Möller Medical GmbH - 1 - 25.03.2025 möl-48WOP Mobile Vorrichtung und Verfahren zur Analyse einer, insbesondere zerebrospinalen, Flüssigkeit Beschreibung Gebiet der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren, mittels welchen eine Eigenschaft eines Körperfluids gemessen und/oder beeinflusst werden kann. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Fluidikmodul für eine solche Vorrichtung und einen Mikrofluidikchip, der sich besonders für die vorgenannte Vorrichtung oder Verfahren eignet. Hintergrund und Allgemeine Beschreibung der Erfindung Ausgangspunkt der vorliegenden technischen Entwicklung ist die Problematik, dass bestimmte Analysen und Diagnosen nach wie vor nur durch labormedizinische Untersuchungen zugänglich sind. Zwar wäre eine point-of-care Diagnostik, auch in-situ Diagnostik genannt, wünschenswert, konnte aber bislang nicht realisiert werden. Die Verzögerungen, die durch den Labortransport der Probe(n) eintreten, können Grundlage für schwerwiegende Komplikationen sein. So tritt eine verzögerte zerebrale Ischämie (DCI, delayed cerebral ischemia) bei bis zu einem Drittel der Patienten mit einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (aSAH) auf. Unbehandelt kann sie zu sekundären Hirninfarkten führen und ist häufig mit dem Tod oder schweren Behinderungen verbunden. Freies Hämoglobin (fHb) und seine Derivate in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor; CSF cerebrospinal fluid) sind die Hauptursache für DCI bei Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Nach der Ruptur eines Aneurysmas lysieren die Erythrozyten im Subarachnoidalraum und setzen freies Hämoglobin (Hb) frei, das eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von DCI spielt. Patienten mit entsprechenden Symptomen werden in der Regel intensivmedizinisch versorgt. Ferner ist typischerweise eine ventrikuläre oder lumbale Drainage gesetzt, so dass grundsätzlich bereits in der Umgebung eines solchen Patienten Liquor für eine fHb-Quantifizierung zur Verfügung steht. Eine aSAH tritt weltweit mit einer Inzidenz von 8 pro 100000 Personenjahren auf und ist mit einer außergewöhnlich hohen krankheitsspezifischen Belastung in Bezug auf Sterblichkeit und Langzeitbehinderung verbunden. aSAH ist auf die Ruptur eines Aneurysmas zurückzuführen, die zu Blutungen in den mit Liquor (CSF) gefüllten Subarachnoidalraum führt. Die Hirnschädigung bei einer aSAH erfolgt in zwei Phasen. Die frühe Hirnschädigung wird durch den steigenden intrakraniellen Druck, den verminderten zerebralen Blutfluss, die vorübergehende globale Ischämie und die frühen toxischen Auswirkungen des subarachnoidalen Blutes verursacht. Einzigartig bei der aSAH folgt bei einem Drittel der Patienten 3 bis 14 Tage nach der ersten Blutung eine verzögerte Phase der Hirnschädigung durch eine verzögerte zerebrale Ischämie (DCI). Die DCI führt zu Sekundärinfarkten und ist die wichtigste Ursache für Langzeitbehinderungen bei Patienten, die die erste Blutung überlebt haben, oder kann zum Tode führen. Nach der Erythrozytolyse im subarachnoidalen Liquorraum kann zellfreies Hämoglobin (Liquor-Hb) spektrophotometrisch als oxygeniertes Hämoglobin (oxyHb) nachgewiesen werden und trägt entscheidend zur Entwicklung der DCI bei. Zuvor wurde festgestellt, dass Liquor-Hb die vaskuläre Stickoxid-Signalgebung in isolierten Hirnarterien stark beeinträchtigt. OxyHb, das in den Liquor von Schafen infundiert wird, löst in hohem Maße reproduzierbare akute Gefäßspasmen aus. Ein akuter Hydrozephalus tritt bei 20 % der Patienten mit aSAH auf und wird in der Akutphase mit einer Liquorableitung (externer Ventrikeldrain oder Lumbaldrain) behandelt. Der Liquor wird regelmäßig abgelassen, in Messbehältern gesammelt und normalerweise verworfen. Dies bietet die einzigartige Möglichkeit, bei aSAH-Patienten regelmäßige Liquoranalysen ohne zusätzliche invasive Verfahren durchzuführen, da der Liquor ohnehin in Messbehältern vorliegt und somit direkt für eine Messung zugänglich ist, sogar ohne dass der Patient ggf. direkt angeschlossen sein müsste. Die kontinuierliche bettseitige Messung des freien Liquor-Hb bei aSAH kann es ermöglichen, das patientenspezifische Zeitprofil der Erythrozytolyse im Subarachnoidalraum zu ermitteln und das Risiko einer DCI zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung zu überwachen. Darüber hinaus können diese Messungen neue therapeutische Maßnahmen zur Verringerung der Liquor-Hb-Toxizität bei aSAH-Patienten anleiten. Die wiederholte Liquor-Spektralphotometrie zur Überwachung des Liquor-Hb-Spiegels bei Patienten nach aSAH ist jedoch hochspezialisierten Zentren vorbehalten, und es gibt kein System für diagnostische Tests am Ort der Behandlung (POCT, point-of-care therapy). Heute muss Liquor aus den externen Ventrikeldrainagen entnommen und in Speziallaboren in einem manuellen zweistufigen Verfahren analysiert werden, nämlich unter Zuhilfenahme einer ortsfesten Laborzentrifuge und entsprechendem eingewiesenen und ausgebildeten Fachpersonal, um intakte Erythrozyten auszuschließen. Das Hämoglobin im Liquor (Liquor-Hb) wird in herkömmlicher Weise dabei in einem zweistufigen Verfahren analysiert, das aus einer Zentrifugation zum Ausschluss intakter Erythrozyten und einer anschließenden spektrophotometrischen Quantifizierung besteht. Dieser Ansatz hat den Nachteil der In-vitro-Hämolyse, wenn die Probe nicht sofort verarbeitet wird, wenn Erythrozyten ihr Hämoglobin vor der Zentrifugation freisetzen und wenn während der Zentrifugation eine zusätzliche Hämolyse auftritt, die zu falsch hohen
Möller Medical GmbH - 2 - 25.03.2025 möl-48WOP Messwerten für zellfreies Hb führt. Ein solcher Effekt kann durch ein POCT-System abgeschwächt werden, da die Proben ohne Verzögerung verarbeitet werden können. Dies führt gleich zu mehreren Problemen, die derzeit in der Praxis ungelöst sind. Erstens schränkt dies die Anzahl der möglichen durchführbaren Tests ein. Zweitens erhöht der Zeitunterschied zwischen Probennahme und Messung die Variabilität der Ergebnisse. Und drittens senkt dieser Ablauf, der auch das Einsenden der Probe ans Labor bedarf, die Genauigkeit der Messergebnisse. Die hier im Weiteren vorgeschlagene Erfindung löst die vorgenannten Probleme. Es kann als point-of-care-Gerät eingesetzt sein, im Prinzip bettseitig am Patienten zur Überwachung von fHb im Liquor. Alternativ jedenfalls in der Nähe des Patienten beziehungsweise in einer Diagnostikumgebung in der Klinik. Es ist in der Lage, die Konzentration von fHb und seiner Derivate und/oder Blutzellen und Blutserumproteine in einer bereitgestellten Menge Liquor zu messen. Dies ermöglicht eine Überwachung des Risikos einer DCI bei dem Patienten und erlaubt eine frühere und zuverlässige Erkennung und Behandlung von DCI auf der Intensivstation. In einem weiteren Aspekt, bei dem die vorliegende Erfindung Verbesserungen gegenüber dem Stand der Technik ermöglicht, kann die vorliegende Erfindung als Ergänzung zu vorhandenen Verfahren eingesetzt sein. So wird die Lumbalpunktion (LP) zunächst zur Diagnose einer Subarachnoidalblutung eingesetzt, wenn bildgebende Verfahren wie die Computertomographie nicht aussagekräftig und/oder nicht verfügbar sind. Wie in dem zuvor geschilderten Fall kann eine gewonnene Liquorprobe zur Analyse der Konzentration von fHb und seinen Derivaten – bislang – an ein spezialisiertes Labor geschickt werden. Das Labor führt auch in diesem Fall eine zweistufige manuelle Analyse durch. Dies bringt wiederum die zuvor genannten Probleme des Zeitunterschieds zwischen Probennahme und Messung (zweitens) und eine geringere Messgenauigkeit (drittens) mit sich. Erschwerend tritt insbesondere in diesem Fall hinzu, wie nämlich unter ungünstigen, aber nicht unüblichen Umständen, der große Zeitunterschied von der LP bis zur Diagnose aufgebaut werden kann: Die Öffnungs- bzw. Annahmezeiten des Labors, die in aller Regel wochenends gar nicht geöffnet sind, die erforderliche Bearbeitungszeit und die Zeiten für den Probenversand - insbesondere in ländlichen Gebieten. All diese Punkte verlängern die Zeit bis zur Diagnose und Behandlung, was in der Zwischenzeit das Risiko für den Patienten erhöht. Die mit der vorliegenden Beschreibung erläuterte und als Point-of-Care-Gerät einsetzbare Vorrichtung kann insbesondere zur Messung der Konzentration von fHb und seinen Derivaten und/oder Blutzellen und/oder Blutserumproteinen in Liquorproben eingesetzt werden. Es löst die vorgenannten Probleme, indem es den Laborprozess durch eine automatisierte, standardisierte (d.h. wiederholbare) und schnelle Messung ersetzt. Dies erleichtert die Diagnose der Subarachnoidalblutung als lebensbedrohlichen Notfall im Akutstadium. Darüber hinaus ermöglicht die Vorrichtung den Nachweis und die Quantifizierung von Leukozyten in der Liquorprobe. Dies kann bedeutend sein beispielsweise für die Diagnose von Infektionen und Entzündungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. bei Meningitis. Die Anzahl und Art der Leukozyten kann wertvolle diagnostische Informationen liefern und trägt zur umfassenderen Beurteilung des Patientenzustands bei. Derzeit können die vorgenannten Probleme nicht angegangen werden, da es derzeit kein diagnostisches Point-of-Care-Testsystem gibt, das eine kontinuierliche und standardisierte Untersuchung ermöglichen könnte. So wird mit aktuellen Verfahren Liquor aus der externen Ventrikel- oder Lumbaldrainage entnommen und zur Messung der fHb- Konzentration an ein spezialisiertes Labor geschickt. Im Labor wird die Probe zunächst zentrifugiert, um intakte Erythrozyten auszuschließen, und dann wird der fHb-Wert im Überstand spektrophotometrisch bestimmt. Dieses Verfahren ist zeitaufwendig, liefert nur diskontinuierliche, schnappschussartige Messungen und weist mehrere Schwankungsquellen auf. Wenn die Probe nicht sofort verarbeitet wird, kann es zu einer In-vitro-Hämolyse kommen. Die Erythrozyten setzen ihr Hämoglobin vor und möglicherweise auch während der Zentrifugation frei, was zu falsch hohen Messwerten für fHb führt. Die manuelle Verarbeitung und unterschiedliche Verarbeitungszeiten führen zu zusätzlichen Unsicherheiten. In abgelegenen Gebieten oder außerhalb der Arbeitszeiten (Wochenende) ist eine Laboranalyse möglicherweise gar nicht möglich. Diese Probleme werden durch das beschriebene Point-of-Care-System mit standardisierter und sofortiger Probenverarbeitung entschärft. Außerdem kann durch anpassbare, und ggf. kürzere Messintervalle der diagnostische Wert der mit der Vorrichtung erhaltbaren Messergebnisse stark erhöht werden. Das in der vorliegenden Beschreibung erläuterte Überwachungssystem kann eine nahezu kontinuierliche und nichtinvasive Quantifizierung von fHb, Derivaten, Blutzellen und/oder Blutserumproteinen im Liquor ermöglichen. Dabei kann gewährleistet sein, dass das Liquordrainagesystem ggf. dauerhaft verbunden bleiben kann. Ferner ermöglicht die hier erläuterte Vorrichtung, dass eine herkömmliche Zentrifugation der Probe nicht mehr erforderlich ist. Im Vergleich zu der wie bisher üblichen täglichen Liquorentnahme mit manueller Handhabung der Liquorprobe sowie deren Analyse in einem Speziallabor wird eine bessere Benutzerfreundlichkeit, deutlich vereinfachte
Möller Medical GmbH - 3 - 25.03.2025 möl-48WOP Handhabung und somit geringere Fehleranfälligkeit und Reproduzierbarkeit erhalten. Durch die direkte Anzeige am Gerät kann sofort erkannt werden, ob die Probennahme korrekt abgelaufen ist oder abläuft und noch zeitnah eingegriffen werden, sollten bei der Probennahme Schwierigkeiten aufgetreten sein. Bislang konnte eine misslungene Probennahme (oder Probenverschlechterung während des Transports oder Zentrifugieren, siehe oben) erst festgestellt werden, wenn das Ergebnis des Labors zurückkommt. Schließlich ermöglich die direkte Anzeige des primären DCI-Biomarkers für den Arzt die Früherkennung und Behandlung von DCI sowie die Primärdiagnose von Subarachnoidalblutungen. Mit anderen Worten befähigt die hier vorgestellte Vorrichtung den Arzt bei Anwendung der Vorrichtung, eigenständig und insbesondere zeitnah einen entsprechenden Befund zu erstellen, ohne auf Ergebnisse durch ein Speziallabor angewiesen zu sein. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung und ein Verfahren bereitzustellen, welche die vorgenannten Nachteile beseitigt oder verbessert. Die Aufgabe wird gelöst durch den Gegenstand der unabhängigen Patentansprüche. Abhängige Ansprüche bilden Weiterbildungen der Erfindung aus. Mit der vorliegenden Beschreibung ist eine Vorrichtung erläutert, welche hergerichtet ist zur Messung und/oder Beeinflussung einer Eigenschaft eines in einem Fluidikmodul der Vorrichtung bereitgestellten Körperfluids. Das Körperfluid ist insbesondere Liquor. Die Eigenschaft ist beispielsweise das Vorhandensein von Fremdkörpern oder Fremdstoffen im Körperfluid. Im Falle des Liquor als Körperfluid sind Fremdkörper bzw. Fremdstoffe solche Bestandteile, die nicht oder nur in geringsten Mengen im Liquor vorhanden sein sollten, das betrifft insbesondere Blutzellen wie beispielsweise Leukozyten, Erythrozyten und/oder Hämoglobin. Die Vorrichtung ist besonders vorteilhaft so konfiguriert, dass sie direkt am Patienten verwendet werden kann, um eine POCT- Analyse beziehungsweise in-situ Analyse der Körperflüssigkeit zu ermöglichen. Dies bedeutet, dass die Probe nicht zu einem Laborzentrum transportiert werden muss, sondern die Analyse unmittelbar beim Patienten, unmittelbar in der POCT-Umgebung oder unmittelbar im Klinikum erfolgen kann. Insbesondere ist die Vorrichtung dabei so konzipiert, dass sie eigenständig oder nahezu eigenständig ein Analyseergebnis ermitteln kann, so dass in der Klinik der Zustand der Körperflüssigkeit bewertet werden kann. Die weist einen zumindest zweiteiligen Aufbau auf. Es ist zumindest das Fluidikmodul sowie ein Basisteil zur Aufnahme des Fluidikmoduls an oder in der Vorrichtung vorgesehen. In dem Basisteil können diejenigen Komponenten untergebracht werden, die regelmäßig und dauerhaft wiederverwendbar sind, wie Steuerungs- und Elektronikkomponenten. So können Sensoren, eine Pumpe, die Spannungsversorgung und Datenschnittstellen wie ein Funkmodul im Basisteil untergebracht sein. Mit anderen Worten kann versucht sein, diejenigen Komponenten, die nicht in Kontakt mit dem zu messenden bzw. zu verändernden Fluid kommen – und somit nicht verunreinigt werden – in dem Basisteil anzuordnen. Diejenigen Komponenten, die mit dem Fluid in Kontakt kommen, sind beispielsweise sämtlich in dem Fluidikmodul angeordnet. Im Falle eines wiederverwendbaren Fluidikmoduls ist somit nur das Fluidikmodul zu reinigen, nicht aber das Basisteil. Im Falle der Ausbildung des Fluidikmoduls als Einwegmodul kann selbiges entsorgt werden. In beiden Fällen kann das Basisteil für die Aufnahme eines frischen, d.h. gereinigten oder neuen, Fluidikmoduls bereit stehen. Die insbesondere teuren Komponenten im Basisteil können stets weitergenutzt werden. Das Fluidikmodul kann als Einwegmodul konzipiert sein. Einwegmodul bedeutet, dass das Fluidikmodul nach seiner Verwendung nicht weiter im POCT-Bereich bzw. der Klinikumgebung verwendbar ist, sondern zu entsorgen oder wiederaufzubereiten ist. Das Einwegmodul ist dann ebenfalls so konfiguriert, dass dort diejenigen Komponenten untergebracht werden, die mit dem Körperfluid in Kontakt kommen oder anderweitig verunreinigt werden könnten. Das Fluidikmodul wird dabei nach einer einmaligen Nutzung entsorgt, so dass ein aufwändiges Reinigen und Wiederaufbereiten des Fluidikmoduls in diesem Fall nicht nötig ist. Da dies in einer klinischen Umgebung ein relativ kostenintensiver Vorgang ist, kann durch eine nur einfache Verwendung des Fluidikmoduls als Einwegmodul ein höherer Basispreis gerechtfertigt sein, da dann auch ggf. Messbauteile nach nur einmaliger Nutzung mit entsorgt werden. Andererseits kann das Fluidikmodul so hergerichtet sein, dass bestimmte dort anzuordnende Komponenten leicht zugänglich sind, insbesondere solche Komponenten, die zwar im Fluidikmodul z.B. aus messtechnischen Gründen anzuordnen sind, die aber tatsächlich mit dem Körperfluid nicht in Berührung kommen. Dann kann das Fluidikmodul so hergerichtet sein, dass diese Komponenten nach Benutzung beispielsweise aus dem Fluidikmodul herausgezogen werden und einer Wiederaufbereitung (beispielsweise einer Funktionskontrolle) zugeführt werden. Schließlich kann es sich auch als vorteilhaft erweisen, wenn das Fluidikmodul nach erfolgter Nutzung zwar einem hierfür vorgesehenen Aufnahmebehälter zugeführt wird, das oder die Fluidikmodul anschließend aber nach eingehender Prüfung und Reinigung einer Wiederaufbereitung zugeführt werden können. Die vollständige Wiederverwendung ist beispielsweise nach ökonomischen Maßstäben zu bewerten, so dass wenn sich in diesem Bereich Weiterentwicklungen ergeben (oder die Materialkosten im Verhältnis zu Lohnkosten derart ansteigen sollten) es nicht
Möller Medical GmbH - 4 - 25.03.2025 möl-48WOP ausgeschlossen ist, dass auch ein Einwegmodul nach erfolgter Wiederaufbereitung einer erneuten Verwendung zugeführt werden kann. Es kann in diesem Fall dennoch als ein Einwegmodul beschrieben werden, da es nach erfolgter Benutzung zunächst nicht erneut einsetzbar ist – im Unterschied zum Basismodul, welches nach Auswechslung des Fluidikmoduls direkt wieder für die nächste Messung oder Messreihe einsetzbar ist. Das Fluidikmodul kann also je nach Anwendung entweder nach einer einmaligen oder mehrmaligen Nutzung entsorgt werden, oder nach entsprechender Reinigung und Aufbereitung wiederverwendet werden. Bei der Wiederverwendung kann durch geeignete Sterilisationsverfahren sichergestellt werden, dass keine Kreuzkontamination zwischen verschiedenen Patienten erfolgt. Die Vorrichtung kann so konfiguriert sein, dass sie eine Schnittstelle wie beispielsweise einen Verbindungsschlauch und/oder eine Schlauchkupplung umfasst, hergerichtet zum Verbinden der Vorrichtung mit einer Körperfluidquelle. In einem Beispiel ist die Körperfluidquelle der zu behandelnde bzw. diagnostizierende Patient. In diesem Fall wird die Verbindung zur Körperfluidquelle vorteilhaft mit einem Verbindungsschlauch hergestellt. In einem anderen Fall kann die Körperfluidquelle ein externes Reservoir sein, in welches zuvor das Körperfluid eingelassen wurde. Das externe Reservoir kann an die Vorrichtung andockbar sein. Beispielsweise kann das Analysemodul eine Reservoiraufnahme aufweisen, ferner beispielsweise kann im Analysemodulgehäuse eine Vertiefung oder dergleichen gebildet sein, in die das externe Reservoir eingesetzt werden kann. Wenn die Schnittstelle in der Reservoiraufnahme angeordnet ist, kann zugleich mit dem Einsetzen des externen Reservoirs in die Reservoiraufnahme die fluidische Verbindung zwischen externem Reservoir und Fluidikmodul hergestellt werden. Im Ergebnis ist das Körperfluid, insbesondere durch den Verbindungsschlauch oder die Schlauchkupplung, in das Fluidikmodul der Vorrichtung führbar. Mit anderen Worten ist die Vorrichtung auf verschiedene Wege einsetzbar. So kann die Vorrichtung unmittelbar an einen Patienten angeschlossen sein und auf Anforderung durch die Vorrichtung (nächste Messung gewünscht) oder beispielsweise bei Erkennen eines zerebralen Überdrucks des Liquors (sofern dies gleichzeitig gemessen wird) eine jeweils nächste Probe entnommen und einer Messung im Fluidikmodul zugeführt werden. Andererseits kann die Vorrichtung auch vollständig getrennt vom Patienten eingesetzt sein und zur Diagnostik einer bereits entnommenen Probe herangezogen werden. Die Vorrichtung kann zur reinen Analyse der in das Fluidikmodul eingeführten Probe eingesetzt sein, also auch in einem nicht-therapeutischen Umfeld. Die Vorrichtung kann aber in besonders vorteilhafter Weise auch dazu hergerichtet sein, die Probe zu analysieren (mittels entsprechender typischerweise im Basisteil angeordneter Auswertungselektronik) und ein Analyseergebnis auszugeben, so dass dieses Analyseergebnis auch herangezogen werden kann, um nachfolgend zur Analyse eine Behandlung eines Patienten einzuleiten. Die Vorrichtung kann also eingesetzt sein im Vorfeld einer späteren Behandlung eines Patienten. Die Vorrichtung selbst führt allerdings zu keinem Zeitpunkt selbst einen oder mehrere therapeutische Schritte aus. In der gewöhnlichen Einsatzform erfolgt keine unmittelbare Beeinflussung eines Patienten durch die Vorrichtung und insgesamt wird kein therapeutischer Schritt durchgeführt, weshalb es sich bei der Vorrichtung insgesamt nicht um eine therapeutische Vorrichtung handelt und mit der Vorrichtung auch kein therapeutisches Verfahren durchgeführt wird. Die hier beschriebene Vorrichtung weist ferner einen an oder in dem Fluidikmodul angeordneten Mikrofluidikchip auf, der hergerichtet ist zu der Beeinflussung der Eigenschaft des Körperfluids. Mit dem Mikrofluidikchip kann insbesondere ein Bestandteil des Körperfluids abgetrennt werden, um eine nachfolgende Messung des restlichen Körperfluids zu ermöglichen, zu verbessern oder zu vereinfachen. Die Vorrichtung ist in vorteilhafter Weise eine mobile Vorrichtung. Beispielsweise kann die Vorrichtung point-of-care- Diagnosevorrichtung hergerichtet oder geeignet sein. Die Vorrichtung kann somit unmittelbar bei der Körperfluidquelle eingesetzt werden und dort die relevante Analyse durchführen. Die Eigenschaft des Körperfluids ist beispielsweise das Vorhandensein von Partikeln, Schwebeteilchen oder Zellen wie Blutzellen und/oder Blutserumproteinen im Körperfluid. Unter Blutzellen sind die zellulären Bestandteile des Bluts zu verstehen, insbesondere Erythrozyten, Leukozyten und/oder Thrombozyten. Unter Blutserumproteinen fallen beispielsweise Methämoglobin (MetHb), Oxyhämoglobin (HbO2), Albumin, Häm-Albumin, und/oder Bilirubin. Es hat sich nämlich gezeigt, dass eine für die vorliegende Beschreibung potentiell relevante Eigenschaft des Körperfluids der Bilirubinspiegel ist. Die Eigenschaft des Körperfluids kann ferner beschrieben sein als das Vorhandensein von Hämoglobin oder ein Derivat davon im Körperfluid. Hämoglobin ist ein Chromoprotein, welches aus zwei - und -Globinketten besteht, die als prosthetische Gruppe jeweils ein Häm gebunden haben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden als "Hämoglobin oder ein Derivat davon " Moleküle bezeichnet, die - und/oder -Globinketten enthalten. Es sind darunter sämtliche humane Hämoglobin Typen sowie Derivate davon zu verstehen, wie Konformationen oder Oxydationsformen, wie oxygeniertes Hämoglobin (Oxyhämoglobin, OxyHb) oder desoxygeniertes Hämoglobin (Desoxyhämoglobin, HHb), sowie Methämoglobin (MetHb) oder Carboxyhämoglobin (COHb). Vorzugsweise bestehen die Hämoglobin-
Möller Medical GmbH - 5 - 25.03.2025 möl-48WOP Derivate aus zwei - und zwei -Globinketten. Ferner sind Derivate auch Hämoglobin-Moleküle, deren Primärstruktur durch Substitution, Deletion oder Addition von Aminosäuren verändert wurde. Ebenso fallen Produkte des Hämoglobinabbaus, wie Bilirubin, darunter. Im Rahmen der vorgenannten Aufzählung fallen manche Bestandteile sowohl unter den Begriff der Blutserumproteine als auch unter den Begriff Hämoglobin oder ein Derivat davon. Hämoglobin ist zwar ebenfalls ein Protein, das sich jedoch typischerweise innerhalb der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) befindet und nicht im Blutserum. Die in den vorstehenden Absätzen genannten Bestandteile sind auch nur beispielhaft zu verstehen, sie stellen für einen anvisierten Hauptverwendungszweck, nämlich die Liquoranalyse, die wichtigen Komponenten dar, die es zu erkennen gilt. Allgemein ausgedrückt kann die Beeinflussung der Eigenschaft des Körperfluids das Separieren bzw. Abtrennen von Partikeln, Schwebeteilchen oder Zellen aus dem Körperfluid umfassen. Die Vorrichtung kann ferner eine in oder an dem Fluidikmodul angeordnete Messeinrichtung zur Bestimmung der Eigenschaft des Körperfluids umfassen. Die Messeinrichtung ist bevorzugt hergerichtet, in dem Körperfluid Hämoglobin oder ein Derivat davon festzustellen oder zu quantifizieren. Dabei kann die Messeinrichtung ferner einen in oder an dem Fluidikmodul angeordneten optischen Sensor umfassen, insbesondere ein Spektrophotometer. Zur weiteren Vereinfachung der Handhabung der Vorrichtung kann diese ferner einen in oder an dem Fluidikmodul angeordneten Körperfluidvorratsbehälter umfassen. Dabei ist es vorteilhaft, wenn der Körperfluidvorratsbehälter flussaufwärts des Mikrofluidikchips angeordnet ist. Die Bezeichnung flussaufwärts oder stromaufwärts einerseits bzw. flussabwärts bzw. stromabwärts andererseits bezieht sich dabei in dieser Beschreibung auf den Strömungsverlauf durch das Fluidikmodul. Die am weitesten flussaufwärts befindliche Stelle im Fluidikmodul ist dort, wo die Flüssigkeit in das Fluidikmodul hinein gelangt. Die am weitesten flussabwärts befindliche Stelle im Fluidikmodul ist dort, wo die Flüssigkeitsströmung endet – das ist bevorzugt in einem in oder an dem Fluidikmodul angeordneten Reststoffaufnahmevolumen. Wenn das Reststoffaufnahmevolumen dem Fluidikmodul in Strömungsrichtung nachgeordnet ist, kann das Reststoffaufnahmevolumen noch einfacher entleerbar bzw. austauschbar eingerichtet sein. Beispielsweise kann das Reststoffaufnahmevolumen mit einer Schnellkupplung an das Fluidikmodul angedockt sein, so dass es mit einem Handgriff entnehmbar ist. Dies ist auch dann vorteilhaft, wenn das Fluidikmodul mehrfach verwendbar eingerichtet ist und zur Wiederverwendung gespült wird. Hierbei fällt eine größere Menge Flüssigkeit an, die in dem Reststoffaufnahmevolumen aus dem Fluidikmodul ausgelagert und entsorgt werden kann. Der Körperfluidvorratsbehälter kann einen Füllstandsensor oder eine Füllstandsanzeige umfassen. Mit der möglichen Auswertung des Füllstandes des Körperfluidvorratsbehälters ist es möglich, die Körperfluidweiterleitung durch bzw. in dem Fluidikmodul anhand dieses Füllstandes zu regeln. Solange der Füllstand des Körperfluidvorratsbehälters zu niedrig ist, wird solange das Körperfluid (Liquor) angesaugt, bis der Vorratsbehälter ausreichend befüllt ist. Anschließend kann das Körperfluid in dem Fluidikmodul weitergefördert werden, beispielsweise zu einer der nachfolgenden Komponenten. Diese Weiterförderung in dem Fluidikmodul kann beispielsweise druckgeregelt oder ventilgeregelt (oder beides) erfolgen. So kann in dem Fluidikmodul ferner zumindest ein schaltbares Ventil angeordnet sein, insbesondere ein Magnetventil. Dieses schaltbare Ventil ist bevorzugt flussabwärts zu dem Körperfluidvorratsbehälter angeordnet. Somit kann insbesondere der Fluidpfad ausgangseitig des Körperfluidvorratsbehälters schaltbar hergerichtet werden. Dabei ist es insbesondere unerheblich, wenn anstelle eines schaltbaren Ventils ein regelbares Ventil eingesetzt ist, mit welchem die Durchflussmenge regelbar ist. Aufgrund des vorliegenden Aufgabengebietes und den sehr niedrigen Fluidmengen wird ein schaltbares Ventil als vorteilhaft erachtet. Jedoch wäre auch ein regelbares Ventil einsetzbar, dieses ist typischerweise lediglich aufwendiger. Das Fluidikmodul umfasst des Weiteren bevorzugt ein in oder an dem Fluidikmodul angeordnetes Reststoffaufnahmevolumen. Das Reststoffaufnahmevolumen umfasst ferner bevorzugt ein Reservoir, also ein Gefäß, in welchem das Reststoffaufnahmevolumen angeordnet ist. Das Reststoffaufnahmevolumen ist weiter bevorzugt mit dem Mikrofluidikchip verbunden, so dass aus dem Mikrofluidikchip aus dem Körperfluid abgeschiedene oder abgetrennte Reststoffe direkt in das Reststoffaufnahmevolumen abführbar sind. Der Begriff „Reststoffe“ wird dabei oberbegrifflich verwendet für Bestandteile, welche aus dem Körperfluid abgetrennt werden. Alternativ oder kumulativ ist das Reststoffaufnahmevolumen mit der Messeinrichtung verbunden, so dass mit der Messeinrichtung gemessene Volumina des Körperfluids in das Reststoffaufnahmevolumen abführbar sind. Das Reststoffaufnahmevolumen kann einen Füllstandsensor oder eine Füllstandsanzeige zur Darstellung des Füllstands des Reststoffaufnahmevolumens umfassen, so dass insbesondere bei Erreichen eines Höchstfüllstands eine Informationsausgabe erfolgen bzw. das Fluidikmodul durch ein neues Fluidikmodul ersetzt werden kann. Dies ist besonders dann hilfreich,
Möller Medical GmbH - 6 - 25.03.2025 möl-48WOP wenn die Vorrichtung kontinuierlich eingesetzt wird, also regelmäßig oder in regelmäßigen Abständen damit Messungen durchgeführt werden und somit die Menge an angesammelten Reststoffen in dem Fluidikmodul kontinuierlich ansteigt. In oder an dem Fluidikmodul kann ferner eine Spüleinrichtung angeordnet sein. Mit der Anordnung einer Spüleinrichtung in dem Fluidikmodul ist es ermöglicht, das Fluidikmodul beispielsweise in Wartezeiten zwischen Messungen zu spülen, sodass das gegebenenfalls noch darin befindliche Körperfluid nicht die Leitungen blockiert, beispielsweise in dem es verklumpt oder verklebt. An dem Fluidikmodul kann eingangsseitig, insbesondere flussaufwärts des Körperfluidvorratsbehälters, ein Rückschlagventil angeordnet sein. Alternativ oder kumulativ kann auch vor dem Vorratsbehälter ein Rückschlagventil angeordnet sein. Die Anordnung eines Rückschlagventils kann beispielsweise in dem zuvor beschriebenen Fall hilfreich sein, wenn eine Spüleinrichtung in dem Fluidikmodul eingesetzt ist. Wenn nämlich ein Spülmittel aus der Spüleinrichtung austritt bzw. ausgetrieben wird, so verhindert ein flussaufwärts angeordnetes Rückschlagventil, dass das Spülmittel in den Verbindungsschlauch oder die Körperfluidquelle gelangt. Der im Fluidikmodul eingesetzte Mikrofluidikchip weist bevorzugt einen Eingangskanal und/oder eine Bifurkation auf. Über den Eingangskanal kann das Körperfluid in den Mikrofluidikchip eintreten. Beispielsweise kann das Körperfluid über eine Pumpe in den Mikrofluidikchip gefördert werden. Der Eingangskanal ist bevorzugt länglich ausgebildet. Alternativ oder kumulativ weist der Mikrofluidikchip eine Separationseinrichtung auf zur Separation von Teilchen, Partikeln oder Zellen aus dem Körperfluid. Die Separationseinrichtung kann zumindest ein piezoelektrisches Bauteil umfassen, insbesondere einen piezoelektrischen Transducer. Die Separationseinrichtung kann beispielsweise an dem Eingangskanal angeordnet sein bzw. auf den oder einen Teil des Eingangskanals wirken, sodass das Körperfluid im Eingangskanal aufgetrennt wird. Durch die richtige Einstellung der Separationseinrichtung kann erreicht werden, dass der abzutrennende Bestandteil aus dem Körperfluid im Mikrofluidikchip abgespalten wird. Beispielsweise kann er so ausgebildet sein, dass die Separationseinrichtung auf das Körperfluid im Eingangskanal wirkt und dort den abzutrennenden Bestandteil in eine Mitte des Eingangskanal drängt und dadurch das übrige Körperfluid in den Randbereich des Eingangskanal ausweicht. Mit entsprechender Gestaltung der Strömungsführung durch den Mikrofluidikchip ist es somit möglich, eine Aufspaltung der beiden Flüssigkeitsströme auf einfache Weise zu erhalten. Die Separationseinrichtung kann beispielsweise hergerichtet sein, einen Schalldruck bereitzustellen, insbesondere zur Bereitstellung einer Akustophorese. Hierdurch wirkt eine akustische Drehkraft auf das in dem Eingangskanal befindliche Fluid. Flussaufwärts des Mikrofluidikchips kann eine Gasblasendetektions- und/oder -abscheidungseinrichtung zur Identifikation und/oder Abscheidung gasförmiger Bestandteile angeordnet sein. Mit anderen Worten kann dies eingesetzt sein, um z.B. Blasen bzw. Gaseinschlüsse aus dem Körperfluid abzuscheiden. Zwar sollten keine gasförmigen Bestandteile in dem Körperfluid vorhanden sein, wenn die Zuleitung und sämtliche Anschlüsse dicht ausgeführt sind. Andererseits wäre zu erwarten, dass die Messung eines mit Gasblasen versehenen Körperfluid ein fehlerhaftes Ergebnis liefert. Somit kann die Aufnahme einer Einrichtung zur Detektion oder Abscheidung von Gasblasen die mit der Vorrichtung erhaltbaren Ergebnisse weiter verbessern. Der Verbindungsschlauch ist beispielsweise hergerichtet zum Verbinden mit einer externen Ventrikeldrainage. Alternativ oder kumulativ ist der Verbindungsschlauch hergerichtet zum direkten Verbinden mit dem Fluidikmodul. Alternativ oder kumulativ kann das Fluidikmodul hergerichtet sein zum Verbinden mit dem Verbindungsschlauch. Schließlich kann alternativ oder kumulativ das Fluidikmodul eine Schlauchkupplung umfassen zum Verbinden mit dem Verbindungsschlauch. Mit anderen Worten umfasst die Vorrichtung bevorzugt eine Schnittstelle zum direkten Anschluss an eine Körperfluidquelle, insbesondere einen Patienten oder eine externe Ventrikeldrainage. Dies ermöglicht eine in-situ Analyse der Körperflüssigkeit ohne vorherigen Transport ins Labor. In der Vorrichtung kann an oder in dem Fluidikmodul ein Fluiddetektor angeordnet sein, der ermöglicht, das Vorhandensein von Körperfluid in dem Fluidikmodul festzustellen. Mit der Aufnahme eines Fluiddetektors in das Fluidikmodul kann somit eine Sicherheit gewährleistet werden, dass feststellbar ist, ob aus der Körperfluidquelle das Körperfluid in das Fluidikmodul gelangt. Somit ist es möglich, Korrekturmaßnahmen anzuleiten, wie beispielsweise den Durchgang, insbesondere den Schlauchdurchgang, zu prüfen. Andererseits können damit auch Verstopfungen im Strömungspfad außerhalb oder innerhalb des Fluidikmoduls eingegrenzt oder ausgeschlossen werden. Die Vorrichtung umfasst bevorzugt eine Pumpe zur Bereitstellung eines Überdrucks und/oder eines Unterdrucks. Bevorzugt kann Atmosphärenluft (ggf. gefiltert) eingesetzt werden, um in dem Fluidikmodul einen Überdruck oder Unterdruck bereitzustellen. Gegebenenfalls kann je nach Anwendung auch ein Gas eingesetzt werden, welches gegebenenfalls auch bereits in einem Überdruck bereitgestellt ist (Druckgasflasche). Somit ist jedenfalls zur Bereitstellung eines Überdrucks gegebenenfalls keine Pumpe erforderlich. Typischerweise wird allerdings der Einsatz einer Pumpe einfacher und zweckmäßiger sein als die Bereitstellung einer Druckgasflasche, welche sich durch Nutzung entleert und somit deren Füllstand überwacht werden muss.
Möller Medical GmbH - 7 - 25.03.2025 möl-48WOP Die Pumpe ist in vorteilhafter Weise mit dem Fluidikmodul verbindbar, so dass der Überdruck und/oder der Unterdruck in dem Fluidikmodul bereitstellbar ist. Alternativ oder kumulativ ist die Pumpe mittels zumindest einer Druckanschlusskupplung mit dem Fluidikmodul verbindbar.
Möller Medical GmbH - 8 - 25.03.2025 möl-48WOP Körperfluid, auf, so dass der ersten Auslassöffnung der Anteil des Körperfluids zuführbar ist und der zweiten Auslassöffnung ein gereinigtes Körperfluid zuführbar ist. In dem Mikrofluidikchip kann die Separationseinrichtung hergerichtet sein, den Anteil des Körperfluids, insbesondere vermittels Akustophorese, in einen Mittelteil des Eingangskanals zu führen. Das gereinigte Körperfluid kann dann in einen Seitenbereich des Eingangskanals ausweichen, so dass im Bereich der Bifurkation und unter Anliegen einer Fluidströmung der Anteil des Körperfluids zu der ersten Auslassöffnung und das gereinigte Körperfluid zu der zweiten Auslassöffnung des Mikrofluidikchips geführt wird. Die Separationseinrichtung kann ferner einen piezoelektrischen Transducer umfassen. Der Mikrofluidikchip kann einen Glaswafer umfassen, und/oder einen Siliziumwafer, ggf. ist der Glaswafer mit dem Siliziumwafer gebondet. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung liegt auch ein Verfahren zur Diagnose eines Körperfluids, insbesondere Liquor, insbesondere unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Vorrichtung und/oder des vorstehend beschriebenen Fluidikmoduls oder Mikrofluidikchips. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte: Einbringen des Körperfluids in ein Fluidikmodul, Heranführen des Körperfluids zu einem in oder an dem Fluidikmodul angeordneten Mikrofluidikchip zur Beeinflussung einer Eigenschaft des Körperfluids, insbesondere zur Abtrennung von Erythrozyten und/oder Leukozyten aus dem Körperfluid, mittels des oder in dem Mikrofluidikchip, weiterfördern des Körperfluids zu einer in oder an dem Fluidikmodul angeordneten Messeinrichtung zur Bestimmung derselben oder einer weiteren Eigenschaft des Körperfluids, weiterfördern des Körperfluids aus der Messeinrichtung und in ein in dem Fluidikmodul angeordnetes Reststoffaufnahmevolumen. Das Verfahren kann ferner mit dem Schritt Beginnen des Förderns des Körperfluids in dem Fluidikmodul ausgestattet sein, sobald ein in dem Fluidikmodul angeordneter Körperfluidvorratsbehälter mit dem Körperfluid ausreichend bevorratet ist. Die Schritte des Förderns des Körperfluids können beispielsweise mittels einer in der Vorrichtung, insbesondere in einem Basismodul der Vorrichtung, angeordneten Förderpumpe erfolgen. Die Vorrichtung kann des Weiteren als eine mobile Vorrichtung ausgebildet sein. Das Verfahren kann als ein point-of-care Diagnoseverfahren ausgebildet sein. Die hier vorgeschlagene Vorrichtung kann ausgebildet sein, automatisch eine Konzentrationsmessung von fHb und seinen Derivaten in Liquorproben durchzuführen. Dabei kann es sich entweder um wiederholte Messungen handeln, bei denen Liquor beispielsweise über mehrere Tage aus dem Schlauchsystem einer Ventrikel- oder Lumbaldrainage entnommen wird. Oder es kann sich um eine einzige Messung handeln, bei der die Liquorprobe durch eine LP gewonnen wird. Das folgende Schema beschreibt den Aufbau der Vorrichtung noch einmal mit anderen Worten: Das System besteht aus dem wiederverwendbaren medizinischen Gerät (MD), das alle elektronischen Komponenten enthält, und einer Einwegeinheit, die mit dem Liquor des Patienten in Berührung kommt und zwischen der Verwendung bei verschiedenen Patienten entsorgt und ersetzt werden kann. Das wiederverwendbare MD kann ein eingebettetes System umfassen, das eine Pumpe, mehrere Ventile, einen Zellsortiermechanismus, mehrere verschiedene Sensoren wie Durchfluss, Druck und Temperatur sowie eine optische Erfassungseinheit steuert. Messergebnisse und Benutzereingaben werden über die Mensch-Maschine-Schnittstelle (HMI), z. B. einen Touchscreen oder ähnliches, bereitgestellt. Insbesondere mittels Ventilen können die Flüssigkeitsströme gesteuert werden, diese sind aber in vorteilhafter Weise nicht Teil des Einwegprodukts. Die Pumpe kann je nach der automatisch gesteuerten Ventileinstellung selektiv Flüssigkeit ziehen und drücken. Um eine Messung durchzuführen, wird die Liquorprobe in das Reservoir gezogen, bis ein bestimmtes Volumen erreicht ist, das von einem Füllstandsdetektor erfasst wird. Anschließend wird die Probe in den Zellsortiermechanismus geschoben, der die Erythrozyten und/oder Leukozyten von der Probe trennt. Die Zellsortierung wird durch Akustophorese erreicht. Ein Flüssigkeitskanal wird durch ein piezoelektrisches Element mit Ultraschall angeregt, um die Erythrozyten und/oder Leukozyten in einem bestimmten Bereich des Kanals zu konzentrieren und sie von gereinigtem Liquor zu trennen. Die Rückkopplungssteuerung der Trennparameter-Sollwerte wird zur Stabilisierung des Zellfokussierungsprozesses auf der Grundlage einer Sensormessung der Trennleistung eingesetzt. Anschließend misst die spektrophotometrische Detektionseinheit die Photonenabsorption in der zellarmen Liquorflüssigkeit. Auf der Grundlage der Absorption bei bestimmten Wellenlängen oder in bestimmten Spektralbereichen kann die Konzentration von fHb und Derivaten im integrierten Prozessor berechnet und dem Benutzer auf dem HMI angezeigt werden. Schließlich werden Liquor und zelluläres Material im Abfallbeutel (Reststoffaufnahmevolumen) gesammelt. Ein zusätzlicher Flüssigkeitsweg kann die Spülung des Einwegsystems mit einer Reinigungslösung ermöglichen. Das System mit dem Einmalartikel kann zum Beispiel für wiederholte automatisierte Messungen über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen an einem einzigen Patienten ausgelegt werden.
Möller Medical GmbH - 9 - 25.03.2025 möl-48WOP Wesentliche Komponenten der vorliegenden Beschreibung sind die Zell-Flüssigkeits-Trenneinheit (Mikrofluidikchip), die Pumpen- und Ventilkonfiguration, um z.B. Liquor oder Spülmittel durch die Flusswege zu leiten, und die Messeinheit bzw. photometrische Nachweiseinheit. Die Architektur und die Zusammenschaltung der Blöcke zu einem einzigen System für die Liquor-Analyse, ermöglichen ein völlig neuartiges System, welches eine Vielzahl von Neuerungen bietet und dadurch eine neue Geräteklasse definiert, die auch POC-fähig ist (am Ort der Behandlung eingesetzt werden kann). Dabei kann die Auslegung des Systems als kompakte, mobile Vorrichtung, insbesondere mit einem wiederverwendbaren Basismodul und eine leicht austauschbare Analyseeinheit, mit fluidischer Anbindung an den Liquorabfluss andererseits beitragen, um es als Point-of-Care-Diagnostikgerät zu verwenden. Bei der technischen Realisierung der einzelnen funktionellen Teilsysteme sind alternative Lösungen möglich, solche alternativen Lösungen sollen explizit von der vorliegenden Beschreibung als abgedeckt gelten. Die Zellsortierung kann durch jede Art von Trennverfahren, ggf. mit anderer Ansteuerung, realisiert werden. Beispiele sind die Oberflächenwellen-Akustophorese Bei der optischen Erfassungseinheit handelt es sich entweder um ein Breitbandspektrometer, das den spektralen Absorptionsbereich des Analyten abdeckt, oder um eine Anordnung von Lichtquellen mit spezifischen, schmalbandigen Spektren, die auf die Absorptionsspitzen des Analyten zugeschnitten sind. Die photometrische Messung kann in einer separaten Küvette, in der der Analyt gesammelt wird, oder alternativ im Fluss auf dem Mikrofluidik-Chip durchgeführt werden. Schließlich muss die Pumpe nicht von einem bestimmten Typ sein, sondern lediglich die fluidischen Anforderungen des Systems erfüllen. Im Folgenden soll anhand von Ausführungsbeispielen und unter Bezugnahme auf die Figuren die Erfindung näher erläutert werden. Hierbei weisen ähnliche oder gleiche Elemente teilweise dieselben Bezugszeichen auf, die Merkmale der verschiedenen Ausführungsbeispiele können miteinander kombiniert werden.
Fig.1 den schematischen Aufbau einer ersten Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.2 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.3 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.4 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.5 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.6 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.7 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.8 schematischer Aufbau einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung, Fig.8 schematischer Aufbau eines Mikrofluidikchips, Fig.9 mikroskopische Darstellung eines prototypisch eingesetzten Mikrofluidikchips mit gezeigter Aufspaltung des Körperfluid, Fig.10 ein Ablaufdiagramm des Verfahrens.
Möller Medical GmbH - 10 - 25.03.2025 möl-48WOP wurde. In diesem Fall ist die Vorrichtung 1 vollständig unabhängig von einem eventuell zu behandelnden Patienten und nicht mit diesem verbunden. Die Vorrichtung 1 ist dann eine reine Analysevorrichtung einer in einer externen Körperfluidquelle 2 bereitgestellten Messprobe 2, die dem Fluidikmodul 40 jedenfalls teilweise zugeführt wird. Beispielsweise kann die Anschlussleitung 5 im Bereich des Gehäusedurchgangs 49 des Fluidikmodulgehäuses 48 mit einer Zugentlastung versehen sein bzw. dort am Gehäuse 48 eingepresst oder verdickt ausgeführt sein, aber die Anschlussleitung 5 ansonsten mit der Zulaufleitung 41 eine durchgehende Leitung ausbilden. Über die Anschlussleitung 5 kann Körperfluid 95 in das Fluidikmodul 40 eingebracht werden. Ggf. kann die hydrostatische Kräfteverteilung zwischen Messprobe 2 und Fluidikmodul 40 so eingestellt werden, dass das Körperfluid 95 selbsttätig in den Vorratsbehälter 55 einläuft solange, bis ein Messfüllstand erreicht ist. Beispielsweise kann der Messfüllstand im Vorratsbehälter 55 oberhalb der Höhe der Einlauföffnung der Anschlussleitung 5 am Vorratsbehälter 55 liegen, so dass der Flüssigkeitsstand 56 im Vorratsbehälter 55 die Einlauföffnung überdeckt und somit den Nachlauf weiteren Körperfluids 95 stoppt. Typischerweise ist es aber bevorzugt, die Fluidströmung in das Fluidikmodul 40 hinein und in dem Fluidikmodul 40 kontrollieren bzw. regulieren zu können. In diesem Fall bzw. wenn das Körperfluid 95 nicht selbsttätig in die Vorrichtung 1 einläuft, kann mittels der im Basisteil 10 angeordneten Pumpe 20 der Zulauf und die Verteilung im Fluidikmodul 40 geregelt werden. In dieser Ausführungsform ist die Pumpe 20 mittels des Druckanschlusses 32 mit dem Fluidikmodul 40 verbunden. Genauer führt die Verbindung im Fluidikmodul 40 über den Druckanschluss 82, die Anschlussleitung 84 auf den Körperfluidvorratsbehälter 55. Somit kann in vorteilhafter Weise der Vorratsbehälter 55 in gewissem Maße als Druckausgleichsvolumen wirken, so dass sich bei Beaufschlagung eines Unterdrucks auf den Vorratsbehälter 55 ein weicher Sog auf die Anschlussleitung 5 und somit auf die Körperfluidquelle 2 einstellt. Das Vorratsvolumen 55 wird befüllt, bis ein Messfüllstand 56 in dem Volumen 55 eingestellt ist. Beispielsweise kann dies durch einen Füllstandsensor 57 überprüft werden. Hernach kann die Pumpe 20 umgeschaltet werden zur Erzeugung eines Überdrucks, mit dem das Volumen 55 wiederum beaufschlagt werden kann. Ggf. kann es hydrostatisch derart eingestellt werden, dass kein Druck auf die Anschlussleitung 5 ausgeübt wird, oder es wird ein Rückschlagventil, Schaltventil oder andere Möglichkeit zB. der Absperrung in oder an der Anschlussleitung 5 vorgesehen, damit kein Überdruck auf die Körperfluidquelle zurückwirkt. An den Körperfluidvorratsbehälter 55 ist eine Leitung 42 verbunden, die einen Mikrofluidikchip 60 konnektiert. Somit kann das Körperfluid 95 aus dem Vorratsbehälter 55 zu dem Mikrofluidikchip 60 gelangen. Es ist bevorzugt, wenn das Fluid 95 mit leichtem Druck weitergefördert wird, so dass eine stehende Fluidsäule an dem Mikrofluidikchip 60 anliegt und somit das Fluid nicht unterbrochen ankommt, was ggf. die Funktion des Mikrofluidikchips 60 oder der nachgeordneten Messeinrichtung 70 stören kann. Der Mikrofluidikchip 60 weist zwei Ausgänge 62, 63 (siehe Figs.8, 9) auf, die einerseits mit der Zulaufleitung 43 die Messeinrichtung 70 und andererseits mit der Zulaufleitung 45 ein Reststoffaufnahmevolumen 75 konnektieren. Über Leitung 45 können abgetrennte Bestandteile des Körperfluids 95 abgeführt werden, wohingegen über Leitung 43 das verbleibende Körperfluid 95 ohne diese Bestandteile der Messeinrichtung 70 zugeführt wird. Das Vorhandensein dieses Fluidbestandteils ist die Eigenschaft des Körperfluids 95, das Abtrennen des Fluidbestandteils die Beeinflussung bzw. Veränderung der Eigenschaft des Körperfluids 95. Mittels des Messeinrichtung 70 kann die oder eine andere Eigenschaft des Körperfluids 95 festgestellt werden, also beispielsweise das Vorhandensein dieses oder eines anderen Fluidbestandteils. Wenn das Fluid 95 Liquor ist und der Flüssigkeitsbestandteil Blutzellen, trennt der Mikrofluidikchip 60 Blutzellen vom Liquor ab. Mit der Messeinrichtung 70 kann dann beispielsweise Hämoglobin im Liquor festgestellt werden. Alternativ oder kumulativ dazu kann es vorteilhaft sein, zwischen Mikrofluidikchip 60 und Reststoffaufnahmevolumen 75 eine Messeinrichtung anzuordnen, die das Vorhandensein von Blutzellen feststellt oder quantifiziert. Nach der Messung mit der Messeinrichtung 70 wird das Körperfluid 95 ebenfalls dem Reststoffaufnahmevolumen 75 zugeführt. Das Reststoffaufnahmevolumen 75 dient dann in der Art eines „Abfallsammlers" im Fluidikmodul 40 zur Aufnahme der Reststoffe, so dass das Fluidikmodul 40 keine weiteren Anschlüsse benötigt und insbesondere klinisch rein bleibt. Wenn das Reststoffaufnahmevolumen 75 gefüllt ist, kann das Fluidikmodul ausgetauscht werden zur Fortführung der Messungen. Je nach den Gegebenheiten kann das Fluidikmodul einer Entsorgung oder einem Recycling zugeführt werden oder nach entsprechender Reinigung wiederverwendet werden. In vorteilhafter Weise geschieht ein solches Recycling, sofern gewünscht, außerhalb der klinischen Umgebung, sondern kann bei einem entsprechend ausgerüsteten Betrieb durchgeführt werden. Dies kann die vollständige Wiederaufbereitung des Fluidikmoduls 40 oder auch nur die Herausnahme der wertvollen und für die Wiederverwendung geeigneter Teile umfassen. Ggf. kann das Fluidikmodul 40 auch so hergerichtet sein, dass bestimmte Komponenten daraus entnehmbar hergerichtet sind, und vom Klinikbetrieb vor der Entsorgung des Fluidikmoduls 40 aus selbigem herauszunehmen sind. Dies können entsprechende Sensoren sein, die beispielsweise über Druckknöpfe oder andere mechanische
Möller Medical GmbH - 11 - 25.03.2025 möl-48WOP
Möller Medical GmbH - 12 - 25.03.2025 möl-48WOP Der in Fig.3 gezeigte Mikrofluidikchip 60 weist wie Fig.1 zwei Ausgänge aus, so dass die Ausgangsleitungen 43 und 45 daran verbunden sind. Zwischen der Messeinrichtung 70 und dem Reststoffaufnahmevolumen 75 ist ferner ein weiteres Schaltventil 73 (Magnetventil) angeordnet, so dass das Körperfluid 95 kontrolliert aus dem Messvolumen 72 abgelassen werden kann. Hierdurch lässt sich auch eine gewisse Kontrolle über die Fluidsäule von Körperfluidvorratsbehälter 55 über den Mikrofluidikchip 60 bis zum Ventil 73 ausüben, so dass mittels Steuerung der Ventile 58, 73 der Fluidstrom durch das Fluidikmodul 40 beeinflusst werden kann. Die mit der Fig.3 gezeigten Ausführungsform weist ein auf ein Mindestmaß reduziertes Totvolumen auf, so dass der Bedarf an Körperfluid (95) wie z.B. Liquor weiter reduziert ist. Ferner lässt sich beispielsweise im Bereich der Schlauchkupplung 51, mit dem Rückschlagventil 52 oder jedenfalls vor dem Mikrofluidikchip 60, beispielsweise mit oder in dem Rückschlagventil 59, ein Sieb einsetzen, beispielsweise zur Filterung koagulierten Blutes im Liquor. Insgesamt könnte auch das gesamte Fluidikmodul 40 als Sieb eingesetzt werden um koaguliertes Blut aus dem Liquor abzuscheiden, wenn anstelle der Deponierung des Liquors im Reststoffaufnahmevolumen 75 das im Mikrofluidikchip 60 gereinigte Körperfluid 95 wiederverwendet würde.
Möller Medical GmbH - 13 - 25.03.2025 möl-48WOP Mit Fig.6 ist noch eine weitere Ausführungsform der Vorrichtung 1 gezeigt, wobei die Fluidsteuerung in diesem Fall über pneumatisch gesteuerte Ventile 58, 73, 79, 92 erfolgt. Hierfür ist eine Mehrzahl von Schaltausgängen 30 am Basisteil 10 vorgesehen zur Applikation von Schaltdrücken auf das Fluidikmodul 40 zur einzelnen Schaltung der jeweiligen Pneumatikventile 58, 73, 79, 92. Die Anordnung zweier separater Pumpen 20, 21 im Basisteil 10 ermöglicht eine sichere Trennung der Schalteinheit und der damit verbundenen Druckluftleitungen von dem Körperfluid 95, da dort sichergestellt ist, dass kein Körperfluid 95 in die Leitungen gelangt. Damit lassen sich diese Komponenten ggf. günstiger bzw. mit geringeren Auflagen realisieren. Die Schaltpumpe 21 wird gemäß der Ausführungsform der Fig.6 über den Lufteinlass 22 und den Einlassfilter 23 mit Umgebungsluft (oder einem Gas) versorgt. Ein Vorratsdruck kann in einem Druckspeicher 25 gespeichert werden, der anhand des Drucksensors 24 bis zu einem Vorratsdruck befüllt werden kann. Ggf. kann hierdurch ein anderer Druckbereich zur Verfügung gestellt werden als für die Fluidförderpumpe 20. Beispielsweise kann die Schaltung der Ventile 58, 73, 79, 92 einen Mindestdruck erfordern, der nicht auf die Fluidseite gegeben können werden soll. Mittels des Einsatzes zweier Pumpen 20, 21 ist somit auch sichergestellt, dass die Körperfluid führenden Leitungen nicht mit einem zu großen Überdruck beaufschlagt werden. Schließlich kann hierdurch eine sehr fein dosierbare Fluidpumpe 20 eingesetzt sein für die im Vergleich sehr geringen Unter- und Überdrücke, die für die Fluidförderung eingesetzt sind, und eine (günstigere) gröbere Steuerpumpe 21 eingesetzt sein für die größeren Steuerdrücke zur Steuerung der Ventile. Die einzelnen Steuerleitungen lassen sich über die Steuerventile 31 mit Druck beaufschlagen bzw. vom Druckspeicher 25 absperren. Jedes Druckventil 58, 73, 79, 92 weist typischerweise einen „Standardzustand“ auf, zum Beispiel „normally closed“ bzw. „normally open“, so dass ohne Druckbeaufschlagung das jeweilige Ventil einen fehlersicheren „failsafe“-Zustand einnimmt. Beispielsweise wird das Ventil 92 der Spüleinrichtung 90 im fehlersicheren Zustand „normally closed“ eingesetzt werden, so dass das Spülmittel nur in die fluidführenden Leitungen eintreten kann, wenn das zugehörige Ventil 92 mit Druck beaufschlagt wird und somit den Öffnungszustand von geschlossen auf geöffnet ändert. Bezug nehmend auf Fig.7 ist schließlich die Ausführung der Fig.6 gezeigt, wobei zusätzlich die elektrischen Verbindungsleitungen 34 und das Steuermodul 33 in die schematische Darstellung eingefügt sind. In dem Steuermodul 33 sind in der gezeigten Ausführungsform auch ein Auswertungsmodul 93 zur Auswertung der mit der Messeinrichtung 70 erzeugten Messdaten angeordnet. Mit dem Auswertungsmodul 93 kann die Messung zugleich auch mit der Vorrichtung 1 ausgewertet und ggf. an eine Anzeigeeinrichtung ausgegeben werden. Dies kann ähnlich zu dem Beispiel des kompakten LiquoGuard-Geräts aus dem Hause der Anmelderin mittels einer Anzeige auf dem praktischen großformatigen Bildschirm angezeigt werden und ggf. auch mittels Eingaben über Tasten oder über einen berührungssensitiven Bildschirm weitere Informationen wie andere Messwerte erhalten oder auf die Messung Einfluss genommen werden, beispielsweise die zur Messung mit dem Sensor 74 eingesetzten optischen Frequenzen geändert werden. Ferner ist ein Speichermodul 94 vorgesehen, mittels welchem die mit der Messvorrichtung 70 erhaltenen Messdaten (zwischen)gespeichert werden können. Ferner können mit dem Speichermodul 94 auch weitere Parameter der Vorrichtung 1 gespeichert werden, Zustands- bzw. Betriebsdaten der Pumpen 20, 21, Daten des Mikrofluidikchips 60, Sensordaten der verschiedenen eingesetzten Fluidsensoren und Füllstände der Behälter 55, 75. Mit der Pumpensteuerung 97 und der entsprechenden Steuerleitungen lässt sich beispielsweise die Betriebsrichtung der Fluidpumpe 20 (Unterdruck oder Überdruck) oder auch der Steuerdruck der Steuerpumpe 21 vorgeben wie auch die entsprechenden (Magnet)ventile 17, 18, 31 steuern. Eine drahtlose Verbindungseinrichtung 98 ermöglicht eine Datenverbindung beispielsweise mit dem Krankenhausnetz oder mit anderen Verbindungsmitteln, so dass ein Anwender der Vorrichtung 1 zu jederzeit während der Messung über den Zustand oder dem Vorliegen von Messergebnissen, und/oder über den Zustand der Vorrichtung 1 wie einsatzbereit oder Fehlerzustand informierbar ist und/oder darüber erhaltene Messdaten in eine entsprechend zugängliche Patientenakte übermittelbar sind. Schließlich sorgt die elektrische Versorgungseinrichtung 99 für die elektrische Versorgung der Vorrichtung 1. Die elektrische Versorgungseinrichtung 99 kann als Akkumulator bzw. Energiespeicher ausgelegt sein oder einen Stecker zur Verbindung mit einer lokalen Spannungsversorgung umfassen. Fig.8 zeigt eine – im Vergleich zu den vorigen Ausführungen vereinfachte – Ausführungsform der Vorrichtung 1 mit einer direkten Verbindung über die Schnittstelle 5 zur Körperfluidquelle 2. Die Vorrichtung 1 umfasst das Fluidikmodul 40 und eine in dem Basismodul 10 integrierte Pumpe 20, die das Körperfluid 95 in das Fluidikmodul 40 befördert. Das Fluidikmodul 40 ist ausgebildet zur Beherbergung des Mikrofluidikchips 60, der die Separation von Bestandteilen wie Blutzellen (Erythrozyten, Leukozyten) und/oder Blutserumproteine aus dem Körperfluid 95 ermöglicht. In dieser Ausführungsform überwacht die Messeinrichtung 70 bereits den Mikrofluidikchip 60, so dass bereits an oder im Bereich des Mikrofluidikchips 60 die Messung durchgeführt werden kann. Mit anderen Worten kann die Messung im Fluss auf dem Mikrofluidikchip 60 durchgeführt werden.
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Möller Medical GmbH - 15 - 25.03.2025 möl-48WOP Mit Bezug auf Fig.11 ist schließlich ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens 100 zur Messung, Beeinflussung oder Diagnose eines Körperfluids 95 dargelegt. Mit Schritt 110 wird das Körperfluid 95 in die Vorrichtung 1 bzw. das Fluidikmodul 40 eingebracht. Ggf. erfolgt mit Schritt 115 eine Detektion, ob sich Körperfluid im Fluidikmodul 40 befindet, beispielsweise mittels eines oder mehrerer Flusssensoren 53, 59. Mit Schritt 120 erfolgt das Heranführen des Körperfluids 95 an den an oder im Fluidikmodul 40 angeordneten Mikrofluidikchip 60, so dass mit dem Mikrofluidikchip 60 die Beeinflussung 130 des Körperfluids 95 durchgeführt werden kann, beispielsweise die Abspaltung von Blutzellen, wie Erythrozyten und/oder Leukozyten 96 aus dem Liquor 95, ferner beispielsweise mittels der Separationseinrichtung 80. Hierfür kann es vorteilhaft sein, wenn beispielsweise die Detektion 115 einen zunächst deaktivierten Mikrofluidikchip 60 aktiviert 125. Mit anderen Worten kann eine Aktivierung 125 des Mikrofluidikchips 60 in Ansprechen auf eine Detektion 115 im Fluidikmodul 40 erfolgen. Nach der Beeinflussung 130 der Eigenschaft des Körperfluids 95 erfolgt das Weiterfördern 135 des Körperfluids 95 an eine Messeinrichtung 70 zum Zwecke der Messung 140 derselben Eigenschaft oder einer weiteren Eigenschaft des Körperfluids 95. Nach erfolgter Messung 140 erfolgt schließlich die Entsorgung 150 des Körperfluids 95 und/oder der Bestandteile 96 im Fluidikmodul 40. Eine ggf. erfolgende Diagnose 160 kann dann anhand der mit der Messung 140 gesammelten Messdaten beispielsweise mittels des Auswertungsmoduls 93 erfolgen. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibungslegung wurden auch zahlreiche Versuche und Erprobungen durchgeführt. Es wurde ein Prototyp eines mikrofluidischen Chips hergestellt, der in der Lage ist, Blutzellen, wie Erythrozyten und/oder Leukozyten aus Liquor mit Hilfe von akustischen Kräften zu trennen. Die Manipulation von Zellen mit Hilfe von akustischen Kräften (Akustophorese) basiert auf der Erzeugung eines akustischen Drucks in einem mikrofluidischen Kanal über ein piezoelektrisches Element. Bei einer definierten Frequenz wird im Kanal eine stehende akustische Welle erzeugt, wobei sich der oder die Druckknoten in der Mitte des Kanals befindet/n. Die Streuung der akustischen Wellen an den Zellen erzeugt eine Kraft, die als akustische Rotationskraft (Frad) bezeichnet wird und die Zellen in Richtung des akustischen Druckknotens drückt. Die Blutzellen, wie Erythrozyten und/oder Leukozyten, werden aufgrund ihres positiven akustischen Kontrastfaktors im Vergleich zu Blutplasma und Liquor in der Mitte des Kanals fokussiert. Der Mikrofluidikchip 60 umfasst insbesondere eine Basis aus Silizium und wurde beispielsweise durch doppelseitige Photolithographie auf einem Siliziumwafer mit 4 Zoll Durchmesser und 500 μm ± 10 μm Dicke hergestellt. Der mikrofluidische Kanal und die Zugangslöcher wurden durch induktiv gekoppeltes Plasma tiefes reaktives Ionenätzen (ICP-DRIE, Bosch-Prozess, Estrellas, Oxford Instruments) auf der Vorder- und Rückseite mit einer Kanaltiefe von 200 μm ± 5 μm, einer Kanalbreite von 700±5μm und einem Zugangslochdurchmesser von 1000 μm hergestellt. Ein Glaswafer (Dicke 700 μm) wurde anodisch auf den Siliziumwafer geklebt (SB6, SÜSS MicroTec, Garching, Deutschland) und dann mit einer Wafersäge (DAD3221, Disco Corporation) in rechteckige Chips (11 mm x 58 mm) zerschnitten. Der piezoelektrische Wandler (20 mm x 20 mm x 2 mm, PZ26, Ferroperm Piezoceramics A/S, Kvistgard, Dänemark) wurde auf der Rückseite der gewürfelten Chips mit einem Epoxidharz (H20E, EPO-TEK) verbunden. Zwei Kupferdrähte (0,25 mm Durchmesser) wurden mit Silberpaste und Sekundenkleber auf die Elektroden des piezoelektrischen Wandlers geklebt. Der Chip wurde in eine Halterung eingespannt und mit drei geflanschten PTFE-Rohren (1/16 Zoll x 0,75 mm Außen- bzw. Innendurchmesser), die den Zugang zu den Einlass- und zwei Auslassöffnungen ermöglichen, mit O-Ringen abgedichtet. Für die Prüfung des Mikrofluidik-Chips wurde ein modular aufgebauter In-vitro-Prüfstand gebaut. Er umfasst eine Schnittstelle zum Anschluss der Partikelabscheidevorrichtung und des Spektrophotometers, drei Spritzenpumpen (Nemesys 290N, Niederdruckspritzenpumpe, Cetoni GmbH, Korbussen, Deutschland) und Schläuchen mit 0,75 mm Durchmesser. Die Elektronik zum Betrieb des piezoelektrischen Wandlers umfasst einen Wellenformgenerator (Serie 333500B, Keysight, CA, USA) und einen High Wave 3.2 Verstärker (Digitum Elektronik, Nürtingen, Deutschland). Eine Kamera (Toolcraft DigiMicro, Conrad Electronic, Hirschau, Deutschland) wurde für die Bildgebung an der Bifurkation des Mikrofluidik-Chips verwendet. Darüber hinaus umfasste die erweiterte Testumgebung ein Laborspektrometer (Photometer 4040v5+, Riele, Berlin, Deutschland) und eine Zentrifuge (Universal 320 & Hematocrit Rotor, Hettich AG, Bäch, Schweiz), um die gleichen Proben parallel zu testen. So können Tests des vorliegenden Plasmaphorese-Chips ausgewertet und mit der Standardanalyse (Laborzentrifuge) verglichen werden. Die Mikrochips wurden mit verdünnten Schweineblut- und Liquorproben von sechs aSAH-Patienten getestet. Die Schweineproben wurden mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) verdünnt, um den gleichen Hämatokritwert wie bei der Liquorprobe zu erreichen, während die Patientenproben nicht verdünnt wurden. Um etwaige Lufteinschlüsse zu entfernen, wird das gesamte System, d. h. die Röhrchen und der mikrofluidische Chip, mit der zu untersuchenden Probe gespült und die Reste in einem Behälter gesammelt. Nach der ersten Spülung des Systems wird die Durchflussrate am Einlass auf 60 μL/min und am Plasmaauslass auf -15 μL/min eingestellt. Bei diesen Flussraten
Möller Medical GmbH - 16 - 25.03.2025 möl-48WOP konnte das Gerät stundenlang betrieben werden, ohne dass es zu Stabilitätsproblemen kam. Die Durchflussraten und Teilungsverhältnisse konnten auf Kosten der Betriebsstabilität erhöht werden. Bei konstantem Durchfluss wird der piezoelektrische Wandler betätigt, wodurch sich die Erythrozyten und/oder Leukozyten zur Mitte des Kanals bewegen. Das Eingangssignal für den Betrieb des piezoelektrischen Wandlers wurde gewählt als eine Sinuswelle mit einem Frequenzbereich von 1036-1050 kHz (halbe Wellenlänge, die in die Kanalbreite eingepasst ist ( /2-Modus) und einer Spitze-Spitze-Amplitude von 28 V. Der optimale Betriebspunkt für die aktive Blutpartikelseparationsvorrichtung wird durch die Anwendung verschiedener Spannungen und Frequenzen auf den piezoelektrischen Wandler sowie verschiedener Flussraten am Ein- und Auslass ermittelt. Die daraus resultierende Effizienz der Fokussierung der Blutpartikel wird überwacht. Die Abtrennung der Blutpartikel ist in einem ergänzenden von der Anmelderin online noch bereitzustellenden Film (OxyHbMeter FunctionalPrinciple) anschaulich sichtbar gemacht, dies kann aber auch leicht mit der weiteren Beschreibung erschlossen werden. Im ergänzenden Film fließt die Flüssigkeit von links nach rechts und wird wie folgt getrennt: Abfälle 96 (abgetrennte rote Blutkörperchen) werden in der Mitte am ersten Auslass 62 extrahiert und Plasma oder Liquor 95 für den Liquor- Hb-Nachweis befindet sich in den beiden Seitenarmen 68. Nachdem das gesamte Totvolumen in den Röhrchen abgelassen wurde, wird das Plasma oder Liquor 95 in der entsprechenden Spritze aufgefangen. Der Betrieb des Systems wird etwa 70 Minuten lang fortgesetzt, bis 1 ml Plasma oder Liquor 95 in der Plasma- oder Liquorspritze gesammelt ist. Das gesammelte Plasma oder Liquor 95 wird dann mit dem Spektralphotometer analysiert, um die Hb- Konzentration der Probe zu bestimmen. Danach wurde das Gerät mit Kochsalzlösung und Ethanol gereinigt, um für das nächste Experiment wieder verwendet werden zu können. In der klinischen Umgebung wurden Liquorproben von sechs Patienten 2 analysiert, die an der Neurocritical Care Unit des Universitätsspitals Zürich mit einer SAB und einem Hydrozephalus behandelt wurden und eine externe Ventrikeldrainage 4 benötigten. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission des Kantons Zürich, Schweiz, genehmigt, Genehmigungsnummer 2021-01089. Die schriftliche Einwilligung wurde von den gesetzlichen Vertretern erteilt, da alle Patienten urteilsunfähig waren und die Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und ihren Ergänzungen durchgeführt wurde. Der Liquor 95 wurde nicht unmittelbar von den Patienten 2, sondern jeweils aus einem Sammelbeutel 2 entnommen, der den in den letzten 2 bis 3 Stunden abgelassenen Liquor 95 enthielt. Die Trenneffizienz und die Hämolyse, die durch die Trennung des mikrofluidischen Chips 60 ausgelöst wurden, wurden mit der herkömmlichen Zentrifugation (Stand der Technik) verglichen. Die Proben wurden 15 Minuten lang bei 3600 RCF zentrifugiert, und der abgetrennte Liquor 95 wurde spektrophotometrisch analysiert. Die gemessenen Hb-Werte der zentrifugierten Probe dienten als Basislinie, um die Werte der mit dem Mikrofluidik-Chip 60 separierten Probe zu überprüfen. Für die Spektrometeranalyse beider Trennmethoden wurden fünf Küvettenmessungen durchgeführt. Mit dem neuesten Chipdesign und Testaufbau wurden in vitro und klinische Messungen mit verdünnten Blut- bzw. Liquor- Patientenproben durchgeführt. Diese Experimente dienten der Bewertung der Trenneffizienz und der Hämolyse, die durch die Trennung des mikrofluidischen Chips 60 im Vergleich zur herkömmlichen Zentrifugation ausgelöst wird. In einem zeitnah zu veröffentlichenden wissenschaftlichen Paper wird im Weiteren detailliert auf Ergebnisse der Messungen eingegangen, die für die vorliegende Beschreibung zunächst nicht weiter relevant sind. Dennoch werden die Inhalte dieses Papers „OxyHbMeter – a novel bedside medical device for monitoring cell-free hemoglobin in the cerebrospinal fluid – proof of principle“ hiermit durch Referenz inkorporiert. Überdies belegt die vorgenannte das vorliegende Schutzrecht flankierende Studie die prinzipielle Durchführbarkeit und (gewerbliche) Anwendbarkeit der mit der vorliegenden Beschreibung gezeigten Vorrichtung 1. Die Studie zusammenfassend kamen die Ergebnisse des Mikrofluidikchips 60 denen der Zentrifugation sehr nahe. Die mit Fig.9 gezeigte photographische Darstellung zeigt den Mikrofluidikchip 60 mit eingeschaltetem piezoelektrischen Element 80, wobei die Resonanzfrequenz des Kanals 64 erreicht ist. Die Erytroziten 96 der menschlichen Probe werden in einem schmalen Band in der Mitte des Kanals 64 konzentriert und treten daher nur durch den zentralen Auslass 62 aus. Das neuartige bettseitige Überwachungssystem sollte eine kontinuierliche und nicht-invasive Quantifizierung des Liquor ermöglichen, ohne dass das Liquor-Drainagesystem abgeklemmt oder punktiert werden muss. Im Vergleich zur täglichen Liquorentnahme mit manueller Bearbeitung jeder Probe würde das OxyHbMeter eine bessere Benutzerfreundlichkeit bieten, das Infektionsrisiko verringern und eine autonome Messung der Liquor-Hb-Konzentration ermöglichen. Diese Methode könnte die Reproduzierbarkeit verbessern und in ein wirksames Warnsystem integriert werden, indem beispielsweise ein Biomarker zur Vorhersage von DCI bereitgestellt wird. Bei den Tests, die auch Grundlage der wissenschaftlichen Veröffentlichung sind, wurden die Flussraten heuristisch gewählt, um eine stabile Fokussierung der Partikel während der gesamten Extraktion von Plasma oder Liquor zu erreichen. Der für diese Studie verwendete
Möller Medical GmbH - 17 - 25.03.2025 möl-48WOP
Möller Medical GmbH - 18 - 25.03.2025 möl-48WOP und den Flüssigkeitseigenschaften ab. Die Wellenlänge ( ) ergibt sich aus der Kanalbreite (D) und dem gewählten Resonanzmodus (k). Um die Partikel in der Mitte des Kanals entlang der Kanalbreite zu fokussieren – was für die vorliegende Anwendung der geometrischen Trennung bzw. Separation eines Bestandteils 96 aus dem Körperfluid 95 ausgenutzt wird - wird die erste Mode verwendet, bei der die Hälfte der Wellenlänge in die Kanalbreite passt (k = 1, /2-Mode). Die Frequenz ist abhängig von der Wellenlänge und der Schallgeschwindigkeit (c0) in der verwendeten Flüssigkeit: c f mit 2Dk
Möller Medical GmbH - 19 - 25.03.2025 möl-48WOP Bezugszeichenliste 1 Vorrichtung 2 Körperfluidquelle 4 Drainage 5 Schnittstelle, z.Bsp. Anschlussleitung 8 Schlauchkupplung 10 Basisteil 11 Magnetventil, „normally closed“ 12 Magnetventil, „normally open“ 13 Lufteinlass 14 Lufteinlassfilter 15 Luftauslass 16 Auslassfilter 17 Erstes Schaltventil 18 Zweites Schaltventil 20 (externe bzw. im Basisteil angeordnete) Fluidpumpe 21 Schaltpumpe 22 Lufteinlass 23 Einlassfilter 24 Drucksensor 25 Druckspeicher 28 Drucksensor 29 Drucksensor 30 Schaltausgang 31 Schaltventil 32 Druckanschluss im Basisteil 33 Steuereinrichtung 34 Steuerleitung 36 Luftanschluss 37 Druckanschluss im Basisteil 38 Zweiter Druckanschluss im Basisteil 40 Fluidikmodul 41 Zulaufleitung zum Körperfluidvorratsbehälter 42 Zulaufleitung zum Mikrofluidikchip 43 Zulaufleitung zur Messeinrichtung 44 Zulaufleitung von der Messeinrichtung zum Reststoffaufnahmevolumen 45 Zulaufleitung vom Mikrofluidikchip zum Reststoffaufnahmevolumen 48 Fluidikmodulgehäuse 49 Gehäusedurchgang 51 Schlauchkupplung 52 Rückschlagventil in Zulaufleitung 53 Durchflusssensor 54 Flüssigkeitserkennung 55 Körperfluidvorratsbehälter 56 Flüssigkeitsstand im Körperfluidvorratsbehälter 57 Füllstandssensor im Körperfluidvorratsbehälter
Möller Medical GmbH - 20 - 25.03.2025 möl-48WOP 58 Schaltventil, z.B. Magnetventil 59 Rückschlagventil vor Mikrofluidikchip 60 Mikrofluidikchip 61 Einlass 62 Erste Auslassöffnung 63 Zweite Auslassöffnung 64 Eingangskanal 65 Bifurkation 66 Wafer 67 Erster Auslasskanal 68 Zweiter Auslasskanal 69 Durchflusssensor 70 Messeinrichtung 72 Messvolumen 73 Schaltventil, z.B. Magnetventil 74 Sensor, insbesondere optischer Sensor 75 Reststoffaufnahmevolumen 76 Füllstandsensor im Reststoffaufnahmevolumen 79 Schaltventil, z.B. Magnetventil 80 Separationseinrichtung 82 Druckanschluss am oder im Fluidikmodul 83 zweiter Druckanschluss am oder im Fluidikmodul 84 Druckanschlussleitung 85 Messpunkt in Druckanschlussleitung 86 Schaltanschluss 87 zweiter Schaltanschluss 88 dritter Schaltanschluss 89 vierter Schaltanschluss 90 Spüleinrichtung 92 Umschalteinrichtung, Schaltventil, z.B. Magnetventil 93 Auswertungsmodul 94 Speichermodul 95 Körperfluid 96 Abgetrennte Bestandteile des Körperfluids 97 Pumpensteuerung 98 drahtlose Verbindungseinrichtung 99 Elektrische Versorgungseinrichtung 100 Verfahren 110 Einbringen 115 Detektieren des Körperfluids im Fluidikmodul 120 Heranführen des Körperfluids 125 Aktivieren 130 Beeinflussen 135 Weiterfördern 140 Messung 150 Entsorgung des Körperfluids und/oder der Bestandteile im Fluidikmodul