WO2025201522A1 - 抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤 - Google Patents

抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤

Info

Publication number
WO2025201522A1
WO2025201522A1 PCT/CN2025/085804 CN2025085804W WO2025201522A1 WO 2025201522 A1 WO2025201522 A1 WO 2025201522A1 CN 2025085804 W CN2025085804 W CN 2025085804W WO 2025201522 A1 WO2025201522 A1 WO 2025201522A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
weeks
once
nectin
drug conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2025/085804
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张明明
张弛
杨纯
王照翔
郑洪霞
高等会
于智欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2025201522A1 publication Critical patent/WO2025201522A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Definitions

  • Nectin-4 is specifically and highly expressed in tumor tissues and is closely related to tumor prognosis.
  • the potential mechanisms by which nectin-4 promotes tumor occurrence and metastasis include: 1) promoting tumor angiogenesis: promoting tumor angiogenesis by activating the PI3K/AKT signaling pathway; 2) promoting tumor cell growth, proliferation and migration: by activating the Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1) signaling pathway; 3) promoting epithelial-mesenchymal transition (EMT): nectin-4 can regulate intercellular adhesion, reshape the actin cytoskeleton, and enhance the driving force of pseudopodia extension in tumor cells, ultimately leading to tumor development and spread.
  • EMT epithelial-mesenchymal transition
  • Antibody-drug conjugates are small molecule cytotoxic drugs covalently attached to antibodies via a chemical link. Using the antibody as a carrier, the small molecule drug is delivered to target cells. They combine the highly targeted properties of antibodies with the potent killing power of cytotoxic drugs against target cells and are considered a new generation of antibody-targeted therapeutics.
  • the antibody in the Nectin-4 ADC specifically recognizes and binds to the Nectin-4 receptor on the surface of target cells. It then enters the target cell through endocytosis, where it is broken down and releases the cytotoxic drug. The cytotoxic drug then exerts its anti-tumor effect by damaging DNA or acting on microtubules, preventing cell division and inducing apoptosis.
  • the present disclosure provides methods and medical uses of anti-nectin-4 antibody-drug conjugates for treating tumors.
  • the present disclosure provides any of the following uses:
  • An immunotherapeutic agent for treating a tumor wherein the immunotherapeutic agent is administered to a subject in combination with an anti-nectin-4 antibody drug conjugate;
  • a pharmaceutical composition, kit or product for treating tumors wherein the pharmaceutical composition, kit or product comprises an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an immunotherapeutic agent;
  • An anti-nectin-4 antibody-drug conjugate is used for neoadjuvant therapy before surgical treatment of a tumor patient, and/or for adjuvant therapy after surgical treatment of a tumor patient, wherein the anti-nectin-4 antibody-drug conjugate is administered to a subject in combination with an immunotherapeutic agent;
  • a pharmaceutical composition, a kit or a product for neoadjuvant therapy before surgical treatment of a tumor patient and/or for adjuvant therapy after surgical treatment of a tumor patient wherein the pharmaceutical composition, kit or product comprises an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an immunotherapeutic agent;
  • compositions, kit or product for the preparation of a neoadjuvant drug for a tumor patient prior to surgical treatment, and/or for the preparation of a post-operative adjuvant drug for a tumor patient, wherein the pharmaceutical composition, kit or product comprises an anti-nectin-4 antibody drug conjugate;
  • a method for treating a tumor comprising administering a therapeutically effective amount of an anti-nectin-4 antibody-drug conjugate to a subject in need thereof;
  • a method for perioperative treatment of tumors comprising administering a pharmaceutical composition, a kit, or a product to a subject in need thereof as a neoadjuvant therapy before surgical treatment and/or an adjuvant therapy after surgical treatment; wherein the pharmaceutical composition, kit, or product comprises an anti-nectin-4 antibody drug conjugate;
  • a method for perioperative treatment of tumors comprising administering a pharmaceutical composition, a drug kit or a product to a subject in need thereof as a neoadjuvant therapy before surgical treatment and/or an adjuvant therapy after surgical treatment; wherein the pharmaceutical composition, drug kit or product comprises an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an immunotherapeutic agent.
  • composition comprising an anti-nectin-4 antibody-drug conjugate and an immunotherapeutic agent
  • a pharmaceutical kit comprising an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an immunotherapeutic agent
  • the kit or article of manufacture further comprises one or more containers independently comprising an anti-nectin-4 antibody drug conjugate. In some embodiments, the kit or article of manufacture further comprises one or more containers independently comprising an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an immunotherapeutic agent.
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate in the pharmaceutical composition, is present in a separately packaged form. In some embodiments, in the pharmaceutical composition, the anti-nectin-4 antibody drug conjugate and the immunotherapeutic agent are present in a separately packaged form.
  • the tumor is a solid tumor. In some embodiments, the tumor is an advanced solid tumor.
  • the tumor is urothelial carcinoma. In some embodiments, the tumor is advanced urothelial carcinoma. In some embodiments, the tumor is locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. In some embodiments, the tumor is locally advanced unresectable or metastatic urothelial carcinoma.
  • the tumor is a Nectin-4 positive tumor. In some embodiments, the tumor is a Nectin-4 positive advanced solid tumor. In some embodiments, the tumor is a Nectin-4 positive urothelial carcinoma. In some embodiments, the tumor is a Nectin-4 positive advanced urothelial carcinoma. In some embodiments, the tumor is a Nectin-4 positive locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. In some embodiments, the tumor is a Nectin-4 positive locally advanced unresectable or metastatic urothelial carcinoma.
  • the anti-nectin-4 antibody-drug conjugate provided herein is combined with an immunotherapeutic agent for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma who have failed standard treatment and have not received immunotherapy (ICI).
  • ICI immunotherapeutic agent for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma who have failed standard treatment and have not received immunotherapy
  • the uORR can reach 52.6% in the 6 mg/kg dose group, providing an active and effective clinical treatment option for patients with advanced urothelial carcinoma who have failed standard treatment and have not received immunotherapy (ICI) before.
  • the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain and a light chain, wherein the heavy chain comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:19 or having at least 80% or at least 90% sequence identity thereto; and/or the light chain comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:20 or having at least 80% or at least 90% identity thereto.
  • the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain with an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:19, and a light chain with an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:20.
  • the preparation of the above-mentioned anti-PD-L1 antibodies or antigen-binding fragments thereof can refer to WO2017084495A1 and WO2018210230A1.
  • the present disclosure incorporates the relevant contents of the antibody sequences, preparation methods, and compositions in WO2017084495A1 and WO2018210230A1 into the present disclosure by reference.
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 5 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, 225 mg, about 250 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 550 mg, about 600 mg, 650 mg, about 700 mg, about 750 mg.
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 5 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800mg, 850mg, 900mg, 950mg, 1000mg, 1050mg, 1100mg, 1150mg, 1200mg, 1250mg, 1300mg, 1350mg, 1400mg, 1450mg, 1500mg, 1550mg, 1600mg, 1650mg, 1700mg, 1750mg, 1800mg, 1850mg, 1900mg, 195 0mg, 2000mg, 2050mg, 2100mg, 2150mg, 2200mg, 2250mg, 2300mg, 2350m
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 1200 mg.
  • the anti-PD-L1 antibody is administered once every 2 weeks, once every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 5 weeks, or once every 6 weeks. In some specific embodiments, the anti-PD-L1 antibody is administered once every 3 weeks.
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 1200 mg, and the administration frequency is once every 3 weeks.
  • the anti-PD-L1 antibody is administered orally, parenterally, or transdermally; parenteral administration includes, but is not limited to, intravenous injection, subcutaneous injection, and intramuscular injection. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is administered by intravenous injection.
  • the anti-CTLA-4 antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL), wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 as shown in SEQ ID NO:21-23, and the light chain variable region comprises LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO:24-26.
  • VH heavy chain variable region
  • VL light chain variable region
  • the anti-CTLA-4 antibody comprises any one of the aforementioned HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, and LCDR3, or a combination of any two, three, four, five, or six of them.
  • an anti-CTLA-4 antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL): wherein the VH comprises HCDR1, HCDR2, and HCDR3 of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27, and the VL comprises LCDR1, LCDR2, and LCDR3 of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28.
  • the CDRs are defined according to the Kabat, IMGT, Chothia, AbM, or Contact definitions. In specific embodiments, the CDRs are defined according to the Kabat definition.
  • the anti-CTLA-4 antibody is a chimeric, humanized, fully human antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • the anti-CTLA-4 antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL), wherein the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27 or at least 80%, 90% identical thereto, and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28 or at least 80%, 90% identical thereto.
  • VH heavy chain variable region
  • VL light chain variable region
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is derived from an antibody drug conjugate of any structure in WO2022228406A and WO2023221971A.
  • the present disclosure incorporates the structures, preparation methods, and other related contents of the immunoconjugates in the above patents into the present disclosure by reference.
  • the anti-nectin-4 antibody is derived from any type of anti-nectin-4 antibody or antigen-binding fragment thereof in WO2022228406A.
  • the present disclosure incorporates the antibody sequences, preparation methods and other related contents in the above patents into the present disclosure by reference.
  • the anti-nectin-4 antibody is a chimeric, humanized, fully human antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • the anti-nectin-4 antibody comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL), wherein the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7 or at least 80%, 90% identical thereto, and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8 or at least 80%, 90% identical thereto.
  • VH heavy chain variable region
  • VL light chain variable region
  • the anti-nectin-4 antibody comprises a heavy chain and a light chain, wherein the heavy chain comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:9 or having at least 80% or at least 90% sequence identity thereto; and/or, the light chain comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:10 or having at least 80% or at least 90% identity thereto.
  • the anti-nectin-4 antibody comprises a heavy chain having an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:9, and a light chain having an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:10.
  • the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate can be about 0.1 mg/kg to about 50 mg/kg, about 0.1 mg/kg to about 40 mg/kg, about 0.1 mg/kg to about 30 mg/kg, about 0.1 mg/kg to about 20 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 20 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 19 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 18 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 17 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 16 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 15 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 14 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 13 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 12 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 11 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 10.5 mg/kg, about 1.0 mg/kg to about 11 mg/kg.
  • the amount of at least one active ingredient in the composition of the present invention can be selected from the group consisting of: about 1 mg/kg to about 2 mg/kg, about 6 mg/kg to about 12 mg/kg, about 6 mg/kg to about 11 mg/kg, about 6 mg/kg to about 10 mg/kg, about 6.0 mg/kg to about 9.0 mg/kg, about 6.0 mg/kg to about 8.0 mg/kg, about 5.0 mg/kg to about 10 mg/kg, about 5.0 mg/kg to about 9.0 mg/kg, about 5.0 mg/kg to about 8.0 mg/kg, about 4.0 mg/kg to about 10.0 mg/kg, about 4.0 mg/kg to about 9.0 mg/kg, about 4.0 mg/kg to about 8.0 mg/kg, about 3 mg/kg to about 8 mg/kg, about 2 mg/kg to about 8 mg/kg, about 2 mg/kg to about 7 mg/kg, about 2 mg/kg to about 6 mg/kg, about 3 mg/kg to about 7 mg/kg, about 4 mg/kg to about 7 mg/
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose selected from 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.3 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3.9 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.9 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4.3 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.7 mg/kg,
  • .4mg/kg 3.5mg/kg, 3.6mg/kg, 3.7mg/kg, 3.8mg/kg, 3.9mg/kg, 4.0mg/kg, 4.1mg/kg, 4.2mg/kg, 4.3mg/kg, 4.4mg/kg, 4.5mg/kg, 4.6mg/kg, 4.7mg /kg, 4.8mg/kg, 4.9mg/kg, 5.0mg/kg, 5.1mg/kg, 5.2mg/kg, 5.3mg/kg, 5.4mg/kg, 5.5mg/kg, 5.6mg/kg, 5.7mg/kg, 5.8mg/kg, 5.9mg/kg, 6.0mg/kg, 6 .1mg/kg, 6.2mg/kg, 6.3mg/kg, 6.4mg/kg, 6.5mg/kg, 6.6mg/kg, 6.7mg/kg, 6.8mg/kg, 6.9mg/kg
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at least once every 2 weeks, at least once every 3 weeks, at least once every 4 weeks, at least once every 6 weeks, or at least once every 8 weeks. In some embodiments, the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered once every 2 weeks, once every 3 weeks, twice every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 6 weeks, or once every 8 weeks. In some embodiments, the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered once every 3 weeks or twice every 3 weeks.
  • the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, about 9 mg/kg, or about 10 mg/kg, and the dosage is once every 3 weeks. In some embodiments, the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, or about 4 mg/kg, and the dosage is twice every 3 weeks. In some embodiments, the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is about 4 mg/kg, and the dosage is twice every 3 weeks.
  • the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, or about 4 mg/kg, and the dosage is twice every 3 weeks, and is administered on days D1 and D8 of each cycle. In some embodiments, the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is about 4 mg/kg, and the frequency of administration is twice every 3 weeks, and the administration is done on days D1 and D8 of each cycle. In some embodiments, the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is about 6 mg/kg or about 8 mg/kg, and the frequency of administration is once every 3 weeks.
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered orally, parenterally, or transdermally; parenteral administration includes, but is not limited to, intravenous injection, subcutaneous injection, and intramuscular injection. In some specific embodiments, the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered by intravenous injection.
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is configured in an injectable form.
  • the injectable form of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is an injection or a lyophilized powder injection, which comprises the anti-nectin-4 antibody drug conjugate and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is formulated as any composition selected from WO2023221971A.
  • any of the foregoing uses, methods, or compositions is selected from the group consisting of:
  • the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is 0.1-50 mg/kg, and the dosing frequency is at least once every 2 weeks, at least once every 3 weeks, at least once every 4 weeks, at least once every 6 weeks, or at least once every 8 weeks;
  • the dosage of the anti-PD-L1 antibody is 5-5000 mg, and the dosing frequency is once every 2 weeks, once every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 5 weeks, or once every 6 weeks;
  • the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is 0.1-20 mg/kg, and the frequency of administration is once every 2 weeks, once every 3 weeks, twice every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 6 weeks, or once every 8 weeks;
  • the dosage of the anti-PD-L1 antibody is 5-5000 mg, and the frequency of administration is once every 3 weeks;
  • the dosage of the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is 1-10 mg/kg, with a frequency of twice every 3 weeks or once every 3 weeks; b ) The dosage of the anti-PD-L1 antibody is 5-5000 mg, with a frequency of once every 3 weeks;
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose of about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, about 4 mg/kg, about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, or about 10 mg/kg; the administration frequency is twice every 3 weeks or once every 3 weeks; b 1 ) the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 5-5000 mg, and the administration frequency is once every 3 weeks;
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose of about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, about 9 mg/kg, or about 10 mg/kg, with a frequency of administration once every three weeks;
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 5-5000 mg, with a frequency of administration once every three weeks;
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose of 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, or about 4 mg/kg, and the frequency of administration is twice every 3 weeks;
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 5-5000 mg, and the frequency of administration is once every 3 weeks;
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose of about 3 mg/kg, or about 4 mg/kg, twice every 3 weeks;
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 100 mg, about 500 mg, about 800 mg, about 900 mg, about 1000 mg, about 1100 mg, about 1200 mg, about 1300 mg, about 1400 mg, about 1500 mg, about 1600 mg, about 1800 mg, about 2000 mg, about 2200 mg, about 2500 mg, or about 3000 mg, once every 3 weeks;
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of about 500 mg, about 800 mg, about 900 mg, about 1000 mg, about 1100 mg, about 1200 mg, about 1300 mg, about 1400 mg, about 1500 mg, about 1600 mg, about 1800 mg, or about 2000 mg, once every 3 weeks; or
  • the dosage of the anti-PD-L1 antibody is about 1200 mg, and the administration frequency is once every 3 weeks.
  • any of the aforementioned anti-nectin-4 antibody-drug conjugates is combined with an anti-PD-L1 antibody as a neoadjuvant therapy for cancer patients before surgical treatment, and/or as an adjuvant therapy for cancer patients after surgical treatment.
  • the adjuvant therapy comprises administering to the patient any of the aforementioned anti-nectin-4 antibody-drug conjugates and anti-PD-L1 antibodies in combination, and administering to the patient any of the aforementioned PD-L1 antibody monotherapy regimens. In some embodiments, the adjuvant therapy comprises first administering to the patient any of the aforementioned anti-nectin-4 antibody-drug conjugates and anti-PD-L1 antibodies in combination, and then administering to the patient any of the aforementioned anti-PD-L1 antibody monotherapy regimens.
  • the adjuvant therapy has a cycle of 1-26 cycles, each cycle is 21 days or 28 days; preferably 13 cycles, each cycle is 21 days.
  • the adjuvant therapy cycle includes a combination therapy cycle of an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an anti-PD-L1 antibody and a monotherapy cycle of an anti-PD-L1 antibody;
  • the combination therapy cycle is 1-10 cycles, each cycle is 21 days or 28 days; preferably 5 cycles, each cycle is 21 days;
  • the anti-PD-L1 antibody monotherapy cycle is 2-16 cycles, each cycle is 21 days or 28 days; preferably 8 cycles, each cycle is 21 days.
  • the interval between surgical treatment and adjuvant therapy is ⁇ 1000 weeks, ⁇ 900 weeks, ⁇ 800 weeks, ⁇ 700 weeks, ⁇ 600 weeks, ⁇ 500 weeks, ⁇ 400 weeks, ⁇ 300 weeks, ⁇ 200 weeks, ⁇ 100 weeks, ⁇ 90 weeks, ⁇ 80 weeks, ⁇ 70 weeks, ⁇ 60 weeks, ⁇ 50 weeks, ⁇ 40 weeks, ⁇ 35 weeks, ⁇ 30 weeks, ⁇ 25 weeks, ⁇ 20 weeks, ⁇ 19 weeks, ⁇ 18 weeks, ⁇ 17 weeks, ⁇ 16 weeks, ⁇ 15 weeks, ⁇ 14 weeks, ⁇ 13 weeks, ⁇ 12 weeks, ⁇ 11 weeks, ⁇ 10 weeks, ⁇ 9 weeks, ⁇ 8 weeks, ⁇ 7 weeks, ⁇ 6 weeks, ⁇ 5 weeks, ⁇ 4 weeks, ⁇ 3 weeks, ⁇ 2 weeks, or ⁇ 1 week.
  • the interval between neoadjuvant therapy and surgical treatment is ⁇ 15 weeks. In some embodiments, the interval between the neoadjuvant therapy and surgical treatment is ⁇
  • the neoadjuvant treatment is 4 cycles, followed by surgical treatment at an interval of ⁇ 6 weeks, ⁇ 15 weeks, or ⁇ 12 weeks, and adjuvant treatment is performed at an interval of 3 to 10 weeks after surgical treatment.
  • the adjuvant treatment includes 5 cycles of combined administration of an anti-nectin-4 antibody drug conjugate and an anti-PD-L1 antibody, followed by 8 cycles of anti-PD-L1 antibody monotherapy, each cycle lasting 21 days.
  • the surgical treatment is radical cystectomy and pelvic lymph node dissection.
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate and anti-CTLA-4 antibody are administered in a regimen of:
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose of 0.1-50 mg/kg, with a frequency of at least once every 2 weeks, at least once every 3 weeks, at least once every 4 weeks, at least once every 6 weeks, or at least once every 8 weeks;
  • the anti-CTLA-4 antibody is administered at a dose of 1-1000 mg, with a frequency of once every 2 weeks, once every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 6 weeks, once every 8 weeks, once every 10 weeks, once every 12 weeks, once every 14 weeks, once every 16 weeks, or a single dose;
  • the anti-nectin-4 antibody drug conjugate is administered at a dose of 1-20 mg/kg, with a frequency of once every 2 weeks, once every 3 weeks, twice every 3 weeks, once every 4 weeks, once every 6 weeks, or once every 8 weeks;
  • the anti-CTLA-4 antibody is administered at a dose of 1-1000 mg, with a frequency of once every 6 weeks or a single dose;
  • ADC is disitamab vedotin (HER2 ADC)
  • the confirmed disease control rate (DCR) was 76.5% (62/81, 95% CI, 65.8-85.3); the confirmed DCRs were 90.3% (28/31, 95% CI, 74.3-98.0) and 84.4% (27/32, 95% CI, 67.2-94.7) in the 6 mg/kg and 8 mg/kg dose groups, respectively.
  • the 6-month duration of response (DoR%) among all participants was 53.1% (95% CI, 27.8-73.1); the 6-month DoR% was 59.5% (95% CI, 23.5-83.0) in the 6 mg/kg and 43.5% (95% CI, 8.3-75.7) in the 8 mg/kg and 8 mg/kg dose groups, respectively.
  • the ORRs in the 6 mg/kg and 8 mg/kg dose groups were 54.5% (95% CI, 23.4–83.3) and 42.9% (95% CI, 17.7–71.1), respectively; the DCRs were 90.9% (95% CI, 58.7–99.8) and 78.6% (95% CI, 49.2–95.3), respectively; and the 6-month DoR% were 41.7% (95% CI, 5.6–76.7) and 75.0% (95% CI, 12.8–96.1), respectively.
  • the ADC-4 antibody conjugate exhibited a tolerable and manageable safety profile and showed promising antitumor activity in urothelial carcinoma.
  • Example 3 A randomized, open-label, controlled, multicenter phase III clinical study of an anti-nectin-4 antibody drug conjugate versus investigator's choice of chemotherapy for the treatment of locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who have previously received platinum-containing chemotherapy and PD-(L)1 inhibitors
  • ADC-4 prepared in Example 1.
  • the dosage form is injection (sterile powder for injection), specification: 80 mg/bottle;
  • Control group The treatment regimen selected by the researcher (if used in the previous treatment regimen, it cannot be selected), as follows:
  • Anti-PD-L1 antibody whose heavy chain is shown in SEQ ID NO: 19 and whose light chain is shown in SEQ ID NO: 20.
  • the dosage form is injection.
  • o UC-Part 1 dose level 1 ADC-4 6 mg/kg Q3W + anti-PD-L1 antibody 1200 mg Q3W;
  • Cohort 1 SHR-A2102 6 mg/kg Q3W + SHR-1316 1200 mg Q3W
  • Cohort 3 SHR-A2102 6 mg/kg Q3W.
  • Each cohort will enroll 20-40 patients.
  • the sponsor will determine the cohort and number of patients to be enrolled at the time of enrollment.
  • the sponsor may also increase or decrease the number of cohorts and/or the number of patients in each cohort and/or add a dose option to Cohort 3 (e.g., 8 mg/kg) based on subsequent development strategies.
  • ADC-4 intravenous infusion, 6 mg/kg, 8 mg/kg, Q3W; 4 mg/kg on Day 1, Day 8, Q3W or other doses to be explored/determined.
  • Anti-PD-L1 antibody intravenous drip, 1200 mg, administered once every 3 weeks, each drip time is 30-60 minutes, and one cycle is 21 days (Q3W).
  • ADC is disitamab vedotin (HER2 ADC)
  • Phase Ib 32 subjects were enrolled in the 6 mg/kg and 22 subjects were enrolled in the 8 mg/kg dose groups; in Phase II, Cohort 2 (8 mg/kg dose group), 36 subjects were enrolled.
  • the statistical results of the treatment efficacy evaluation for the enrolled subjects are as follows:
  • Phase IB included 53 subjects who completed at least one efficacy evaluation, and 1 subject who did not undergo treatment evaluation:
  • the objective response rate (uORR) for all subjects in the 6 mg/kg group was 50.0% (16/32), and the disease control rate (DCR) was 90.6% (20/22), including 2 subjects (6.3%) with complete disease response (CR), 14 subjects (43.8%) with partial response (PR), and 13 subjects (40.7%) with stable disease (SD).
  • the disease control rate (DCR) for all subjects in the 8 mg/kg group was 90.9% (20/22).
  • the objective response rate (uORR) in subjects who had previously received immunotherapy (ICI) was 46.2% (6/13), and the objective response rate (uORR) in subjects who had not previously received immunotherapy (ICI) was 52.6% (10/19).
  • TRAE study drug-related adverse event
  • Grade 3 or higher TRAEs occurred in 36 (40%) subjects, including 14 (41%) subjects at 6.0 mg/kg in Phase Ib, 9 (41%) subjects at 8.0 mg/kg, and 14 (39%) subjects at 8 mg in Phase II.
  • the most common TRAEs included decreased neutrophil count (16%), anemia (12%), and decreased white blood cell count (10%).
  • TRAEs led to drug suspension in 30 (33%) subjects, dose reduction in 3 (3.3%) subjects, and permanent discontinuation in 2 (2.2%) subjects. This suggests that the combination therapy did not significantly increase drug toxicity compared to monotherapy, demonstrating a significant safety advantage for this combination regimen.
  • Example 5 A multicenter, open-label, phase IB/II clinical study of the safety, tolerability, and efficacy of an anti-nectin-4 antibody drug conjugate combined with other anti-tumor therapies in subjects with advanced urothelial carcinoma
  • ADC-4 e.g., 7 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 4 mg/kg D1, D8Q3W, 3 mg/kg D1, D8Q3W
  • ADC-4 e.g., 7 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 4 mg/kg D1, D8Q3W, 3 mg/kg D1, D8Q3W
  • Cohort 1 received ADC-4 8 mg/kg Q3W + anti-PD-L1 antibody 1200 mg Q3W + anti-CTLA-4 antibody treatment, the anti-CTLA-4 antibody was administered in a 21-day cycle, with a single dose of 280 mg on the first day of cycle 1, no administration in cycles 2-4, and 70 mg every 6 weeks starting from the first day of cycle 5 (C1D1 280 mg administered once, no administration in C2-C4, C5 and subsequent cycles 70 mg Q6W).
  • Cohort 2 received ADC-4 6 mg/kg Q3W + anti-PD-L1 antibody 1200 mg Q3W + anti-CTLA-4 antibody treatment, the anti-CTLA-4 antibody was administered in a 21-day cycle, with a single dose of 280 mg on the first day of the first cycle, no administration in cycles 2-4, and 70 mg every 6 weeks starting from the first day of the fifth cycle (C1D1 280 mg administered once, no administration in C2-C4, C5 and subsequent cycles 70 mg Q6W).
  • Each cohort will enroll 20–40 patients.
  • the sponsor will determine the initial cohort and number of patients to be enrolled at the time of enrollment.
  • the sponsor may add or remove cohorts and adjust the number of patients in each cohort based on subsequent development strategies.
  • ADC-4 Intravenous infusion: 6 mg/kg, 8 mg/kg, 7 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, Q3W; 4 mg/kg D1, D8, Q3W; 3 mg/kg D1, D8, Q3W, or other doses explored/determined.
  • the total dose should be calculated based on the subject's body weight before each dose.
  • Anti-PD-L1 antibody Intravenous drip, 1200 mg, once every 3 weeks, each drip lasting 30-60 minutes, 21 days per cycle (Q3W). Cumulative use should not exceed 35 times.
  • Anti-CTLA-4 Antibody Intravenous infusion: A single dose of 280 mg is administered on day 1 of the first cycle. Dosing is not recommended for cycles 2-4. Starting on day 1 of cycle 5, a 70 mg dose is administered every 6 weeks (280 mg once on day 1 of cycle 1, no dose is administered for cycles 2-4, and 70 mg every 6 weeks for cycles 5 and thereafter). Each intravenous infusion lasts 30 ⁇ 10 minutes, and a cycle is 21 days. The cumulative dose should not exceed 18 times.
  • Dosage sequence It is recommended to administer ADC-4 first, then anti-PD-L1 antibody, and finally anti-CTLA-4 antibody.
  • the interval between the two drugs should be greater than 30 minutes, and administration should be completed on the same day if possible.
  • patients received 5 cycles (one cycle of 21 days) of anti-nectin-4 antibody-drug conjugate (6 mg/kg, Q3W) combined with an anti-PD-L1 antibody (1200 mg, Q3W), followed by 8 cycles (one cycle of 21 days) of monotherapy with an anti-PD-L1 antibody (1200 mg, Q3W).
  • Subjects in Group A without radiographic disease progression will continue to receive anti-nectin-4 antibody-drug conjugate (6 mg/kg, Q3W) combined with anti-PD-L1 antibody (1200 mg, Q3W) combination therapy (adjuvant treatment period, starting 8 weeks ⁇ 14 days after radical cystectomy), up to 5 cycles of anti-nectin-4 antibody-drug conjugate (6 mg/kg, Q3W) combined with anti-PD-L1 antibody (1200 mg, Q3W) combination therapy, and then 8 cycles (one cycle of 21 days) of anti-PD-L1 antibody (1200 mg, Q3W) monotherapy to complete a total of approximately 1 year of treatment.
  • Anti-PD-L1 antibody intravenous drip, 1200 mg, administered once every 3 weeks, each drip time is 30-60 minutes, and one cycle is 21 days (Q3W).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤,及抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤的方法及医药用途。

Description

抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤
本公开要求如下专利申请的优先权：于2024年03月29日提交，申请号为2024103772252的中国专利申请；于2024年10月10日提交，申请号为2024114078081和2024114058548的中国专利申请；于2024年12月04日提交，申请号为2024117719773的中国专利申请；于2025年02月10日提交，申请号为202510142456X的中国专利申请；于2025年03月10日提交，申请号为2025102770536的中国专利申请。前述专利申请的全部内容通过引用结合至本公开中。
技术领域
本公开属于医药领域，涉及抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤的方法及医药用途。
背景技术
Nectin-4(基因名称PVRL4，脊髓灰质炎病毒受体4)蛋白是属于免疫球蛋白超家族的Nectin家族。Nectin家族与钙黏着蛋白共同作用，对粘着连接(AJs)和紧密连接(TJs)的产生和维持具有显着影响，它们调节多种细胞行为，包括细胞粘附、生长、分化、迁移和凋亡。与Nectin1-3在正常成年组织中广泛表达不同，Nectin-4蛋白在胚胎和胎盘中特异性表达，在少数正常成年组织(包括皮肤)中表达，以及在肿瘤组织中过表达(除AJ外，也分布在细胞顶端及游离到血浆中)。Nectin-4在肿瘤组织中都具有特异性高表达，并且与肿瘤的预后密切相关。Nectin-4促进肿瘤的发生和转移的潜在机制包括：1)促进肿瘤血管新生：通过激活PI3K/AKT信号通路促进肿瘤血管生成；2)促进肿瘤细胞生长、增殖和迁移：通过激活Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1(Rac1)信号通路；3)促进上皮细胞-间充质转化(EMT)：Nectin-4可调节细胞间粘附，重塑肌动蛋白细胞骨架，增强伪足在肿瘤细胞中延伸的驱动力，最终导致肿瘤发展和扩散。
抗体药物偶联物(ADC)是通过一个化学链接将具有细胞毒性的小分子药物共价连接到抗体上，以抗体作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，其兼具了抗体的高度靶向性以及细胞毒药物对靶细胞的强大杀伤力，被认为是新一代抗体靶向治疗药物。Nectin-4ADC中的抗体特异性识别并结合靶细胞表面的Nectin-4受体，随后通过内吞作用进入靶细胞，在胞内经分解释放出细胞毒药物，最后细胞毒药物通过破坏DNA或者作用于微管，阻止细胞分裂、引起细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。
目前，针对Nectin-4靶点，本领域需要开发安全、有效的药物治疗方案。
发明内容
本公开提供抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤的方法及医药用途。
在一些实施方案中，本公开提供如下任一项所示的用途：
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物在制备治疗肿瘤的药物中的用途；
(2)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途；
(3)抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的组合在制备治疗肿瘤的药物中的用途；
(4)抗Nectin-4抗体药物偶联物，其用于治疗肿瘤；
(5)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂，用于治疗肿瘤；
(6)抗Nectin-4抗体药物偶联物用于治疗肿瘤，其中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂施用于受试者；
(7)免疫治疗剂用于治疗肿瘤，其中，所述免疫治疗剂联合抗Nectin-4抗体药物偶联物施用于受试者；
(8)用于治疗肿瘤的药物组合物、药剂盒或制品，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(9)用于治疗肿瘤的药物组合物、药剂盒或制品，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；
(10)药物组合物、药剂盒或制品在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(11)药物组合物、药剂盒或制品在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂。
在一些实施方案中，所述治疗肿瘤包括肿瘤的围手术期治疗。在一些实施方案中，所述肿瘤的围手术期治疗包括手术治疗前的新辅助治疗、和/或手术治疗后的辅助治疗。在一些实施方案中，所述辅助治疗包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的联合给药治疗、以及免疫治疗剂单药治疗。在一些实施方案中，所述辅助治疗包括先进行抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的联合给药治疗、随后再进行免疫治疗剂单药治疗。
在一些实施方案中，前述任一项所述的用途，包括：
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物在制备作为肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗药物中的用途、和/或抗Nectin-4抗体药物偶联物在制备作为肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗药物中的用途；
(2)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂在制备作为肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗药物中的用途、和/或抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂在制备作为肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗药物中的用途；
(3)抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的组合在制备作为肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗药物中的用途、和/或抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的组合在制备作为肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗药物中的用途；
(4)抗Nectin-4抗体药物偶联物，其用于肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或用于肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗；
(5)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂，其用于肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或用于肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗；
(6)抗Nectin-4抗体药物偶联物用于肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或用于肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗，其中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂施用于受试者；
(7)免疫治疗剂用于肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或用于肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗，其中，所述免疫治疗剂联合抗Nectin-4抗体药物偶联物施用于受试者；
(8)用于肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或用于肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗的药物组合物、药剂盒或制品，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(9)用于肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或用于肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗的药物组合物、药剂盒或制品，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；
(10)药物组合物、药剂盒或制品在制备作为肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗药物中的用途、和/或在制备作为肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗药物中的用途，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(11)药物组合物、药剂盒或制品在制备作为肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗药物中的用途、和/或在制备作为肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗药物中的用途，其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供如下任一项所示的方法：
(1)治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(2)治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；
(3)治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的免疫治疗剂；
(4)治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物、药剂盒或制品；其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(5)治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物、药剂盒或制品；其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂。
在一些实施方案中，前述任一项所示的方法，包括：
(1)肿瘤围手术期治疗的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗Nectin-4抗体药物偶联物作为受试者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或作为受试者进行手术治疗后的辅助治疗；
(2)肿瘤围手术期治疗的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂作为受试者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或作为受试者进行手术治疗后的辅助治疗；
(3)肿瘤围手术期治疗的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的免疫治疗剂作为受试者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或作为受试者进行手术治疗后的辅助治疗；
(4)肿瘤围手术期治疗的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物、药剂盒或制品作为受试者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或手术治疗后的辅助治疗；其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(5)肿瘤围手术期治疗的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物、药剂盒或制品作为受试者进行手术治疗前的新辅助治疗、和/或手术治疗后的辅助治疗；其中，所述药物组合物、药剂盒或制品包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂。
在一些实施方案中，所述辅助治疗包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的联合给药治疗、以及免疫治疗剂单药治疗。在一些实施方案中，所述辅助治疗包括先进行抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂的联合给药治疗、随后再进行免疫治疗剂单药治疗。
在一些实施方案中，本公开提供如下任一项所示的产品：
(1)药物组合物，其包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(2)药剂盒，其包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(3)制品，其包括抗Nectin-4抗体药物偶联物；
(4)药物组合物，其包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；
(5)药剂盒，其包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；
(6)制品，其包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；
在一些实施方案中，药剂盒或制品还包含一个或多个容器，其独立的包含抗Nectin-4抗体药物偶联物。在一些实施方案中，药剂盒或制品还包含一个或多个容器，其各自独立的包含抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，抗Nectin-4抗体药物偶联物以独立包装地形式存在。在一些实施方案中，所述药物组合物中，抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂以独立包装地形式存在。
在一些实施方案中，所述肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是晚期实体瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤是尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阳性肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阳性晚期实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阳性的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阳性的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阳性的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阴性的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阴性的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阴性的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是Nectin-4表达阴性的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤既往未经治疗，或所述肿瘤既往经治失败或不耐受。
在一些实施方案中，所述肿瘤是晚期尿路上皮癌、且未接受过针对晚期尿路上皮癌的系统性抗肿瘤治疗。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期或转移性尿路上皮癌、且未接受过针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的系统性抗肿瘤治疗。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌、且未接受针对局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌的系统性抗肿瘤治疗。
在一些实施方案中，所述肿瘤是经标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝标准治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是经标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝标准治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是经标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝标准治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是经标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝标准治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)、二线(2L)、三线(3L)、和/或四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)、二线(2L)、三线(3L)、和/或四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)、二线(2L)、三线(3L)、和/或四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)、二线(2L)、三线(3L)、和/或四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)系统性抗肿瘤治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)系统性抗肿瘤治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过一线(1L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过二线(2L)系统性抗肿瘤治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过二线(2L)系统性抗肿瘤治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过二线(2L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过二线(2L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过三线(3L)系统性抗肿瘤治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过三线(3L)系统性抗肿瘤治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过三线(3L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过三线(3L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过四线(4L)系统性抗肿瘤治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)、≥2线(≥2L)、≥3线(≥3L)或≥4线(≥4L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)、≥2线(≥2L)、≥3线(≥3L)或≥4线(≥4L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)、≥2线(≥2L)、≥3线(≥3L)或≥4线(≥4L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)、≥2线(≥2L)、≥3线(≥3L)或≥4线(≥4L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线(≥1L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为1线(1L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为1线(1L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为1线(1L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为1线(1L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥2线(≥2L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥2线(≥2L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥2线(≥2L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥2线(≥2L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为2线(2L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为2线(2L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为2线(2L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为2线(2L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥3线(≥3L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥3线(≥3L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥3线(≥3L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥3线(≥3L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为3线(3L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为3线(3L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为3线(3L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为3线(3L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥4线(≥4L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥4线(≥4L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥4线(≥4L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数≥4线(≥4L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为4线(4L)的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为4线(4L)的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为4线(4L)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗线数为4线(4L)的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗、免疫治疗、和/或抗体药物偶联物(ADC)治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗、免疫治疗、和/或抗体药物偶联物(ADC)治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗、免疫治疗、和/或抗体药物偶联物(ADC)治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗、免疫治疗、和/或抗体药物偶联物(ADC)治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过抗体药物偶联物(ADC)治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过抗体药物偶联物(ADC)治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过抗体药物偶联物(ADC)治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是抗体药物偶联物(ADC)治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过HRE2抗体药物偶联物(ADC)治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过HRE2抗体药物偶联物(ADC)治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过HRE2抗体药物偶联物(ADC)治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是HRE2抗体药物偶联物(ADC)治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或PD-(L)1抑制剂治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或PD-(L)1抑制剂治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和/或PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗为1线且接受过含铂化疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗为1线且接受过含铂化疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗为1线且接受过含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往系统性抗肿瘤治疗为1线且接受过含铂化疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的晚期尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤为膀胱癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为肌层浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为非转移性膀胱癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为非转移性肌层浸润性膀胱癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤为膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为非转移性膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为非转移性肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述肿瘤为可以进行手术治疗的膀胱癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为可以进行手术治疗的膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为可以进行手术治疗的肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为可以进行手术治疗的非转移性肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述手术治疗为根治性膀胱切除术(RC)和盆腔淋巴结清扫术(PLND)。
在一些实施方案中，所述肿瘤为依据TNM分期组合为(T2-T4a)N0M0或(T1-T4a)N1M0的膀胱癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为依据TNM分期组合为(T2-T4a)N0M0或(T1-T4a)N1M0的膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为依据TNM分期组合为(T2-T4a)N0M0或(T1-T4a)N1M0的肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述肿瘤为依据TNM分期组合为(T2-T4a)N0M0或(T1-T4a)N1M0的非转移性肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。
在本公开，标准治疗、系统性抗肿瘤治疗(包括一线治疗、二线治、三线治疗、四线治疗)是指本领域技术人员所熟知的针对尿路上皮癌(包括晚期尿路上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌)的治疗方案。例如，经过监管部门批准的治疗指南中所披露的治疗方案。例如包括但不限于NCCN指南、CSCO指南中提供的关于各种癌症的标准治疗方案、系统性抗肿瘤治疗方案(包括一线治疗、二线治、三线治疗、四线治疗)的详细最新信息。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物用于治疗晚期尿路上皮癌经治患者(既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线的患者)，可以显著提高患者的肿瘤客观缓解率和无进展生产时间，特别是在6mg/kg的给药剂量下，可以达到41.9％的cORR和5.8个月的mPFS，在8mg/kg的给药剂量下，可以达到50％的cORR和5.8个月的mPFS，与同靶点其它ADC药物以及其它标准治疗方案相比具有显著治疗优势，为晚期尿路上皮癌患者提供了积极有效的临床治疗方案。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物用于治疗晚期尿路上皮癌且抗体药物偶联物(ADC)经治患者(既往接受过抗体药物偶联物治疗且既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线的患者)，可以显著提高患者的肿瘤客观缓解率，特别是在6mg/kg的给药剂量下，可以达到54.5％的cORR，在8mg/kg的给药剂量下，可以达到42.9％的cORR，为晚期尿路上皮癌ADC经治患者提供了积极有效的临床治疗方案。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物施用于受试者，所有受试者中44.4％发生了≥3级TRAE，其中6mg/kg剂量组和8mg/kg剂量组≥3级TRAE发生率分别为38.7％和65.6％，展示出可耐受且可控的临床安全性。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂用于治疗晚期尿路上皮癌经标准治疗失败的患者(既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线的患者)，可以显著提高患者的肿瘤客观缓解率，在6mg/kg剂量组下uORR可以达到50.0％，在8mg/kg的给药剂量下，疾病控制率(DCR)可以达到90.9％，与本公开抗Nectin-4抗体药物偶联物单药相比具有治疗优势，为晚期尿路上皮癌经标准治疗失败患者提供了积极有效的临床治疗方案。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂用于治疗晚期尿路上皮癌经标准治疗失败且接受过免疫治疗(ICI)的患者，在6mg/kg剂量组下uORR可以达到46.2％，为晚期尿路上皮癌、经标准治疗失败且既往接受过免疫治疗(ICI)的患者提供了积极有效的临床治疗方案。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂用于治疗晚期尿路上皮癌经标准治疗失败且未接受过免疫治疗(ICI)的患者，在6mg/kg剂量组下uORR可以达到52.6％，为晚期尿路上皮癌、经标准治疗失败且既往未接受过免疫治疗(ICI)的患者提供了积极有效的临床治疗方案。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂用于治疗晚期尿路上皮癌初治患者(既往未接受过系统性抗肿瘤治疗)，在8mg/kg剂量组下uORR可以达到47.2％，疾病控制率(DCR)为94.4％，与同靶点其它ADC药物以及其它标准治疗方案相比具有治疗优势，为晚期尿路上皮癌初治患者提供了积极有效的临床治疗方案。
在一些实施方案中，本公开提供的抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂施用于受试者，所有受试者(6mg/kg及8mg/kg剂量组)中≥3级TRAE的发生率为40％(Ib 6mg/kg:41％,Ib 8mg/kg:41％,II期8mg/kg:39％)，即使在更高剂量8mg/kg剂量组中，针对晚期尿路上皮癌经治患者(既往系统性抗肿瘤治疗线数≥1线)≥3级TRAE的发生率为41％，针对晚期尿路上皮癌初治患者(既往未接受过系统性抗肿瘤治疗)≥3级TRAE的发生率为39％，与本公开中抗Nectin-4抗体药物偶联物单药治疗相比，联合治疗并未显著增加药物毒性，此联合方案具有显著地安全性优势。
免疫治疗剂
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂包括抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体中的任意一种或两种的组合。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂包括如下任一种：抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、或抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的组合。
<抗PD-L1抗体>
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包含如SEQ ID NO:11-13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:14-16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表1所示：
表1.抗PD-L1抗体的CDR序列(Kabat方案)
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含前述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3中任意1个，或任意2、3、4、5或6个的组合。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)：其中，所述VH包含SEQ ID NO：17所示氨基酸序列中的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述VL包含如SEQ ID NO：18所示氨基酸序列中的LCDR1、LCDR2和LCDR3。上述的CDR是根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact定义方案定义的。在一些具体的实施方案中，所述CDR是根据Kabat定义方案定义的。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为嵌合、人源化、全人抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VH包含如SEQ ID NO：17所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，和，所述VL包含如SEQ ID NO：18所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列。
重链可变区：
轻链可变区：
注：下划线部分为依照Kabat编号规则确定的CDR区。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含前述VH、VL中的任意一个或两个。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体进一步包含重链恒定区和/或轻链恒定区。其中，抗体的重链恒定区可选自人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其变体的恒定区。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含人源IgG2或IgG4重链恒定区。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含引入F234A和L235A突变的IgG4重链恒定区。在一些实施方案中，轻链恒定区可选自人源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含重链和轻链，所述重链包含如SEQ ID NO:19所示或与之具有至少80％、至少90％序列同一性的氨基酸序列；和/或，所述轻链包含如SEQ ID NO:20所示或与之具有至少80％、至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含如SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链，和如SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的轻链。
抗PD-L1抗体的重链序列：
抗PD-L1抗体的轻链序列：

注：划线部分为抗体重链或轻链的可变区序列，未划线部分为抗体恒定区序列。
在一些实施方案中，上述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的制备可以参考WO2017084495A1、WO2018210230A1，本公开通过引用将WO2017084495A1、WO2018210230A1中抗体序列、制备方法、组合物的相关内容结合至本公开。
在本公开的上下文中，“至少80％、90％”涵盖80％及以上，例如至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％，以及任意两者之间的数值范围。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的给药剂量可选为约5mg至约5000mg，约50mg至约5000mg，约100mg至约5000mg，约100mg至约4500mg，约100mg至约4000mg，约100mg至约3500mg，约100mg至约3000mg，约100mg至约2500mg，约100mg至约2000mg，约100mg至约1500mg，约500mg至约3500mg，约500mg至约3000mg，约500mg至约2500mg，约500mg至约2000mg，约500mg至约1500mg，约800mg至约3500mg，约800mg至约3000mg，约800mg至约2500mg，约800mg至约2000mg，约800mg至约1500mg，或约1000mg至约1500mg；以及任意两者之间的数值范围。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的给药剂量为约5mg，约25mg，约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、225mg、约250mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约550mg、约600mg、650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、2900mg、约2950mg、约3000mg、约3050mg、约3100mg、约3150mg、约3200mg、约3250mg、约3300mg、约3350mg、约3400mg、3450mg、约3500mg、约3550mg、约3600mg、约3650mg、约3700mg、约3750mg、约3800mg、约3850mg、3900mg、约3950mg、约4000mg、约4500mg、或约5000mg；以及任意两者之间的数值范围。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的给药剂量为5mg，25mg，50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg、3050mg、3100mg、3150mg、3200mg、3250mg、3300mg、3350mg、3400mg、3450mg、3500mg、3550mg、3600mg、3650mg、3700mg、3750mg、3800mg、3850mg、3900mg、3950mg、4000mg、4500mg、或5000mg；以及任意两者之间的数值范围。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的给药频率为每2周1次，每3周1次，每4周1次，每5周1次，或每6周1次。在一些具体的实施方案中，所述抗PD-L1抗体的给药频率为每3周1次。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的给药途径为经口腔给药、胃肠外给药、经皮给药；所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的给药方式为静脉注射给药。
<抗CTLA-4抗体>
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包含如SEQ ID NO:21-23所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:24-26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表2所示：
表2.抗CTLA-4抗体的CDR序列
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含前述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3中任意1个，或任意2、3、4、5或6个的组合。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)：其中，所述VH包含SEQ ID NO：27所示氨基酸序列中的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述VL包含如SEQ ID NO：28所示氨基酸序列中的LCDR1、LCDR2和LCDR3。上述的CDR是根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact定义方案定义的。在一些具体的实施方案中，所述CDR是根据Kabat定义方案定义的。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体为嵌合、人源化、全人抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VH包含如SEQ ID NO：27所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，和，所述VL包含如SEQ ID NO：28所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列。
重链可变区：
轻链可变区：
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含前述VH、VL中的任意一个或两个。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体进一步包含重链恒定区和/或轻链恒定区。其中，抗体的重链恒定区可选自人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其变体的恒定区。在一些实施方案中，轻链恒定区可选自人源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含重链和轻链，所述重链包含如SEQ ID NO:29所示或与之具有至少80％、至少90％序列同一性的氨基酸序列；和/或，所述轻链包含如SEQ ID NO:30所示或与之具有至少80％、至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含如SEQ ID NO:29所示氨基酸序列的重链，和如SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链。
抗CTLA-4抗体的重链序列：

抗CTLA-4抗体的轻链序列：
注：划线部分为抗体重链或轻链的可变区序列，未划线部分为抗体恒定区序列。
在本公开的上下文中，“至少80％、90％”涵盖80％及以上，例如至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％，以及任意两者之间的数值范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量可选为约0.1mg/kg至约100mg/kg，0.1mg/kg至约50mg/kg，0.1mg/kg至约20mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约9mg/kg，约0.1mg/kg至约8mg/kg，约0.1mg/kg至约7mg/kg，约0.1mg/kg至约6mg/kg，约0.1mg/kg至约5mg/kg，约0.5mg/kg至约50mg/kg，约0.5mg/kg至约20mg/kg，约0.5mg/kg至约10mg/kg，约0.5mg/kg至约9mg/kg，约0.5mg/kg至约8mg/kg，约0.5mg/kg至约7mg/kg，约0.5mg/kg至约6mg/kg，约0.5mg/kg至约5mg/kg，约1mg/kg至约50mg/kg，约1mg/kg至约20mg/kg，约1mg/kg至约10mg/kg，约1mg/kg至约9mg/kg，约1mg/kg至约8mg/kg，约1mg/kg至约7mg/kg，约1mg/kg至约6mg/kg，约1mg/kg至约5mg/kg，约2mg/kg至约10mg/kg，约2mg/kg至约9mg/kg，约2mg/kg至约8mg/kg，约2mg/kg至约7mg/kg，约2mg/kg至约6mg/kg，约2mg/kg至约5mg/kg，约3mg/kg至约10mg/kg，约3mg/kg至约9mg/kg，约3mg/kg至约8mg/kg，约3mg/kg至约7mg/kg，约3mg/kg至约6mg/kg，约3mg/kg至约5mg/kg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为约0.1mg/kg，约0.2mg/kg，约0.3mg/kg，约0.4mg/kg，约0.5mg/kg，约0.6mg/kg，约0.7mg/kg，约0.8mg/kg，约0.9mg/kg，约1.0mg/kg，约1.1mg/kg，约1.2mg/kg，约1.3mg/kg，约1.4mg/kg，约1.5mg/kg，约1.6mg/kg，约1.7mg/kg，约1.8mg/kg，约1.9mg/kg，约2.0mg/kg，约2.1mg/kg，约2.2mg/kg，约2.3mg/kg，约2.4mg/kg，约2.5mg/kg，约2.6mg/kg，约2.7mg/kg，约2.8mg/kg，约2.9mg/kg，约3.0mg/kg，约3.1mg/kg，约3.2mg/kg，约3.3mg/kg，约3.4mg/kg，约3.5mg/kg，约3.6mg/kg，约3.7mg/kg，约3.8mg/kg，约3.9mg/kg，约4.0mg/kg，约4.1mg/kg，约4.2mg/kg，约4.3mg/kg，约4.4mg/kg，约4.5mg/kg，约4.6mg/kg，约4.7mg/kg，约4.8mg/kg，约4.9mg/kg，约5.0mg/kg，约5.1mg/kg，约5.2mg/kg，约5.3mg/kg，约5.4mg/kg，约5.5mg/kg，约5.6mg/kg，约5.7mg/kg，约5.8mg/kg，约5.9mg/kg，约6.0mg/kg，约6.1mg/kg，约6.2mg/kg，约6.3mg/kg，约6.4mg/kg，约6.5mg/kg，约6.6mg/kg，约6.7mg/kg，约6.8mg/kg，约6.9mg/kg，约7.0mg/kg，约7.1mg/kg，约7.2mg/kg，约7.3mg/kg，约7.4mg/kg，约7.5mg/kg，约7.6mg/kg，约7.7mg/kg，约7.8mg/kg，约7.9mg/kg，约8.0mg/kg，约8.1mg/kg，约8.2mg/kg，约8.3mg/kg，约8.4mg/kg，约8.5mg/kg，约8.6mg/kg，约8.7mg/kg，约8.8mg/kg，约8.9mg/kg，约9.0mg/kg，约9.1mg/kg，约9.2mg/kg，约9.3mg/kg，约9.4mg/kg，约9.5mg/kg，约9.6mg/kg，约9.7mg/kg，约9.8mg/kg，约9.9mg/kg，约10.0mg/kg，约10.5mg/kg，约11mg/kg，约11.5mg/kg，约12mg/kg，约12.5mg/kg，约13mg/kg，约13.5mg/kg，约14mg/kg，约14.5mg/kg，约15mg/kg，约15mg/kg，约16mg/kg，约17mg/kg，约18mg/kg，约19mg/kg，约20mg/kg，约21mg/kg，约22mg/kg，约23mg/kg，约24mg/kg，约25mg/kg，约26mg/kg，约27mg/kg，约28mg/kg，约29mg/kg，约30mg/kg，约35mg/kg，约40mg/kg，约45mg/kg，约50mg/kg，约100mg/kg，或者为这些点值之间的任意数值范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为0.1mg/kg，0.2mg/kg，0.3mg/kg，0.4mg/kg，0.5mg/kg，0.6mg/kg，0.7mg/kg，0.8mg/kg，0.9mg/kg，1.0mg/kg，1.1mg/kg，1.2mg/kg，1.3mg/kg，1.4mg/kg，1.5mg/kg，1.6mg/kg，1.7mg/kg，1.8mg/kg，1.9mg/kg，2.0mg/kg，2.1mg/kg，2.2mg/kg，2.3mg/kg，2.4mg/kg，2.5mg/kg，2.6mg/kg，2.7mg/kg，2.8mg/kg，2.9mg/kg，3.0mg/kg，3.1mg/kg，3.2mg/kg，3.3mg/kg，3.4mg/kg，3.5mg/kg，3.6mg/kg，3.7mg/kg，3.8mg/kg，3.9mg/kg，4.0mg/kg，4.1mg/kg，4.2mg/kg，4.3mg/kg，4.4mg/kg，4.5mg/kg，4.6mg/kg，4.7mg/kg，4.8mg/kg，4.9mg/kg，5.0mg/kg，5.1mg/kg，5.2mg/kg，5.3mg/kg，5.4mg/kg，5.5mg/kg，5.6mg/kg，5.7mg/kg，5.8mg/kg，5.9mg/kg，6.0mg/kg，6.1mg/kg，6.2mg/kg，6.3mg/kg，6.4mg/kg，6.5mg/kg，6.6mg/kg，6.7mg/kg，6.8mg/kg，6.9mg/kg，7.0mg/kg，7.1mg/kg，7.2mg/kg，7.3mg/kg，7.4mg/kg，7.5mg/kg，7.6mg/kg，7.7mg/kg，7.8mg/kg，7.9mg/kg，8.0mg/kg，8.1mg/kg，8.2mg/kg，8.3mg/kg，8.4mg/kg，8.5mg/kg，8.6mg/kg，8.7mg/kg，8.8mg/kg，8.9mg/kg，9.0mg/kg，9.1mg/kg，9.2mg/kg，9.3mg/kg，9.4mg/kg，9.5mg/kg，9.6mg/kg，9.7mg/kg，9.8mg/kg，9.9mg/kg，10.0mg/kg，10.5mg/kg，11mg/kg，11.5mg/kg，12mg/kg，12.5mg/kg，13mg/kg，13.5mg/kg，14mg/kg，14.5mg/kg，15mg/kg，15mg/kg，16mg/kg，17mg/kg，18mg/kg，19mg/kg，20mg/kg，21mg/kg，22mg/kg，23mg/kg，24mg/kg，25mg/kg，26mg/kg，27mg/kg，28mg/kg，29mg/kg，30mg/kg，35mg/kg，40mg/kg，45mg/kg，50mg/kg，100mg/kg，或者为这些点值之间的任意数值范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为约4.0mg/kg。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量可选为约1-1000mg，约1-800mg，约1-700mg，约1-600mg，约1-500mg，约5-500mg，约10-500mg，约20-500mg，约30-500mg，约40-500mg，约50-500mg，约60-500mg，约10-400mg，约20-400mg，约30-400mg，约40-400mg，约50-400mg，约60-400mg，约10-350mg，约20-350mg，约30-350mg，约40-350mg，约50-350mg，约60-350mg，约10-300mg，约20-300mg，约30-300mg，约40-300mg，约50-300mg，约60-300mg，约10-150mg，约20-150mg，约30-150mg，约40-150mg，约50-150mg，约60-150mg，约10-100mg，约20-100mg，约30-100mg，约40-100mg，约50-100mg，约60-100mg，约60-90mg，约60-80mg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为约1mg，约5mg，约10mg，约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约31mg，约32mg，约33mg，约34mg，约35mg，约36mg，约37mg，约38mg，约39mg，约40mg，约41mg，约42mg，约43mg，约44mg，约45mg，约46mg，约47mg，约48mg，约49mg，约50mg，约51mg，约52mg，约53mg，约54mg，约55mg，约56mg，约57mg，约58mg，约59mg，约60mg，约61mg，约62mg，约63mg，约64mg，约65mg，约66mg，约67mg，约68mg，约69mg，约70mg，约71mg，约72mg，约73mg，约74mg，约75mg，约76mg，约77mg，约78mg，约79mg，约80mg，约81mg，约82mg，约83mg，约84mg，约85mg，约86mg，约87mg，约88mg，约89mg，约90mg，约91mg，约92mg，约93mg，约94mg，约95mg，约96mg，约97mg，约98mg，约99mg，约100mg，约110mg，约120mg，约130mg，约140mg，约150mg，约160mg，约180mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约310mg，约320mg，约330mg，约340mg，约350mg，约360mg，约370mg，约380mg，约390mg，约400mg，约450mg，约500mg，约600mg，约700mg，约800mg，约900mg，约1000mg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，31mg，32mg，33mg，34mg，35mg，36mg，37mg，38mg，39mg，40mg，41mg，42mg，43mg，44mg，45mg，46mg，47mg，48mg，49mg，50mg，51mg，52mg，53mg，54mg，55mg，56mg，57mg，58mg，59mg，60mg，61mg，62mg，63mg，64mg，65mg，66mg，67mg，68mg，69mg，70mg，71mg，72mg，73mg，74mg，75mg，76mg，77mg，78mg，79mg，80mg，81mg，82mg，83mg，84mg，85mg，86mg，87mg，88mg，89mg，90mg，91mg，92mg，93mg，94mg，95mg，96mg，97mg，98mg，99mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，180mg，200mg，210mg，220mg，230mg，240mg，250mg，260mg，270mg，280mg，290mg，300mg，310mg，320mg，330mg，340mg，350mg，360mg，370mg，380mg，390mg，400mg，450mg，500mg，600mg，700mg，800mg，900mg，1000mg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为约70mg。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为约280mg或210mg。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药频次为每2周1次、每3周1次、每4周1次、每6周1次、每8周1次、每10周1次、每12周1次、每14周1次、每16周1次或单次给药。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药频率为12周1次。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药频率为每6周1次或单次给药。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次。
在一些实施方案中，以21天为1个周期，第1个周期的第1天单次给药280mg或210mg，第2-4个周期不给药，从第5个周期的第1天开始按照70mg、每6周给药一次的频率给药(C1D1 280mg或210mg给药一次，C2-C4不给药，C5及后续周期70mg Q6W)。
在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药途径为经口腔给药、胃肠外给药、经皮给药；所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体的给药方式为静脉注射给药。
<抗Nectin-4抗体药物偶联物>
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物来源于WO2022228406A、WO2023221971A中的任意结构的抗体药物偶联物，本公开通过引用将上述专利中的免疫偶联物的结构、制备方法等相关内容并入本公开。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
其中，n为1至10，n是小数或整数。在一些实施方案中，n为1至8。例如，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或前述任意两个数值之间的任意小数或整数。在一些实施方案中，n为3至5的整数或小数，例如，3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0。在一些实施方案中，n为3.5～4.7。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体来源于WO2022228406A中的任意种类的抗Nectin-4抗体或其抗原结合片段，本公开通过引用将上述专利中的抗体序列、制备方法等相关内容并入本公开。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包含如SEQ ID NO:1-3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：4-6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表3所示：
表3.抗Nectin-4抗体的CDR序列(Kabat方案)
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体包含前述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3中任意1个，或任意2、3、4、5或6个的组合。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)：其中，所述VH包含SEQ ID NO：7所示氨基酸序列中的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述VL包含如SEQ ID NO：8所示氨基酸序列中的LCDR1、LCDR2和LCDR3。上述的CDR是根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact定义方案定义的。在一些具体的实施方案中，所述CDR是根据Kabat定义方案定义的。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体为嵌合、人源化、全人抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VH包含如SEQ ID NO：7所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，和，所述VL包含如SEQ ID NO：8所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列。
重链可变区：
轻链可变区：
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体包含前述VH、VL中的任意一个或两个。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体进一步包含重链恒定区和/或轻链恒定区。其中，抗体的重链恒定区可选自人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其变体的恒定区。在一些实施方案中，轻链恒定区可选自人源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体包含重链和轻链，所述重链包含如SEQ ID NO:9所示或与之具有至少80％、至少90％序列同一性的氨基酸序列；和/或，所述轻链包含如SEQ ID NO:10所示或与之具有至少80％、至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体包含如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链，和如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链。
抗Nectin-4抗体的重链序列：
抗Nectin-4抗体的轻链序列：
注：划线部分为抗体重链或轻链的可变区序列，未划线部分为抗体恒定区序列。
在本公开的上下文中，“至少80％、90％”涵盖80％及以上，例如至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％，以及任意两者之间的数值范围。
在本公开的上下文中，“抗体”以最广义使用，其涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，全长抗体或其抗原结合片段(也称“抗原结合部分”)，只要它们展现出期望的抗原结合活性。在一些实施方案中，抗体是全长抗体或其抗原结合片段
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物为实施例1制备的。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量可选为约0.1mg/kg至约50mg/kg，约0.1mg/kg至约40mg/kg，约0.1mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，约1.0mg/kg至约20mg/kg，约1.0mg/kg至约19mg/kg，约1.0mg/kg至约18mg/kg，约1.0mg/kg至约17mg/kg，约1.0mg/kg至约16mg/kg，约1.0mg/kg至约15mg/kg，约1.0mg/kg至约14mg/kg，约1.0mg/kg至约13mg/kg，约1.0mg/kg至约12mg/kg，约1.0mg/kg至约11mg/kg，约1.0mg/kg至约10.5mg/kg，约1.0mg/kg至约10mg/kg，约1.0mg/kg至约9mg/kg，约2mg/kg至约15mg，约2mg/kg至约14mg，约2mg/kg至约13mg/kg，约2mg/kg至约12mg/kg，约2mg/kg至约11mg/kg，约2mg/kg至约10mg/kg，约2mg/kg至约9mg/kg，约3mg/kg至约15mg，约3mg/kg至约14mg，约3mg/kg至约13mg/kg，约3mg/kg至约12mg/kg，约3mg/kg至约11mg/kg，约3mg/kg至约10mg/kg，约3.0mg/kg至约9.0mg/kg；约4mg/kg至约15mg，约4mg/kg至约14mg，约4mg/kg至约13mg/kg，约4mg/kg至约12mg/kg，约4mg/kg至约11mg/kg，约4mg/kg至约10mg/kg，约4.0mg/kg至约9.0mg/kg；约4.5mg/kg至约15mg，约4.5mg/kg至约14mg，约4.5mg/kg至约13mg/kg，约4.5mg/kg至约12mg/kg，约4.5mg/kg至约11mg/kg，约4.5mg/kg至约10mg/kg，约4.5mg/kg至约9.0mg/kg；约5mg/kg至约15mg，约5mg/kg至约14mg，约5mg/kg至约13mg/kg，约5mg/kg至约12mg/kg，约5mg/kg至约11mg/kg，约5mg/kg至约10mg/kg，约5mg/kg至约9.0mg/kg；约6mg/kg至约15mg，约6mg/kg至约14mg，约6mg/kg至约13mg/kg，约6mg/kg至约12mg/kg，约6mg/kg至约11mg/kg，约6mg/kg至约10mg/kg，约6.0mg/kg至约9.0mg/kg，约6.0mg/kg至约8.0mg/kg，约5.0mg/kg至约10mg/kg，约5.0mg/kg至约9.0mg/kg，约5.0mg/kg至约8.0mg/kg，约4.0mg/kg至约10.0mg/kg，约4.0mg/kg至约9.0mg/kg，约4.0mg/kg至约8.0mg/kg，约3mg/kg至约8mg/kg，约2mg/kg至约8mg/kg，约2mg/kg至约7mg/kg，约2mg/kg至约6mg/kg，约3mg/kg至约7mg/kg，约4mg/kg至约7mg/kg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量选自约1.0mg/kg，约1.1mg/kg，约1.2mg/kg，约1.3mg/kg，约1.4mg/kg，约1.5mg/kg，约1.6mg/kg，约1.7mg/kg，约1.8mg/kg，约1.9mg/kg，约2.0mg/kg，约2.1mg/kg，约2.2mg/kg，约2.3mg/kg，约2.4mg/kg，约2.5mg/kg，约2.6mg/kg，约2.7mg/kg，约2.8mg/kg，约2.9mg/kg，约3.0mg/kg，约3.1mg/kg，约3.2mg/kg，约3.4mg/kg，约3.5mg/kg，约3.6mg/kg，约3.7mg/kg，约3.8mg/kg，约3.9mg/kg，约4.0mg/kg，约4.1mg/kg，约4.2mg/kg，约4.3mg/kg，约4.4mg/kg，约4.5mg/kg，约4.6mg/kg，约4.7mg/kg，约4.8mg/kg，约4.9mg/kg，约5.0mg/kg，约5.1mg/kg，约5.2mg/kg，约5.3mg/kg，约5.4mg/kg，约5.5mg/kg，约5.6mg/kg，约5.7mg/kg，约5.8mg/kg，约5.9mg/kg，约6.0mg/kg，约6.1mg/kg，约6.2mg/kg，约6.3mg/kg，约6.4mg/kg，约6.5mg/kg，约6.6mg/kg，约6.7mg/kg，约6.8mg/kg，约6.9mg/kg，约7.0mg/kg，约7.1mg/kg，约7.2mg/kg，约7.3mg/kg，约7.4mg/kg，约7.5mg/kg，约7.6mg/kg，约7.7mg/kg，约7.8mg/kg，约7.9mg/kg，约8.0mg/kg，约8.1mg/kg，约8.2mg/kg，约8.3mg/kg，约8.4mg/kg，约8.5mg/kg，约8.6mg/kg，约8.7mg/kg，约8.8mg/kg，约8.9mg/kg，约9.0mg/kg，约9.1mg/kg，约9.2mg/kg，约9.3mg/kg，约9.4mg/kg，约9.5mg/kg，约9.6mg/kg，约9.7mg/kg，约9.8mg/kg，约9.9mg/kg，约10.0mg/kg，约10.5mg/kg，约11mg/kg，约12mg/kg，约12.5mg/kg，约13mg/kg，约13.5mg/kg，约14mg/kg，约15mg/kg，约16mg/kg，约18mg/kg，约19mg/kg，约20mg/kg，约50mg/kg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量选自1.0mg/kg，1.1mg/kg，1.2mg/kg，1.3mg/kg，1.4mg/kg，1.5mg/kg，1.6mg/kg，1.7mg/kg，1.8mg/kg，1.9mg/kg，2.0mg/kg，2.1mg/kg，2.2mg/kg，2.3mg/kg，2.4mg/kg，2.5mg/kg，2.6mg/kg，2.7mg/kg，2.8mg/kg，2.9mg/kg，3.0mg/kg，3.1mg/kg，3.2mg/kg，3.4mg/kg，3.5mg/kg，3.6mg/kg，3.7mg/kg，3.8mg/kg，3.9mg/kg，4.0mg/kg，4.1mg/kg，4.2mg/kg，4.3mg/kg，4.4mg/kg，4.5mg/kg，4.6mg/kg，4.7mg/kg，4.8mg/kg，4.9mg/kg，5.0mg/kg，5.1mg/kg，5.2mg/kg，5.3mg/kg，5.4mg/kg，5.5mg/kg，5.6mg/kg，5.7mg/kg，5.8mg/kg，5.9mg/kg，6.0mg/kg，6.1mg/kg，6.2mg/kg，6.3mg/kg，6.4mg/kg，6.5mg/kg，6.6mg/kg，6.7mg/kg，6.8mg/kg，6.9mg/kg，7.0mg/kg，7.1mg/kg，7.2mg/kg，7.3mg/kg，7.4mg/kg，7.5mg/kg，7.6mg/kg，7.7mg/kg，7.8mg/kg，7.9mg/kg，8.0mg/kg，8.1mg/kg，8.2mg/kg，8.3mg/kg，8.4mg/kg，8.5mg/kg，8.6mg/kg，8.7mg/kg，8.8mg/kg，8.9mg/kg，9.0mg/kg，9.1mg/kg，9.2mg/kg，9.3mg/kg，9.4mg/kg，9.5mg/kg，9.6mg/kg，9.7mg/kg，9.8mg/kg，9.9mg/kg，10.0mg/kg，10.5mg/kg，11mg/kg，12mg/kg，12.5mg/kg，13mg/kg，13.5mg/kg，14mg/kg，15mg/kg，16mg/kg，18mg/kg，19mg/kg，20mg/kg，50mg/kg，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药频率为为每3周1次或每3周2次。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg或约4mg/kg，给药频率为每3周2次。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg或约4mg/kg，给药频率为每3周2次，每个周期D1、D8天给药。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次，每个周期D1、D8天给药。在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约6mg/kg或约8mg/kg，给药频率为每3周1次。
在一些实施方案中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药途径为经口腔给药、胃肠外给药、经皮给药；所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。在一些具体的实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药途径为静脉注射给药。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物被配置为可注射的形式。示例性地，抗Nectin-4抗体药物偶联物的可注射的形式是注射液或冻干粉针，其包含抗Nectin-4抗体药物偶联物及一种或多种药学可接受的辅料。在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物被配制为选自WO2023221971A的任一组合物。
给药方案
在一些实施方案中，前述任意的用途、方法或组合物，其选自如下任一项所示的药物给药：
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物单药给药，
(2)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体给药，
(3)先进行抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体联合给药，再进行抗PD-L1抗体单药给药；
(4)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗CTLA-4抗体给药，
(5)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体给药。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物单药的给药方案为：
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-50mg/kg，给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-20mg/kg，给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-15mg/kg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次或每3周2次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；或
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，给药频率为每3周2次。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体的给药方案为：
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-50mg/kg，给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每4周1次，每5周1次，或每6周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-20mg/kg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg或约10mg/kg；给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg；给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，或约4mg/kg；给药频率为每3周2次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约3mg/kg，或约4mg/kg，给药频率为每3周2次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次，每周期D1、D8给药；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约6mg/kg，给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次；或，
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约8mg/kg，给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体单药的给药方案为：
b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每4周1次，每5周1次，或每6周1次；
b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，或约2000mg，给药频率为每3周1次；或
b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次。
在一些实施方案中，前述任一项抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体作为肿瘤患者进行手术治疗前的新辅助治疗药物、和/或作为肿瘤患者进行手术治疗后的辅助治疗药物。
在一些实施方案中，所述辅助治疗包括给予患者前述任一项所述抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体的药物联用给药方案治疗、以及给予患者前述任一项PD-L1抗体单药给药方案治疗。在一些实施方案中，所述辅助治疗包括先给予患者前述任一项所述抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体的药物联用给药方案治疗、随后再给予患者前述任一项所述抗PD-L1抗体单药给药方案治疗。
在一些实施方案中，所述新辅助治疗的周期为2-8个周期，每个周期为21天或28天；优选为4个周期，每个周期21天。
在一些实施方案中，所述辅助治疗的周期为1-26个周期，每个周期为21天或28天；优选为13个周期，每个周期21天。
在一些实施方案中，所述辅助治疗的周期包括抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体的联合给药治疗周期和抗PD-L1抗体单药治疗周期；所述联合给药治疗周期为1-10个周期，每个周期为21天或28天；优选为5个周期，每个周期21天；所述抗PD-L1抗体单药治疗周期为2-16个周期，每个周期为21天或28天；优选为8个周期，每个周期为21天。
在一些实施方案中，所述新辅助治疗4个周期后，肿瘤患者进行手术治疗，随后进行辅助治疗，辅助治疗包括5个周期的抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体的联合给药治疗，以及随后8个周期的抗PD-L1抗体单药治疗，每个周期为21天。
在一些实施方案中，所述新辅助治疗与手术治疗的间隔时间≤1000周，≤900周，≤800周，≤700周，≤600周，≤500周，≤400周，≤300周，≤200周，≤100周，≤90周，≤80周，≤70周，≤60周，≤50周，≤40周，≤35周，≤30周，≤25周，≤20周，≤19周，≤18周，≤17周，≤16周，≤15周，≤14周，≤13周，≤12周，≤11周，≤10周，≤9周，≤8周，≤7周，≤6周，≤5周，≤4周，≤3周，≤2周，或≤1周。在一些实施方案中，所述新辅助治疗与手术治疗的间隔时间为≤15周。在一些实施方案中，所述新辅助治疗与手术治疗的间隔时间为≤6周或≤12周。
在一些实施方案中，所述手术治疗与辅助治疗的间隔时间为≤1000周，≤900周，≤800周，≤700周，≤600周，≤500周，≤400周，≤300周，≤200周，≤100周，≤90周，≤80周，≤70周，≤60周，≤50周，≤40周，≤35周，≤30周，≤25周，≤20周，≤19周，≤18周，≤17周，≤16周，≤15周，≤14周，≤13周，≤12周，≤11周，≤10周，≤9周，≤8周，≤7周，≤6周，≤5周，≤4周，≤3周，≤2周，或≤1周。在一些实施方案中，所述新辅助治疗与手术治疗的间隔时间为≤15周。在一些实施方案中，所述新辅助治疗与手术治疗的间隔时间为更优选为3周至10周。
在一些实施方案中，所述新辅助治疗4个周期，随后间隔≤6周、≤15周或≤12周进行手术治疗，手术治疗后间隔3周至10周进行辅助治疗，辅助治疗包括5个周期的抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体的联合给药治疗，以及随后的8个周期的抗PD-L1抗体单药治疗，每个周期为21天。在一些实施方案中，所述手术治疗为根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗CTLA-4抗体的给药方案为：
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-50mg/kg，给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每2周1次、每3周1次、每4周1次、每6周1次、每8周1次、每10周1次、每12周1次、每14周1次、每16周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-20mg/kg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg或约10mg/kg；给药频率为每3周2次或每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg；给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，或约4mg/kg；给药频率为每3周2次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约3mg/kg，或约4mg/kg，给药频率为每3周2次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次，每周期D1、D8给药；b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约6mg/kg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；或，
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约8mg/kg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的给药方案为：
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-50mg/kg，给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每4周1次，每5周1次，或每6周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每2周1次、每3周1次、每4周1次、每6周1次、每8周1次、每10周1次、每12周1次、每14周1次、每16周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-20mg/kg，给药频率为每2周1次，每3周1次，每3周2次，每4周1次，每6周1次，或每8周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg或约10mg/kg；给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg；给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，或约4mg/kg；给药频率为每3周2次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周2次或每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约3mg/kg，或约4mg/kg，给药频率为每3周2次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次，每周期D1、D8给药；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约6mg/kg，给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；或，
a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约8mg/kg，给药频率为每3周1次；b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次；b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体的给药顺序：建议先给予抗Nectin-4抗体药物偶联物，再给予抗PD-L1抗体。两药给药时间间隔应＞30分钟，尽量在同一天内完成给药。
在一些实施方案中，抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体的给药顺序：建议先给予抗Nectin-4抗体药物偶联物，再给予抗PD-L1抗体，最后再给予抗CTLA-4抗体。两药给药时间间隔应＞30分钟，尽量在同一天内完成给药。
Nectin-4靶向治疗及期联合治疗策略在晚期实体瘤中展露出一定的临床获益，为患者带来优于现有治疗的临床获益，病情得到控制或者缓解。
附图说明
图1为ADC-4的I期临床研究入组受试者的治疗疗效评价统计结果。
术语
为了更容易理解本公开，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
除非上下文另外清楚要求，否则在整个说明书和权利要求书中，应将词语“包含”、“具有”、“包括”等理解为具有包含意义，而不是排他性或穷举性意义；也即，“包括但不仅限于”的意义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“约”、“大约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。例如，“约”可意味着在1内或超过1的标准差。或者，“约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围，例如1％至15％之间、在1％至10％之间、在1％至5％之间、在0.5％至5％之间、在0.5％至1％之间变化，本公开中，数字或数值范围之前有术语“约”的每种情况也包括给定数的实施方案。除非另外说明，否则当具体值在本申请和权利要求中出现时，“约”或“基本上包含”的含义应该假定为在该具体值的可接受误差范围内。
术语“和/或”，例如“X和/或Y”应当理解为意指“X和Y”或“X或Y”并且应当被用来提供对两种含义或任一含义的明确支持。
在一些实施方案中，本公开进行如下定义：
“抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)”是把抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素或具有细胞杀伤活性的小分子药物相连，充分利用了抗体对肿瘤细胞特异或高表达抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，避免对正常细胞的毒副作用。与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低对正常细胞的影响。
如果抗体药物偶联物没有显示出显著的化学改变，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白，可以评估化学稳定性。经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和CE-SDS等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。
如果抗体药物偶联物在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内，那么所述抗体药物偶联物在药物制剂中“保留它的生物活性”。
本公开所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.biol.chem，243，p3558(1968)中所述。
如本文所用，术语“抗体”以最广义使用，涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体；单特异性抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，全长抗体和抗体片段(或抗原结合片段，或抗原结合部分)，只要它们展现出期望的抗原结合活性。抗体可以指免疫球蛋白，是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同，故其抗原性也不同。据此，可将免疫球蛋白分为五类，或称为免疫球蛋白的同种型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别为μ链、δ链、γ链、α链和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中第每类Ig都可以有κ链或λ链。抗体重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大，为可变区(V区)；靠近C端的其余氨基酸序列相对稳定，为恒定区(C区)。可变区包括3个高变区(CDR)和4个序列相对保守的骨架区(FR)。3个高变区决定抗体的特异性，又称为互补性决定区(CDR)。每条轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)由3个CDR区4个FR区组成，从氨基端到羧基端依次排列的顺序为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。轻链的3个CDR区指LCDR1，LCDR2，和LCDR3；重链的3个CDR区指HCDR1，HCDR2和HCDR3。
对于CDR的确定或定义，能够通过分辨抗体的结构和/或分辨抗体-配体复合物的结构来完成CDR的确定性描绘和包含抗体的结合位点的残基的鉴定。这可通过本领域技术人员已知的各种技术中的任一种，例如X射线晶体学来实现。多种分析方法可用于鉴定CDR，包括但不限于Kabat编号系统、Chothia编号系统、AbM编号系统、IMGT编号系统、接触定义、构象定义。
可以通过各种公知方案来确定CDR的氨基酸序列边界，例如：“Kabat”编号规则(参见Kabat等(1991)，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD)、“Chothia”编号规则、“ABM”编号规则、“contact”编号规则(参见Martin,ACR.Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains[J].2001)和ImMunoGenTics(IMGT)编号规则(Lefranc，M.P.等，Dev.Comp.Immunol.，27，55-77(2003)；Front Immunol.2018Oct 16；9:2278)等。
术语“抗原结合片段”或“功能片段”或“抗原结合部分”是指保持特异性结合抗原的能力的完整抗体的一个或更多个片段。已显示可利用全长抗体的片段来进行抗体的抗原结合功能。示例性的，涵盖在术语“抗原结合片段”的结合片段的实例包括：(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，一种包含通过铰链区上的二硫键桥连接的两个Fab片段的二价片段，(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VH和VL结构域组成的Fv片段；(v)dsFv，由VH和VL经链间二硫键形成的稳定的抗原结合片段；(vi)scFv；(vii)包含scFv、dsFv、Fab等片段的双抗体、双特异性抗体和多特异性抗体。
术语“特异性结合”、“选择性结合”、“选择性地结合”和“特异性地结合”是指抗体对预先确定的抗原上的表位的结合。通常，抗体以大约小于10-8M，例如大约小于10-9M、10-10M、10-11M或更小的亲和力(KD)结合。
术语"KD"是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。通常，本公开的抗体以小于大约10-7M，例如小于大约10-8M、10-9M或10-10M或更小的解离平衡常数(KD)结合IL-5，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)技术在BIACORE仪中测定的。
“同源性”是指两个多核苷酸序列之间或两个多肽之间的序列相似性。当两个比较序列中的位置均被相同碱基或氨基酸单体亚基占据时，例如如果两个DNA分子的每一个位置都被腺嘌呤占据时，那么所述分子在该位置是同源的。两个序列之间的同源性百分率是两个序列共有的匹配或同源位置数除以比较的位置数×100的函数。例如，在序列最佳比对时，如果两个序列中的10个位置有6个匹配或同源，那么两个序列为60％同源；如果两个序列中的100个位置有95个匹配或同源，那么两个序列为95％同源。通常，当比对两个序列时进行比较以给出最大百分比同源性。例如，可以通过BLAST算法执行比较，其中选择算法的参数以在各个参考序列的整个长度上给出各个序列之间的最大匹配。以下参考文献涉及经常用于序列分析的BLAST算法：BLAST算法(BLAST ALGORITHMS)：Altschul，S.F.等人，(1990)J.Mol.Biol.215:403-410；Gish，W.等人，(1993)Nature Genet.3:266-272；Madden，T.L.等人，(1996)Meth.Enzymol.266:131-141；Altschul，S.F.等人，(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402；Zhang，J.等人，(1997)Genome Res.7:649-656。其他如NCBI BLAST提供的常规BLAST算法也为本领域技术人员所熟知。
“给予”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给予”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“给予”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
“治疗”意指给予患者内用或外用治疗剂，例如包含本公开的任一种结合化合物的组合物，所述患者具有一种或多种疾病症状，而已知所述治疗剂对这些症状具有治疗作用。通常，在受治疗患者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂，以诱导这类症状退化或抑制这类症状发展到任何临床可测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化，例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及药物在患者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法，可评价疾病症状是否已被减轻。尽管本公开的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解每个目标疾病症状方面可能无效，但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定，其在统计学显著数目的患者中应当减轻目标疾病症状。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：例如，待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
术语“受试者”、“患者”意指哺乳动物，尤其灵长类动物，尤其是人。
本公开所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的抗Nectin-4抗体药物偶联物，以及至少一种剂量的免疫治疗剂和/或化疗剂，其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，例如4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，或12小时以内等。可以同时或依次给予抗Nectin-4抗体药物偶联物和其他类的药物。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予抗Nectin-4抗体药物偶联物和其他类的药物。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开抗体药物偶联物中“n”是指抗体药物偶联物分子中每个抗体或其抗原结合片段上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为药物量和抗体量的比值，为经疏水色谱法(HIC)质谱鉴定偶联反应后每个ADC分子的药物平均数量。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非是对本公开范围的限制。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如参照冷泉港实验室出版的《抗体技术实验手册》，《分子克隆手册》；或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1.抗Nectin-4抗体药物偶联物的制备
抗Nectin-4抗体药物偶联物为WO2023221971A(通过引用全文并入本公开)中的实施例3-4制备的ADC-4，结构如下：
反相色谱计算平均值：n＝3.5～4.7。
抗Nectin-4抗体来源于抗体NEC49，其CDR序列如表3所示。抗体NEC49的重链全长如SEQ ID NO：9所示，轻链全长如SEQ ID NO:10所示。
实施例2.抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究
1.试验药物
抗Nectin-4抗体药物偶联物：实施例1制备的ADC-4。剂型为注射剂(注射用无菌粉末)，规格：80mg/瓶。
2.入组受试者
1)年龄18周岁以上，性别不限；
2)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0～1分；
3)预计生存期≥3个月；
4)病理学确诊的局部晚期或转移性尿路上皮癌；
5)能够提供已保存或新鲜肿瘤组织进行Nectin-4表达检测(基于中心实验室的免疫组织化学[IHC]检测)；对于无法提供满足上述要求肿瘤组织样本的受试者，需与申办方讨论后确定是否入组。
6)存在至少一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
3.临床方案
3.1研究设计
剂量递增阶段：
1)接受1mg/kg，2mg/kg，4mg/kg，6mg/kg、8mg/kg，Q3W治疗局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌；
2)接受4mg/kg，每3周2次，分别在D1和D8天给药治疗局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌；
疗效拓展阶段
接受6mg/kg，8mg/kg治疗局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
3.2给药方式
ADC-4：静脉滴注，2mg/kg，4mg/kg，6mg/kg、8mg/kg，10mg/kg，Q3W或探索/确定的其他剂量。
4.试验结果
1)有效性指标：
肿瘤评估采用RECIST v1.1标准，所有受试者在筛选期进行基线肿瘤影像学评估。采用RECIST v1.1标准进行疗效评价，疗效评价指标包括：经研究者评估的ORR、DCR、DoR、PFS。
截至2023年11月14日，在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了20例晚期尿路上皮癌受试者，1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg和8mg/kg剂量组分别入组1例、3例、3例、7例和6例。6mg/kg和8mg/kg剂量组分别有5例和3例基线有靶病灶且至少完成一次疗效评估的受试者，未确认ORR分别为40％(3/5)和66.7％(2/3)。
在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了73例局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者(中位年龄:65岁；系统性抗肿瘤治疗线数≥2线:57.5％；ADC经治:42.5％)。基于全分析集，所有受试者中，已确认客观缓解率(ORR)为38.4％(28/73；95％ CI,27.2–50.5)；6mg/kg和8mg/kg剂量组已确认客观缓解率分别为32.3％(10/31，95％ CI,16.7–51.4)和50.0％(16/32，95％ CI,31.9–68.1)。所有受试者中，6个月缓解持续时间的比例(DoR％)为59.3％(95％ CI,23.1–83.0)；6mg/kg和8mg/kg剂量组的6个月DoR％分别为66.7％[95％ CI,5.4–94.5]与54.0％[95％ CI,12.7–83.2]；其中，31例受试者ADC经治，12例受试者(38.7％；95％ CI,21.9–57.8)已确认达到部分缓解(PR)。
在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了81例局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者。入组受试者的基线特征如表4所示。
表4.受试者基线特征
*ADC为disitamab vedotin(HER2ADC)经治
#经标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝标准治疗
在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了81例局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者。针对入组受试者的治疗疗效评价统计结果如表5-7和图1所示。基于全分析集，所有受试者中，已确认客观缓解率(ORR)为38.3％(31/81,95％ CI,27.7–49.7)；6mg/kg和8mg/kg剂量组已确认客观缓解率分别为41.9％(13/31，95％ CI，24.5–60.9)和50.0％(16/32，95％ CI,31.9–68.1)。所有受试者中，已经确认的疾病控制率(DCR)为76.5％(62/81,95％ CI,65.8–85.3)；6mg/kg和8mg/kg剂量组已确认的疾病控制率分别为90.3％(28/31,95％ CI,74.3–98.0)和84.4％(27/32,95％ CI,67.2–94.7)。所有受试者中，6个月缓解持续时间的比例(DoR％)为53.1％(95％ CI,27.8–73.1)；6mg/kg和8mg/kg剂量组的6个月DoR％分别为59.5％(95％ CI,23.5–83.0)与43.5％(95％ CI,8.3–75.7)。6mg/kg和8mg/kg剂量组的中位无进展生存期(PFS)分别为5.8个月(95％ CI,3.9-9.0)和5.8个月(95％ CI,3.4-8.2)。其中，31例受试者ADC经治，13例受试者已确认达到部分缓解(PR)，ORR为41.9％(95％ CI,24.6–60.9)；DCR为(74.2％；95％ CI,55.4–88.1)；6个月DoR％为52.4％(95％ CI,20.1–77.0)。31例受试者ADC经治中，6mg/kg和8mg/kg剂量组的ORR分别为54.5％(95％ CI,23.4–83.3)和42.9％(95％ CI,17.7–71.1)；DCR分别为90.9％(95％ CI,58.7–99.8)和78.6％(95％ CI,49.2–95.3)；6个月DoR％分别为41.7％(95％ CI,5.6–76.7)与75.0％(95％ CI,12.8–96.1)。
表5.疗效评价(ORR和DCR)
表6.疗效评价(DoR)
表7.ADC经治受试者疗效评价(ORR，DCR和DoR)
2)安全性评价：
所有受试者入组研究后，每个治疗周期都将进行安全性评估。包括AE、严重不良事件(SAE)发生率和级别等(依据NCI-CTCAEv5.0标准判断)、生命体征变化、实验室检查指标异常和试验期间因研究药物相关毒性导致的剂量暂停、剂量下调及剂量终止的发生率。
在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了20例晚期尿路上皮癌受试者，1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg和8mg/kg剂量组分别入组1例、3例、3例、7例和6例。研究中6mg/kg和8mg/kg剂量组≥3级TRAE发生率分别为29％(2/7)和33％(2/6)；1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg剂量组均为发生DLT。
在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了73例局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者。各剂量组均已完成剂量限制性毒性(DLT)观察，共32例(43.8％)受试者发生了≥3级TRAE，最常见的TRAE包括贫血(23.3％)、白细胞计数降低(19.2％)、中性粒细胞计数降低(17.8％)。6mg/kg和8mg/kg剂量组≥3级TRAE发生率分别为32.3％(10/31)和65.6％(21/32)。
在抗Nectin-4抗体药物偶联物的I期临床研究中，共入组了81例局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者，安全性评价结果如表8所示。各剂量组均已完成剂量限制性毒性(DLT)观察，共36例(44.4％)受试者发生了≥3级TRAE，6mg/kg和8mg/kg剂量组≥3级TRAE发生率分别为38.7％(12/31)和65.6％(21/32)。最常见的TRAE包括贫血(22.2％)、白细胞计数降低(18.5％)、中性粒细胞计数降低(16％)。TRAE导致剂量下调(8.6％)和TRAE导致停止给药(2.5％)的TRAE发生率相对较低。
表8.安全性评价
综上所述，ADC-4抗体偶联物展示出可耐受且可控的安全性，在尿路上皮癌中显示出具有前景的抗肿瘤活性。
实施例3.抗Nectin-4抗体药物偶联物对比研究者选择化疗治疗既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的随机、开放、对照、多中心III期临床研究
1.试验药物
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物：实施例1制备的ADC-4。剂型为注射剂(注射用无菌粉末)，规格：80mg/瓶；
(2)多西他赛注射液；
(3)紫杉醇注射液；
(4)盐酸吉西他滨注射液；
(5)培美曲塞二钠注射液。
2.入组受试者
1)年龄18周岁至75周岁，性别不限；
2)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1分；
3)预计生存期≥3个月；
4)病理学确诊尿路上皮癌，影像学或其他方法确认为局部晚期不可切除或转移性疾病；
5)针对局部晚期或转移性疾病，既往已经接受过含铂方案化疗和PD-(L)1抑制剂治疗；在新辅助/辅助治疗期间应用过含铂方案化疗和/或PD-(L)1抑制剂，并在治疗期间或治疗结束12个月内复发或进展的患者亦可入组；
6)最近一个方案治疗期间或治疗后出现影像学证实的疾病进展；
7)能够提供已保存或新鲜肿瘤组织进行Nectin-4表达检测(基于中心实验室的免疫组织化学[IHC]检测)；对于无法提供满足上述要求肿瘤组织样本的受试者，需与申办方讨论后确定是否入组。
8)存在至少一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
3.临床方案
3.1临床设计
试验组：接受ADC-4 6.0mg/kg治疗既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
对照组：研究者选择的治疗方案(若前期治疗方案中使用过，则不能选择)，具体如下：
接受多西他赛注射液75mg/m2或紫杉醇注射液175mg/m2或盐酸吉西他滨单药1000mg/m2或培美曲塞二钠单药500mg/m2治疗既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌。
3.2给药方式
试验组：ADC-4 6mg/kg静脉滴注，每周期第1天给药，每3周为一个给药周期(Q3W)。
对照组：
紫杉醇单药175mg/m2，静脉滴注，每周期第1天给药，Q3W；
多西他赛单药75mg/m2，静脉滴注，每周期第1天给药，Q3W；
盐酸吉西他滨单药1000mg/m2，静脉滴注，每周期第1天、第8天给药，Q3W；
培美曲塞二钠单药500mg/m2，静脉滴注，每周期第1天给药，Q3W。
两组均给药直至出现盲态独立中心评估(BICR)确认的疾病进展、毒性不耐受、开始新的抗肿瘤治疗、受试者主动要求退出研究、失访、死亡或研究者判断受试者需要退出研究等。
4.结果评价
4.1有效性指标
肿瘤评估采用RECIST v1.1标准，所有受试者在筛选期进行基线肿瘤影像学评估。有效性指标包括：经研究者评估的ORR、DCR、DoR、PFS、OS。
4.2安全性评价
所有受试者入组研究后，每个治疗周期都将进行安全性评估。包括TRAE、严重不良事件(SAE)发生率和级别等(依据NCI-CTCAE v5.0标准判断)、生命体征变化、实验室检查指标异常和试验期间因研究药物相关毒性导致的剂量暂停、剂量下调及剂量终止的发生率。
实施例4.抗Nectin-4抗体药物偶联物联合或者不联合抗肿瘤治疗在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性及有效性的多中心、开放IB/II期临床研究
1.试验药物
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物：实施例1制备的ADC-4。剂型为注射剂(冻干粉)。
(2)抗PD-L1抗体，其重链如SEQ ID NO：19所示，轻链如SEQ ID NO：20所示。剂型为注射剂。
2.入组受试者
1)年龄18周岁以上，性别不限；
2)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0～1分；
3)预计生存期≥12周；
4)经病理学确诊的局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者，Ib期剂量爬坡阶段受试者经标准治疗失败或不耐受或拒绝标准治疗，其他阶段标准如下：
●Ib期PK拓展阶段入选经病理学确认的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌，针对局部晚期不可切除或转移性疾病，要求标准治疗失败；
●II期阶段入选经病理学确认的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌，未接受针对局部晚期不可切除或转移性疾病的系统性抗肿瘤治疗。
5)能够提供存档或新鲜肿瘤组织进行Nectin-4表达、PD-L1检测，且肿瘤组织Nectin-4表达阳性(基于中心实验室的免疫组织化学[IHC]检测；尿路上皮癌患者可不要求表达阳性)。对于无法提供满足上述要求肿瘤组织样本的受试者，需与申办方讨论后确定是否入组。
6)根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶。
3.临床方案
3.1研究设计
Ib期阶段
(1)IB期尿路上皮癌第一部分(IB-UC-Part1)，ADC-4联合抗PD-L1抗体探索：
o UC-Part1剂量水平1：ADC-4 6mg/kg Q3W+抗PD-L1抗体1200mg Q3W；
o UC-Part1剂量水平2：ADC-4 8mg/kg Q3W+抗PD-L1抗体1200mg Q3W；
o UC-Part1剂量水平3：ADC-4 4mg/kg D1,D8Q3W+抗PD-L1抗体1200mg Q3W。
II期阶段(疗效拓展)
队列1：SHR-A2102 6mg/kg Q3W+SHR-1316 1200mg Q3W
队列2：SHR-A2102 8mg/kg Q3W+SHR-1316 1200mg Q3W
队列3：SHR-A2102 6mg/kg Q3W各队列入组20-40例，入组时由申办方决定开展的队列和入组例数。申办方亦可根据后续研发策略，增减队列和/或各队列入组数量和/或增加队列3给药剂量选择(如入组8mg/kg剂量)。
3.2给药方式
ADC-4：静脉滴注，6mg/kg、8mg/kg，Q3W；4mg/kg D1、D8，Q3W或探索/确定的其他剂量。
抗PD-L1抗体：静脉滴注，1200mg，每3周给药1次，每次滴注时间为30-60分钟，21天为一个周期(Q3W)。
给药顺序：建议先给予ADC-4，再给予抗PD-L1抗体。两药给药时间间隔应＞30分钟，尽量在同一天内完成给药。
4.结果评价
4.1有效性指标
肿瘤评估采用RECIST v1.1标准，所有受试者在筛选期进行基线肿瘤影像学评估。有效性指标包括：经研究者评估的ORR、DCR。
表9.受试者基线特征
*ADC为disitamab vedotin(HER2ADC)经治
共入组90例受试者，患者基线特征如表9所示。在Ib期6mg/kg、8mg/kg剂量组分别入组32例受试者、22例受试者；在II期的队列2(8mg/kg剂量组)入组了36例受试者。针对入组受试者的治疗疗效评价统计结果如下：
1)IB期包括53例受试者至少完成1次疗效评估，1例受试者未进行疗评：
6mg/kg组中所有受试者的客观缓解率(uORR)为50.0％(16/32)，疾病控制率(DCR)为90.6％(20/22)，其中有2例(6.3％)受试者疾病完全缓解(CR)，14例(43.8％)受试者部分缓解(PR)，13例(40.7％)受试者疾病稳定(SD)。8mg/kg组中所有受试者的疾病控制率(DCR)为90.9％(20/22)。
6mg/kg组中既往接受过免疫治疗(ICI)的受试者的客观缓解率(uORR)为46.2％(6/13)，既往未接受过免疫治疗(ICI)的受试者的客观缓解率(uORR)为52.6％(10/19)。
2)II期的队列2入组了36例受试者，8mg/kg组中所有受试者的客观缓解率(uORR)为47.2％(17/36)，疾病控制率(DCR)为94.4％(34/36)。
4.2安全性评价
所有受试者入组研究后，每个治疗周期都将进行安全性评估。包括AE、严重不良事件(SAE)发生率和级别等(依据NCI-CTCAEv5.0标准判断)、生命体征变化、实验室检查指标异常和试验期间因研究药物相关毒性导致的剂量暂停、剂量下调及剂量终止的发生率。
共入组90例受试者，77例(86％)受试者发生了至少1次研究药物相关不良事件(TRAE)。36例(40％)发生了≥3级的TRAE，Ib期6.0mg/kg发生14例(41％)，8.0mg/kg发生9例(41％)，II期8mg发生14例(39％)。最常见的TRAE包括中性粒细胞计数降低(16％)、贫血(12％)、白细胞计数降低(10％)。30例(33％)受试者因TRAE导致暂停用药，3例(3.3％)受试者因TRAE导致剂量下调，2例(2.2％)受试者因TRAE导致永久停药。说明与单药治疗相比，联合治疗并未显著增加药物毒性，此联合方案具有显著地安全性优势。
表10.安全性评价
实施例5.抗Nectin-4抗体药物偶联物联合其它抗肿瘤治疗在晚期尿路上皮癌受试者中的安全性、耐受性及有效性的多中心、开放IB/II期临床研究
1.试验药物
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物：实施例1制备的ADC-4。剂型为注射剂(冻干粉)。
(2)抗PD-L1抗体，其重链如SEQ ID NO：19所示，轻链如SEQ ID NO：20所示。剂型为注射剂。
(3)抗CTLA-4抗体，其重链如SEQ ID NO：29所示，轻链如SEQ ID NO：30所示。剂型为注射剂。
2.入组受试者
1)年龄18周岁以上，性别不限；
2)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0～1分；
3)预计生存期≥12周；
4)经病理学确诊的局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者(局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌)，Ib期阶段受试者经标准治疗失败或不耐受或拒绝标准治疗，II期受试者须未接受针对局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌的系统性抗肿瘤治疗；
5)能够提供存档或新鲜肿瘤组织进行Nectin-4表达、PD-L1检测(基于中心实验室的免疫组织化学[IHC]检测)。对于无法提供满足上述要求肿瘤组织样本的受试者，需与申办方讨论后确定是否入组。
6)根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶。
3.临床方案
3.1研究设计
Ib期阶段
预设两个剂量，按照如下方式进行剂量探索：
●剂量水平1：
(a)ADC-4，6mg/kg Q3W；
(b)抗PD-L1抗体，1200mg Q3W；和
(c)抗CTLA-4抗体，以21天为1个周期，第1个周期的第1天单次给药280mg，第2-4个周期不给药，从第5个周期的第1天开始按照70mg、每6周给药一次的频率给药(C1D1 280mg给药一次，C2-C4不给药，C5及后续周期70mg Q6W)。
●｜剂量水平2：
(a)ADC-4，8mg/kg Q3W；
(b)抗PD-L1抗体，1200mg Q3W；和
(c)抗CTLA-4抗体，以21天为1个周期，第1个周期的第1天单次给药280mg，第2-4个周期不给药，从第5个周期的第1天开始按照70mg、每6周给药一次的频率给药(C1D1 280mg给药一次，C2-C4不给药，C5及后续周期70mg Q6W)。
研究期间，也可依据整体评估探索ADC-4(例如7mg/kg Q3W、5mg/kg Q3W、4mg/kg D1,D8Q3W、3mg/kg D1,D8Q3W)的其它剂量水平或中间剂量。
II期阶段(疗效拓展)
队列1：接受ADC-4 8mg/kg Q3W+抗PD-L1抗体1200mg Q3W+抗CTLA-4抗体治疗，所述抗CTLA-4抗体以21天为1个周期，第1个周期的第1天单次给药280mg，第2-4个周期不给药，从第5个周期的第1天开始按照70mg、每6周给药一次的频率给药(C1D1 280mg给药一次，C2-C4不给药，C5及后续周期70mg Q6W)。
队列2：接受ADC-4Q3W 6mg/kg+抗PD-L1抗体1200mg Q3W+抗CTLA-4抗体治疗，所述抗CTLA-4抗体以21天为1个周期，第1个周期的第1天单次给药280mg，第2-4个周期不给药，从第5个周期的第1天开始按照70mg、每6周给药一次的频率给药(C1D1 280mg给药一次，C2-C4不给药，C5及后续周期70mg Q6W)。
各队列入组20～40例，入组时由申办方决定首先开展的队列和入组例数。申办方可根据后续研发策略，增减队列和调整各队列入组例数。
3.2给药方式
ADC-4：静脉滴注，6mg/kg、8mg/kg、7mg/kg Q3W、5mg/kg Q3W，Q3W；4mg/kg D1,D8Q3W；3mg/kg D1,D8Q3W或探索/确定的其他剂量。根据受试者每次给药前的体重称量结果计算给药总量。
抗PD-L1抗体：静脉滴注，1200mg，每3周给药1次，每次滴注时间为30-60分钟，21天为一个周期(Q3W)。累计用药不超过35次。
抗CTLA-4抗体：静脉滴注，第1个周期的第1天单次给药280mg，第2-4个周期不给药，从第5个周期的第1天开始按照70mg、每6周给药一次的频率给药(C1D1 280mg给药一次，C2-C4不给药，C5及后续周期70mg Q6W)。每次静脉滴注时长30±10min，21天为一个周期。累计用药不超过18次。
给药顺序：建议先给予ADC-4，再给予抗PD-L1抗体，最后再给予抗CTLA-4抗体。两药给药时间间隔应＞30分钟，尽量在同一天内完成给药。
4.结果评价
4.1有效性指标
肿瘤评估采用RECIST v1.1标准，所有受试者在筛选期进行基线肿瘤影像学评估。有效性指标包括：经研究者评估的ORR、DCR、DoR、PFS、OS。
共入组14例受试者(膀胱尿路上皮癌50％，ICIs经治92.9％)，6mg/kg组中，客观缓解率(uORR)为50％(4/8)，已确认的疾病控制率(DCR)为87.5％(7/8)。
4.2安全性评价
所有受试者入组研究后，每个治疗周期都将进行安全性评估。包括AE、严重不良事件(SAE)发生率和级别等(依据NCI-CTCAEv5.0标准判断)、生命体征变化、实验室检查指标异常和试验期间因研究药物相关毒性导致的剂量暂停、剂量下调及剂量终止的发生率。
共入组14例受试者，各剂量组均已完成剂量限制性毒性(DLT)观察，其中12例(85.7％)报告了治疗相关不良反应(TRAEs)。分别共有4例(28.6％)受试者发生了≥3级TRAEs。导致剂量下调(0％)和TRAE导致停止给药(7.1％)的TRAE发生率相对较低。
实施例6.抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体手术治疗肌层浸润性膀胱癌患者的随机、开放、多中心II/III期临床研究
1.试验药物
(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物:实施例1制备的ADC-4。剂型为注射剂(冻干粉)。
(2)抗PD-L1抗体，其重链如SEQ ID NO：19所示，轻链如SEQ ID NO：20所示。剂型为注射剂。
2.入组受试者
1)年龄18周岁以上，性别不限；
2)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1分；
3)预计生存期≥2年；
4)病理学及影像学确诊为非转移性肌层浸润性膀胱癌(MIBC)(T2-T4a)N0M0或(T1-T4a)N1M0)，且主要为尿路移行上皮。
5)通过影像学(胸部/腹部/盆腔的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI))排除转移性病灶(N≤1，M0)(II期由研究者评估，III期由BICR评估)。
6)能够提供存档或新鲜肿瘤组织进行Nectin-4表达、PD-L1检测，(基于中心实验室的免疫组织化学[IHC]检测)。对于无法提供满足上述要求肿瘤组织样本的受试者，需与申办方讨论后确定是否入组。
7)适合并同意接受根治性膀胱切除术(RC)+盆腔淋巴结清扫术(PLND)。
6)受试者存在符合RECIST 1.1标准的可评估病灶(II期由研究者评估，III期由BICR评估)。
3.临床方案
3.1研究设计
II期阶段
抗Nectin-4抗体药物偶联物(6mg/kg Q3W，或8mg/kg Q3W)联合抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)进行治疗4个周期(一个周期21天)新辅助治疗后；随后接受根治性膀胱切除术(RC)和盆腔淋巴结清扫术(PLND)治疗。术后辅助治疗阶段，患者接受5个周期(一个周期21天)的抗Nectin-4抗体药物偶联物(6mg/kg，Q3W)联合抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)联合用药治疗，随后接受8个周期(一个周期21天)的抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)单药治疗。
III期阶段
本阶段以1:1的比例将符合条件的受试者随机分配至试验组和对照组，随机分层因素为：ECOG(0vs 1)；病理阶段(T2N0vs T3/4aN0vs T1-4aN1)；PD-L1(CPS≥10vs CPS＜10)。试验组和对照组(现有的标准围手术治疗方案)治疗方案如下：
1.试验组(A组)：接受4个周期(一个周期为21天)的抗Nectin-4抗体药物偶联物(6mg/kg，Q3W)联合抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)的新辅助治疗，随后接受根治性膀胱切除术(RC)和盆腔淋巴结清扫术(PLND)治疗。术后辅助治疗阶段，患者接受5个周期(一个周期21天)的抗Nectin-4抗体药物偶联物(6mg/kg，Q3W)联合抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)联合用药治疗，随后接受8个周期(一个周期21天)的抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)单药治疗。
试验组和对照组的受试者均将完成4个周期的新辅助治疗，然后在计划接受RC+PLND手术之前≤5周(35天+7天)内复查影像学(与筛选期检查方式相同)，以排除疾病进展(由BICR确认)。影像学检查显示没有远处转移的受试者将在最后一次新辅助治疗后6周内进行手术，如果由于AE引起的延迟手术，受试者可以在此时间窗外接受手术(最长延迟至12周，如超过12周，需与申办方协商决定)。如果受试者由于AE以外的任何原因而导致手术延迟(即最后一次新辅助治疗后6周后)，可以与申办方协商。任何手术前时间点(或新辅助治疗期)发生的可疑远处疾病进展(基于研究中心评估影像学发现)应尽快由BICR验证疾病进展。
A组中无影像学疾病进展的受试者将继续接受抗Nectin-4抗体药物偶联物(6mg/kg，Q3W)联合抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)联合用药治疗(辅助治疗期，从根治性膀胱切除术后8周±14天开始)，最多5个周期的抗Nectin-4抗体药物偶联物(6mg/kg，Q3W)联合抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)联合用药治疗，以及随后8个周期(一个周期21天)的抗PD-L1抗体(1200mg，Q3W)单药治疗，以完成总共约1年的治疗。
3.2给药方式
ADC-4：静脉滴注，6mg/kg，Q3W；或探索/确定的其他剂量。
抗PD-L1抗体：静脉滴注，1200mg，每3周给药1次，每次滴注时间为30-60分钟，21天为一个周期(Q3W)。
4.结果评价
4.1有效性指标
肿瘤评估采用RECIST v1.1标准，所有受试者在筛选期进行基线肿瘤影像学评估。有效性指标包括：经研究者评估的ORR、DCR、DoR、PFS、OS。
4.2安全性评价
所有受试者入组研究后，每个治疗周期都将进行安全性评估。包括AE、严重不良事件(SAE)发生率和级别等(依据NCI-CTCAEv5.0标准判断)、生命体征变化、实验室检查指标异常和试验期间因研究药物相关毒性导致的剂量暂停、剂量下调及剂量终止的发生率。

Claims (20)

  1. 抗Nectin-4抗体药物偶联物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物包含如下所示结构：
    其中：
    n为1至10的小数或整数，优选为1至8，更优选为3至5；NEC49为抗Nectin-4抗体；所述肿瘤为泌尿系统肿瘤。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患有所述泌尿系统肿瘤的受试者既往接受过抗肿瘤治疗，所述抗肿瘤治疗选自化学疗法、抗体药物偶联物(ADC)治疗、和/或免疫疗法，所述化学疗法优选为含铂治疗。
  3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述患有所述泌尿系统肿瘤的受试者既往抗肿瘤治疗后失败或不耐受，优选为接受化学疗法、抗体药物偶联物(ADC)治疗、和/或免疫疗法治疗失败或不耐受的受试者，所述化学疗法优选为含铂治疗。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述泌尿系统肿瘤为尿路上皮癌或膀胱癌。
  5. 根据权利要求4所述的用途，其中，所述尿路上皮癌为晚期尿路上皮癌；优选为局部晚期或转移性尿路上皮癌。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中，所述抗Nectin-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    优选地，所述抗Nectin-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含如SEQ ID NO:7所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:8所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列；
    更优选地，所述抗Nectin-4抗体包含重链和轻链，所述重链包含如SEQ ID NO:9所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含如SEQ ID NO:10所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-20mg/kg，优选为1-10mg/kg，更优选为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg或约10mg/kg；和/或
    所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药频率为每2周至少1次，每3周至少1次，每4周至少1次，每6周至少1次，或每8周至少1次；优选为每3周1次，或每3周2次；
    优选地，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；或，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，给药频率为每3周2次。
  8. 抗Nectin-4抗体药物偶联物联合免疫治疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途；所述抗Nectin-4抗体药物偶联物包含如下所示结构：
    其中：
    n为1至10的小数或整数，优选为1至8，更优选为3至5；NEC49为抗Nectin-4抗体；
    优选地，所述免疫治疗剂为抗PD-L1抗体、和/或抗CTLA-4抗体；
    优选地，所述抗Nectin-4抗体如权利要求6所定义，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量和给药频率如权利要求7所定义。
  9. 根据权利要求8所述的用途，所述抗PD-L1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13所示的HCDR1，HCDR2和HCDR3，和所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16所示的LCDR1，LCDR2和LCDR3；
    优选地，所述重链可变区包含如SEQ ID NO：17所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，和，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：18所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列；
    更优选地，所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：19所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，和，所述轻链包含如SEQ ID NO：20所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列。
  10. 根据权利要求8或9所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，优选为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg；和/或，所述抗PD-L1抗体的给药频率为每2周1次，每3周1次，每4周1次，每5周1次，或每6周1次，优选为每3周1次；
    优选地，所述抗PD-L1抗体的给药剂量为约100mg，约500mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1800mg，约2000mg，约2200mg，约2500mg，约3000mg；所述抗PD-L1抗体的给药频率为每3周1次；
    更优选地，所述抗PD-L1抗体的给药剂量为约1200mg，给药频率为每3周1次。
  11. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述抗CTLA-4抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:23所示的HCDR1，HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1，LCDR2和LCDR3；
    优选地，所述重链可变区包含如SEQ ID NO:27所示或与之具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:28所示或与之具有至少90％同一性的氨基酸序列；
    更优选地，所述抗CTLA-4抗体包含重链和轻链，所述重链包含如SEQ ID NO:29所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含如SEQ ID NO:30所示或与之具有至少80％、90％同一性的氨基酸序列。
  12. 根据权利要求8或11所述的用途，其中，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，优选为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg；和/或
    所述抗CTLA-4抗体的给药频次为每2周1次、每3周1次、每4周1次、每6周1次、每8周1次、每10周1次、每12周1次、每14周1次、每16周1次或单次给药，优选为每6周1次或单次给药；
    优选地，所述抗CTLA-4抗体的给药剂量为约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约150mg，约200mg，约210mg，约220mg，约230mg，约240mg，约250mg，约260mg，约270mg，约280mg，约290mg，约300mg，约350mg，约500mg或约700mg；所述抗CTLA-4抗体的给药频次为每6周1次或单次给药；
    更优选地，所述抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约280mg或210mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次。
  13. 根据权利要求1-13任一项所述的用途，其选自如下任一项所示的联用：
    (1)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体，
    (2)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗CTLA-4抗体，
    (3)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体；
    优选地，(1)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体的给药方案为：
    (a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周1次或每三周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；或，
    (a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次或每3周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约6mg/kg或约8mg/kg，给药频率为每3周1次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为1200mg，给药频率为每3周1次；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg或约4mg/kg，给药频率为每3周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；或
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为1200mg，给药频率为每3周1次；
    优选地，(2)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗CTLA-4抗体的给药方案为：
    (a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周1次或每三周2次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；或，
    (a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次或每三周2次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约约6mg/kg或约8mg/kg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约210mg或280mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg或约4mg/kg，给药频率为每3周2次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；或
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次；(b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约210mg或280mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；
    优选地，(3)抗Nectin-4抗体药物偶联物联合抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的给药方案为：
    (a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为1-10mg/kg，给药频率为每3周1次或每三周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
    (a)抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次或每三周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg，给药频率为每3周1次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约6mg/kg或约8mg/kg，给药频率为每3周1次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为1200mg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约210mg或280mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg或约4mg/kg，给药频率为每3周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为5-5000mg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体的给药剂量为1mg-1000mg，给药频率为每6周1次或单次给药；
    (a)所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为约4mg/kg，给药频率为每3周2次；(b1)抗PD-L1抗体的给药剂量为1200mg，给药频率为每3周1次；(b2)抗CTLA-4抗体在第1周单次给药，给药剂量为约210mg或280mg，第2-12周不给药，从第13周开始，给药剂量为约70mg，给药频次为每6周1次。
  14. 根据权利要求8-13任一项所述的用途，其中，所述肿瘤为尿路上皮癌或膀胱癌；
    优选地，所述尿路上皮癌为晚期尿路上皮癌；更优选为局部晚期或转移性尿路上皮癌。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述膀胱癌为肌层浸润性膀胱癌，优选为非转移性肌层浸润性膀胱癌。
  16. 根据权利要求8-15任一项所述的用途，其中，患有所述肿瘤的受试者既往未经治疗，或既往接受抗肿瘤治疗；
    优选地，所述受试者既往接受抗肿瘤治疗后失败或不耐受；
    优选地，患有所述肿瘤的受试者既往接受过含铂化疗、免疫治疗、和/或抗体药物偶联物(ADC)治疗。
  17. 一种药剂盒或制品，其包含如权利要求1、6-7和13中任一项所定义的抗Nectin-4抗体药物偶联物，和/或如权利要求8-13中任一项所定义的免疫治疗剂；
    优选地，所述药剂盒或制品包含抗Nectin-4抗体药物偶联物；抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体；抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗CTLA-4抗体；或，抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体。
  18. 一种药物组合物，其包含如权利要求1、6-7和13中任一项所定义的抗Nectin-4抗体药物偶联物，和如权利要求8-13中任一项所定义的免疫治疗剂；
    优选地，所述药物组合物包含抗Nectin-4抗体药物偶联物；抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体；抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗CTLA-4抗体；或，抗Nectin-4抗体药物偶联物和抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体。
  19. 权利要求17所述的药剂盒或制品，或权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途；
    优选地，所述肿瘤如权利要求2-53和15中任一项所定义。
  20. 预防或治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用：1)抗Nectin-4抗体药物偶联物，或2)抗Nectin-4抗体药物偶联物和免疫治疗剂；所述抗Nectin-4抗体药物偶联物的给药剂量为0.1-20mg/kg，优选为1-10mg/kg；
    所述抗Nectin-4抗体药物偶联物包含如下所示结构：
    其中：n为1至10的小数或整数，优选为1至8，更优选为3至5；NEC49为抗Nectin-4抗体；
    优选地，所述抗Nectin-4抗体药物偶联物联合如权利要求1、6-7和13中任一项所定义，所述免疫治疗剂如权利要求8-13中任一项所定义；
    所述肿瘤如权利要求2-5和15中任一项所定义。
PCT/CN2025/085804 2024-03-29 2025-03-28 抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤 Pending WO2025201522A1 (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410377225 2024-03-29
CN202410377225.2 2024-03-29
CN202411405854.8 2024-10-10
CN202411407808.1 2024-10-10
CN202411405854 2024-10-10
CN202411407808 2024-10-10
CN202411771977.3 2024-12-04
CN202411771977 2024-12-04
CN202510142456 2025-02-10
CN202510142456.X 2025-02-10
CN202510277053 2025-03-10
CN202510277053.6 2025-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025201522A1 true WO2025201522A1 (zh) 2025-10-02

Family

ID=97219202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2025/085804 Pending WO2025201522A1 (zh) 2024-03-29 2025-03-28 抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025201522A1 (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017084495A1 (zh) * 2015-11-17 2017-05-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-l1抗体、其抗原结合片段及其医药用途
WO2019137397A1 (zh) * 2018-01-10 2019-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-l1抗体、其抗原结合片段及医药用途
CN110366565A (zh) * 2017-02-28 2019-10-22 百时美施贵宝公司 具有增强的adcc的抗ctla-4抗体增强对疫苗的免疫应答的用途
CN112618482A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 新型蛋白制剂
CN113024670A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 百奥泰生物制药股份有限公司 Ctla-4抗体及其制备方法
CN113637075A (zh) * 2020-04-27 2021-11-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 双特异性抗原结合分子及其医药用途
CN113712906A (zh) * 2020-05-20 2021-11-30 百奥泰生物制药股份有限公司 抗ctla-4抗体制剂及其应用
WO2022228406A1 (zh) * 2021-04-26 2022-11-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗Nectin-4抗体和抗Nectin-4抗体-药物偶联物及其医药用途
WO2023221971A1 (zh) * 2022-05-16 2023-11-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗Nectin-4抗体药物偶联物的药物组合物及其用途

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017084495A1 (zh) * 2015-11-17 2017-05-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-l1抗体、其抗原结合片段及其医药用途
CN110366565A (zh) * 2017-02-28 2019-10-22 百时美施贵宝公司 具有增强的adcc的抗ctla-4抗体增强对疫苗的免疫应答的用途
WO2019137397A1 (zh) * 2018-01-10 2019-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-l1抗体、其抗原结合片段及医药用途
CN112618482A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 新型蛋白制剂
CN113024670A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 百奥泰生物制药股份有限公司 Ctla-4抗体及其制备方法
CN113637075A (zh) * 2020-04-27 2021-11-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 双特异性抗原结合分子及其医药用途
CN113712906A (zh) * 2020-05-20 2021-11-30 百奥泰生物制药股份有限公司 抗ctla-4抗体制剂及其应用
WO2022228406A1 (zh) * 2021-04-26 2022-11-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗Nectin-4抗体和抗Nectin-4抗体-药物偶联物及其医药用途
WO2023221971A1 (zh) * 2022-05-16 2023-11-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗Nectin-4抗体药物偶联物的药物组合物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020187152A1 (zh) 治疗小细胞肺癌的联用药物组合物
US20190030178A1 (en) Dosing regimens for anti-tf-antibody drug-conjugates
WO2023061472A1 (zh) 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN116712539A (zh) 抗her2抗体药物偶联物和抗pd-1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN120437288A (zh) 治疗卵巢癌的药物组合
CN115957321A (zh) 一种抗her2抗体在制备治疗癌症的药物中的用途
CN119587691A (zh) 抗her2抗体药物偶联物联合抗her2抗体治疗肿瘤
WO2025201522A1 (zh) 抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤
IL322165A (en) Anti-HER2 antibody-drug conjugate for breast cancer treatment
CN117427186A (zh) 抗her2抗体药物偶联物联合抗pd-l1抗体在制备治疗肺癌的药物中的用途
CN121548431A (zh) 包含偶联物的药物组合的治疗方法和用途
CN120752053A (zh) 含抗tim-3抗体的药物组合
CN121311246A (zh) 癌症治疗与预防的组合疗法
WO2023174408A1 (zh) 抗tim-3抗体与抗pd-l1抗体的药物组合
WO2025252203A1 (zh) 抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤的用途
WO2025162364A1 (zh) 抗CD79b抗体药物偶联物联合免疫治疗剂、化疗剂治疗肿瘤
WO2025256641A1 (zh) 抗pd-l1抗体和抗ctla-4抗体联合治疗肿瘤
WO2026082153A1 (zh) 抗Nectin-4抗体药物偶联物治疗肿瘤的用途
CN121622859A (zh) TGF-β受体融合蛋白在制备治疗胃及胃食管结合部腺癌的药物中的用途
WO2025167922A1 (zh) 抗体药物偶联物和抗egfr抗体的联合应用
WO2026092660A1 (zh) 抗her2抗体药物偶联物和抗pd-l1抗体联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途
CN112543637B (zh) 伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-fu在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途
WO2025061145A1 (zh) 抗her3抗体药物偶联物治疗肿瘤的用途和方法
WO2026026912A1 (zh) 抗体药物偶联物和抗vegf抗体的联合应用
WO2026021442A1 (zh) 抗体药物偶联物在制备治疗肺癌的药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 25776330

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1