WO2026005472A1 - 다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체 - Google Patents

다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체

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WO2026005472A1
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hydrogel
layer
composite adhesive
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이준석
전은영
김수연
김승희
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Definitions

  • the present invention relates to a composite adhesive structure including a porous structural layer and a hydrogel, and a medical device including the same.
  • Implantable devices are medical devices inserted into the body for the purpose of diagnosing or treating diseases.
  • the dynamics of body movement during physiological activity can cause the implanted device to move from its initial position.
  • the present invention focuses on the movement of stents, which serve to maintain the patency of blood vessels and other body passages, including the esophagus, trachea, biliary tract, and ureter.
  • stents serve to maintain the patency of blood vessels and other body passages, including the esophagus, trachea, biliary tract, and ureter.
  • non-vascular contraction and relaxation such as peristalsis
  • This highlights the mechanical and biological mismatch between soft, moist human tissue and externally inserted materials, such as metals, oxides, and polymers used in stents, leading to migration problems.
  • This migration can reduce therapeutic efficacy, potentially damage surrounding tissue, and increase the risk of adverse events.
  • various methods including clips, stent fixation, barbs, flips, and shape modifications, are used to securely secure stents. Although effective, these methods must be tailored to the individual needs of each patient, may cause damage or scarring of surrounding tissues, and are associated with pain and a foreign body sensation after insertion.
  • the present invention provides a composite adhesive structure including a porous structural layer and a hydrogel, and a medical device including the same.
  • the first aspect of the present invention provides a composite adhesive structure comprising: a substrate; a porous structural layer formed on the substrate; and a hydrogel layer formed on the porous structural layer and including a hydrogel.
  • a second aspect of the present invention provides a medical device comprising a composite adhesive structure according to the first aspect.
  • a third aspect of the present invention provides a method for manufacturing a composite adhesive structure, comprising the steps of: (a) forming a porous structure layer on a substrate; and (b) forming a hydrogel layer on the porous structure layer.
  • the composite adhesive structure according to the embodiments of the present invention has an effect of strengthening the adhesiveness to living tissue and preventing movement when applied to a living body due to the strong adhesiveness between the porous structural layer and the hydrogel.
  • Figure 1 is a schematic diagram showing, in one embodiment of the present invention, (a) the cause of movement of an esophageal stent; (b) a conventional fixation method for preventing movement of an esophageal stent; (c) the appearance of an HFLAT-stent in which a hydrogel is coated on a conventional FLAT-stent and the appearance of peeling off after swelling due to weak adhesive force and the weak adhesive force; (d) the introduction of RINC on the surface of the stent to increase the adhesive force between the stent and the hydrogel and the adhesive principle thereof and the appearance of not peeling off even after swelling due to the strong adhesive force.
  • Figure 2 shows, in one embodiment of the present invention, (a) surface schematic diagrams of FLAT, HFLAT, RINC, and HiRINC; (b and c) surface and cross-sectional SEM images of RINC (b) and HiRINC (c); and (d) comparison of Fourier transform infrared spectra of hydroxyl groups of HFLAT and HiRINC.
  • Figure 3 shows, in one embodiment of the present invention, (a) force versus displacement curves of 90 degree peel tests of HFLAT and HiRINC; (b) comparison of interfacial strength, adhesion strength, and work of adhesion of HFLAT and HiRINC; (c and d) plots of the ratio of the final distance traveled and the maximum cycle during cyclic lap shear tests of HFLAT (c) and HiRINC (d).
  • FIG. 4 shows photographs of each step after a cross-cut test in the as-prepared (a) and swelling (b) state of HFLAT and HiRINC in one embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a photograph showing, in one embodiment of the present invention, (a) the adhesive strength between the tissue and the hydrogel of HFLAT and HiRINC; (b and c) lifting of each tissue by HFLAT (b) and HiRINC (c).
  • Figure 6 shows, in one embodiment of the present invention, (a and b) EDS mapping images (left), low magnification (middle) and high magnification (right) SEM images of RINC-stent (a) and HiRINC-stent (b); (c and d) optical microscope images of HFLAT-NiTi wire (c) and HiRINC-NiTi wire (d) in dry (left) and swollen (right) states; (e and f) optical microscope images of HFLAT-stent (e) and HiRINC-stent (f) in swollen states.
  • Figure 7 shows experimental images (a) and maximum force values (b) for in vivo lap shear tests in one embodiment of the present invention (a and b).
  • Figure 8 shows, in one embodiment of the present invention, (a) an overview of the randomization operation and follow-up of rats; (b) the extent of migration of stents installed in the esophagus of rats (control, top), HFLAT-stent (middle), and HiRINC-stent (bottom) tracked and compared through X-ray imaging for 4 weeks.
  • Figure 9 is a lap shear test curve for comparing the adhesion work and bond strength between (a and b) HFLAT (a) and HiRINC (b) in one embodiment of the present invention; and (c and d) SEM images of the separation at the interface between the hydrogel and RINC during the lap shear test of HiRINC.
  • FIG. 10 shows the results of 90 degree peel tests for various commercial tapes of FLAT, FLAT_Amine, silica thin film, porous silica nanoparticles, and RINC in one embodiment of the present invention.
  • Figure 11 shows the swelling dynamics results of HFLAT and HiRINC in one embodiment of the present invention, (a to d) showing graphs showing changes in weight (a), area (b), and thickness (c) over time, and (d) showing a graph comprehensively showing the swelling ratio according to these.
  • Figure 12 shows SEM images of (a to c) FLAT-stent (a), HFLAT-stent (b), and HiRINC-stent (c) after in vivo lap shear testing in one embodiment of the present invention.
  • Figure 13 shows SEM images according to the pore diameter and thickness of RINC (a, b, d, and e), and adhesion of HiRINC according to the pore diameter and thickness of RINC in one embodiment of the present invention (c and f).
  • Figure 14 shows, in one embodiment of the present invention, (a) the appearance of FLAT-PTFE (bare PTFE); (b) the appearance of a RINC-stent in which a porous structural layer (3D nanostructure) is synthesized and fused with RINC-PTFE; (c and d) comparison of SEM images of the surfaces of FLAT-PTFE (c) and RINC-PTFE (d).
  • FIG. 15 shows the results of a mechanical adhesive strength analysis according to a lap shear test of a polydopamine (PDA)-based hydrogel ((a) polydopamine content 0.12 w/w%, (b) polydopamine content 0.25 w/w%) in one embodiment of the present invention.
  • PDA polydopamine
  • Figure 16 shows the results of a peel resistance analysis according to a peel test of a PDA-based hydrogel in one embodiment of the present invention.
  • Figure 17 shows the results of (a) lap shear test and (b) peel test analysis of a chitosan-based hydrogel in one embodiment of the present invention.
  • Figure 18 shows the results of comparing the adhesive strength according to the swelling time of a PVA-AAc-based hydrogel in one embodiment of the present invention.
  • Figure 19 shows the results of evaluating the drug loading and release performance of a porous silica nanostructure in one embodiment of the present invention.
  • Figure 20 shows the results of evaluating the process applicability of hydrogel coating in one embodiment of the present invention.
  • Figure 21 shows, in one embodiment of the present invention, (a) the results of an adhesive strength evaluation according to swelling time of a PVA-AAc-based hydrogel and (b) an image after 24 hours of swelling.
  • step of ⁇ or “step of ⁇ ” as used throughout this specification do not mean “step for ⁇ .”
  • the term "combination(s) thereof" included in the expressions in the Makushi format means one or more mixtures or combinations selected from the group consisting of the components described in the expressions in the Makushi format, and means including one or more selected from the group consisting of said components.
  • references to “A and/or B” mean “A or B, or A and B.”
  • the first aspect of the present invention provides a composite adhesive structure comprising: a substrate; a porous structural layer formed on the substrate; and a hydrogel layer formed on the porous structural layer and including a hydrogel.
  • the material may be used without limitation as long as it is a material used as a medical material or a medical device.
  • the medical material and the medical device may each be implantable into a living body.
  • the substrate may include, but is not limited to, one or more selected from an alloy, a biodegradable polymer, and a non-degradable polymer.
  • the alloy may include one or more selected from stainless steel, cobalt-chromium, nickel-titanium (Nitinol), and platinum-chromium, but may not be limited thereto.
  • the biodegradable polymer may include one or more selected from PLA (Polylactic acid), PGA (Polyglycolide), PCL (Polycaprolactone), PEG (Polyethyleneglycol), and PLGA (Polylactic-co-glycolicacid), but may not be limited thereto.
  • PLA Polylactic acid
  • PGA Polyglycolide
  • PCL Polycaprolactone
  • PEG Polyethyleneglycol
  • PLGA Polylactic-co-glycolicacid
  • the non-degradable polymer may include at least one selected from PTFE (polytetrafluoroethylene), PET (polyethylene terephthalate), PU (polyurethane), PDMS (polydimethylsiloxane), and silicone membrane, but may not be limited thereto.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • PET polyethylene terephthalate
  • PU polyurethane
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • silicone membrane but may not be limited thereto.
  • the material of the above-mentioned description may be selected in consideration of mechanical strength, biocompatibility, processability, surface treatment suitability, etc., and may be manufactured by using the materials listed above alone or in combination.
  • the substrate may be manufactured in the form of a stent, a tissue scaffold, a biofixation implant, or an adhesion-preventing film applicable to internal organs of the human body, such as the esophagus, biliary tract, large intestine, trachea, bronchi, and ureter.
  • the porous structure layer may include a substrate-derived porous structure layer formed by treating the surface of the substrate; or a coated porous structure layer formed on the surface of the substrate and composed of a material different from the material of the substrate.
  • the porous structure layer derived from the substrate may be formed by surface treating the substrate through a process such as plasma, chemical etching, or laser ablation, but may not be limited thereto.
  • the coated porous structure layer may include, but is not limited to, one or more selected from inorganic oxides including silica (SiO 2 ), titania (TiO 2 ), alumina (Al 2 O 3 ), zirconia (ZrO 2 ), or ceria (CeO 2 ); and crystalline porous structures including metal-organic frameworks (MOFs) or zeolitic imidazolate frameworks (ZIFs).
  • inorganic oxides including silica (SiO 2 ), titania (TiO 2 ), alumina (Al 2 O 3 ), zirconia (ZrO 2 ), or ceria (CeO 2 ); and crystalline porous structures including metal-organic frameworks (MOFs) or zeolitic imidazolate frameworks (ZIFs).
  • MOFs metal-organic frameworks
  • ZIFs zeolitic imidazolate frameworks
  • the coated porous structure layer may be formed through a sol-gel process, a wet chemical process, a spin coating, or an electrophoretic process, but may not be limited thereto.
  • the porous structural layer may have a form in which the lowermost region in contact with the substrate is partially or completely connected.
  • the thickness of the porous structure layer is from about 5 nm to about 1000 nm, from about 5 nm to about 900 nm, from about 5 nm to about 800 nm, from about 5 nm to about 700 nm, from about 5 nm to about 600 nm, from about 5 nm to about 500 nm, from about 5 nm to about 400 nm, from about 5 nm to about 300 nm, from about 5 nm to about 200 nm, from about 5 nm to about 100 nm, from about 10 nm to about 1000 nm, from about 10 nm to about 900 nm, from about 10 nm to about 800 nm, from about 10 nm to about 700 nm, from about 10 nm to about 600 nm, from about 10 nm to about 500 nm, from about 10 nm to about 400 nm, from about 10 nm to about 300 nm, from about
  • the porous structure layer may include pores, grooves, channels, or valleys therein.
  • the pores may have a diameter of about 1 nm to about 500 nm, and a depth of more than 0 nm to about 1000 nm.
  • the pores may have a hybrid form in which open pores, closed pores, channel-type, hierarchical structure, or interpenetrated network structure are mixed, and this may act as a major factor controlling the degree of mechanical interlocking by interacting with the penetration and fixation properties of the hydrogel composition.
  • the pore structure may act as a storage space capable of carrying a drug therein.
  • the diameter of the pores of the porous structural layer may be, but is not limited to, about 1 nm to about 500 nm, about 1 nm to about 400 nm, about 1 nm to about 300 nm, about 1 nm to about 200 nm, about 1 nm to about 100 nm, about 1 nm to about 50 nm, about 10 nm to about 300 nm, about 10 nm to about 200 nm, about 10 nm to about 100 nm, or about 10 nm to about 50 nm.
  • the porous structural layer acts beyond a simple coating and serves as a functional platform for the expression of adhesive strength of the hydrogel, and can play a key role in maintaining the hydrogel's peeling resistance, durability, and positional stability in a wet environment.
  • the pore density and the pore area ratio of the porous structural layer to the substrate surface can directly affect the hydrogel's application stability and long-term adhesion.
  • the porous structural layer can suppress the expansion or damage of the hydrogel layer due to external pressure by mechanically integrating the hydrogel layer and the substrate, and can provide structural stability and pressure resistance.
  • Hydrogel is a soft material with a high water content, and has low tensile strength and fracture toughness, so that external pressure (e.g., pressure, expansion force, and peristalsis in the intestine, etc.) can cause interfacial peeling, tearing, or shrinkage damage. Therefore, there is a problem that it is difficult to sufficiently secure the mechanical durability required for a long-term retention structure with only a single-layer hydrogel coating.
  • the porous structural layer can improve resistance to shear stress by inducing mechanical interlocking between the substrate and the hydrogel layer, and can effectively distribute the expansion force of the hydrogel or external pressure to the substrate, thereby improving the structural stability of the entire composite structure. If the above porous structural layer is absent or the interfacial adhesion is weak, stress may be concentrated within the hydrogel, causing local damage.
  • the coated porous structure layer may have a hydroxyl group (-OH) on the surface, and various functional groups may be introduced based on the hydroxyl group.
  • a reactive functional group such as an amine group (-NH 2 ), a carboxyl group (-COOH), an aldehyde group (-CHO), or a thiol group (-SH) may be introduced to the surface using a silane coupling agent.
  • the reactive functional group of the coated porous structure layer may be bonded to a functional group (e.g., a catechol group, a carboxyl group, an amine group, etc.) in the hydrogel composition through a covalent bond or electrostatic interaction.
  • a functional group e.g., a catechol group, a carboxyl group, an amine group, etc.
  • the coated porous structure layer and the hydrogel layer may have excellent fixing strength based on chemical coupling, and may improve peeling resistance and adhesive durability of the hydrogel layer.
  • the silica-based coating-type porous structure layer may be formed by a manufacturing method including: (a1) adding an ionic surfactant and an auxiliary spacer to a reaction tank containing a substrate and stirring and heating; and (a2) adding a silica precursor solution to the reaction tank and stirring and heating.
  • the ionic surfactant may be a cationic surfactant or an anionic surfactant
  • the auxiliary spacer may have a counter ionicity to the ionic surfactant
  • the ionic surfactant and the auxiliary spacer in the step (a1), can self-assemble to form a micelle structure on the surface of the substrate.
  • the silica precursor in the step (a2), may be laminated on the surface of the substrate to ultimately form the porous structure layer.
  • the silica precursor solution may include at least one selected from tetramethyl orthosilicate (TMOS), tetraethyl orthosilicate (TEOS), tetrapropyl orthosilicate (TPOS), tetrabutyl orthosilicate (TBOS), tetramethoxyvinylsilane (TMVS), tetrakis(2-hydroxyethyl) orthosilicate (THEOS), and sodium metasilicate, but may not be limited thereto.
  • TMOS tetramethyl orthosilicate
  • TEOS tetraethyl orthosilicate
  • TPOS tetrapropyl orthosilicate
  • TBOS tetrabutyl orthosilicate
  • TMVS tetramethoxyvinylsilane
  • TBEOS tetrakis(2-hydroxyethyl) orthosilicate
  • sodium metasilicate but may not be limited thereto.
  • steps (a1) and (a2) may each be performed at a temperature range of about 40°C to about 95°C, but may not be limited thereto.
  • the ionic surfactant may be a cationic surfactant such as cetyltrimethylammonium chloride (CTAC), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB), dodecyltrimethylammonium bromide (DTAB), or tetradecyltrimethylammonium bromide (TTAB), or an anionic surfactant such as sodium dodecyl sulfate (SDS) or sodium dodecyl benzene sulfonate (SDBS). It is more preferable to use a cationic surfactant for forming a porous structure layer having large pores.
  • CAC cetyltrimethylammonium chloride
  • CTAB cetyltrimethylammonium bromide
  • DTAB dodecyltrimethylammonium bromide
  • TTAB tetradecyltrimethylammonium bromide
  • anionic surfactant such as sodium dodecyl sulfate (SDS) or sodium dodec
  • the auxiliary spacer may be an anionic counterion such as sodium salicylate, sodium benzoate, sodium cinnamate, salicylic acid, benzoic acid, cinnamic acid, sodium methoxybenzoate, methoxybenzoic acid, sodium vinylbenzoate, vinylbenzoic acid, or sodium p-toluenesulfonate.
  • anionic counterion such as sodium salicylate, sodium benzoate, sodium cinnamate, salicylic acid, benzoic acid, cinnamic acid, sodium methoxybenzoate, methoxybenzoic acid, sodium vinylbenzoate, vinylbenzoic acid, or sodium p-toluenesulfonate.
  • the hydrogel may be formed by penetrating into the pores of the porous structural layer.
  • the hydrogel is formed by penetrating into the pores of the porous structure layer, so that mechanical interlocking can be formed between the porous structure layer and the hydrogel layer.
  • the porous structure layer and the hydrogel layer may form layers that are physically overlapped with each other.
  • the porous structural layer may include a silanol group on the surface.
  • the porous structure layer and the hydrogel layer may be chemically bonded.
  • the porous structure layer may be surface-modified using a silane compound having a hydroxy group, an amine group, an aldehyde group, a carboxyl group, a mercapto group, or an acrylic group.
  • the silane compound may be, as a non-limiting example, 3-aminopropyl triethoxysilane (APTES), 3-mercaptopropyl trimethoxysilane (MPTMS), or 3-(trimethoxysilyl)propyl methacrylate (TMSPMA).
  • APTES 3-aminopropyl triethoxysilane
  • MPTMS 3-mercaptopropyl trimethoxysilane
  • TMSPMA 3-(trimethoxysilyl)propyl methacrylate
  • the hydrogel composition used to form the hydrogel layer may include a hydrophilic polymer; and one or more selected from a coupling agent, a crosslinking agent, an initiator, and a functional additive.
  • the hydrogel may include one or more hydrophilic polymers selected from poly(vinyl alcohol; PVA); alginate (Alg), polyethylene glycol (PEG), chitosan, gelatin, polyacrylic acid (PAAc), polyacrylamide (PAM), poly(PNIPAM), agar, poly(2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid) (PAMPS), polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, methyl vinyl ether maleic anhydride copolymer, isobutylene maleic anhydride copolymer, methacrylic acid butyl acrylate copolymer, methoxyethylene maleic anhydride copolymer, polyurethane, hyaluronic acid, alginic acid, dopamine, cellulose, collagen, and derivatives thereof, but may not be limited thereto.
  • the hydrophilic polymer may be used alone or in combination to control the hydration, adhesiveness, and bio
  • the coupling agent includes a coupling group for forming a covalent bond between the hydrogel and a tissue or substrate
  • the coupling group may be, as a non-limiting example, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxysulfosuccinimide ester, aldehyde, imidoester, epoxide, isocyanate, or catechol.
  • the crosslinking agent induces chemical or physical three-dimensional bonding between polymer chains in the hydrogel, and may be, as non-limiting examples, N,N'-methylenebisacrylamide (NMBA or BIS), polyethylene glycol diacrylate (PEGDA), polyethylene glycol dimethacrylate, terephthalaldehyde (TPD), or dihydroxybenzaldehyde.
  • NMBA N,N'-methylenebisacrylamide
  • PEGDA polyethylene glycol diacrylate
  • TPD terephthalaldehyde
  • dihydroxybenzaldehyde dihydroxybenzaldehyde
  • the initiator is one that induces polymerization or curing of the hydrogel by operating through heat, light, or an oxidation-reduction reaction, and may be, as non-limiting examples, ammonium persulfate (APS), potassium persulfate (KPS), AIBN (2,2'-Azobisisobutyronitrile), benzoyl peroxide, Irgacure series (e.g., Irgacure 2959), camphorquinone, Eosin Y, or ⁇ -ketoglutaric acid.
  • APS ammonium persulfate
  • KPS potassium persulfate
  • AIBN 2,2'-Azobisisobutyronitrile
  • benzoyl peroxide Irgacure series (e.g., Irgacure 2959), camphorquinone, Eosin Y, or ⁇ -ketoglutaric acid.
  • the functional additive may include a pH adjuster (e.g., NaOH), an ion assistant (e.g., NaCl, CaCl 2 ), a metal ion chelator (EDTA), a viscosity adjuster, or a curing catalyst (e.g., triethanolamine (TEMED)).
  • a pH adjuster e.g., NaOH
  • an ion assistant e.g., NaCl, CaCl 2
  • EDTA metal ion chelator
  • TEMED triethanolamine
  • the hydrogel composition is applied to the surface of a substrate in a liquid state, penetrates into the porous structural layer, and then hardens through heat or light stimulation, etc., thereby achieving mechanical fixation (interlocking) and a combination of hydrogen bonding and/or covalent bonding to ensure excellent adhesiveness and durability.
  • the hydrogel composition can be precisely designed according to the content ratio of each component, reaction conditions, and hardening mechanism, and can simultaneously secure functional stability and structural adhesiveness even in various bio-insertion environments.
  • the hydrogel composition can simultaneously induce mechanical interlocking, chemical bonding, and physical bonding with the porous structural layer, thereby implementing a composite adhesive mechanism with excellent adhesive strength, durability, and biocompatibility.
  • the above mechanical interlocking may be achieved by the hydrogel composition penetrating into the nano- or micro-sized pores, channels, grooves, or uneven structures of the porous structural layer and then curing to fix the hydrogel composition.
  • the hydrogel interlocks with the internal structures of the pores, thereby increasing resistance to shear and peeling stresses, and maintaining fixation even in environments where it is exposed to body fluids for long periods of time.
  • the above chemical bond can be induced by hydrogen bonding, coordination bonding, or covalent bonding between a hydroxyl group (-OH) or an amine group (-NH 2 ) on the surface of the substrate and a functional group (e.g., a carboxyl group, a catechol group, an aldehyde group, or an NHS ester) within the hydrogel.
  • a functional group e.g., a carboxyl group, a catechol group, an aldehyde group, or an NHS ester
  • the hydrogel is a dopamine-based hydrogel
  • the catechol group of the dopamine derivative can provide strong adhesive force based on its high affinity with metal oxide and silica-based surfaces, and an adaptive function that can control the adhesive force according to changes in external pH or ion concentration can also be implemented.
  • the above physical bonding includes the hydration, hydrogen bonding, and electrostatic interactions of the hydrogel, and the ionic bonding and hydrophilic interaction between the polymer (e.g., chitosan, PAA, or PEG) and the substrate can contribute to the initial adhesive stability and improved peeling resistance.
  • the polymer e.g., chitosan, PAA, or PEG
  • the hydrogel can perform various physiological functions in addition to its adhesive function when applied in vivo.
  • Functional drugs such as anti-inflammatory agents, antibiotics, anticancer agents, or dyes can be loaded into the hydrogel composition through physical entrapment or chemical bonding, and the drugs can also be directly loaded within the porous structural layer.
  • This dual loading strategy allows for controlled initial rapid drug release (burst release) and sustained release, enabling long-term delivery regardless of swelling, dehydration, or degradation of the hydrogel.
  • the release rate and amount of the drug can be controlled depending on the swelling degree of the hydrogel, pore structure, interactions between polymers, and external stimuli (pH, temperature, ionic concentration, etc.).
  • the coating process for forming the hydrogel layer comprises the steps of applying, infiltrating, and curing a hydrogel composition.
  • the hydrogel composition can be infiltrated into the pores of the porous structure layer by gravity, capillary action, or vacuum/pressure assistance.
  • the application can be performed by a drop casting, dip-coating, spin-coating, or spray-coating process.
  • the hydrogel composition can be gelled and structurally fixed by heat, ultraviolet (UV) light, a chemical initiator, or an oxidation-reduction reaction.
  • UV light ultraviolet
  • the hydrogel network formed during this process can interlock within the pores to exhibit a mechanical fixing effect.
  • the curing conditions time, temperature, light intensity, etc.
  • the above hydrogel coating process can be applied to various substrate shapes such as tubular, flat, or mesh-shaped, and can achieve uniform and robust coating even on complex shapes or polyhedral surfaces.
  • the hydrogel composition can be configured through a trigger-responsive detachment mechanism designed to enable detachment at a necessary time in a biological implant environment as well as maintain fixation strength.
  • a trigger-responsive detachment mechanism designed to enable detachment at a necessary time in a biological implant environment as well as maintain fixation strength.
  • the Schiff base reaction between aldehyde groups and amine groups is stable in acidic or neutral environments, but can be reversibly dissociated and inducible in basic conditions of pH 9 or higher, leading to detachment.
  • Such conditions can be provided using solutions such as sodium bicarbonate or glutathione, and can be used for recovering medical devices that require removal after a procedure.
  • components that respond to specific stimuli such as ultraviolet light, reducing environments, or peroxidation conditions, can be introduced to selectively decompose the hydrogel network itself or weaken the adhesive interface.
  • hydrogels containing specific photoinitiators will induce detachment by destroying the cross-linked structure upon UV irradiation, and if disulfide bonds are included, network collapse occurs in a reducing environment.
  • This detachment mechanism is ideally suited for applications requiring temporary fixation, coating removal after drug delivery, or removal without damaging living tissue.
  • the hydrogel may include a hydroxyl group, an amine group, an aldehyde group, a carboxyl group, and/or an acrylic group on the surface.
  • the silanol group, hydroxyl group, amine group, aldehyde group, carboxyl group, mercapto group, and/or acrylic group present on the surface of the porous structure layer and the surface-modified porous structure layer may form a covalent bond, hydrogen bond, electrostatic attraction, and/or van der Waals force with the hydroxyl group, amine group, aldehyde group, carboxyl group, and/or acrylic group present on the surface of the hydrogel.
  • hydrogen bonds, electrostatic attraction, and/or van der Waals forces may be formed between the silanol groups of the porous structural layer and the hydroxyl groups of the hydrogel.
  • the above porous structural layer and the hydrogel may be chemically and physically bonded.
  • the thickness of the hydrogel may be from about 10 nm to about 5 mm, but may not be limited thereto. In one embodiment of the present invention, the thickness of the hydrogel may be, but is not limited to, about 10 nm to about 5 mm, about 10 nm to about 4 mm, about 10 nm to about 3 mm, about 10 nm to about 2 mm, about 10 nm to about 1 mm, about 10 nm to about 100 ⁇ m, about 10 nm to about 10 ⁇ m, about 10 nm to about 1 ⁇ m, about 100 nm to about 5 mm, about 100 nm to about 4 mm, about 100 nm to about 3 mm, about 100 nm to about 2 mm, about 100 nm to about 1 mm, about 100 nm to about 100 ⁇ m, about 100 nm to about 10 ⁇ m, or about 100 nm to about 1 ⁇ m.
  • the thickness of the hydrogel may be the sum of the thickness of the porous structure layer and the hydrogel physically overlapping each other (which may substantially mean the depth of the pores of the porous structure layer) and the thickness of the hydrogel that is not overlapping the porous structure layer.
  • the swelling ratio of the hydrogel of the medical material with respect to area and thickness may be reduced by at least about three times compared to a hydrogel formed on a flat substrate.
  • due to the significantly reduced swelling ratio of the hydrogel of the medical material, wrinkling, buckling, and peeling of the hydrogel, which may occur due to compressive stress caused by swelling, may be prevented.
  • a second aspect of the present invention provides a medical device comprising a composite adhesive structure according to the first aspect.
  • the medical device may be an implantable device.
  • the medical device may be, but is not limited to, a non-vascular stent, a vascular stent, an artificial prosthesis, a catheter, a medical dressing, a film, a fiber, a mesh, a powder, a microsphere, a sheet, a sponge, a foam, a suture anchoring device, a conduit, a plate and a screw, a drug delivery device, or an anti-adhesion membrane.
  • the medical device may be applied without limitation as long as it has a form to which the composite adhesive structure can be applied.
  • a medical device including the composite adhesive structure can be applied to an organ of an animal, and can be utilized for a suitable purpose depending on the type of organ to which it is applied and the application environment.
  • the non-vascular stent may include a nitinol wire as a substrate, but may not be limited thereto.
  • a third aspect of the present invention provides a method for manufacturing a composite adhesive structure, comprising the steps of: (a) forming a porous structure layer on a substrate; and (b) forming a hydrogel layer on the porous structure layer.
  • (a) may include surface-treating the substrate; or forming a coating-type porous structure layer on the surface of the substrate.
  • surface treatment of the substrate may be performed through a process of plasma, chemical etching, or laser ablation, but may not be limited thereto.
  • forming the coated porous structure layer may be performed through a sol-gel process, a wet chemical process, a spin coating, or an electrophoretic process, but may not be limited thereto.
  • the coated porous structure layer may be a silica-based coated porous structure layer.
  • the method for manufacturing the silica-based coating-type porous structure layer may include the steps of (a1) adding an ionic surfactant and an auxiliary spacer to a reaction tank containing a substrate and stirring and heating; and (a2) adding a silica precursor solution to the reaction tank and stirring and heating.
  • the hydrogel may include one or more hydrophilic polymers selected from poly(vinyl alcohol; PVA); alginate (Alg), polyethylene glycol (PEG), chitosan, gelatin, polyacrylic acid (PAAc), polyacrylamide (PAM), poly(PNIPAM), agar, poly(2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid) (PAMPS), polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, methyl vinyl ether maleic anhydride copolymer, isobutylene maleic anhydride copolymer, methacrylic acid butyl acrylate copolymer, methoxyethylene maleic anhydride copolymer, polyurethane, hyaluronic acid, alginic acid, dopamine, cellulose, collagen, and derivatives thereof, but may not be limited thereto.
  • PVA poly(vinyl alcohol
  • alg Alg
  • PEG polyethylene glycol
  • PEG polyethylene glycol
  • PAM polyacrylamide
  • the step (b) may be performed by a method such as dip-coating, cast-coating, drop-coating, spray-coating, or spin-coating, but may not be limited thereto.
  • the step (b) may further include curing the hydrogel by external environmental changes such as ultraviolet (UV), heat, and pH after forming the hydrogel.
  • external environmental changes such as ultraviolet (UV), heat, and pH after forming the hydrogel.
  • the reagents for synthesizing robust interlocking nanoconnectors (RINCs) for robust interlocking (with adhesives such as hydrogels) are triethanolamine (TEA), sodium salicylate (NaSal), cetyltrimethylammonium chloride (CTAC), and tetraethyl orthosilicate (TEOS).
  • TAA triethanolamine
  • NaSal sodium salicylate
  • CAC cetyltrimethylammonium chloride
  • TEOS tetraethyl orthosilicate
  • PEGDMA poly(ethylene glycol) dimethacrylate
  • acrylic acid N-hydroxysuccinimide ester AAc-NHS ester
  • ⁇ -ketoglutaric acid were used.
  • nitinol wires, nitinol stents, and glass were cleaned by sonication in acetone and ethanol, respectively, rinsed with deionized water, and then oven-dried.
  • silicon membranes and PTFE films were sonicated in isopropyl alcohol (IPA), rinsed with deionized water, and then oven-dried. All cleaned substrates were treated with O2 plasma for 40 s immediately prior to RINC synthesis.
  • IPA isopropyl alcohol
  • RINC RINC-coated substrate
  • a silicon wafer, a nitinol wire, and a nitinol stent were coated with hydrogel via dip-coating at a speed of 13 mm min -1 and cured in a UV chamber (365 nm, 15 W) for 30 min to produce a hydrogel-coated smooth and flat surface (HFLAT) and a hydrogel-impregnated robust interlocking nanoconnector (HiRINC) coating.
  • HLAT smooth and flat surface
  • HiRINC robust interlocking nanoconnector
  • the PDMS mold was placed on the center of a 15 ⁇ 15 mm 2 silicon wafer, and the hole of the PDMS mold was filled with 350 ⁇ L of hydrogel precursor. After casting the hydrogel precursor, another 15 ⁇ 15 mm 2 silicon wafer was gently placed on the PDMS mold to form a square-shaped overlapping area of 10 ⁇ 10 mm 2 , and then cured under a UV lamp (365 nm, 15 W power) for 1 h.
  • a UV lamp 365 nm, 15 W power
  • Peel test samples were prepared by casting the hydrogel precursor into a 15 ⁇ 35 mm 2 PDMS mold, and then placing a 15 ⁇ 30 mm 2 silicon wafer on the edge of the mold to form a rectangular overlapping area of 10 ⁇ 30 mm 2 . After placing the silicon wafer, UV (365 nm, 15 W power) was exposed to 90 pre-cured peel test samples for 1 h.
  • Interfacial strength and adhesion were measured using a mechanical testing system equipped with a digital force gauge (ESM303, Mark-10) and a force test stand (F305-EM, Mark-10). Interfacial strength and travel displacement were recorded at a strain rate of 13 mm min -1 . Adhesion strength and travel displacement were recorded at a strain rate of 50 mm min -1 .
  • the integrated area at 3400 cm -1 was lower (4.56), indicating weaker intermolecular bonding between the hydrogel and the untreated silicon wafer, indicated by the 'smooth and flat surface (FLAT)'. This observation suggests limited interactions at the hydrogel-silicon interface.
  • the HiRINC sample exhibited a slightly lower integrated area (13.22) at 3200 cm -1 , indicating a slight decrease in intramolecular bonding.
  • a significant increase in the integrated area (11.48) was observed at 3400 cm -1 , indicating stronger intermolecular hydrogel-silanol bonding and thus enhanced interactions with the porous silica nanostructures on the silicon wafer.
  • FIG. 9a shows force versus displacement data from peel tests for two different surface types (HFLAT and HiRINC).
  • HFLAT hydrogel-coated bare silicon wafer
  • HiRINC which applied the hydrogel coating on a porous silica nanofilm
  • Lap shear tests further elucidate the adhesive strength between the hydrogel and each surface type.
  • the unique porous design appears to contribute to the strong adhesion of RINC by promoting mechanical bonding. This hypothesis was further supported by 90° peel tests using various commercial tapes (Kapton, masking tape, Scotch, and double-sided tape), with RINC demonstrating greater interfacial strength in all tests.
  • the present invention highlights the superior adhesive qualities of RINC that distinguish it from other silica-based materials in adhesive technology applications.
  • Figures 4a and b show the results for HFLAT and HiRINC in their pristine and swollen states, respectively.
  • Panel I shows the pristine state of the coating.
  • Panel II shows the sample after cross-hatching and tape application, and panels III and IV show the substrate and tape, respectively, after peeling.
  • the hydrogel layer shows significant peeling, as evidenced by the visible removal in Figure 4a , and highlights the weak adhesion that remains consistent in the swollen state, causing peeling and making evaluation impossible (N/A).
  • HiRINC exhibits excellent adhesive properties by maintaining cohesion during tape removal in both the pristine and swollen states, highlighting the robust bond enhanced by the incorporation of the porous silica nanofilm.
  • FIGs 11a to d detail the swelling dynamics of two surfaces, HFLAT and HiRINC, by tracking the changes in diameter (D 0 ), thickness (T 0 ), and weight (W 0 ) over time.
  • the summary in Figure 11d contrasts the swelling ratios between HFLAT and HiRINC.
  • HFLAT exhibits a pronounced swelling ratio increase of up to 600% in area and thickness and up to 2000% in weight, leading to significant water uptake and delamination at the adhesive interface.
  • HiRINC exhibits a more controlled swelling response, maintaining a lower swelling ratio while increasing by 200% in area and thickness and 700% in weight.
  • the left image depicts the hydrogel layer in the dry state, whereas the right image shows significant swelling and subsequent delamination after immersion in water, indicating inadequate adhesion in the swollen state.
  • the HiRINC-NiTi wire maintained the integrity of the hydrogel layer in both dry and swollen states without noticeable delamination. This contrasts with HFLAT, as HiRINC exhibited strong adhesion even in the swollen state, suggesting a role for the nanostructure in enhancing the bonding of the hydrogel and the NiTi wire.
  • the HFLAT-stent exhibited significant hydrogel swelling, characterized by wrinkles, buckles, and delamination, as indicated by the dashed outline, suggesting instability when immersed in water ( Figure 6e ).
  • the HiRINC-stent demonstrated effective hydrogel adhesion to the stent structure with minimal swelling ( Figure 6f ). This indicates that the hydrogel is strongly and stably integrated into the stent even in the swollen state.
  • HiRINC showed the highest value, approximately 1000 kPa, compared to the control (uncoated) stent and HFLAT-coated stent. These results suggest that HiRINC-coated stents have superior adhesion to esophageal tissue compared to uncoated and HFLAT-coated stents.
  • Figures 12a through 12c show a series of SEM images comparing the surface morphology of the bare stent (FLAT-stent), HFLAT-stent, and HiRINC-stent after in vivo lap shear testing. The SEM image of the HFLAT-stent shows delamination of the hydrogel over a large area after testing.
  • the HiRINC-stent exhibits consistent hydrogel coating over most areas even after the mechanical stress of the lap shear test at low magnification. Higher magnification images still show nanostructures where the hydrogel delaminates. This integration suggests stronger adhesion of the hydrogel to the stent, potentially correlating with improved performance in a biomedical context.
  • Figures 13a to 13f show that the pore diameter and thickness of the porous structure layer can be varied by controlling the reaction conditions, and thus the adhesive strength can be controlled.
  • SEM images of RINC with controlled pore diameter and thickness were observed from the surface ( Figures 13a and d ) and cross-section ( Figures 13b and e ), and the lap shear values were measured ( Figures 13c and f ), demonstrating that the adhesive strength can be controlled through the reaction conditions.
  • Figures 14a to 14d show a method for applying various nanostructures on the surface of a PTFE-coated nitinol stent.
  • Figures 14a and c show a bare PTFE surface with a noticeably uniform and smooth texture.
  • Figures 14b and d show the nanostructures after synthesis.
  • Figure 8a is a schematic diagram of the stent migration results after 4 weeks of stent, hydrogel-coated HFLAT-stent, and HiRINC-stent installation in the esophagus of rats
  • Figure 8b is a comparative result through X-ray imaging for 4 weeks.
  • stent migration occurred in 5 rats (83.3%)
  • HFLAT group partial migration occurred in 2 rats (33.3%) at 4 weeks.
  • no partial or complete stent migration was observed in the HiRINC-stent.
  • the adhesion enhancer RINC addresses these issues by bridging the gap between tissue and stents through hydrogel application, preventing migration and enabling noninvasive organ fixation within the rat esophagus.
  • RINC exhibits mechanical interlocking after hydrogel impregnation, along with physical cross-linking via hydrogen bonding and van der Waals forces, ensuring robust adhesion to the hydrogel.
  • the hydrogel undergoes physical and covalent cross-linking via hydrogen and amide bonds, respectively, enhancing strong adhesion to biological tissue.
  • This strategy differs from conventional mechanically-based stent fixation approaches.
  • the present process involves coating a porous nanostructure onto a commercial medical substrate, followed by a simple hydrogel coating.
  • HiRINC mitigates the risk of stent migration through perforated nanostructures that enhance the smooth surface and provide mechanical interlocking at the interface. Incorporating a flexible hydrogel into the deep pore channels of the nanostructures further enhances stability. This approach imparts enhanced adhesive stability and durability to HiRINC, effectively resisting challenges including delamination, shear stress, swelling, deswelling, and bending.
  • Silica nanostructures were formed on a bare silicon (Si) wafer substrate measuring 15 ⁇ 15 mm 2 by the sol-gel method, and a polydopamine (PDA)-based hydrogel was applied, followed by thermal curing at 70°C for 30 minutes.
  • PDA polydopamine
  • a PDA hydrogel was applied to the bare Si wafer substrate without forming silica nanospheres, and then thermal curing was performed under the same conditions.
  • a cross-cut test was performed.
  • a blade was used to create a grid-like incision (crosshatch) at 5 mm intervals on the sample surface. Scotch tape was adhered to the sample surface under constant pressure for 10 seconds, and then peeled off in a 180° direction to evaluate the adhesion of the adhesive layer.
  • the hydrogel on the nanostructured substrate remained firmly intact even at the cut grid area, with almost no signs of peeling observed.
  • the hydrogel was extensively peeled off along the cut area.
  • Chitosan-based hydrogels were applied to Si wafers with and without silica nanostructures, heat-cured at 75°C for 30 minutes, and then cross-cut tests were performed. Excellent hydrogel retention was observed on the cut surface on the silica nanostructured substrate, while clear peeling was observed along the cut line on the bare substrate.
  • Chitosan-based hydrogels were formed on the surfaces of bare Si wafers and silica nanostructured Si wafers, respectively.
  • Lap shear tests were performed on specimens with an area of 1 cm ⁇ 1 cm at a speed of 50 mm/min, and peel tests measured the peel load on an area of 1.5 cm ⁇ 1 cm at a speed of 13 mm/min.
  • the maximum shear load on the nanostructured substrate increased by approximately 6 times compared to the bare substrate, and the fracture displacement was also improved.
  • the peak peel load increased by approximately 16 times or more, and a curve in which the average load continued at a high level was observed. This is attributed to the improved mechanical interlocking and interfacial bonding.
  • the PVA-AAc-based hydrogel precursor was coated on bare Si wafers and porous silica nanostructured Si wafers, respectively, and fixed by UV curing. Each specimen was then swollen in distilled water for different periods (e.g., 1 h, 6 h, and 12 h) and then subjected to lap shear tests. The tests were performed at a speed of 50 mm/min over an overlapping area of 1 cm ⁇ 1 cm. As shown in Figure 18 , the silica nanostructured substrate maintained high adhesion even after long-term swelling for more than 12 h, whereas the adhesion of the bare substrate rapidly decreased. This suggests that mechanical interlocking and interfacial bonding effects contribute to the enhancement of interface stability even in an underwater environment.
  • FITC a fluorescent substance
  • bare Si wafers and silica nanostructured Si wafers were spin-coated on bare Si wafers and silica nanostructured Si wafers, respectively, at 9000 rpm for 1 minute. Subsequently, fluorescence was observed using UV irradiation. While minimal or no fluorescence was observed on the bare substrate, a strong fluorescence signal was observed on the nanostructured substrate. This is believed to be due to the penetration and fixation of fluorescent molecules into the pores of the porous structural layer (porous silica nanostructure) ( Figure 19 ).
  • the PDA-based hydrogel was hardened into a 0.5 cm disk shape and then loaded with the drug by swelling in 500 ⁇ L of a 10 mM Rhodamine B solution for 1 hour. The sample was immersed in distilled water for 24 hours and photographed. Initially, the dye was uniformly distributed within the gel, and over time, release into the external medium was observed, showing a shape similar to that of a hydrogel without dye loading. This result visually demonstrates that the hydrogel of the present invention can be utilized as a drug delivery platform ( Fig. 19 ).
  • the hydrogel precursor solution used in 1.6 was sprayed onto a substrate formed with silica nanostructures (i.e., a silicon wafer on which RINCs were synthesized) using a spray method. Coating was performed under conditions of a spray distance of approximately 10 cm and a spray time of 5 seconds. As a result, a uniform and thin hydrogel film was formed over the entire substrate, and it was confirmed that the hydrogel film penetrated into the silica nanostructures ( Fig. 20 ). By adjusting the spray coating conditions (pressure, distance, and spray time), precise control of the coating thickness and penetration depth was possible. This demonstrates that the hydrogel composition of the present invention is suitable for application to a thin film coating process.
  • a PVA-AAc-based hydrogel was formed on a Si wafer with silica nanostructures, and the adhesive strength was measured through a lap shear test. The same specimen was then immersed in a 0.5 M sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) aqueous solution to induce a desorption reaction of the hydrogel. It was confirmed that the adhesive strength of the hydrogel decreased within approximately 5 to 10 minutes. This indicates that the hydrogel composition of the present invention is desorbable under specific conditions ( Figure 21 a and b ).

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Abstract

본원은 다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체 및 이를 포함하는 의료기기에 관한 것으로서, 특히, 다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체를 포함하는 체내 삽입형 소자에 관한 것이다.

Description

다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체
본원은 다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체 및 이를 포함하는 의료기기에 관한 것이다.
체내 삽입형 소자 (Implantable device)는 질병을 진단하거나 치료목적으로 몸속에 삽입하는 의료기기이다. 그러나, 생리적 활동 중 신체 움직임의 역학으로 인해 삽입된 소자가 초기 위치에서 이동할 수 있다. 본 발명은 혈관 및 식도, 기관지, 담도 및 요관을 포함하는 기타 신체 통로의 개방성(openness)을 유지하는 역할을 하는 스텐트의 이동에 중점을 둔다. 체내 삽입 후 근육의 연동운동(peristalsis)과 같은 비혈관의 수축과 이완은 관 내의 압력 차이를 발생한다. 이는 부드럽고 습한 인체 조직과 스텐트에 사용되는 금속, 산화물과 폴리머와 같은 외부에서 삽입된 재료 사이의 기계적, 생물학적 불일치를 강조하여, 이동 문제를 야기한다. 이러한 이동은 치료 효능을 저하시키고, 잠재적으로 주변 조직을 손상시키며, 부작용의 위험을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 스텐트 이동을 방지하기 위해 클립(clip), 스텐트 고정, 바브(barb), 플립(flip), 및 형태 변형 등 다양한 방법을 사용하여 스텐트를 안전하게 고정한다. 이러한 방법은 효과적이기는 하지만 각 환자의 개별 요구에 맞게 맞춤화해야 하며, 주변 조직의 손상이나 흉터를 초래하고, 삽입 후 환자의 고통과 이물감을 동반한다.
마찬가지로, 출혈 조절 및 상처 봉합 영역에서는 봉합사(suture) 및 스테이플(staple)과 같은 전통적인 침습적 방법이 계속해서 널리 사용되고 있다. 그러나, 최근 연구는 견고한 하이드로겔과 건조 폴리머 필름의 특성을 활용하는 무봉합 기술의 출현으로 발전해오고 있다. 생체적합성 하이드로겔 접착제는 특정 조직에 공유 결합하여 상당한 접착 수준을 달성하는 능력이 뛰어나다. 높은 수분 함량, 부드러움 및 신축성(stretchability) 덕분에, 하이드로겔은 부드러운 생물학적 조직의 기계적 특성을 모방하는 데 적합하므로, 특히 전통적인 봉합사와 스테이플이 덜 효과적일 수 있는 상황에서 유리하다.
최근 연구에서는 하이드로겔을 기판에 효과적으로 접착하기 위한 전략에 집중하였다. 이는 표면 브리징(bridging)/개시(initiation) 및 하이드로겔 페인팅 기술을 사용하는 것을 포함한다. 특히, 표면 브리지(bridge) 방법은 실란 또는 실란 커플링제(예를 들어, TMSPMA 및 APTES)와 같은 브리지 분자를 활용하여 하이드로겔과 기판 사이에 내구성 있는 결합을 설정한다. 그러나, 이 접근 방식은 기판과 하이드로겔 모두의 최적화가 필요하므로 번거로울 수 있다. 인상적인 물리적 특성을 지닌 하이드로겔의 개발에도 불구하고, 하이드로겔과 고체 재료 사이의 취약한 결합은 종종 장치 및 시스템에서의 통합과 기능성을 방해하는 중요한 문제를 야기한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 등록특허 제10-1845115호.
본원은 다공성 구조층 및 하이드로겔을 포함하는 복합 접착 구조체 및 이를 포함하는 의료기기를 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 기재; 상기 기재 상에 형성되는 다공성 구조층; 및 상기 다공성 구조층 상에 형성되며, 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 층을 포함하는, 복합 접착 구조체를 제공한다.
본원의 제 2 측면은, 제 1 측면에 따른 복합 접착 구조체를 포함하는, 의료 기기를 제공한다.
본원의 제 3 측면은, (a) 기재 상에 다공성 구조층을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 다공성 구조층 상에 하이드로겔 층을 형성하는 단계를 포함하는, 복합 접착 구조체의 제조 방법을 제공한다.
본원의 구현예들에 따른 복합 접착 구조체는 상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔 사이의 강한 접착력으로 인하여, 생체 조직에 대한 접착력이 강화되고 생체에 적용되었을 때 이동이 방지되는 효과가 있다.
도 1은, 본원의 일 구현예에 있어서, (a) 식도 스텐트의 이동의 원인; (b) 식도 스텐트의 이동을 방지하기 위한 종래의 고정 방법; (c) 종래의 FLAT-스텐트에 하이드로겔을 코팅한 HFLAT-스텐트의 모습과 약한 접착력 및 약한 접착력으로 인하여 팽윤(swelling) 후 박리되는 모습; (d) 스텐트와 하이드로겔의 접착력을 높이기 위한 스텐트 표면의 RINC 도입 및 이의 접착 원리와 강한 접착력으로 인해 팽윤 후에도 박리되지 않는 모습을 나타낸 모식도이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) FLAT, HFLAT, RINC, 및 HiRINC의 표면 개략도; (b 및 c) RINC (b) 및 HiRINC (c)의 표면 및 단면 SEM 이미지; (d) HFLAT 및 HiRINC의 하이드록시기에 대한 푸리에 변환 적외선 분광도 비교를 나타낸 것이다.
도 3은, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) HFLAT 및 HiRINC의 90도 박리 테스트의 힘 대 변위 곡선; (b) HFLAT 및 HiRINC의 계면 강도(interfacial strength), 접착 강도(adhesion strength) 및 접착 일(work of adhesion) 비교; (c 및 d) HFLAT (c) 및 HiRINC (d)의 주기적 랩 전단 테스트 동안 최종적으로 이동한 거리의 비율과 최대 주기에 대한 플롯을 나타낸 것이다.
도 4는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a 및 b) HFLAT 및 HiRINC의 초기 상태(as-prepared) (a) 및 팽윤 상태(swelling) (b)에서 크로스컷 테스트 후 각 단계의 사진을 나타낸 것이다.
도 5는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) HFLAT 및 HiRINC의 조직과 하이드로겔 사이의 접착 강도; (b 및 c) HFLAT (b) 및 HiRINC (c)에 의한 각 조직의 리프팅(lifting)을 보여주는 사진을 나타낸 것이다.
도 6은, 본원의 일 실시예에 있어서, (a 및 b) RINC-스텐트 (a) 및 HiRINC-스텐트 (b)의 EDS 매핑 이미지(왼쪽), 저배율(중간) 및 고배율(오른쪽) SEM 이미지; (c 및 d) HFLAT-NiTi 와이어 (c) 및 HiRINC-NiTi 와이어 (d)의 건조(왼쪽) 및 팽윤(오른쪽) 상태의 광학 현미경 이미지; (e 및f) 팽윤 상태의 HFLAT-스텐트 (e) 및 HiRINC-스텐트 (f)의 광학 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은, 본원의 일 실시예에 있어서, (a 및 b) 생체 내 랩 전단 테스트에 대한 실험 이미지 (a) 및 최대 힘 값 (b)을 나타낸 것이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) 쥐의 랜덤화 작업과 후속 조치에 대한 개요도; (b) 쥐의 식도에 설치된 스텐트 (대조군, 상단), HFLAT-스텐트 (중간), HiRINC-스텐트 (하단)의 이동 정도를 4주 간의 엑스선 촬영을 통해 추적 및 비교하여 나타낸 것이다.
도 9는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a 및 b) HFLAT (a)와 HiRINC (b) 간의 접착 일 및 접착 강도를 비교하기 위한, 랩 전단 테스트 곡선; 및 (c 및 d) HiRINC의 랩 전단 테스트 중 하이드로겔과 RINC 사이 계면에서의 분리에 대한 SEM 이미지이다.
도 10은, 본원의 일 실시예에 있어서, FLAT, FLAT_아민(FLAT_Amine), 실리카 박막(silica thin film), 다공성 실리카 나노입자(porous silica nanoparticles), 및 RINC의 다양한 상업용 테이프에 대한 90도 박리 테스트 결과를 나타낸 것이다.
도 11는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a 내지 d) HFLAT 및 HiRINC의 팽윤 동역학 결과를 나타낸 것으로서, 시간 경과에 따른 무게 (a), 면적 (b), 두께 (c)의 변화를 나타내는 그래프 및 이에 따른 팽윤 비율을종합하여 나타낸 그래프 (d)를 나타낸 것이다.
도 12는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a 내지 c) FLAT-스텐트 (a), HFLAT-스텐트 (b), 및 HiRINC-스텐트 (c)의 생체 내 랩 전단 테스트 후의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 13은, 본원의 일 실시예에 있어서, (a, b, d, 및 e) RINC의 기공 직경 및 두께에 따른 SEM 이미지, 및 (c 및 f) HiRINC의 RINC의 기공 직경 및 두께에 따른 접착력을 나타낸 것이다.
도 14는, 본원의 일 실시예에 있어서, (a) FLAT-PTFE(bare PTFE)의 모습; (b) 다공성 구조층(3차원 나노구조)가 합성된 RINC-PTFE가 융착된 RINC-스텐트의 모습; (c 및 d) FLAT-PTFE (c) 및 RINC-PTFE (d)의 표면에 대한 SEM 이미지를 비교한 것이다.
도 15는, 본원의 일 실시예에 있어서, 폴리도파민(PDA) 기반 하이드로겔((a) 폴리도파민 함량 0.12 w/w%, (b) 폴리도파민 함량 0.25 w/w%)의 랩 전단 시험(lap shear test)에 따른 기계적 접착력 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 16은, 본원의 일 실시예에 있어서, PDA 기반 하이드로겔의 박리 시험(peel test)에 따른 박리 저항력 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 17은, 본원의 일 실시예에 있어서, 키토산 기반 하이드로겔의 (a) 랩 전단 시험 및 (b) 박리 시험 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 18은, 본원의 일 실시예에 있어서, PVA-AAc 기반 하이드로겔의 팽윤 시간에 따른 접착력 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 19는, 본원의 일 실시예에 있어서, 다공성 실리카 나노구조의 약물 담지 및 방출 성능 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 20은, 본원의 일 실시예에 있어서, 하이드로겔 코팅의 공정 적용성 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 21은, 본원의 일 실시예에 있어서, PVA-AAc 기반 하이드로겔의 (a) 팽윤 시간에 따른 접착력 평가 결과 및 (b) 24 시간 팽윤 후의 이미지를 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~ 하는 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
이하, 본원의 구현예를 상세히 설명하였으나, 본원이 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면은, 기재; 상기 기재 상에 형성되는 다공성 구조층; 및 상기 다공성 구조층 상에 형성되며, 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 층을 포함하는, 복합 접착 구조체를 제공한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기재는 의료용 소재 또는 의료 기기의 기재로서 사용되는 소재라면 제한없이 사용될 수 있다. 상기 의료용 소재 및 상기 의료 기기는 각각 생체 삽입이 가능한 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기재는 합금, 생분해성 폴리머, 및 비분해성 폴리머에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 합금은 스테인리스 스틸(Stainless steel), 코발트-크롬(Cobalt-Chromium), 니켈 티타늄(Nickel-Titauim(Nitinol)), 및 플래티늄-크로뮴(Platinium-Chromium)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 생분해성 폴리머는 PLA(Polylacticacid), PGA(Polyglycolide), PCL(Polycaprolactone), PEG(Polyethyleneglycol), 및 PLGA(Polylactic-co-glycolicacid)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 비분해성 폴리머는 PTFE(polytetrafluoroethylene), PET(polyethylene terephthalate), PU(polyurethane), PDMS(polydimethylsiloxane) 및 실리콘 멤브레인(silicone membrane)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기재의 소재는 기계적 강도, 생체적합성, 가공성 및 표면처리 적합성 등을 고려하여 선택될 수 있으며, 상기 나열한 소재를 단독 또는 조합하여 제조되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기재는 식도, 담도, 대장, 기관, 기관지, 및 요관 등과 같은 인체의 내강 장기에 적용 가능한, 스텐트, 조직 지지체(scaffold), 생체 고정용 임플란트, 또는 유착 방지용 박막 등의 형태로 제조되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 상기 기재의 표면을 처리하여 형성되는 기재 유래 다공성 구조층; 또는 상기 기재의 표면에 형성되며, 상기 기재의 소재와 상이한 소재로 구성되는 코팅형 다공성 구조층을 포함할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기재 유래 다공성 구조층은 상기 기재를 플라즈마, 화학적 에칭, 또는 레이저 어블레이션 등의 공정을 통해 표면 처리하여 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 코팅형 다공성 구조층은 실리카(SiO2), 티타니아(TiO2), 알루미나(Al2O3), 지르코니아(ZrO2), 또는 세리아(CeO2)를 포함하는 무기 산화물; 및 메탈-유기 골격체(metal-organic framework; MOF) 또는 제올라이트 이미다졸레이트 프레임워크(zeolitic imidazolate frameworks; ZIF)를 포함하는 결정성 다공성 구조체에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 코팅형 다공성 구조층은 졸-겔(sol-gel) 공정, 습식 화학 공정, 스핀코팅, 또는 전기영동 공정을 통해 형성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 상기 기재와 접촉하는 최하단의 영역이 부분적 또는 전체적으로 연결된 형태일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 나노막대, 나노입자, 나노와이어, 나노플레이트, 나노실린더 또는 나노큐브로 이루어진 각각의 나노구조가 상기 기재 상에 형성되어 서로 연결된 구조일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층의 두께는 약 5 nm 내지 약 1000 nm, 약 5 nm 내지 약 900 nm, 약 5 nm 내지 약 800 nm, 약 5 nm 내지 약 700 nm, 약 5 nm 내지 약 600 nm, 약 5 nm 내지 약 500 nm, 약 5 nm 내지 약 400 nm, 약 5 nm 내지 약 300 nm, 약 5 nm 내지 약 200 nm, 약 5 nm 내지 약 100 nm, 약 10 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 약 900 nm, 약 10 nm 내지 약 800 nm, 약 10 nm 내지 약 700 nm, 약 10 nm 내지 약 600 nm, 약 10 nm 내지 약 500 nm, 약 10 nm 내지 약 400 nm, 약 10 nm 내지 약 300 nm, 약 10 nm 내지 약 200 nm, 약 10 nm 내지 약 100 nm, 약 50 nm 내지 약 900 nm, 약 50 nm 내지 약 800 nm, 약 50 nm 내지 약 700 nm, 약 50 nm 내지 약 600 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 50 nm 내지 약 400 nm, 약 50 nm 내지 약 300 nm, 약 50 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 100 nm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 내부에 기공(pore), 홈(groove), 채널(channel), 또는 골(valley) 형태의 공극을 포함할 수 있다. 상기 공극의 직경은 약 1 nm 내지 약 500 nm이고, 깊이는 0 nm 초과 내지 약 1000 nm 일 수 있다. 상기 공극의 형태는 개방형 기공(open pore), 폐쇄형 기공, 채널형(channel-type), 계층 구조(hierarchical structure), 또는 상호 관통된 네트워크(interpenetrated network) 구조가 혼재된 하이브리드(hybrid) 형태일 수 있으며, 이는 하이드로겔 조성물의 침투 및 고정 특성과 상호작용하여 기계적 맞물림 정도를 제어하는 주요 인자로서 작용할 수 있다. 또한, 상기 공극 구조는 내부에 약물을 담지할 수 있는 저장 공간으로서 작용할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층의 공극의 직경은 약 1 nm 내지 약 500 nm, 약 1 nm 내지 약 400 nm, 약 1 nm 내지 약 300 nm, 약 1 nm 내지 약 200 nm, 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 1 nm 내지 약 50 nm, 약 10 nm 내지 약 300 nm, 약 10 nm 내지 약 200 nm, 약 10 nm 내지 약 100 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 50 nm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 단순한 코팅을 넘어 하이드로겔의 접착력 발현을 위한 기능성 플랫폼으로서 작용하며, 하이드로겔의 박리 저항성, 내구성 및 습윤 환경 내 위치 안정성 유지에 핵심적인 역할을 할 수 있다. 특히, 상기 다공성 구조층의 공극 밀도 및 기재 표면 대비 공극 면적 비율은 하이드로겔의 도포 안정성과 장기 부착력에 직접적인 영향을 미칠 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 상기 하이드로겔층과 상기 기재를 기계적으로 통합함으로써, 상기 하이드로겔층의 하이드로겔의 팽창 또는 외부 압력에 의한 파손을 억제하고, 구조적 안정성과 압력 저항성을 부여할 수 있다. 하이드로겔은 높은 수분 함량을 갖는 연성 물질로서, 인장강도와 파괴 인성이 낮아 외부 압력(예를 들어, 장관 내 압력, 팽창력, 및 연동운동 등)에 의해 계면 박리, 찢김, 또는 수축 파손이 발생할 수 있다. 따라서, 단층 하이드로겔 코팅만으로는 장기 체류형 구조물에 요구되는 기계적 내구성을 충분히 확보하기 어려운 문제점이 있다. 상기 다공성 구조층은 상기 기재와 상기 하이드로겔층의 기계적 맞물림을 유도함으로써 전단응력에 대한 저항성을 향상시키고, 하이드로겔의 팽창력이나 외부 압력을 효과적으로 기재에 분산시켜 복합 구조체 전체의 구조적 안정성을 향상시킬 수 있다. 상기 다공성 구조층이 부재하거나 계면 접착력이 약한 경우, 하이드로겔 내부에 응력이 집중되어 국부적인 파손이 발생할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 코팅형 다공성 구조층, 특히, 실리카 기반의 코팅형 다공성 구조층은 표면에 하이드록실기(-OH)를 가질 수 있으며, 상기 하이드록실기를 기반으로 다양한 작용기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 실란 커플링제를 이용하여 아민기(-NH2), 카복실기(-COOH), 알데하이드기(-CHO), 또는 티올기(-SH) 등의 반응성 작용기를 표면에 도입할 수 있다. 또한, 상기 코팅형 다공성 구조층의 반응성 작용기는 상기 하이드로겔 조성물 내의 기능기(예를 들어, 카테콜기, 카복실기, 또는 아민기 등)와 공유결합 또는 정전기적 상호작용을 통해 결합할 수 있다. 이에, 상기 코팅형 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔 층은 화학적 커플링 기반의 우수한 고정력을 가질 수 있으며, 상기 하이드로겔 층의 박리 저항성과 접착 지속성을 향상시킬 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 실리카 기반의 코팅형 다공성 구조층은 (a1) 기재가 담지된 반응조에 이온성 계면활성제와 보조 스페이서(spacer)를 첨가하여 교반 및 가열하는 단계; 및 (a2) 실리카 전구체 용액을 상기 반응조에 첨가하여 교반 및 가열하는 단계를 포함하는, 제조 방법에 의하여 형성되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 이온성 계면활성제는 양이온성 계면활성제 또는 음이온성 계면활성제이고, 상기 보조 스페이서는 상기 이온성 계면활성제와 반대 이온성을 갖는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a1) 단계에서, 상기 이온성 계면활성제와 보조 스페이서가 자기 조립(self-assembly)하여 상기 기재 표면에 마이셸(micelle) 구조를 형성할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a2) 단계에서, 상기 기재 표면에 상기 실리카 전구체가 적층되어 최종적으로 상기 다공성 구조층이 형성될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 실리카　전구체 용액은 테트라메틸 오쏘실리케이트 (tetramethyl orthosilicate; TMOS), 테트라에틸 오쏘실리케이트(tetraethyl orthosilicate; TEOS), 테트라프로필 오쏘실리케이트(tetrapropyl orthosilicate; TPOS), 테트라부틸 오쏘실리케이트(tetrabutyl orthosilicate; TBOS), 테트라메톡시 비닐실란(Tetramethoxyvinylsilane; TMVS), 테트라키스(2-하이드록시에틸) 오소실리케이트(Tetrakis(2-hydroxyethyl) orthosilicate; THEOS), 및 규산 나트륨(Sodium metasilicate)에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a1) 단계 및 상기 (a2) 단계는 각각, 약 40℃ 내지 약 95℃의 온도 범위에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 이온성 계면활성제로는 염화 세트리모늄(Cetyltrimethylammonium chloride; CTAC), 세트리모늄브로마이드(Cetyltrimethylammonium bromide; CTAB), 도데실트리메틸암모늄브로마이드(Dodecyltrimethylammonium bromide; DTAB), 또는 테트라데실트리메틸암모늄브로마이드(Tetradecyltrimethylammonium bromide; TTAB) 등과 같은 양이온성 계면활성제(Cationic surfactant)와 도데실 황산 나트륨(Sodium dodecyl sulphate; SDS), 또는 도데실벤젠설폰산나트륨(Sodium dodecyl benzene sulfonate; SDBS) 등과 같은 음이온성 계면활성제(Anionic surfactant) 등이 사용될 수 있으며, 큰　기공을 가진 다공성 구조층 형성에는 양이온성 계면활성제를 사용하는 것이 더 바람직하다. 양이온성 계면활성제가 사용되는 경우 상기 보조 스페이서는 반대이온인 음이온 성격을 가지는 살리실산 나트륨(Sodium salicylate), 벤조산나트륨(Sodium benzoate), 신남산나트륨(Sodium cinnamate), 살리실산(Salicylic acid), 벤조산(Benzoic acid), 신남산(Cinnamic acid), 메톡시벤조산나트륨(Sodium methoxybenzoate), 메톡시벤조산(Methoxybenzoic acid), 비닐벤조산나트륨(Sodium vinylbenzoate), 비닐벤조산(Vinylbenzoic acid), 또는 파라-톨루엔설폰산나트륨(Sodium p-toluenesulfonate) 등이 사용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 상기 다공성 구조층의 공극에 침투하여 형성되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 상기 다공성 구조층의 공극에 침투하여 형성되어 상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔층 사이의 기계적 맞물림이 형성될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔층은 서로 물리적으로 중첩된 층을 형성하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 표면에 실라놀(silanol)기를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔층은 화학 결합하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층은 하이드록시(hydroxy)기, 아민(amine)기, 알데히드(aldehyde)기, 카복시 (carboxyl)기, 머캅토(mercapto)기, 또는 아크릴릭(acrylic)기 등을 갖는 실란(silane) 화합물을 사용하여 표면 개질된 것일 수 있다. 상기 실란 화합물은, 비제한적인 예로서, 3-아미노프로필 트리에톡시실란(3-aminopropyl triethoxysilane; APTES), 3-머캅토프로필 트리메톡시실란(3-mercaptopropyl trimethoxysilane; MPTMS), 또는 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트(3-(trimethoxysilyl)propyl methacrylate; TMSPMA)일 수 있다.
본원의 일 구현에 있어서, 상기 하이드로겔층 형성에 사용되는 하이드로겔 조성물은 친수성 고분자; 및 커플링제, 가교제, 개시제, 및 기능성 첨가제에 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리비닐알코올(poly (vinyl alcohol); PVA); 알지네이트(Alg), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 키토산(Chitosan), 젤라틴(Gelatin), 폴리아크릴산(PAAc), 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리나이팜(PNIPAM), 아가(Agar), 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산)(PAMPS), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체, 이소부틸렌무수말레인산공중합체, 메타아크릴산아크릴산부틸공중합체, 메톡시에틸렌무수말레인산공중합체, 폴리우레탄, 히알루론산, 알긴산, 도파민, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 이들의 유도체에서 선택되는 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 친수성 고분자는 하이드로겔의 수화성, 접착성, 및 생체 적합성을 조절하기 위하여 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 커플링제는 상기 하이드로겔과 조직 또는 기재와의 공유결합 형성을 위한 커플링기를 포함하는 것으로서, 상기 커플링기는 비제한적인 예로서, N-하이드록시석신이미드 에스테르, N-하이드록시설포석신이미드 에스테르, 알데하이드, 이미도에스테르, 에폭사이드, 이소시아네이트, 또는 카테콜일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 가교제는 하이드로겔 내 고분자 사슬 간의 화학적 또는 물리적 3차원 결합을 유도하는 것으로서, 비제한적인 예로서, N,N’-메틸렌비스아크릴아마이드(NMBA 또는 BIS), 폴리에틸렌글리콜 다이아크릴레이트(PEGDA), 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 테레프탈알데하이드(TPD), 또는 디히드로시벤잘데히드일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 개시제는 열, 광, 또는 산화-환원 반응 등에 의해 작동하여 하이드로겔의 중합 또는 경화를 유도하는 것으로서, 비제한적인 예로서, 과황산암모늄(APS), 과황산칼륨(KPS), AIBN (2,2'-Azobisisobutyronitrile), 벤조일 퍼옥사이드, Irgacure 계열(예를 들어, Irgacure 2959), 캠포퀴논(camphorquinone), 에오신 Y(Eosin Y), 또는 α-케토글루타르산일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기능성 첨가제는 pH 조절제(예를 들어, NaOH), 이온 보조제(예를 들어, NaCl, CaCl2), 금속 이온 킬레이터(EDTA), 점도 조절제, 또는 경화 촉매(예를 들어, 트라이에탄올아민(TEMED))를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 액상 상태로 기재 표면에 도포되어 상기 다공성 구조층 내부로 침투한 후, 열 또는 광 자극 등을 통해 경화되며, 기계적 고정(인터로킹);과 수소결합 및/또는 공유결합을 복합적으로 구현하여 우수한 접착력과 내구성을 확보할 수 있다. 상기 하이드로겔 조성물은 각 성분의 함량비, 반응 조건, 및 경화 메커니즘 등에 따라 정밀 설계될 수 있으며, 다양한 생체 삽입 환경에서도 기능적 안정성과 구조적 접착성을 동시에 확보할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 상기 다공성 구조층과 기계적 맞물림, 화학적 결합, 및 물리적 결합을 동시에 유도하여, 접착력, 내구성 및 생체적합성이 우수한 복합 접착 메커니즘을 구현할 수 있다.
상기 기계적 맞물림은 상기 하이드로겔 조성물이 상기 다공성 구조층의 나노 또는 마이크로 크기의 기공, 채널, 골 또는 요철 구조에 침투한 후 경화(curing)되어 고정되는 방식일 수 있다. 이때, 상기 하이드로겔은 기공 내부 구조와 맞물리며 전단 및 박리 응력에 대한 저항력을 높이고, 체액에 장기간 노출되는 환경에서도 고정력을 유지할 수 있다.
상기 화학적 결합은 상기 기재 표면의 하이드록실기(-OH) 또는 아민기(-NH2)와 상기 하이드로겔 내의 작용기(예를 들어, 카복실기, 카테콜기, 알데하이드기, 또는 NHS 에스터) 간의 수소결합, 배위결합 또는 공유결합에 의해 유도될 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로겔이 도파민 기반 하이드로겔인 경우, 도파민 유도체의 카테콜기는 금속 산화물 및 실리카 계열 표면과의 높은 친화성을 바탕으로 강한 접착력을 제공할 수 있으며, 외부 pH나 이온 농도 변화에 따라 접착력을 조절할 수 있는 적응형 기능도 구현 가능하다.
상기 물리적 결합은 상기 하이드로겔의 수화성, 수소결합, 및 정전기적 상호작용 등을 포함하며, 고분자(예를 들어, 키토산, PAA, 또는 PEG)와 기재 간의 이온성 결합 및 친수성 작용은 초기 접착 안정성과 박리 저항성 향상에 기여할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 접착 기능 외에도, 생체 내 적용 시 다양한 생리적 기능을 수행할 수 있다. 상기 하이드로겔 조성물에 항염증제, 항생제, 항암제, 또는 염료 등의 기능성 약물을 물리적 포획 또는 화학적 결합 형태로 로딩할 수 있으며, 또한, 상기 다공성 구조층 내에 약물을 직접 탑재할 수 있다. 이러한 이중 탑재 전략을 통하여 초기 빠른 약물 방출(burst release)과 지속적 방출(sustained release)을 조절할 수 있으며, 하이드로겔의 팽윤, 탈수, 또는 분해 현상과 무관하게 장기적인 전달을 가능하게 할 수 있다. 약물의 방출 속도 및 양은 하이드로겔의 팽윤도, 기공 구조, 고분자 간 상호작용 및 외부 자극 조건(pH, 온도, 이온 농도 등)에 따라 조절될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔층을 형성하는 코팅 공정은 하이드로겔 조성물의 도포 및 침투, 경화 단계로 구성된다. 상기 하이드로겔 조성물은 중력, 모세관 작용, 또는 진공/압력 보조 방식으로 상기 다공성 구조층의 공극 내에 침투될 수 있다. 상기 도포는 드롭캐스팅(drop casting), 딥코팅(dip-coating), 스핀코팅(spin-coating), 또는 스프레이 코팅의 공정법으로 수행될 수 있다. 상기 하이드로겔 조성물은 침투 후, 열, 자외선(UV), 화학적 개시제 또는 산화-환원 반응에 의해 겔화되어 구조적으로 고정될 수 있다. 이 과정에서 형성된 하이드로겔 네트워크는 공극 내부에 맞물려 기계적 고정 효과를 나타낼 수 있다. 상기 경화 조건 (시간, 온도, 또는 광 세기 등)은 하이드로겔 네트워크 밀도 및 약물 방출 특성에 영향을 미칠 수 있다.
상기 하이드로겔 코팅 공정은 튜브형, 평판형, 또는 메시형 등 다양한 기재 형상에 적용 가능하며, 복잡한 형상이나 다면체 표면에도 균일하고 견고한 코팅 구현이 가능할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 고정력 유지뿐만 아니라, 생체 삽입 환경에서 필요 시점에 탈착이 가능하도록 설계된 탈착이 가능하도록 설계된 메커니즘(trigger-responsive detachment mechanism)을 통해 구성될 수 있다. 예를 들어, 알데하이드기와 아민기 간의 쉐프 베이스(Schiff base) 반응은 산성 또는 중성 환경에서 안정하지만, pH 9 이상의 염기성 조건에서는 가역적으로 해리되어 탈착이 유도될 수 있다. 이러한 조건은 중탄산나트륨, 또는 글루타티온 등의 용액을 사용하여 제공될 수 있으며, 시술 후 제거가 필요한 의료기기 회수 등에 사용될 수 있다. 이외에도 자외선, 환원성 환경 또는 과산화 조건 등 특정 자극에 반응하는 성분을 도입하여, 하이드로겔 네트워크 자체를 선택적으로 분해하거나 접착 계면을 약화시킬 수 있다. 예를 들어, 특정 광개시제를 포함한 하이드로겔은 UV 조사 시 가교 구조가 파괴되어 탈착이 유도되며, 디설파이드 결합이 포함된 경우에는 환원성 환경에서 네트워크 붕괴가 일어난다. 이러한 탈착 메커니즘은 일시적 고정이 필요한 응용에서, 약물 전달 후 코팅 제거 또는 생체 조직 손상 없이 제거가 필요한 상황에 이상적으로 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 표면에 하이드록시기, 아민기, 알데히드기, 카복시기, 및/또는 아크릴릭기를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층 및 상기 표면 개질된 다공성 구조층의 표면에 존재하는 실라놀기, 하이드록시기, 아민기, 알데히드기, 카복시기, 머캅토기, 및/또는 아크릴릭기는 상기 하이드로겔 표면에 존재하는 하이드록시기, 아민기, 알데히드기, 카복시기, 및/또는 아크릴릭기와 공유결합, 수소결합, 정전기적 인력, 및/또는 반데르발스 힘을 형성하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층의 실라놀(silanol)기와 상기 하이드로겔의 하이드록시기 사이에 수소결합, 정전기적 인력, 및/또는 반데르발스 힘을 형성하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔은 화학적 및 물리적 결합하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔의 두께는 약 10 nm 내지 약 5 mm인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔의 두께는 약 10 nm 내지 약 5 mm, 약 10 nm 내지 약 4 mm, 약 10 nm 내지 약 3 mm, 약 10 nm 내지 약 2 mm, 약 10 nm 내지 약 1 mm, 약 10 nm 내지 약 100 μm, 약 10 nm 내지 약 10 μm, 약 10 nm 내지 약 1 μm, 약 100 nm 내지 약 5 mm, 약 100 nm 내지 약 4 mm, 약 100 nm 내지 약 3 mm, 약 100 nm 내지 약 2 mm, 약 100 nm 내지 약 1 mm, 약 100 nm 내지 약 100 μm, 약 100 nm 내지 약 10 μm, 또는 약 100 nm 내지 약 1 μm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔의 두께는 상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔은 서로 물리적으로 중첩된 층의 두께 (이는 실질적으로 상기 다공성 구조층의 공극의 깊이를 의미할 수 있음) 및 상기 다공성 구조층 상에 이와 중첩되지 않은 상기 하이드로겔의 두께를 합한 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 의료용 소재의 상기 하이드로겔의 면적 및 두께에 대한 팽윤비는 평평한 기판에 형성되는 하이드로겔과 비교하여 약 3 배 이상 감소하는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 의료용 소재의 상기 하이드로겔의 현저히 감소하는 팽윤비로 인하여, 팽윤으로 인한 압축 응력에 의해 발생할 수 있는 하이드로겔의 주름, 버클(buckle), 및 박리 현상이 방지될 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 제 1 측면에 따른 복합 접착 구조체를 포함하는, 의료 기기를 제공한다.
본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 의료 기기는 체내 삽입형 소자일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 의료 기기는 비혈관용 스텐트, 혈관용 스텐트, 인공 보철물, 카테터, 의학용 드레싱, 필름, 섬유, 메쉬, 분말, 마이크로스피어, 시트, 스펀지, 폼, 봉합 앵커링 기기, 도관,　플레이트 및 스크류, 약물 전달 기기, 또는 유착 방지막일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 의료기기는 상기 복합 접착 구조체가 적용될 수 있는 형태라면 제한없이 적용될 수 있다. 특히, 상기 복합 접착 구조체를 포함하는 의료기기는 동물의 장기에 적용될 수 있는 것으로서, 적용되는 장기의 종류 및 적용 환경에 따라 적합한 용도로써 활용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 비혈관용 스텐트는 식도용, 기관지용, 담도용, 위장관용 및 요관용 스텐트일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 비혈관용 스텐트는 니티놀 와이어를 기재로서 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 3 측면은, (a) 기재 상에 다공성 구조층을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 다공성 구조층 상에 하이드로겔 층을 형성하는 단계를 포함하는, 복합 접착 구조체의 제조 방법을 제공한다.
본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a)는, 상기 기재를 표면 처리하는 것; 또는 상기 기재의 표면에 코팅형 다공성 구조층을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 기재를 표면 처리하는 것은, 플라즈마, 화학적 에칭, 또는 레이저 어블레이션의 공정을 통해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 코팅형 다공성 구조층을 형성하는 것은, 졸-겔(sol-gel) 공정, 습식 화학 공정, 스핀코팅, 또는 전기영동 공정을 통해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 코팅형 다공성 구조층은 실리카 기반의 코팅형 다공성 구조층일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 실리카 기반의 코팅형 다공성 구조층의 제조 방법은, (a1) 기재가 담지된 반응조에 이온성 계면활성제와 보조 스페이서를 첨가하여 교반 및 가열하는 단계; 및 (a2) 실리카 전구체 용액을 상기 반응조에 첨가하여 교반 및 가열하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리비닐알코올(poly (vinyl alcohol); PVA); 알지네이트(Alg), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 키토산(Chitosan), 젤라틴(Gelatin), 폴리아크릴산(PAAc), 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리나이팜(PNIPAM), 아가(Agar), 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산)(PAMPS), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체, 이소부틸렌무수말레인산공중합체, 메타아크릴산아크릴산부틸공중합체, 메톡시에틸렌무수말레인산공중합체, 폴리우레탄, 히알루론산, 알긴산, 도파민, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 이들의 유도체에서 선택되는 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (b)는 딥코팅(dip-coating), 캐스트코팅(cast-coating), 드롭코팅(drop-coating), 스프레이코팅(spray-coating) 또는 스핀코팅(spin-coating)의 방법으로 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 하이드로겔을 형성한 후 자외선(UV), 열, pH 등 외부환경 변화를 통해 경화하는 것을 추가 포함할 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
1. 재료 및 방법
1.1 재료
(하이드로겔 등의 접착제와) 견고하게 맞물리기 위한 나노 연결부(robust interlocking nanoconnector; RINC) 합성을 위한 시약은 트리에탄올아민(triethanolamine; TEA), 나트륨 살리실산염(sodium salicylate; NaSal), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 용액(cetyltrimethylammonium chloride; CTAC), 및 테트라에틸 오르토실리케이트(tetraethyl orthosilicate; TEOS)이다. 하이드로겔 전구체 제조를 위해, 아크릴산(acrylic acid; AAc), 폴리(비닐 알코올)(poly(vinyl alcohol) (PVA); Mw = 146,000 내지 186,000), 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트(poly(ethylene glycol) dimethacrylate; PEGDMA), 아크릴산 N-하이드록시석신이미드 에스테르(acrylic acid N-hydroxysuccinimide ester; AAc-NHS ester), 및 α-케토글루타르산(α-ketoglutaric acid)을 사용하였다.
1.2 다양한 기재 상에서 RINC 합성
실리콘 웨이퍼, 니티놀 와이어, 니티놀 스텐트 및 유리에 RINC를 합성하기 전, 아세톤과 에탄올을 순서대로 초음파 처리하여 세척하고, 탈이온수로 헹군 후 오븐에서 건조하였다. 마찬가지로, 실리콘 멤브레인 및 PTFE 필름은 이소프로필 알코올(IPA)로 초음파 처리하고, 탈이온수로 헹군 후 오븐 건조하였다. 세척된 모든 기재는 RINC 합성 직전에 40초 동안 O2 플라즈마 처리를 거쳤다.
1.3 실리콘 웨이퍼, 니티놀 와이어 및 니티놀 스텐트 상에서 일반적인 RINC 합성
RINC의 일반적인 합성에서는 272 mg의 TEA를 80℃, 95 mL의 탈이온수에서 교반하면서 용해시킨 후, 다양한 기재(실리콘 웨이퍼, 니티놀 와이어, 및 니티놀 스텐트)를 투입하였다. 이 용액에 NaSal(1136 mg), CTAC(5.56 mL), TEOS(10 mL)를 첨가하여 교반하였고, 생성된 RINC 코팅된 기재를 에탄올로 여러 번 헹구어 잔류 반응물을 제거하였다.
1.4 실리콘 웨이퍼에서 RINC의 기공 직경 및 두께 제어
실리콘 웨이퍼에서 RINC의 기공 직경과 두께는 특정 단계의 지속 시간이나 일반적인 합성 공정 전반에 걸쳐 사용되는 시약의 양을 조정하여 제어되었다. 구체적으로, TEOS 합성 시간을 3 분에서 3 시간으로 변경함으로써 기공 두께를 5 nm에서 500 nm로 조작하였다.
1.5 하이드로겔 전구체의 제조
700 mg의 PVA를 90℃의 6.6 mL의 탈이온수에 혼합하고, 3.3 mL의 AAc, 20 mg의 α-케토글루타레이트(α-ketoglutarate), 4.55 uL의 PEGDMA 및 30 mg의 AAc-NHS 에스테르를 첨가하였다. 마지막으로, 혼합물을 완전히 교반하고 자외선(UV) 빛을 피하여 보관하였다.
1.6 기재 상에 하이드로겔 전구체 적용
하이드로겔 딥코팅(dip coating)
실리콘 웨이퍼, 니티놀 와이어, 및 니티놀 스텐트를 13 mm min-1의 속도에서 딥 코팅법(dip-coating)을 통해 하이드로겔로 코팅하고, UV 챔버(365 nm, 15 W)에서 30분간 경화하여, 하이드로겔이 코팅된 매끈하고 평평한 면(hydrogel-coated　surface; HFLAT) 및 하이드로겔이 함침되어 견고하게 맞물린 나노 연결부(hydrogel-impregnated robust interlocking nanoconnector; HiRINC) 코팅을 제조하였다.
하이드로겔의 캐스트 코팅 (Cast coating)
건조 상태에서 랩 전단 테스트를 위해 PDMS 몰드를 15 × 15 mm2 실리콘 웨이퍼 중앙에 놓고, PDMS 몰드의 구멍을 350 μL의 하이드로겔 전구체로 채웠다. 하이드로겔 전구체의 캐스팅 후, 또 다른 15 × 15 mm2 실리콘 웨이퍼를 PDMS 몰드 상에 부드럽게 배치하여 10 × 10 mm2의 정사각형 모양의 중첩 영역을 형성한 후, UV 램프(365 nm, 15 W 전력)에서 1 시간 동안 경화시켰다.
박리 테스트 샘플은 15 × 35 mm2 PDMS 몰드에 하이드로겔 전구체를 캐스팅한 후, 15 × 30 mm2 실리콘 웨이퍼를 몰드 가장자리에 배치하여 10 × 30 mm2의 직사각형 중첩 영역을 형성하였다. 실리콘 웨이퍼를 배치한 후, UV(365 nm, 15 W 전력)를 사전 경화된 90개 박리 테스트 샘플에 1 시간 동안 노출시켰다.
1.7 특성평가를 위한 계면 강도 및 접착력 측정
계면 강도 및 접착력은 디지털 힘 게이지(ESM303, Mark-10) 및 힘 테스트 스탠드(F305-EM, Mark-10)를 갖춘 기계적 테스트 시스템을 이용하여 측정하였다. 계면 강도 및 이동 변위(travel displacement)는 13 mm min-1의 변형율(strain rate)에서 기록되었다. 접착 강도 및 이동 변위는 50 mm min-1의 변형 속도에서 기록되었다.
1.8 팽윤 (swelling) 시간 접착 테스트
팽윤에 의한 랩 전단 강도 감소에 대한 나노구조의 영향을 비교하기 위해, 랩 전단 테스트 샘플은 미리 정해진 팽윤 시간 동안 탈이온수에서 팽윤을 겪었다. 각 팽윤 기간 후에 랩 전단 강도를 측정하여 다양한 시간 간격을 제외하고 모든 조건을 일관되게 유지하였다.
1.9 생체 외 랩 전단 테스트
하이드로겔 및 돼지 조직 사이의 강한 접착력을 입증하기 위해, 랩 전단 테스트 전, HFLAT 및 HiRINC의 하이드로겔 표면을 조직에 30 초 동안 1 kPa의 부드러운 압력으로 적용하였다.
1.10 접착력 계면 약화(fatigue) 시험
계면 약화 임계값을 평가하기 위해 동일한 실험 설정을 사용하여 반복 하중(힘 제어 모드)에서 랩 전단 테스트를 수행하였다. 여러 사이클에 걸쳐 수행된 랩 전단 테스트에서, 순환 랩 전단 강도 F는 N 사이클(N ≤ 100) 동안 하이드로겔 코팅에 적용되었으며, t로 표시되는 계면 균열 확장이 기록되었다.
1.11 크로스 컷(Cross cut) 테스트
코팅의 접착 강도는 하이드로겔 코팅된 기재에 블레이드를 사용하여 평가되었다. 블레이드를 사용하여 코팅된 기재 상에 2세트의 십자형 스크래치를 생성했으며, 한 방향으로 3개, 및 수직 방향으로 3개 스크래치를 만들어 십자형 패턴을 만들었다. 팽윤 조건을 위해 하이드로겔로 코팅된 기재를 탈이온수에 1 시간 동안 담가 두었다. 마지막으로, 테이프 조각(스카치 테이프, 3M)을 긁힌 샘플에 붙이고 5초 이내에 꾸준히 제거한 후, 1 kPa의 힘을 가하고 180° 방향 각도로 당겼다.
1.12 안티 팽윤(anti swelling) 테스트
실리콘 웨이퍼 상에 경화된 하이드로겔(Φ = 10mm, 0.5T)을 제조한 후, 샘플을 실온의 탈이온수에 담가 하이드로겔의 팽윤 성능을 테스트하였다. 팽윤비(swelling ratio; SR)는 하기 식으로 계산하였다: 팽윤비(%)=(Wt-W0)/W0 × 100(%)
1.13 생체 내 스텐트 접착력 테스트
쥐 모델의 생체 내 랩 전단 테스트를 위해, 스텐트를 식도에 도입하기 전 세 그룹의 스텐트를 끈으로 묶었다. 끈을 기계적 시험 장치에 묶은 후, 전술한 방법으로 랩 전단 테스트를 수행하였다. 활용된 스텐트를 회수하고, SEM을 이용하여 각 스텐트 그룹의 잔여 하이드로겔 코팅 이미지를 캡쳐하였다.
2. 결과
2.1 접착 특성
본 발명은 '견고하게 맞물리기 위한 나노 연결부(robust interlocking nanoconnector; RINC)'라고 불리는 결함이 없는 다공성 구조층을 가지는 나노필름의 접착 특성에 대한 조사 결과를 제시한다. 'RINC'의 독특한 나노구조를 활용하여, 하이드로겔과의 접착을 향상시켜, 하이드로겔-기재 접착을 향상시키는 혁신적인 접근 방식을 선보이는 복합체인 '하이드로겔이 함침되어 견고하게 맞물린 나노 연결부(hydrogel-impregnated robust interlocking nanoconnector; HiRINC)'를 탄생시켰다. 고배율 주사전자현미경(scanning electron microscope; SEM) 이미지(도 2의 b)는 'RINC'의 다공성 구조를 보여주고, 약 150 nm의 나노필름의 일관된 두께를 자세히 보여주어, 하이드로겔 통합(integration)에 중요한 기공(pore)의 존재를 확인한다. 하이드로겔을 적용하면 'RINC'가 'HiRINC'로 변환된다. 이 과정은 스핀 코팅(spin-coating), 몰드 캐스팅(mold-casting) 또는 딥 코팅(dip-coating)과 같은 방법을 통해 수행되며, 도 2의 c에 표시된 바와 같이 투명하고 부드러운 하이드로겔 층을 생성한다. 단면도는 하이드로겔이 RINC의 기공으로 광범위하게 침투하는 것을 강조하며, 하이드로겔과 다공성 실리카 나노필름 사이의 직접적인 접촉과 기계적 맞물림을 보여준다.
3000 cm-1 내지 3700 cm-1 범위의 하이드록실(OH) 결합 영역에서 FTIR 분광학 분석(도 2의 d)을 통해 하이드로겔 내 결합을 정량적으로 평가할 수 있다. 본 발명자들은 3200 cm-1에서 하이드로겔 내의 분자 내 결합 및 3400 cm-1에서 분자간 하이드로겔-실라놀(hydrogel-silanol) 결합을 주목하였다. 평평한 실리콘 웨이퍼 상의 하이드로겔로 구성된 '하이드로겔이 코팅된 매끈하고 평평한 면(hydrogel-coated　surface; HFLAT)'로 불리는 샘플은 3200 cm-1에서 더 높은 적분 면적(15.58)을 나타냈는데, 이는 하이드로겔 내의 강한 분자 내 결합을 나타낸다. 대조적으로, 3400 cm-1에서 적분 면적은 더 낮았으며 (4.56), 이는 '매끈하고 평평한 면(FLAT)'로 표시되는, 하이드로겔 및 처리되지 않은 실리콘 웨이퍼 사이의 분자간 결합이 더 약하다는 것을 의미한다. 이러한 관찰은 하이드로겔-실리콘 계면에서 제한된 상호작용을 암시한다. 대조적으로, HiRINC 샘플은 3200 cm-1에서 약간 더 낮은 적분 면적(13.22)을 나타냈는데, 이는 분자 내 결합이 약간 감소했음을 의미한다. 그러나, 3400 cm-1에서 적분 면적(11.48)의 현저한 증가가 관찰되었는데, 이는 분자간 하이드로겔-실라놀 결합이 더 강해지고, 따라서 실리콘 웨이퍼 상의 다공성 실리카 나노구조와 상호작용이 강화되었음을 나타낸다.
샘플의 접착 특성을 평가하기 위하여, 계면 강도, 접착 강도, 및 접착 일(work of adhesion)(ΔE)에 집중하였다. 이러한 특성은 90° 박리 테스트, 및 도 9의 a 및 b에 설명된 바와 같이 랩 전단(lap-shear) 테스트를 사용하여 평가하였다. 도 3의 a는 두 가지 서로 다른 표면 유형(HFLAT 및 HiRINC)에 대한 박리 테스트로부터의 힘 대 변위(force versus displacement) 데이터를 나타낸다. HFLAT로 불리는 하이드로겔 코팅된 베어(bare) 실리콘 웨이퍼는 지속적으로 낮은 힘 수준을 보여, 평평한 표면과의 약한 상호 작용을 나타냈다. 대조적으로, 다공성 실리카 나노필름 상에 하이드로겔 코팅을 적용한 HiRINC는 더 높은 힘 수준을 나타내어, 다공성 구조에 기인하는 강한 접착력을 나타냈다. 랩 전단 테스트는 하이드로겔과 각 표면 유형 사이의 접착 강도를 더욱 자세히 설명한다. HFLAT의 경우, 최대 힘 지점에서 접착 실패가 발생했는데, 이는 하이드로겔과 기재 사이의 분리(detachment)를 의미한다. 대조적으로, HiRINC는 더 높은 피크 힘을 달성하고, 경계에서라기 보다는 도 9의 c 및 d에 설명된 바와 같이 하이드로겔 자체 내에서 결합(cohesive) 실패를 나타내어, 더 강한 접착력을 나타냈다. 또한, 도 9의 a 및 b는 HFLAT 및 HiRINC의 응력(stress) 동작을 대조적으로 나타낸다. HiRINC는 HFLAT에 비해 기재 사이에서 하이드로겔이 훨씬 더 많이 늘어나는 강력한 접착력을 보여주었는데, 이는 나노구조 표면이 향상된 전단 저항(shear resistance)을 제공한다는 것을 의미한다. 로 계산되는 접착 일(work of adhesion)은 HFLAT보다 HiRINC에서 힘-변위 곡선 하에서 더 큰 면적을 나타냈으며, 이는 나노구조화된 표면으로부터 하이드로겔을 박리하는데 더 큰 에너지가 필요하고, 따라서 접착력이 더 강하다는 것을 나타낸다. 도 3의 b의 막대 그래프는 HFLAT 및 HiRINC의 계면 강도(interfacial strength), 접착 강도(adhesion strength), 및 접착 일(work of adhesion)을 비교한다. 특히, HiRINC 및 HFLAT의 계면 강도는 각각 7.6 N cm-1 및 0.13 N cm-1로서, HiRINC의 계면 강도는 HFLAT의 58 배 이상이다. 이러한 현저한 차이는 접착 강도 및 접착 일에서도 반영되었으며, HiRINC의 접착 강도(145 kPa)는 HFLAT(8.67 kPa)에 비해 16 배 증가하고, HiRINC의 접착 일(1.63 kJ m-2)은 HFLAT(0.025 kJ m-2)에 비해 약 650 배 증가한 것으로 나타나, 나노구조화된 표면의 우수한 접착력을 강조한다.
도 10에 자세히 설명된 바와 같이, 평평한 표면과 달리 독특한 다공성 디자인은 기계적 결합을 촉진하여 RINC의 강력한 접착력에 기여하는 것으로 보인다. 이 가설은 다양한 상업용 테이프(캡톤(Kapton), 마스킹, 스카치 및 양면 테이프)를 사용한 90° 박리 테스트를 통해 추가로 뒷받침되었으며, 모든 테스트에서 RINC가 더 큰 계면 강도를 나타냈다. 본 발명은 접착 기술 응용 분야에서 다른 실리카 기반 재료와 구별되는 RINC의 우수한 접착 품질을 강조한다.
특히, HFLAT 및 HiRINC의 랩 전단 약화 강도(lap-shear fatigue strength)를 조사하여 반복 응력(stress) 하에서 이 접착력의 내구성을 구체적으로 평가하였다. 본 발명자들은 여러 사이클의 랩 전단 테스트에 걸쳐 일정한 힘 하에서 재료가 기존 위치로부터 이동하는 정도를 측정했다 (도 3의 c 및 d). HFLAT은 다양한 수준의 적용된 전단 응력 하에서 쉽게 하이드로겔이 탈착되는 반면 (도 3의 c), HiRINC는 하이드로겔과 NANO의 접착력이 반복적인 하중(loading)과 높은 응력 조건에서도 견고하고 안정적으로 유지되어, 내구성과 견고성이 우수하다 (도 3의 d).
2.2 내구성 및 안정성 평가
도 4의 a 및 b는 각각 초기 상태 및 팽윤 상태의 HFLAT 및 HiRINC에 대한 결과를 보여준다. 패널 Ⅰ는 코팅의 초기 상태를 보여준다. 패널 Ⅱ는 크로스 해칭(cross-hatching) 및 테이프 적용 후의 샘플을 보여주고, 패널 Ⅲ 및 Ⅳ는 각각 박리 후 기재 및 테이프를 보여준다. HFLAT의 경우, 하이드로겔 층은 도 4의 a에서 육안으로 확인 가능한 제거로 입증되는 상당한 박리를 보이며, 도 4의 b에 나타난 바와 같이 팽윤 상태에서 일관되게 유지되는 약한 접착력을 강조하여 박리를 일으키고 평가를 불가능하게 만든다 (N/A). 대조적으로, HiRINC는 초기 상태 및 팽윤 상태 모두에서 테이프 제거 동안 결합(cohesion)을 유지함으로써 우수한 접착 특성을 나타내며 다공성 실리카 나노필름 통합에 의해 강화된 견고한 결합을 강조한다.
도 11의 a 내지 d은 시간 경과에 따른 직경(D0), 두께(T0) 및 무게(W0)의 변화를 추적하여 HFLAT 및 HiRINC 두 표면의 팽윤 동역학을 자세히 설명한다. 도 11의 d의 요약은 HFLAT 및 HiRINC 사이의 팽윤 비율을 대조적으로 보여준다. HFLAT는 면적 및 두께에서 최대 600%, 중량에서 최대 2000%에 달하는 뚜렷한 팽윤 비율 증가를 나타내어, 접착 계면에서 상당한 수분 흡수 및 박리를 유발한다. 대조적으로, HiRINC는 면적 및 두께에서 200% 증가, 중량에서 700% 증가하여 더 낮은 팽윤 비율을 유지하므로, 보다 제어된 팽윤 반응을 나타낸다.
HiRINC의 조직 접착 가능성을 평가하기 위하여 생체 외 돼지 위 조직을 사용하여 정량적 접착 강도 테스트를 수행하였다 (도 5의 a 내지 c). 도 5a에 나타난 결과는 하이드로겔과 조직 사이에 65 kPa의 인상적인 접착 강도를 갖는 HiRINC의 우수한 접착 성능을 보여준다. 대조적으로, 조직에 직접 부착된 하이드로겔을 포함하는 HFLAT는 5 kPa의 현저히 낮은 랩 전단 강도를 나타냈으며, 이는 표면에서의 접착 실패를 의미한다. 도 5의 b 및 c은 돼지 조직에 대한 실제 접착 테스트의 사진 증거를 제공하여 이러한 결과를 더욱 검증한다. 점선 원으로 표시된, 기재에서 하이드로겔 층의 분리는 리프팅(lifting) 과정에서 HFLAT의 즉각적인 접착 실패를 나타낸다. 대조적으로, HiRINC는 힘이 가해졌을 때 견고한 접착력을 유지하고, 하이드로겔은 조직으로부터 리프팅될 때에도 기재에 부착된 상태를 유지한다.
2.3 생물의학적 적용
에너지 분산형 X선 분광법(Energy-dispersive X-ray spectroscopy; EDS) 분석을 통해 각각 다공성 실리카 나노필름 및 하이드로겔 층에 해당하는 실리콘(Si) 및 탄소(C) 원소의 존재를 확인하였다. 도 6의 a는 RINC-스텐트 전체의 Si 원소 분포를 강조하며, SEM 이미지는 다공성 구조를 보여주며, 도 6의 b에 나타난 스텐트의 SEM 이미지와 함께 표시되는 C 매핑(mapping)은 HiRINC-스텐트에 하이드로겔 코팅이 존재하는지 확인한다. 도 6의 c 및 d는 HFLAT-NiTi 와이어 및 HiRINC-NiTi 와이어를 모두 보여주는 니티놀(NiTi) 와이어 상의 하이드로겔 층의 대조적인 동작을 설명한다. HFLAT-NiTi 와이어의 경우, 왼쪽 이미지는 건조 상태의 하이드로겔 층을 묘사하는 반면, 오른쪽 이미지는 물에 담긴 후 현저한 팽윤과 후속 박리를 보여 팽윤 상태에서 접착력이 부적절함을 나타낸다. 대조적으로, HiRINC-NiTi 와이어는 눈에 띄는 박리 없이 건조 상태 및 팽윤 상태 모두에서 하이드로겔 층의 온전함을 유지한다. 이는 HiRINC가 팽윤 상태에서도 강력한 접착력을 보이기 때문에 HFLAT와 대조되며, 이는 하이드로겔과 NiTi 와이어의 결합을 강화하는 나노구조의 역할을 시사한다. 또한, HFLAT-스텐트는 점선 윤곽선으로 표시된 바와 같이, 주름, 버클 및 박리를 특징으로 하는 현저한 하이드로겔 팽윤을 보여 물에 담갔을 때 불안정함을 시사한다 (도 6의 e). 대조적으로, HiRINC-스텐트는 팽윤을 최소화하면서 하이드로겔이 스텐트 구조에 효과적으로 부착되는 것을 보여준다 (도 6의 f). 이는 팽윤 상태에서도 하이드로겔이 스텐트에 강력하고 안정적으로 통합된다는 것을 나타낸다. 이러한 발견은 물 속에서 HFLAT-스텐트와 HiRINC-스텐트의 독특한 거동을 강조하며, 나노구조화된 디자인에 의해 제공되는 향상된 안정성과 통합성을 강조한다.
생체 내 접착 강도는 투시 유도 및 실시간 정량 평가를 위한 디지털 힘 게이지가 장착된 기계적 테스트 시스템을 사용하여 측정되었다 (도 7 의 a). 투시 유도에 따라 대조군(n=3), HFLAT-스텐트(n=3) 및 HiRINC-스텐트(n=3)를 식도에 삽입하였다. 삽입 전 스텐트의 끝 부분에 수술용 실을 부착하고, 입 밖으로 튀어나온 실의 끝 부분을 접착력을 측정하기 위한 힘 게이지에 연결하였다. 측면 및 상단 뷰가 제공되어 명확한 시각화를 제공한다. 수술용 실을 당기면 힘-변위 그래프가 생성된다. 수득된 평활화된 최대 힘 값(도 7 의 b)을 비교하면 HiRINC는 대조군(코팅되지 않은) 스텐트 및 HFLAT 코팅된 스텐트에 비해 가장 높은 값인, 약 1000 kPa를 나타냈다. 이러한 결과는 HiRINC 코팅 스텐트가 코팅되지 않은 스텐트 및 HFLAT 코팅 스텐트에 비해 식도 조직에 대한 접착력이 우수하다는 것을 시사한다. 도 12의 a 내지 c는 생체 내 랩 전단 테스트를 거친 후 베어 스텐트(FLAT-스텐트), HFLAT-스텐트 및 HiRINC-스텐트의 표면 형태를 비교하는 일련의 SEM 이미지를 보여준다. HFLAT-스텐트의 SEM 이미지는 테스트 후 넓은 영역에 걸쳐 하이드로겔의 박리를 나타낸다. 대조적으로, HiRINC-스텐트는 낮은 배율에서 랩 전단 테스트의 기계적 응력 후에도 대부분의 영역에서 하이드로겔의 일관된 코팅을 나타낸다. 고배율 이미지에서는 하이드로겔이 분리된 위치에 여전히 나노구조가 관찰된다. 이러한 통합은 하이드로겔이 스텐트에 더 강하게 접착됨을 시사하며, 잠재적으로 생물의학적 맥락에서 향상된 성능과 상관관계가 있다.
2.4 생체 내(In Vivo) 연구
4주간의 추적 기간 동안 대조군에서는 하루 일찍 5마리(83.3%)의 쥐에서 스텐트 이동이 발생하였다. 한 마리의 쥐에서 초기에 완전한 스텐트 이동이 발견된 것을 제외하고, 방사선 검사 결과 마지막 추적 관찰에서 이 그룹의 2마리(33.3%)의 쥐에서는 스텐트가 부분적으로 이동했고, 2마리(33.3%)의 쥐에서는 완전히 이동한 것으로 나타났다. 보다 구체적으로, 4마리의 쥐는 3일 또는 14일에 부분적인 스텐트 이동이 발생했고, 그 중 2마리는 4주차에 완전한 스텐트 이동이 진행되었다. HFLAT-스텐트 그룹에서는 4주차에 2마리(2/6, 33.3%)의 쥐에서 부분 이동이 발생하였다. 대조적으로, HiRINC-스텐트 그룹에서는 부분적 또는 완전한 스텐트 이동이 관찰되지 않았다. 대조군의 스텐트 이동 발생률은 HiRINC-스텐트 그룹(P = 0.014)에 비해 현저히 높았다. HFLAT-스텐트 군의 발생률은 HiRINC-스텐트 군에 비해 높고, 대조군에 비해 낮았으나 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다 (모두 P=0.439).
도 13의 a 내지 f은 반응 조건을 조절하여 다공성 구조층의 기공 직경 및 두께를 다양하게 조절할 수 있으며, 이에 따른 접착력의 조절이 가능함을 보여준다. 기공의 직경 및 두께를 조절한 RINC의 SEM 이미지를 표면(도 13의 a 및 d); 단면(도 13의 b 및 e)에서 관찰한 것이며, 이에 따른 랩 전단 값을 측정함으로써(도 13의 c 및 f) 반응 조건을 통한 접착력 조절이 가능함을 보여준다. 도 14의 a 내지 d는 PTFE 코팅 니티놀 스텐트 표면 상에 나노구조를 다양하게 적용하는 방법을 보여준다. 도 14의 a 및 c는 눈에 띄게 균일하고 부드러운 질감을 지닌 베어 PTFE 표면을 보여준다. 도 14의 b 및 d는 합성 후 나노 구조를 보여준다.
도 8의 a는 쥐의 식도에 스텐트, 하이드로겔이 코팅된 HFLAT-스텐트, HiRINC-스텐트를 설치하여 4주간 추적한 스텐트 이동 결과에 대한 개요도이며, 도 8의 b은 4주간의 엑스선 촬영을 통한 비교 결과이다. 대조군인 스텐트에서는 5마리(83.3%)의 쥐에서 스텐트 이동이 발생했으며, HFLAT 그룹에서는 4주차에 2마리(33.3%)의 쥐에서 부분 이동이 발생했다. 대조적으로, HiRINC-스텐트에서는 부분적 또는 완전한 스텐트 이동이 관찰되지 않았다.
3. 논의
접착 강화제 RINC는 하이드로겔 적용을 통해 조직과 스텐트 사이의 갭(gap)을 가교(bridge)하고, 이동 방지를 가능하게 하며, 쥐 식도 내에서 비침습적 장기 고정을 가능하게 함으로써 이러한 문제를 해결한다. RINC는 하이드로겔 함침 후 기계적 맞물림과 함께 수소 결합 및 반데르발스 힘을 통한 물리적 가교(cross-linking)를 나타내어, 하이드로겔에 대한 견고한 접착을 보장한다. 이식 후, 하이드로겔은 각각 수소 및 아마이드(amide) 결합을 통해 물리적 및 공유 가교를 거쳐, 생물학적 조직에 대한 강력한 접착력을 강화한다. 이 전략은 종래의 기계적 기반 스텐트 고정 접근법과는 다르다. 본 발명의 공정은 상업용 의료용 기재 상에 구멍이 난 나노구조를 덮은 후, 간단한 하이드로겔 코팅을 적용하는 것을 포함한다. 이 전략은 조직과 하이드로겔 사이의 즉각적인 결합을 보장하여, 스텐트 삽입 후에도 비침습적이고 수술이 필요 없는 고정을 가능하게 한다. 또한, 수술적 봉합이 없기 때문에 조직의 염증으로 이어질 수 있는 추가 부작용을 예방할 수 있다. 하이드로겔은 접착력을 강화할 뿐만 아니라 기계적 탄력성, 높은 생체 적합성, 섬유증 세포 과증식 최소화, 및 항염증 반응도 제공한다.
HiRINC의 설계에는 임상 적용을 가능하게 하기 위하여 몇 가지 고려 사항이 이루어졌다. 클립, 스텐트 고정, 및 바브을 사용한 초기 노력은 스텐트 고정에서 유망한 결과를 나타냈다. 그러나, 조직 손상과 관련된 수술 합병증 및 기술적으로 집약적인 제조 공정, 특히 환자별 요구 사항으로 인해 임상에서 폭넓게 적용되지 못하였다. HiRINC는 매끄러운 표면을 강화하는 천공된 나노구조를 통해 스텐트 이동 위험을 완화하고, 계면에서 기계적 연결(interlocking)을 제공한다. 상기 나노구조의 깊은 기공 채널에 유연한 하이드로겔을 통합하면 안정성이 더욱 향상된다. 이 접근 방식은 HiRINC에 강화된 접착 안정성과 내구성을 부여하여 박리, 전단 응력, 팽윤(swelling), 탈팽윤(deswelling) 및 굽힘을 포함한 문제에 효과적으로 저항한다.
4. 다양한 하이드로겔의 제조
4.1 폴리도파민(polydopamine; PDA) 기반 하이드로겔 제조
도파민(Dopamine hydrochloride) 30mg를 1M NaOH 수용액 22 mL과 함께 첨가하여 300 rpm에서 20 분간 교반하였다. 이후, 아크릴아미드(Acrylamide; AAm) 10 g를 첨가하고 10 분간 추가 교반하였다. 개시제로서 과황산암모늄(ammonium persulfate; APS) 1000 mg, 가교제로서 N,N-메틸렌비스아크릴아마이드 24 mg, 가교 촉매를 위한 트리에탄올아민(triethanolamine;　TEA) 20 μL를 순차적으로 첨가하고 추가 교반하여 조성을 균일화하였다. 완성된 전구체 조성물은 냉장 보관하였으며, 사용 직전 자외선 혹은 온도 조건에 따라 가교하여 하이드로겔로 형성하였다.
4.2 키토산(Chitosan) 기반 하이드로겔 제조
키토산 400 mg과 증류수 16 mL를 첨가한 후, 아크릴산(AAc) 16 mL를 첨가하여 교반하였다. 이후, 테레프탈알데하이드(terephthalaldehyde; TPD) 240 mg를 첨가하고 상온에서 교반하였다. 이후, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 800 mg를 첨가하여 추가 교반하였다. 이후, 과황산암모늄(APS) 400 mg 및 가교제인 N,N-메틸렌비스아크릴아마이드 200 mg를 순차적으로 첨가한 후 교반하였다. 제조된 하이드로겔 전구체 용액은 자외선 혹은 온도 조건에 따라 가교하여 하이드로겔로 형성하였다.
5. 다양한 하이드로겔의 적용 및 이에 따른 평가
5.1 나노구조 유무에 따른 폴리도파민(PDA) 기반 하이드로겔의 크로스컷(Cross-cut) 접착 성능 비교
15Х15 mm2 크기의 베어(bare) 실리콘(Si) 웨이퍼 기판에 졸-겔(sol-gel)법으로 실리카 나노구조를 형성하고, 폴리도파민(PDA) 기반 하이드로겔을 도포한 후, 70℃에서 30 분간 열경화하였다. 또한, 베어 Si 웨이퍼 기판에 실리카 나노구를 형성하지 않고, PDA 하이드로겔을 도포한 후 동일한 조건에서 열경화하였다.
크로스컷 시험(Cross-cut test)을 수행하였다. 블레이드를 이용하여 샘플 표면에 5 mm 간격의 격자 형태로 절개(crosshatch)를 형성하고, 스카치 테이프(scotch tape)를 동일한 압력으로 10 초간 접착한 후, 180° 방향으로 벗겨내어 접착층의 유지 상태를 평가하였다. 그 결과, 나노구조 기판에서는 절단 격자 부위에서도 하이드로겔이 견고하게 유지되며 박리 흔적이 거의 관찰되지 않았다. 반면, bare 기판에서는 절단 부위를 따라 하이드로겔이 광범위하게 박리되었다.
5.2 나노구조 유무에 따른 키토산 하이드로겔의 크로스컷 접착 성능 비교
키토산 기반 하이드로겔을 실리카 나노구조 유무에 따라 Si 웨이퍼에 도포하고 75℃에서 30 분간 열경화한 후 크로스컷 시험을 수행하였다. 실리카 나노구조 기판에서는 절단면에서 하이드로겔의 유지력이 우수했으며, 베어 기판에서는 절단선을 따라 명확한 박리 현상이 관찰되었다.
5.3 PDA 하이드로겔의 랩 전단 시험(lap shear test)에 따른 기계적 접착력 분석
PDA 하이드로겔을 베어(bare) 및 실리카 나노구조 Si 웨이퍼에 각각 형성한 후, 랩 전단 시험(lap shear test)을 수행하였다. 랩 전단 시험은 경화된 하이드로겔이 코팅된 두 기판을 1cm × 1cm 면적으로 중첩시킨 후, 만능 인장 시험기(universal testing machine)를 이용하여 전단 방향으로 분당 50 mm의 속도로 하중을 가해 파괴 하중과 변위를 측정하였다. PDA 함량이 상대적으로 낮은 조건(0.12 w/w% 및 0.25 w/w%)에서도, 실리카 나노구조 표면에서 최대 전단 하중이 각각 약 2.8 배(0.12 w/w%) 및 약 6 배(0.25 w/w%) 이상 증가하였고, 파괴 변위 또한 연장된 것을 확인하였다. PDA 함량이 높을수록 접착력과 에너지 흡수량이 더욱 향상되며, 실리카 나노구조의 기계적 보강 효과가 뚜렷하게 나타났다 (도 15의 a 및 b).
5.4 PDA 하이드로겔의 박리 시험(peel test)에 따른 박리 저항력 분석
PDA 기반 하이드로겔을 베어 Si 웨이퍼 및 실리카 나노구조 Si 웨이퍼 표면에 각각 형성한 후, 박리 시험(peel test)을 수행하였다. 1.5cm × 1cm 면적으로 접착된 하이드로겔 시편에 대해 전단 방향과 수직으로 13 mm/min의 속도로 인장하여 박리 저항력을 평가하였다. 그 결과, 도 16에 도시된 바와 같이, 나노구조 기판에서는 베어 기판에 비해 피크 박리 하중이 약 13 배 이상 증가하였으며, 박리 전 구간에 걸쳐 높은 하중이 지속되고 점진적으로 저하되는 하중-변위 곡선이 나타났다. 이는 나노구조 표면에 의한 기계적 맞물림 및 계면 결합력 향상에 기인한 것이다.
5.5 키토산 하이드로겔의 랩 전단 시험(lap shear test) 및 박리 시험(peel test) 분석
키토산 기반 하이드로겔을 베어 Si 웨이퍼 및 실리카 나노구조 Si 웨이퍼 표면에 각각 형성하였다. 랩 전단 시험은 1cm × 1cm 면적의 시편에 대해 50mm/min의 속도로 수행하였으며, 박리 시험은 1.5cm × 1cm 면적에 대해 13mm/min 속도로 박리 하중을 측정하였다. 그 결과, 도 17의 a 및 b에 도시된 바와 같이, 나노구조 기판에서는 베어 기판 대비 최대 전단 하중이 약 6 배 증가하였고, 파괴 변위도 개선되었다. 박리 시험에서도 피크 박리 하중이 약 16 배 이상 증가하였으며, 평균 하중이 높은 수준으로 지속되는 곡선이 관찰되었다. 이는 기계적 맞물림 및 계면 결합 향상에 기인한 것이다.
5.6 팽윤 시간에 따른 접착력 비교
PVA-AAc 기반 하이드로겔 전구체를 각각 베어Si 웨이퍼 및 다공성 실리카 나노구조 Si 웨이퍼에 도포하고, UV경화하여 고정하였다. 이후 각 시편을 증류수에 서로 다른 시간(예: 1시간, 6시간, 12시간) 동안 팽윤시킨 후, 랩 전단 시험을 수행하였다. 시험은 1cm×1cm 중첩 면적에서 50 mm/min 속도로 진행하였다. 도 18에 도시된 바와 같이, 실리카 나노구조 기판은 12 시간 이상의 장기 팽윤 후에도 높은 접착력을 유지한 반면, 베어 기판은 접착력이 빠르게 감소하였다. 이는 기계적 맞물림과 계면 결합 효과가 수중 환경에서도 계면 안정성 향상에 기여함을 시사한다.
5.7 다공성 구조층 내 약물 담지 여부 시각화
형광 물질인 FITC를 베어 Si 웨이퍼 및 실리카 나노구조 Si 웨이퍼에 각각 9000 rpm, 1 분간 스핀코팅하여 도포하였다. 이후 UV 조사를 통해 형광 관찰을 수행한 결과, 베어 기판에서는 형광이 미미하거나 관찰되지 않았으나, 나노구조 기판에서는 형광 신호가 강하게 나타났다. 이는 다공성 구조층(다공성 실리카 나노구조)의 기공 내부로의 형광 분자의 침투 및 고정에 기인한 것으로 판단된다 (도 19).
또한, 약물 담지 및 방출 성능을 평가하기 위하여, PDA 기반 하이드로겔을 0.5 cm의 디스크 형태로 경화시킨 후, 10 mM 로다민 B(Rhodamine B) 용액 500 μL에 1 시간 동안 침지(swelling)하여 약물을 로딩(loading)하였다. 해당 시료를 증류수에 24 시간 침지한 후 촬영한 결과, 초기에는 염료가 겔 내에 균일하게 분포되어 있었으며, 시간이 경과함에 따라 외부 매질로의 방출이 관찰되어 염료가 로딩되어 있지 않은 하이드로겔과 비슷한 형상을 나타냈다. 이는 본 발명의 하이드로겔이 약물 전달 플랫폼으로서 활용 가능함을 시각적으로 입증하는 결과이다 (도 19).
5.8 박막 하이드로겔 코팅의 스프레이 코팅 공정 적용성 평가
1.6에서 사용한 하이드로겔 전구체 용액을 스프레이 방식으로 실리카 나노구조가 형성된 기판(즉, RINC가 합성된 실리콘 웨이퍼) 위에 분사하였다. 분사 거리 약 10 cm, 분사 시간 5초 조건에서 코팅을 수행한 결과, 기판 전면에 균일하고 얇은 하이드로겔 막이 형성되었으며, 또한, 실리카 나노구조 내부로 침투한 것을 확인하였다 (도 20). 스프레이 코팅 조건(압력, 거리, 분사 시간)을 조절함으로써 코팅 두께 및 침투 깊이의 정밀 제어가 가능하였다. 이는 본 발명의 하이드로겔 조성물이 박막 코팅 공정에 적용하기에 적절한 것을 입증한다.
9) 탈착 용액에 따른 하이드로겔 접착력 변화 평가
PVA-AAc 기반 하이드로겔을 실리카 나노구조가 형성된 Si 웨이퍼에 형성하고, 랩 전단 시험을 통해 접착 강도를 측정하였다. 이후 동일한 시편을 0.5M 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액에 침지하여, 하이드로겔의 탈착 반응을 유도하였다. 약 5 분 내지 10 분 이내에 하이드로겔의 접착력이 저하되는 것을 확인하였다. 이는 본 발명의 하이드로겔 조성물이 특정 조건 하에서 탈착 가능함을 의미한다 (도 21의 a 및 b).
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 기재;
    상기 기재 상에 형성되는 다공성 구조층; 및
    상기 다공성 구조층 상에 형성되며, 하이드로겔을 포함하는 하이드로겔 층
    을 포함하는, 복합 접착 구조체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 구조층은 기재 유래 다공성 구조층 또는 코팅형 다공성 구조층을 포함하는 것인, 복합 접착 구조체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 구조층의 두께는 5 nm 내지 1000 nm인 것인, 복합 접착 구조체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 구조층의 공극의 직경은 1 nm 내지 500 nm인 것인, 복합 접착 구조체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로겔 층은 상기 다공성 구조층의 공극에 침투하여 형성되는 것인, 복합 접착 구조체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 구조층 및 상기 하이드로겔 층은 화학적 및 물리적 결합하는 것인, 복합 접착 구조체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 폴리비닐알코올(PVA), 알지네이트(Alg), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 키토산(Chitosan), 젤라틴(Gelatin), 폴리아크릴산(PAAc), 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리나이팜(PNIPAM), 아가(Agar), 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산)(PAMPS) 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체, 이소부틸렌무수말레인산공중합체, 메타아크릴산아크릴산부틸공중합체, 메톡시에틸렌무수말레인산공중합체, 폴리우레탄, 히알루론산, 알긴산, 도파민, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 이들의 유도체에서 선택되는 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는 것인, 복합 접착 구조체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로겔 층의 두께는 10 nm 내지 5 mm인 것인, 복합 접착 구조체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 기재는 합금, 생분해성 폴리머, 및 비분해성 폴리머에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 복합 접착 구조체.
  10. 제 1 항에 따른 복합 접착 구조체를 포함하는, 의료 기기.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 의료 기기는 체내 삽입형 소자인 것인, 의료 기기.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 의료 기기는 비혈관용 스텐트, 혈관용 스텐트, 인공 보철물, 카테터, 의학용 드레싱, 필름, 섬유, 메쉬, 분말, 마이크로스피어, 시트, 스펀지, 폼, 봉합 앵커링 기기, 도관, 플레이트 및 스크류, 약물 전달 기기, 또는 유착 방지막인 것인, 의료 기기.
  13. (a) 기재 상에 다공성 구조층을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 다공성 구조층 상에 하이드로겔 층을 형성하는 단계
    를 포함하는, 복합 접착 구조체의 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 단계 (a)는, 상기 기재를 표면 처리하는 것; 또는 상기 기재의 표면에 코팅형 다공성 구조층을 형성하는 것을 포함하는 것인, 복합 접착 구조체의 제조 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 폴리비닐알코올(poly (vinyl alcohol); PVA); 알지네이트(Alg), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 키토산(Chitosan), 젤라틴(Gelatin), 폴리아크릴산(PAAc), 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리나이팜(PNIPAM), 아가(Agar), 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산)(PAMPS), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체, 이소부틸렌무수말레인산공중합체, 메타아크릴산아크릴산부틸공중합체, 메톡시에틸렌무수말레인산공중합체, 폴리우레탄, 히알루론산, 알긴산, 도파민, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 이들의 유도체에서 선택되는 하나 이상의 친수성 고분자를 포함하는 것인, 복합 접착 구조체의 제조 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 단계 (b)는 딥코팅(dip-coating), 캐스트코팅(cast-coating), 드롭코팅(drop-coating), 스프레이코팅(spray-coating) 또는 스핀코팅(spin-coating)의 방법으로 수행되는 것인, 의료용 소재의 제조 방법.
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