WO2025216059A1 - 自律神経の活動量を評価する方法 - Google Patents

Abstract

皮膚ガスと、自律神経の活動量との関連に着目し、皮膚ガスに基づく自律神経の活動量の決定方法を提供する。自律神経の活動量と関連する自律神経関連皮膚ガスを特定し、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガス量に基づき、自律神経の活動量を評価する方法、自律神経の活動量の評価装置及び自律神経の活動量の評価システムを提供する。

Description

自律神経の活動量を評価する方法

　本発明は、自律神経関連皮膚ガスの量に基づいて、自律神経の活動量を評価する方法に関する。

　ヒトの体表面から放散される揮発性物質を皮膚ガスといい、皮膚揮発性物質（Skin Volatile Emissions)とも呼ばれる。皮膚ガスは体臭の一因となっている。一方、体表面から放散される皮膚ガスはサンプリング及び定量が難しかったが、近年分析技術の向上により、皮膚ガス成分の定性及び分析が試みられてきている。その結果、皮膚ガスには、６００種類以上の化合物が含まれることが分かってきた。皮膚ガスは、アルデヒド、酸、ケトン、アルコール、ハイドロカーボン、エステルなどの化合物から構成され、酢酸、オクタン酸、ノナン酸、ゲラニルアセトン、６－メチルーヘプテンー２－オン、ノナナール、デカナールなどが主要な化合物として知られている。
皮膚ガスは、放散経路で分類することができ、表面反応由来、皮膚腺（汗腺、皮脂腺）由来、及び血液由来に大別される。表面反応由来の皮膚ガスとは、皮膚腺から分泌された成分が、皮膚の表面において、皮膚常在菌、酸素、及び紫外線などの作用によって、揮発性化合物に変化し放散される皮膚ガスをいう。皮膚腺由来の皮膚ガスは、汗腺や皮脂腺から放散される皮膚ガスであり、発汗や皮脂腺の分泌により増加することが知られている。血液由来の皮膚ガスとは、代謝や生体内反応により生じた血中の成分が揮発して直接皮膚から放散する経路であり、血液によって運ばれている揮発成分はこの経路で主に放散される。さらに、汗の成分は血漿であることから、血液中の揮発成分は皮膚腺由来でも放散されうる。このように、皮膚ガスは、皮膚表面の反応に基づく外因性の成分と、生体の内面に起因する内因性の成分とにも分類することができる。内因性の成分は、先天的な遺伝や年代的に生じる老化などに起因し、これらの指標として使用することができ、外因性の成分は紫外線暴露を含む環境やライフスタイルの要因に起因し、これらの指標として使用することができる。皮膚ガスを調べることにより、健康のモニタリングや、医療への応用が期待されている。具体的に、アセトンを用いた糖尿病指標値の推定（特許文献１：特開２０２０－０１６４４８号公報）、アセトン量を用いたアトピー性皮膚炎の評価方法（特許文献２：特開２０１９－２１９２５６号公報）、窒素ガス量により疲労度を決定する方法（特許文献３：特開２０１９－７８５８５号公報）、皮膚ガスに基づく血糖値の推測方法（特許文献４：特開２０１７－１５１０６３号公報）、皮膚ガスパターンによるがんの評価方法（特許文献５：特開２０２１－１４８５１７号公報）、中鎖～長鎖アシルカルニチン及び２次胆汁酸から選ばれる成分に基づくパーキンソン病の診断方法（特許文献６：特開２０１７－１３８１４１号公報）などが開発されている。

　内因性の皮膚ガスの種類は、さらに生体内の代謝に基づく成分、摂取物に基づく成分、腸内細菌由来の成分に分類される。代謝に基づく成分としては、アンモニア、アミン類、アセトンが挙げられ、摂取物に基づく成分として、飲酒に起因するエタノールやアセトアルデヒド、カレー摂食に起因するクミンアルデヒド、ニンニク類の摂食によるジアリルジスルフィドやアリルメチルスルフィド、喫煙に起因するニコチン、メチルフラン、及び２，５－メチルフランが挙げられる。腸内細菌由来の成分としては、水素、メタン、エタン、エチレンが挙げられていた（非特許文献１：におい・かおり環境学会誌４８巻６号４１０～４１７頁）。

特開２０２０－０１６４４８号公報 特開２０１９－２１９２５６号公報 特開２０１９－７８５８５号公報 特開２０１７－１５１０６３号公報 特開２０２１－１４８５１７号公報 特開２０１７－１３８１４１号公報

におい・かおり環境学会誌４８巻６号４１０～４１７頁

　客観的指標に基づき自律神経の活動量を決定可能な方法を提供することを目的とする。

　本発明者らは、腸管バリア機能と自律神経の活動量との関連に着目し、自律神経の活動量を決定可能な客観的指標として使用するために、腸管バリア機能を簡潔に決定可能な指標について鋭意研究を行ったところ、驚くべきことに特定の皮膚ガスが、腸管バリア機能と関連することを見出した。この知見と、腸管バリア機能と自律神経の活動量との関連性に基づき、本発明に至った。具体的に、自律神経の活動量に関連する皮膚ガスの量に基づき、自律神経の活動量を決定する方法を提供する。より具体的には、本発明は以下に関する：
［１］　自律神経の活動量を評価する方法であって、
　　採取された皮膚ガスを分析し、自律神経関連皮膚ガスを検出する工程；
　　予め決定された自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係を用いて、検出された自律神経関連皮膚ガスのうちの少なくとも１つの皮膚ガスの量から自律神経の活動量を評価する工程
　を含む、前記方法。
［２］　前記自律神経関連皮膚ガスが、デカン、エチルベンゼン及び／又はキシレン、ノナナール、及びデカナールからなる群から選ばれる、項目１に記載の方法。
［３］　前記自律神経関連皮膚ガスが、腸管バリア機能の指標となる、項目２に記載の方法。
［４］　前記対応関係が、前記自律神経関連皮膚ガスの量の範囲と自律神経の活動量との関係を示す対応表、又は前記自律神経関連皮膚ガスの量の閾値と自律神経の活動量との関係である、項目１に記載の方法。
［５］　自律神経の活動量の評価装置であって、以下の：
　　皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力される入力部；
　　少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、自律神経の活動量との対応関係を記憶する記憶部；
　　入力された分析結果のデータと、記憶部に記憶された前記対応関係とから、自律神経の活動量を決定する処理部；
　　決定された自律神経の活動量を出力する出力部；
　を含む、前記自律神経の活動量の評価装置。
［６］　前記自律神経関連皮膚ガスの種類が、デカン、エチルベンゼン及び／又はキシレン、ノナナール、デカナールからなる群から選ばれる、項目５に記載の自律神経の活動量の評価装置。
［７］　前記自律神経の活動量の評価装置が、決定された対象の自律神経の活動量に基づいて、自律神経の活動量に応じた生活改善案を提供し、ここで：
　前記記憶部が、対象の自律神経の活動量と、自律神経の活動量に応じた生活改善との対応関係をさらに記憶し；
　前記処理部が、決定された対象の自律神経の活動量と、記憶部に記憶された前記対応関係とから、自律神経の活動量に応じた生活改善案を決定し；
　　前記出力部が、決定された生活改善案を出力する
　を含む、項目５に記載の自律神経の活動量の評価装置。
［８］　前記生活改善案が、ストレス緩和の勧告、専門医への相談、サプリメントの提供、食品（栄養素）摂取の推奨、運動の推奨、睡眠習慣、禁煙、節酒からなる群から選ばれる少なくとも１である、項目７に記載の自律神経の活動量の評価装置。
［９］　項目５～８のいずれか一項に記載の自律神経の活動量の評価装置を含むシステムであって、
　自律神経の活動量の評価装置が、ネットワークに接続されており、
　前記入力部においてネットワークを介して、皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力され；
　前記出力部からネットワークを介して決定された自律神経の活動量又は生活改善案を出力する
　を含む、前記システム。
［１０］　ネットワーク接続された皮膚ガス分析装置をさらに含み、前記皮膚ガス分析装置が、
　皮膚ガス採取部； 
　皮膚ガス分析部；及び
　ネットワーク接続された出力部
を含む、項目９に記載のシステム。
［１１］　ネットワーク接続された端末装置をさらに含み、端末装置が、以下の：
　　前記自律神経の活動量の評価装置と接続されるネットワーク接続部；
　　前記ネットワーク接続部を介して、前記の評価装置の出力部から出力された対象の自律神経の活動量、及び／又は生活改善案からなる群から選ばれる少なくとも１つを出力する端末出力部
　を含む、項目９に記載のシステム。
［１２］　自律神経の活動量の評価装置であって、以下の：
　皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力される入力部；
　少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、自律神経の活動量についての情報とを含む教師データを用いて事前学習され、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と含む入力情報を入力した場合に、自律神経の活動量を出力する学習部；及び
　　学習部から出力された自律神経の活動量を出力する出力部
　を含む、前記自律神経の活動量の評価装置。
［１３］　項目１２に記載の自律神経の活動量の評価装置を含むシステムであって、
　自律神経の活動量の評価装置が、ネットワークに接続されており、
　前記入力部においてネットワークを介して、皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力され；
　前記出力部からネットワークを介して決定された自律神経の活動量を出力する
　を含む、前記システム。

　自律神経関連皮膚ガスの量を測定することにより、自律神経の活動量を決定することができる。

図１は、腸管バリア傷害処理の前（Control）、及び腸管バリア傷害処理後（Barrier Disruption）における尿中ラクツロース／マンニトール比の比較を示す。 図２は、腸管バリア機能と、自律神経の活動量の比較を示す（図２Ａ：トータルパワー、図２Ｂ：ｃｃｖＴＰ）。 図３は、本発明に係る自律神経の活動量の評価装置１０の構成図を示す。自律神経の活動量を決定するための処理が、入力部１１、記憶部１２、処理部１３、出力部１４及び学習部１５等がバスで接続されたハードウェア資源において協同して実行される。 図４は、インターネット上に配置された本発明に係る自律神経の活動量の評価装置１０を含む自律神経の活動量の評価システム２０の構成図を示す。

　本発明は、採取された皮膚ガスのうち自律神経関連皮膚ガスの量に基づいて、自律神経の活動量を評価する方法、並びに自律神経の活動量の評価装置及びシステムに関する。さらに、採取された皮膚ガスのうち腸管バリア機能関連皮膚ガスの量に基づいて、腸管バリア機能を評価する方法、並びに腸管バリア機能評価装置及びシステムにも関する。

［自律神経の活動量を評価する方法］
　本発明は、以下の：
　採取された皮膚ガスを分析し、自律神経関連皮膚ガスを検出する工程；及び
　予め決定された自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係を用いて、検出された自律神経関連皮膚ガスのうちの少なくとも１つの皮膚ガスの量から自律神経の活動量を評価する工程
　を含む、自律神経の活動量を評価する方法に関する。
　自律神経関連皮膚ガスとして、生体由来のガスを客観的指標とすることで、その量に基づいて自律神経の活動量を評価することができる。自律神経の活動量の評価は、鬱や慢性疲労を患うか否かの決定であってもよいし、鬱や慢性疲労を患うか否かに加えて、鬱や慢性疲労の重症度を決定してもよい。自律神経の活動量の評価方法は、鬱や慢性疲労の検査方法、鬱や慢性疲労度の決定又は判別方法ということができ、或いは鬱や慢性疲労を患う可能性又はリスクの決定方法ということもできる。本発明は、さらに、鬱や慢性疲労の評価のために、自律神経関連皮膚ガスの量を決定するための方法に関してもよい。かかる方法は、
　　採取された皮膚ガスを分析し、自律神経関連皮膚ガスを検出する工程；及び
　　自律神経関連皮膚ガスのうちの少なくとも１つの皮膚ガスの量を決定する工程
　を含んでもよい。

　自律神経は、意思とは無関係に働く神経の総称であり、体温、呼吸、発汗など生命の維持に必須の働きをしている。自律神経は、交感神経及び副交感神経に分類される。交換神経は、日中起きているときや、緊張しているときに優位になり、体温上昇、心拍数の増加、血圧増加をもたらす。一方、副交感神経は、リラックス状態や寝ている状態で優位になり、体温低下、心拍数低下、血圧低下をもたらす。　自律神経が乱れることにより、不眠、疲労感、頭痛、肩こり、動悸、めまい、耳鳴りなど様々な身体症状が生じうる。また、鬱や慢性疲労、自律神経失調症の原因ともなる。自律神経の活動量の計測としては、いくつかの手法が知られているが、一般に、心電図、心拍変動検査、皮膚電気活動、鳥肌反応検査、皮膚紋画症、指尖容積脈波、シェロング規律運動などが挙げられるが、これらの検査を元に医師による問診や、除外診断を元に診断が行われている。一例として心電図において、ｃｃｖＴＰを自律神経活動量とする検査法も使用されている。自律神経の活動量とは、自律神経機能全体の働きにより表されてもよく、トータルパワー（すなわち、交感神経（ＬＦ）と副交感神経（ＨＦ）の活動量の和）が用いられてもよい。

　本発明では、腸管バリア機能と、自律神経の活動量との間の関連が示されている（図２）。また、腸管バリア機能と、自律神経関連皮膚ガスとの間の相関性が示されている（実施例１）。また、自律神経関連皮膚ガスと、自律神経の活動量及び／又はバランスとの相関性が示されている（実施例３）。これにより、自律神経関連皮膚ガスの量を元に、自律神経の活動量、特にトータルパワー（ＬＦ＋ＨＦ）、及びｃｃｖＴＰ、及びバランス（ＬＦ／ＨＦ）決定することができる。
　本発明により決定される自律神経の高い活動量において、対象が実際に患っている症状又は状態は、鬱又は慢性疲労のうち任意の症状又は状態であってもよい。
　より具体的に、自律神経関連皮膚ガスの量が高いほど、鬱又は慢性疲労の重症度が重いと判定してもよい。一方、自律神経関連皮膚ガスの量が低いほど、鬱又は慢性疲労の重症度が軽いと判定することができる。

［自律神経関連皮膚ガス］
　自律神経関連皮膚ガスは、皮膚から放散される皮膚ガスのうち、自律神経の活動量に関連する皮膚ガスをいう。自律神経関連皮膚ガスとしてデカン、エチルベンゼン及び／又はキシレン、ノナナール、デカナールが挙げられる。理論に限定されることを意図するものではないが、腸管バリア負荷試験の結果、腸管バリア機能と自律神経の活動量との関連が示されている（図２）ことから、自律神経関連皮膚ガスは、皮膚常在菌ではなく、腸管細菌叢に由来すると考えられるが、それに限定されず、皮膚常在菌を含めた任意の細菌由来であってもよい。したがって、本発明に係る自律神経関連皮膚ガスは、腸管バリア機能関連皮膚ガスともいうことができる。自律神経関連皮膚ガス／腸管バリア機能関連皮膚ガスは、下記の式：
で表される。エチルベンゼンとキシレンは、分子量が等しく、さらにその性質が近いこともあり、ガスクロマトグラフィーでの分離が困難である場合がある。またキシレンとして、
o-キシレンを記載したが、ｐ－キシレン、及びｍ－キシレンについてもそれぞれ分離が困難である場合がある。したがって、本発明では、自律神経関連皮膚ガスとして、エチルベンゼン及び／又はキシレンについて言及する場合、ガスクロマトグラフィー上ではその混合物を指す場合も含まれる。自律神経関連皮膚ガス／腸管バリア機能関連皮膚ガスは、デカン、ノナナール及びデカナールからなる３種類の化合物と、エチルベンゼン及び／又はキシレンからなる１種類の混合物とからの任意に選択される１つが用いられるが、任意の２種、３種、又は全種の組み合わせが用いられてもよい。組み合わせを用いる場合、合計量を用いてもよいし、自律神経の活動量への寄与度を考慮してもよい。

　自律神経関連皮膚ガスの採取及び分析は任意の手法により行ってもよい。皮膚ガスは、ヒトの体表面から放散されるガスを採取することによって採取することができ、皮膚ガスの採取は、コットンや高分子材料（ＰＤＭＳなど）を用いた接触サンプリング、ウェアラブルデバイス（特開２０２３－９９３２２号）などにより行われてもよい。また、手からの皮膚ガスを採取する場合には、手全体をガス非透過性の袋（例えばビニル袋）で覆って手首の部分で密封しておくことができる。袋には、袋の中のガスを導入又は取り出すことができる開閉可能な採取口を有すると好ましい。袋の中のガスは、空気であるか、又は不活性ガス（例えば窒素ガス）で置換してあると好ましい。所定の時間経過後、袋の中のガスを上述の採取口から別の容器（例えば保管容器）に移し替えることができる。保管容器に含まれる肌関連皮膚ガスの分析は、クロマトグラフィー及び／又は質量分析などの本件技術分野に周知の手法により分析することができる。より好ましくは、ガスクロマトグラフィー－質量分析（ＧＣ－ＭＳ）を用いて分析することができる。自律神経関連皮膚ガスの量は、皮膚ガスの採取方法、採取時間、及び分析方法を定格化することで、クロマトグラムのArea％自体の値を用いてもよい。このように皮膚ガスの採取は、非侵襲でかつ簡便に行うことができるため、身体への負荷がなく、容易に採取することができる。

［腸管バリア機能を評価する方法］
　本発明のさらに別の態様では、本発明は、腸管バリア機能を評価する方法に関してもよい。より具体的に、以下の：
　　採取された皮膚ガスを分析し、腸管バリア機能関連皮膚ガスを検出する工程；及び
　　腸管バリア機能関連皮膚ガスのうちの少なくとも１つの皮膚ガスの量、及び予め決定された腸管バリア機能関連皮膚ガスと腸管バリア機能との対応関係を用いて、腸管バリア機能を評価する工程
　を含んでもよい。腸管バリア機能の評価を介して、腸管内の健常性を決定することができる。腸管バリア機能は、腸管上皮細胞におけるタイトジャンクションの健常性に基づいている。タイトジャンクションは、腸上皮細胞の細胞間の結合であり、オクルジン、クラウジン、ZO―１などの構成タンパク質により構成される。タイトジャンクションの形成により細胞間隙を通過しようとする異物に対する物理的障壁となり、体内への異物の侵入が抑制される。炎症性腸疾患や、過敏性腸症候群などの消化器疾患により、腸管バリア機能が低下することにより、腸管から体内への異物の侵入が生じることとなる。腸管バリア機能を評価する方法は、腸管バリア機能を決定する方法ということもできる。本発明は、さらに、腸管バリア機能の評価のために、腸管バリア機能関連皮膚ガスの量を決定するための方法に関してもよい。かかる方法は、以下の：
採取された皮膚ガスを分析し、腸管バリア機能関連皮膚ガスを検出する工程；及び
腸管バリア機能関連皮膚ガスのうちの少なくとも１つの皮膚ガスの量を決定する工程
を含んでもよい。

　腸管バリア機能は、一般にマンニトール及びラクツロース負荷試験により、腸管バリア機能を決定することができる。小分子であるマンニトールは、腸管バリアを通過可能である一方、二糖類であるラクツロースはタイトジャンクションが破綻した箇所からのみ吸収される。マンニトール及びラクツロースを摂取後における血中又は尿中のラクツロース／マンニトール比（Ｌ／Ｍ比）を計測することで、腸管バリア機能を決定することができる。ラクツロース／マンニトール比の増加は、腸管バリア機能の低下を示す。理論に限定されることを意図するものではないが、腸管バリア機能が低下することで、生体の内面に起因する内因性の成分は血中へと浸透しやすくなり、皮膚ガスとして対外へ放散されやすくなる。

　本発明者らの研究により、健常女性において、自律神経活動量の測定及び腸管バリア機能評価を行ったところ、腸管バリア機能の低下と、自律神経の活動量が低下することが示されていた（図２）。これにより腸管バリア機能と、自律神経の活動量との関連が示された。

　本発明における自律神経の活動量を評価する方法は、予め決定された自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係を用いることで、一義的に自律神経の活動量を決定することができる。対応関係は、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係であってもよいし、自律神経関連皮膚ガスの種類及び量と自律神経の活動量との対応関係であってもよい。対応関係を用いることにより、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量から、自律神経の活動量を決定することができ、またさらに自律神経の活動量のみならず、鬱や慢性疲労を患う場合にその重症度と、自律神経関連皮膚ガスの量との対応関係を予め作成することもできる。このような対応関係として、対応表、グラフ、又は相関式であってよく、或いは閾値を利用することができる。自律神経の活動量の決定は、一義的に決定することができることから、医師の判断を必要とすることがなく、いわゆる非診断的方法ともいうことができる。本発明の方法は、医療従事者以外の者、例えば化粧品販売店における従業員、及びエステサロンなどの美容提供店、或いは検査会社における従業員により用いられ得る。

［自律神経の活動量の評価装置］
　本発明の別の態様は、自律神経の活動量を評価する装置（以下、自律神経の活動量の評価装置という）に関していてもよい。かかる自律神経の活動量の評価装置は、自律神経関連皮膚ガスの量に基づき、自律神経の活動量を決定することができる。かかる自律神経の活動量の評価装置は、具体的に以下の： 
　皮膚ガス分析結果のデータが入力される入力部１１；
　少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、自律神経の活動量との対応関係を記憶する記憶部１２；
　入力された皮膚ガス分析結果のデータの少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、記憶部１２に記憶された前記対応関係とから、自律神経の活動量を決定する処理部１３；
　決定された自律神経の活動量を出力する出力部１４；
を含む。一例として、記憶部１２に記憶された　少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係は、対応表、グラフ、又は相関式であってもよく、或いは１又は複数の閾値と自律神経の活動量との関係であってもいい。自律神経の活動量の評価装置は、自律神経の活動量の検査装置ともいうことができる。

自律神経の活動量の評価装置は、さらに処理部１３において、決定された自律神経の活動量に応じた、生活改善案を提供することを含んでもよい。このような自律神経の活動量の評価装置では、
　記憶部１２が、対象の自律神経の活動量と、自律神経の活動量に応じた生活改善との対応関係をさらに記憶し；
　処理部１３が、決定された対象の自律神経の活動量、及び記憶部１２に記憶された前記対応関係から、自律神経の活動量に応じた生活改善案を決定し；
　前記出力部１４が、決定された生活改善案を出力することが行われる。生活改善としては、ストレス緩和の勧告、専門医への相談、サプリメントの提供、食品（栄養素）摂取の推奨運動の推奨、睡眠習慣、禁煙、節酒が提案される。より具体的に、ストレス緩和の勧告、専門医への相談、サプリメントの提供、食品（栄養素）摂取の推奨運動の推奨、睡眠習慣、禁煙、節酒からなる群から選ばれる少なくとも１つ、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。

　処理部１３における自律神経の活動量の決定は、記憶部１２に記憶された少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係を読み出し、入力部１１から入力された皮膚ガス分析結果のデータの少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、前記対応関係から、自律神経の活動量を決定することができる。処理部１３は、入力された皮膚ガス分析結果のデータから、自律神経関連皮膚ガスの量を抽出する工程を行ってもよいし、予め皮膚ガス分析結果として、自律神経関連皮膚ガスの量のデータを入力されてもよい。自律神経関連皮膚ガスとしてデカン、ノナナール及びデカナールからなる３種類の化合物と、エチルベンゼン及び／又はキシレンからなる１種類の混合物とからの任意に選択される１つが用いられてもよいし、これらの任意の組み合わせであってもよい。対応関係が対応表の場合、分析データの自律神経関連皮膚ガスの量に対応する自律神経の活動量を対応表から読み出すことで自律神経の活動量を決定することができる。対応関係が相関式の場合、分析データの自律神経関連皮膚ガスの量を相関式に代入することで、自律神経の活動量についての数値を決定することができる。対応関係が１又は複数の閾値と自律神経の活動量との対応である場合、各閾値との比較により、自律神経の活動量を決定することができる。決定された自律神経の活動量は、記憶部１２に記憶されてもよく、記憶部１２から、又は処理部１３から直接、出力部１４を介して出力される。

　別の実施態様では、自律神経の活動量の評価装置は、自律神経の活動量を決定するにあたり、予め少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量に関する情報と、自律神経の活動量についての情報を教師データとして事前学習された学習部１５を用いることもできる。かかる学習部１５は、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量を含むデータを入力すると、その自律神経の活動量を出力するように事前学習されている。学習部１５を学習するときに用いる少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量に関する情報は、自律神経関連皮膚ガスの種類及び量に関する情報であってもよい。すなわち、自律神経関連皮膚ガスの種類及び量に関する情報と、自律神経の活動量についての情報を教師データとして事前学習された学習部１５を用いることもできる。かかる学習部１５は、自律神経関連皮膚ガスの種類及び量を含むデータを入力すると、その自律神経の活動量を出力するように事前学習されている。
　かかる自律神経の活動量の評価装置は、具体的に以下の： 
　皮膚ガス分析装置から、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量を含むデータを入力する入力部１１；
　予め少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量に関する情報と、自律神経の活動量についての情報とを教師データとして事前学習されており、入力部１１から入力された少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量を含むデータを入力すると、自律神経の活動量を出力する学習部１５；
　出力された対象の自律神経の活動量を出力する出力部１４
　を含む。かかる自律神経の活動量の評価装置は、さらに処理部１３及び記憶部１２を含んでもよく、処理部１３は、入力部１１から入力された自律神経関連皮膚ガスの種類及び量を含むデータを学習部１５に入力する制御や、学習部１５において出力された自律神経の活動量を出力部１４から出力させる制御を行ってもよい。また処理部１３は、入力された皮膚ガス分析結果のデータの事前調整を行ってもよい。一例として、入力部１１から入力される自律神経関連皮膚ガスの種類及び量を含むデータは、皮膚ガス分析結果のデータそのものであってもよく、その場合処理部１３は、入力された皮膚ガス分析結果のデータから、自律神経関連皮膚ガスの量を抽出する工程を行ってもよい。記憶部１２は、入力部１１から入力された自律神経関連皮膚ガスの種類及び量を含むデータや、学習部１５において出力された自律神経の活動量を一時的に記憶してもよい。

　　入力部１１は、インターフェイスを含む。インターフェイスは、例えば、キーボード、マウス等の操作部、ＬＡＮやポート等の通信部、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＢＤ－ＲＯＭ、メモリースティックなどの外部記憶装置に接続されていてもよい。自律神経関連皮膚ガスの種類及び量を含むデータは、操作部を介して入力されてもよい。さらに、操作部を介して、入力部１１から処理部１３における処理の指示を与えることができる。

　記憶部１２は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等のメモリ装置、ハードディスクドライブ等の固定ディスク装置、又はフレキシブルディスク、光ディスク等の可搬用の記憶装置などを有する。記憶部１２は、入力部１１から入力されたデータ及び指示を記憶してもよい。記憶部１２は、自律神経関連皮膚ガスの種類及び量と、自律神経の活動量との対応関係を記憶する。具体的に皮膚ガスの種類及び量と自律神経の活動量との対応関係は、対応表、グラフ、相関式、又は閾値を記憶する。記憶部１２は、処理部１３で行った演算処理結果等の他、コンピュータの各種処理に用いられるプログラム、データベースなどを記憶し、学習部１５のプログラムを記憶してもよい。コンピュータプログラムは、例えばＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ等のコンピュータ読み取り可能な記録媒体や、インターネットを介してインストールされてもよい。コンピュータプログラムは、公知のセットアッププログラム等を用いて記憶部１２にインストールされる。

　処理部１３は、記憶部１２に記憶しているプログラムに従って各種の演算処理を実行する。演算処理は処理部１３に含まれる中央演算処理装置（ＣＰＵ）によりおこなわれる。このＣＰＵは、入力部１１、記憶部１２、学習部１５、及び出力部１４を制御する機能モジュールを含み、各種の制御を行うことができる。これらの各部は、それぞれ独立した集積回路、マイクロプロセッサ、ファームウェアなどで構成されてもよい。処理部１３の各処理の後に生成した情報は、一旦、記憶部１２に記憶されてもよいし、そのまま次の処理に用いられてもよい。

　出力部１４は、処理部１３で演算処理を行って生成された自律神経の活動量を出力するように構成される。出力部１４は、演算処理の結果を直接表示する液晶ディスプレイ等の表示装置、プリンタ等の出力手段であってもよいし、外部記憶装置への出力又はネットワークを介して出力するためのインターフェイス部であってもよい。

　学習部１５は、例えば、ディープラーニング等の公知の機械学習技術を用いて、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量を含む入力データと、その際の自律神経の活動量についての情報との関係性を学習する。様々な対象において、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量についての情報と、その際の自律神経の活動量についての情報を入手しておき、これらのデータを用いて学習部１５を学習させることができる。ディープラーニングは、入力層、中間層及び出力層から構成される多層構造ニューラルネットワークを用いた機械学習である。入力層の各ノードには、検知情報の特徴ベクトルが入力される。中間層の各ノードは、入力層の各ノードから出力された各特徴ベクトルに重みを乗算した値の総和を出力し、さらに、出力層は、中間層の各ノードから出力された各特徴ベクトルに重みを乗算した値の総和を出力する。学習部１５は、各重みを調整しながら、出力層からの出力値と、自律神経の活動量の情報との差異が小さくなるように学習する。学習部１５に入力される入力データは、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量に関する入力データであり、好ましくは自律神経関連皮膚ガスの種類及び量に関する情報である。自律神経関連皮膚ガスは、デカン、エチルベンゼン及び／又はキシレン、ノナナール、及びデカナールから選ばれる任意の１種であってもよいし、これらの任意の組み合わせであってもよく、一の例としては４種すべての種類及び量が入力されてもよい。

［腸管バリア機能評価装置］
　本発明の別の態様は、腸管バリア機能を評価する装置（以下、腸管バリア機能評価装置という）に関していてもよい。かかる腸管バリア機能評価装置は、腸管バリア関連皮膚ガスの量に基づき、腸管バリア機能を決定することができる。かかる腸管バリア機能評価装置は、具体的に以下の： 
　皮膚ガス分析結果のデータが入力される入力部１１；
　腸管バリア機能関連皮膚ガスの量と、腸管バリア機能との対応関係を記憶する記憶部１２；
　皮膚ガス分析結果のデータの腸管バリア機能関連皮膚ガスの量と、記憶部１２に記憶された腸管バリア機能関連皮膚ガスの量と腸管バリア機能との対応関係から、腸管バリア機能を決定する処理部１３；
　決定された腸管バリア機能を出力する出力部１４；
を含む。一例として、記憶部１２に記憶された腸管バリア機能関連皮膚ガスの種類及び量と腸管バリア機能との対応関係は、対応表、グラフ、又は相関式であってもよく、或いは１又は複数の閾値と腸管バリア機能との関係であってもよい。腸管バリア機能評価装置は、腸管バリア機能決定装置ともいうことができる。

［自律神経の活動量の評価システム］
　本発明の自律神経活動量の評価装置１０は、ネットワーク上に存在し、自律神経活動量の評価装置１０を含む自律神経活動量の評価システム２０を構成してもよい。自律神経活動量の評価システム２０は、自律神経活動量の評価装置１０の入力部１１においてネットワークを介して、皮膚ガス分析結果のデータが入力され；
　出力部１４からネットワークを介して決定された自律神経の活動量を出力するように構成される。かかる自律神経活動量の評価システム２０は、ネットワークを介して接続される端末装置３０及び／又は皮膚ガス分析装置４０をさらに含んでもよい。すなわち、自律神経活動量の評価装置１０はサーバー上に存在し、入力部１１及び出力部１４は、それぞれインターフェイス部を介して、ネットワークに接続されてもよい。また、自律神経活動量の評価装置１０が利用する学習部１５もサーバーなどを介して外部に配置し、通信をもって自律神経活動量を評価することもできる。

　皮膚ガス分析装置４０は、以下の：
　皮膚ガス採取部； 
　皮膚ガス分析部；及び
　皮膚ガス分析装置出力部
を含み、皮膚ガス分析結果のデータが皮膚ガス分析装置出力部を介して出力されうる。こうして出力された皮膚ガス分析のデータは、ネットワークを介して又は直接自律神経活動量の評価装置に提供されてもよい。皮膚ガス分析装置４０は、皮膚ガス試料を分析可能な装置であればよく、クロマトグラフィー装置、特にガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ／ＭＳ）装置が用いられ得る。

　ネットワーク接続された端末装置３０は、以下の：
　　自律神経活動量の評価装置１０と接続されるネットワーク接続部；
　　前記ネットワーク接続部を介して、前記自律神経活動量の評価装置の出力部１４から出力された対象の自律神経の活動量、及び重症度に応じた生活改善案からなる群から選ばれる少なくとも１つを出力する端末出力部
　を含んでいてもよい。ネットワーク接続部を介して、皮膚ガス分析結果のデータを、自律神経活動量の評価装置１０に入力してもよい。

　本発明の別の態様では、上述の処理を自律神経活動量の評価装置１０に行わせるプログラムに関していてもよい。かかるプログラムは、処理部１３に対して以下の指令：
　　入力部１１から入力された、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量を含む入力データを読み出させ、
　　記憶部１２に記憶された少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、自律神経の活動量との対応関係を読み出させ、
　　前記入力データ及び前記対応関係から自律神経の活動量を決定させ、
　　決定された自律神経の活動量を出力部１４に出力させる
　　を含む。処理部１３に、前記対応関係から自律神経の活動量を決定させる工程に代えて、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量に関する入力データを入力すると、その自律神経の活動量を出力するように事前学習された学習部１５に入力データを入力させて、自律神経の活動量を決定させてもよい。

　本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。

　以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。

実施例１：腸管バリア機能と皮膚ガスとの関連
　４名の４０～５０代の健常男性において、腸管バリアと皮膚ガスとの関連を研究するため、腸管バリア傷害処理の前後で、皮膚ガスの採取および腸管バリア機能の評価を行った。皮膚ガス採取日の前日、被験者は指定の夕食を摂食し、朝食は絶食させた（水のみ摂取可とする）。起床後排尿し、ラクツロース（L）／マンニトール（M）（５ｇ／１ｇ）を摂取させた。ラクツロース（L）／マンニトール（M）摂取後、２．５～５時間で尿を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでＬ／Ｍ比を求めた。また、ラクツロース（Ｌ）／マンニトール（Ｍ）摂取後、被験者の手にガスバリア性の高い素材で作成された皮膚ガス採取バッグを装着し密封した。皮膚ガス採取バッグは、連結部を備えており、連結部から吸引を行い、次いで約０．５Ｌの窒素ガスを充てんした。装着後、２．５時間にわたり静置し、腸管バリア傷害処理前の皮膚ガスを取得した。腸管バリア傷害処理後の皮膚ガスを採取するため、被験者は指定の夕食後に腸管バリア傷害処理として、非ステロイド系抗炎症剤を摂取させた。翌日、朝食は絶食させた。起床後、１日目と同様のスケジュールでＬ／Ｍ比を求め、また皮膚ガスを採取した。腸管負荷前、負荷後のL/M比の変化を図１に示す。

　取得された皮膚ガス試料を、連結部からガスバリア性の高い素材で作成された皮膚ガス保管バッグに移して保管した。保管バッグ中の皮膚ガスをガスクロマトグラフィー質量分析法を用いて皮膚ガスを分析した。腸管バリア傷害処理の前後で有意な変動を示した皮膚ガス成分のうち、以下の５つの化合物に着目した：
　以上の化合物の変化前後の皮膚ガスの比を下記の式：
に基づき決定した。結果を表１に示す。

実施例２：腸管バリア機能と自律神経指標との関連
　健常女性（２５～３９歳、ｎ＝３３）を対象に、疲労ストレス計ＭＦ－１００（村田製作所）を用いて自律神経機能（トータルパワー及びｃｃｖＴＰ）を測定するとともに、腸管バリア機能を下記のラクツロース（Ｌ）／マンニトール（Ｍ）試験により測定した。

腸管バリア機能の測定
　腸管バリア機能は、下記の方法により行った。　
朝食は絶食させた（水のみ摂取可とする）。起床後排尿し、ラクツロース（Ｌ）／マンニトール（Ｍ）（５ｇ／１ｇ）を摂取させた。ラクツロース（Ｌ）／マンニトール（Ｍ）摂取後、２．５～５時間で尿を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでラクツロース及びマンニトールの量を測定し、Ｌ／Ｍ比を求めた。

　測定されたＬ／Ｍ比と、自律神経機能との関係を図２に示す（図２（Ａ）；トータルパワー、（Ｂ）ｃｃｖＴＰ）。腸管バリア機能と自律神経機能との間には相関がみられた。

実施例３：自律神経指標と皮膚ガスとの関連
　健常女性（２５～４５歳、ｎ＝５７）を対象に、疲労ストレス計ＭＦ－１００（村田製作所）を用いて自律神経機能（トータルパワー及びＬＨ／ＨＦ）を測定するとともに、腸管バリア機能を測定した。

皮膚ガスの分析
　対象の手のひらに、ガスバリア性の高い素材で作成された皮膚ガス採取バッグを装着して密封を確認した。皮膚ガス採取バッグは、連結部を備えており、連結部から吸引を行い、次いで約０．５Ｌの窒素ガスを充てんした。装着後、４５分間にわたり静置し皮膚ガスを取得した。

　取得された皮膚ガス試料を、連結部からガスバリア性の高い素材で作成された皮膚ガス保管バッグに移して保管した。保管バッグ中の皮膚ガスをガスクロマトグラフィー質量分析法を用いて皮膚ガスを分析した。皮膚ガスの中で、ノナナール及びデカナールの量を決定した。

　ノナナール及びデカナールの量をそれぞれ、トータルパワー及びＬＨ／ＨＦとの相関を、スピアマン相関解析により決定した。結果を以下に示す。

　ノナナール及びデカナールは、それぞれ自律神経総活動量（トータルパワー）及び自律神経バランス（ＬＦ／ＨＦ）に相関し、これによりノナナール及びデカナールの量を測定することで、それぞれ自律神経総活動量（トータルパワー）及び自律神経バランス（ＬＦ／ＨＦ）を決定することが可能になる。

Claims (13)

1. 　自律神経の活動量を評価する方法であって、
   　　採取された皮膚ガスを分析し、自律神経関連皮膚ガスを検出する工程；
   　　予め決定された自律神経関連皮膚ガスの量と自律神経の活動量との対応関係を用いて、検出された自律神経関連皮膚ガスのうちの少なくとも１つの皮膚ガスの量から自律神経の活動量を評価する工程
   　を含む、前記方法。
2. 　前記自律神経関連皮膚ガスが、デカン、エチルベンゼン及び／又はキシレン、ノナナール、及びデカナールからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
3. 　前記自律神経関連皮膚ガスが、腸管バリア機能の指標となる、請求項２に記載の方法。
4. 　前記対応関係が、前記自律神経関連皮膚ガスの量の範囲と自律神経の活動量との関係を示す対応表、又は前記自律神経関連皮膚ガスの量の閾値と自律神経の活動量との関係である、請求項１に記載の方法。
5. 　自律神経の活動量の評価装置であって、以下の：
   　　皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力される入力部；
   　　少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、自律神経の活動量との対応関係を記憶する記憶部；
   　　入力された分析結果のデータと、記憶部に記憶された前記対応関係とから、自律神経の活動量を決定する処理部；
   　　決定された自律神経の活動量を出力する出力部；
   　とを含む、前記自律神経の活動量の評価装置。
6. 　前記自律神経関連皮膚ガスの種類が、デカン、エチルベンゼン及び／又はキシレン、ノナナール、デカナールからなる群から選ばれる、請求項５に記載の自律神経の活動量の評価装置。
7. 　前記自律神経の活動量の評価装置が、決定された対象の自律神経の活動量に基づいて、自律神経の活動量に応じた生活改善案を提供し、ここで：
   　前記記憶部が、対象の自律神経の活動量と、自律神経の活動量に応じた生活改善との対応関係をさらに記憶し；
   　前記処理部が、決定された対象の自律神経の活動量と、記憶部に記憶された前記対応関係とから、自律神経の活動量に応じた生活改善案を決定し；
   　　前記出力部が、決定された生活改善案を出力する
   　を含む、請求項５に記載の自律神経の活動量の評価装置。
8. 　前記生活改善案が、ストレス緩和の勧告、専門医への相談、サプリメントの提供、食品（栄養素）摂取の推奨、運動の推奨、睡眠習慣、禁煙、節酒からなる群から選ばれる少なくとも１である、請求項７に記載の自律神経の活動量の評価装置。
9. 　請求項５～８のいずれか一項に記載の自律神経の活動量の評価装置を含むシステムであって、
   　自律神経の活動量の評価装置が、ネットワークに接続されており、
   　前記入力部においてネットワークを介して、皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力され；
   　前記出力部からネットワークを介して決定された自律神経の活動量又は生活改善案を出力する
   　とを含む、前記システム。
10. 　ネットワーク接続された皮膚ガス分析装置をさらに含み、前記皮膚ガス分析装置が、
    　皮膚ガス採取部； 
    　皮膚ガス分析部；及び
    　ネットワーク接続された出力部
    を含む、請求項９に記載のシステム。
11. 　ネットワーク接続された端末装置をさらに含み、端末装置が、以下の：
    　　前記自律神経の活動量の評価装置と接続されるネットワーク接続部；
    　　前記ネットワーク接続部を介して、前記の評価装置の出力部から出力された対象の自律神経の活動量、及び／又は生活改善案からなる群から選ばれる少なくとも１つを出力する端末出力部
    　を含む、請求項９に記載のシステム。
12. 　自律神経の活動量の評価装置であって、以下の：
    　皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力される入力部；
    　少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と、自律神経の活動量についての情報とを含む教師データを用いて事前学習され、少なくとも１つの自律神経関連皮膚ガスの量と含む入力情報を入力した場合に、自律神経の活動量を出力する学習部；
    　　学習部から出力された自律神経の活動量を出力する出力部
    　を含む、前記自律神経の活動量の評価装置。
13. 　請求項１２に記載の自律神経の活動量の評価装置を含むシステムであって、
    　自律神経の活動量の評価装置が、ネットワークに接続されており、
    　前記入力部においてネットワークを介して、皮膚ガス分析装置からの分析結果のデータが入力され；
    　前記出力部からネットワークを介して決定された自律神経の活動量を出力する
    　とを含む、前記システム。