifs de 40% et 41% (rendement global de 81 %).
Composé (I V a - 1)
p.f. = 132-134°C
Rf = 0,57 (EtOAc/PET - 5/5)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 – 7,96 (m, 2H), 7,97 – 7,92 (m, 1H), 7,88 – 7,81 (m, 1H), 7,51 – 7,27 (m, 7H), 7,25 – 7,19 (m, 1H), 5,57 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,00 – 3,86 (m, 2H), 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 10,9, 3,8 Hz, 1H), 3,13 – 3,01 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1H), 2,47 – 2,19 (m, 5H), 2,10 – 1,96 (m, 2H), 1,89 – 1,78 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 1,56 – 1,05 (m, 7H), 0,91 – 0,78 (m, 2H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 193,74, 171,01, 155,30, 148,77, 133,88, 133,73, 132,19, 130,55, 129,44, 128,94, 128,36, 128,01, 126,91, 126,70 (2C), 126,02, 125,99, 125,53, 123,74, 121,83, 116,50, 113,38, 86,19, 80,04, 68,32, 62,71, 60,94, 56,45, 46,74, 44,40, 40,89, 35,96, 33,25, 30,96, 26,08, 24,00, 20,58, 20,26, 18,97, 14,27.
[α] 25 D = + 85,24 ° (c = 0,53 CHCl3)
HRMS (ESI) masse molaire exacte calculée pour C40H44O6NS+: m/z 666,28839 ([M + H]+), trouvé : m/z 666,28827 ([M + H]+).
IR (film) vmax : 3058, 2929, 2857, 1736, 1622, 1592, 1508, 1463, 1353, 1289, 1274, 1251, 1208, 1166, 1130, 1086, 1046, 897, 811, 751 cm-1.
Composé (I Vb-1 )
p. f. = 132-134°C
Rf = 0,43 (EtOAc/PET - 5/5)
1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 13,9, 7,6, 3,4 Hz, 3H), 7,33 – 7,27 (m, 3H), 7,18 – 7,12 (m, 2H), 5,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,05 (tq, J = 7,2, 3,2 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,02 (td, J = 12,4, 3,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,48 – 2,34 (m, 4H), 2,30 – 2,18 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,94 (td, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 1,70 (dt, J = 18,3, 12,6 Hz, 4H), 1,54 – 1,09 (m, 5H), 0,99 – 0,81 (m, 2H).
13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 193,99, 171,11, 155,19, 149,22, 133,89, 133,53, 132,22, 130,58, 129,31, 129,07, 128,37, 127,86, 126,79, 126,68, 126,44, 126,34, 126,01, 125,94, 123,85, 122,37, 117,31, 113,62, 86,22, 79,97, 67,46, 62,99, 60,98, 57,23, 46,71, 44,40, 40,97, 36,08, 33,48, 30,94, 26,09, 24,01, 20,62, 20,24, 18,97, 14,31.
[α]25D = - 12,94 ° (c = 0,85 CHCl3)
HRMS (ESI) masse molaire exacte calculée pour C40H44O6NS+: m/z 666,28839 ([M + H]+), trouvé : m/z 666,28827 ([M + H]+).
IR (film) vmax: 2928, 2856, 1735, 1622, 1593, 1509, 1464, 1353, 1289, 1264, 1251, 1214, 1167, 1130, 1086, 1046, 902, 812, 751 cm-1
Exemple 4  : utilisation du chlorothionate (I -2 ) pour la séparation d’un mélange racémique d’alcools
Le chlorothionate de formule (I -2 ) tel que préparé dans l’exemple 2 a été utilisé pour la séparation du menthol racémique selon le schéma 4 de synthèse ci-dessous :
.
Composé s (I Va-2 )   et (IVb-2) : à une solution de (±)-menthol 6 (12,5 mg, 0,0800 mmole) dans du DCM (2 ml) a été ajoutée de la pyridine (25,9 µl, 0,3200 mmole) et ensuite le composé chlorothionate (I -2 ) (65,1 mg, 0,1600 mmole) à température ambiante. Le mélange résultant a été agité à cette température pendant 48h, puis une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 ml) a été ajoutée à température ambiante. La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec du DCM (2 × 2 ml). Les phases organiques ont été combinées, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Et2O/PET - 3/97) pour obtenir les composés thiocarbonates (I Va-2 ) (20,6 mg) et ( IVb- 2) (20,9 mg) facilement séparables sous forme de solides blancs, avec des rendements respectifs de 49% et 50% (rendement global de 99%).
Composé (I Va-2 )
p. g. = 56-58°C
Rf = 0,29 (Et2O/PET - 5/100)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,92 – 7,84 (m, 2H), 7,76 – 7,69 (m, 2H), 7,44 (ddd, J = 8,2, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 7,34 – 7,27 (m, 2H), 7,25 – 7,08 (m, 3H), 4,64 (dt, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 2,56 – 2,45 (m, 6H), 1,84 – 1,46 (m, 5H), 1,38 – 1,20 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 0,98 – 0,56 (m, 9H).
13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192,34, 155,79, 132,85, 132,45, 132,20, 131,17, 131,04, 130,85, 130,32, 129,90, 129,73, 127,68, 127,46, 126,87, 126,52, 126,20, 126,01, 125,97, 125,84, 125,05, 124,82, 84,54, 60,61, 46,58, 38,37, 34,11, 31,09, 26,26, 23,37, 21,80, 20,61, 17,38, 17,34, 16,67.
[α] 25 D = - 57,81 ° (c = 0,8167 CHCl3)
HRMS (ESI) masse exacte calculée pour C34H38O3NaS+: m/z 549,24339 ([M + Na]+), trouvé : m/z 549.24253 ([M + Na]+) ; masse exacte calculé pour C34H38O3KS+: m/z 565.21732 ([M + K]+), trouvé : m/z 565.21659 ([M + K]+).
IR (film) vmax : 3055, 2954, 2927, 2869, 1500, 1456, 1361, 1292, 1240, 1213, 1197, 1176, 1148, 1103, 1011, 882, 751 cm-1.
Composé (I Vb- 2)
p. f. = 56-58°C
Rf = 0,23 (Et2O/PET - 5/100)
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,92 – 7,85 (m, 2H), 7,76 – 7,67 (m, 2H), 7,48 – 7,40 (m, 1H), 7,30 (dddd, J = 8,2, 6,8, 5,6, 1,4 Hz, 2H), 7,23 – 7,06 (m, 3H), 4,73 – 4,55 (m, 1H), 3,30 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 2,55 – 2,46 (m, 6H), 2,00 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,63 – 1,43 (m, 4H), 1,36 – 1,23 (m, 3H), 0,95 – 0,55 (m, 10H).
13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192,10, 155,64, 132,84, 132,48, 132,21, 131,05, 131,02, 130,85, 130,69, 130,31, 129,80, 127,69, 127,61, 126,92, 126,46, 126,11, 126,00, 125,97, 125,83, 124,95, 124,81, 84,52, 60,43, 46,86, 39,15, 34,16, 31,36, 26,07, 23,51, 22,04, 20,39, 17,34, 17,19, 16,39.
[α] 25 D = - 115,29 ° (c = 0,8333 CHCl3)
HRMS (ESI) masse exacte calculée pour C34H38O3NaS+: m/z 549,24339 ([M + Na]+), trouvé : m/z 549.24253 ([M + Na]+) ; masse exacte calculée pour C34H38O3KS+: m/z 565.21732 ([M + K]+), trouvé : m/z 565.21650 ([M + K]+).
IR (film) vmax : 3053, 2954, 2927, 2869, 1500, 1460, 1363, 1293, 1240, 1213, 1197, 1176, 1148, 1103, 1011, 890, 750 cm-1.
Exemple 5  : réaction de Barton- Mc Combie à partir des thiocarbonates séparés
Chacun des diastéréomères (I V a - 1) et (I Vb-1 ) préparés dans l’exemple 3 a été engagé dans la réaction de Barton-McCombie pour former l’alcane correspondant selon le schéma 5 de synthèse suivant :
.
Composé 7  [respectivement composé 8 ] : à une solution du composé (I Va-1 ) [respectivement du composé (I Vb-1 )] (15 mg, 0,02253 mmole) dans du toluène anhydre (3,3 ml) a été ajouté de l'hydrure de tributylétain (121 µl, 0,45055 mmole) et ensuite de l'azobisisobutyronitrile (7,4 mg, 0,04506 mmole) à température ambiante. Le mélange réactionnel résultant a été agité à 105°C pendant 1h avant d'être trempé avec du KF (45 mg, 0,77457 mmole) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant encore 10 minutes à cette température avant d'être concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : EtOAc/PET - 2/8 à EtOAc/PET/Et3N - 8/2/0,01) pour obtenir le composé 7 [respectivement le composé 8] (6,2 mg, rendement de 90%) sous la forme d'une huile incolore.
Rf = 0,55 (EtOAc/PET - 8/2)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,44 (q, J = 10,4 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 – 3,83 (m, 1H), 3,31 – 3,14 (m, 2H), 2,70 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,54 – 2,39 (m, 3H), 2,34 (td, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 1,82 – 1,68 (m, 3H), 1,67 – 1,20 (m, 12H), 1,20 – 1,10 (m, 1H), 0,96 – 0,80 (m, 1H).

Claims (10)

  1. Composé chlorothionate chiral, dérivé d’un binol chiral, caractérisé en ce qu’il répond à la formule (I) ou (I’) suivante :
    ,
    dans laquelle :
    * R1 est un groupe alkyle ou un groupe aryle,
    * R2 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, ou un groupe carbonyle -C(=O)-R3, dans laquelle R3 est un groupe hétéroalkyle, alkyle, ou aryle.
  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe alkyle.
  3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle.
  4. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il est choisi parmi les composés suivants :
    .
  5. Procédé de préparation d’un composé chlorothionate (I) ou (I’) tel que défini à l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape i) de réaction d’un alcool substitué chiral, dérivé d’un binol chiral, en présence de thiophosgène et d’une base forte, ledit alcool substitué chiral répondant à la formule (II) ou (II’) suivante :
    ,
    dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à l’une quelconque des revendications précédentes.
  6. Utilisation d’un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour la séparation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool.
  7. Procédé de séparation d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes d’un alcool, caractérisé en ce qu’il comprend au moins les étapes suivantes :
    a) le couplage d’un alcool, sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, avec un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour former deux diastéréoisomères thiocarbonates correspondants, et
    b) la séparation des deux diastéréomères thiocarbonates correspondants.
  8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu’il comprend en outre une étape c) de déprotection d’au moins un des diastéréoisomères récupérés à l’étape b) pour former ledit alcool, sous une forme énantiopure.
  9. Utilisation d’un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour la désoxygénation d’un alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes en alcanes correspondants énantiopurs.
  10. Procédé de désoxygénation d’un alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, pour former des alcanes sous la forme de composés énantiopurs, caractérisé en ce qu’il comprend au moins les étapes suivantes :
    a) le couplage d’un alcool sous la forme d’un mélange racémique ou énantioenrichi d’énantiomères ou d’antipodes, avec un composé chlorothionate chiral (I) ou (I’) tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour former deux diastéréoisomères thiocarbonates correspondants,
    b) la séparation des deux diastéréomères thiocarbonates correspondants, et
    d) la réduction d’au moins un des deux diastéréomères thiocarbonates en présence d’un donneur d’hydrure.
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