WO2025197843A1 - アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物 - Google Patents

アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物

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WO2025197843A1
WO2025197843A1 PCT/JP2025/010184 JP2025010184W WO2025197843A1 WO 2025197843 A1 WO2025197843 A1 WO 2025197843A1 JP 2025010184 W JP2025010184 W JP 2025010184W WO 2025197843 A1 WO2025197843 A1 WO 2025197843A1
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carbon atoms
hydroxy
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compound
methanonaphtho
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English (en)
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顕宜 斎藤
寿倫 吉岡
恵理子 中田
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Tokyo University of Science
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Tokyo University of Science
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing anhedonia, which comprises a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient.
  • Opioids exert their effects by binding to opioid receptors, which have three subtypes: ⁇ , ⁇ , and ⁇ .
  • Compounds with activity similar to that of opioids are also known.
  • agonists that activate the ⁇ opioid receptor (DOR) can also be agonists or antagonists of other receptors, such as the ⁇ opioid receptor (MOR) or the ⁇ opioid receptor (KOR).
  • MOR ⁇ opioid receptor
  • KOR ⁇ opioid receptor
  • Compounds that act on opioid receptors can have a variety of activities.
  • DOR agonists a variety of compounds have been reported as DOR agonists, and their analgesic, antidepressant, and anxiolytic effects, as well as effects against stress-related disorders, have been demonstrated (Patent Documents 1 to 8, and Non-Patent Documents 1 to 4).
  • DSM-5 The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) stipulates that major depressive disorder (MD) requires the presence of five or more of the following nine depressive symptoms nearly every day during the same two-week period: "depressed mood,””marked decrease in interest or pleasure,””changes in weight or appetite,””insomnia or hypersomnia,””psychomotor agitation or retardation,””fatigue,””feelings of guilt or worthlessness,””decreased concentration or indecisiveness,” and “recurrent thoughts of death.”
  • One of these symptoms must be "depressed mood” or "marked decrease in interest or pleasure.”
  • ”Marked decrease in interest or pleasure is synonymous with anhedonia, and is a component of substance-related disorders, psychotic disorders, and personality disorders in addition to depressive disorders.
  • anhedonia can be understood as a malfunction of the positive valence system, and is described as a state including reduced motivation and effort for obtaining rewards, reduced and difficulty in sustaining the pleasant feelings when obtaining rewards, or difficulty in learning about obtaining rewards, and anhedonia is clearly distinguished from depressed mood, which is a core symptom of major depression.
  • depressed mood which is a core symptom of major depression.
  • Previous treatments for depression have focused on alleviating depressed mood and negative symptoms, with little attention paid to anhedonia, the loss of positive emotions such as pleasure and enjoyment.
  • Non-Patent Document 6 Anhedonia in depression is refractory to treatment and is the last remaining symptom of depression, and it has been reported that existing psychiatric treatments and psychological support methods do not sufficiently improve the condition (Non-Patent Document 6). At least at present, no antidepressants effective against anhedonia are commercially available in Japan or overseas. Rather, it has been reported that anhedonia reduces the effectiveness of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the first-line treatment for depression (Non-Patent Document 7), and that anhedonia most strongly predicts suicidal ideation among depressive symptoms (Non-Patent Document 8). Furthermore, anhedonia is a symptom not only seen in depression but also in diseases such as schizophrenia, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder (PTSD), and an effective therapeutic agent for anhedonia is anticipated.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • PTSD post-
  • Non-Patent Document 9 Animal models for assessing anhedonia have been reported, including the female urine sniffing test (FUST) (Non-Patent Document 9) and the sucrose preference test (Non-Patent Document 10). Attempts to treat anhedonia by modulating opioid receptors have also been reported, and evaluations have been conducted using a KOR agonist (Salvinolin A), a KOR antagonist (LY-2456302), a DOR agonist/MOR agonist/partial KOR agonist (Nalmefen), or a DOR agonist (SNC80) (Non-Patent Documents 9-12).
  • KOR agonist Salvinolin A
  • KOR antagonist LY-2456302
  • DOR agonist/MOR agonist/partial KOR agonist Nalmefen
  • SNC80 DOR agonist
  • the objective of the present invention is to provide a pharmaceutical agent useful for treating or preventing anhedonia.
  • a pharmaceutical composition containing a selective DOR agonist as an active ingredient preferably the selective DOR agonist having a morphinan skeleton and further having MOR antagonist activity and KOR antagonist activity, is useful for treating or preventing anhedonia, thereby completing the present invention. That is, the present invention includes the following aspects.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing anhedonia comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient.
  • a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient.
  • the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonist activity.
  • the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonist activity and a ⁇ opioid receptor antagonist activity.
  • [4] The pharmaceutical composition for treatment or prevention according to any one of [1] to [3], wherein the anhedonia is anhedonia associated with depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorder, neurotic disorder (PTSD, etc.), autism spectrum disorder, or Alzheimer's disease.
  • [5] The pharmaceutical composition for treatment or prevention according to any one of [1] to [4], wherein the anhedonia is anhedonia caused by mental stress or physical stress.
  • [6] The pharmaceutical composition for treatment or prevention according to any one of [1] to [5], which suppresses suicidal ideation.
  • the selective ⁇ opioid receptor agonist is represented by the following general formula (I):
  • R 1 represents hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; C 3-6 cycloalkyl; or heteroarylalkyl having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms in the heteroaryl portion and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion
  • R2 represents a heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as ring-constituting atoms, in which at least one pair of adjacent ring-constituting atoms has a double bond and is further substituted with at least one oxo group, or pyridine
  • R 1 is a C 1-10 alkyl; an alkylene portion and a cycloalkyl portion of a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; an alkylene portion of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; and an alkylene portion of a heteroarylalkyl having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion, and arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety ; and the C6-10 aryl of R1 ; the aryl portion of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; the aryl portion of
  • the compound represented by the general formula (I) is such that R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen;
  • R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; or aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion;
  • R2 represents a 5- to 7-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S and at least one carbon atom as ring-constituting atoms, wherein at least one pair of adjacent ring-constituting atoms has
  • composition for treatment or prevention according to any one of [1] to [8], wherein the alkylene portion of the aralkyl in R1 has 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion, and the alkylene portion may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens.
  • R2 is a 5- to 7-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S and at least one carbon atom as ring-constituting atoms, wherein at least one pair of adjacent ring-constituting atoms has a double bond and is further substituted with at least one oxo group, or a heterocycle
  • R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; or cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion;
  • R a is hydrogen or C 1-6 alkyl and is bonded to Y at the position of the arrow.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition useful for treating or preventing anhedonia.
  • FIG. 1 shows the effect of a compound (compound number 7) on anhedonia caused by physical stress using a sucrose preference test (**: p ⁇ 0.01 (Bonferroni's test after one-way analysis of variance)).
  • Figure 2 shows the effect of KNT-127 on anhedonia caused by vicarious social defeat stress using a sucrose preference test (n.s.: no significant difference; **: p ⁇ 0.01 (Bonferroni's test after one-way analysis of variance)).
  • Figure 3 shows the effect of a compound (compound number 7) on anhedonia following vicarious social defeat stress using a sucrose preference test (n.s.: no significant difference; *: p ⁇ 0.05 (Bonferroni's test after one-way analysis of variance)).
  • Figure 4 shows the effect of a compound (compound number 7) on anhedonia associated with physical stress using a female urine sniffing test (n.s.: no significant difference; *: p ⁇ 0.05 (Bonferroni's test after one-way analysis of variance)).
  • Figure 5 shows the effect of a compound (compound number 7) on anhedonia caused by vicarious social defeat stress using a female urine sniffing test (n.s.: no significant difference; *: p ⁇ 0.05; **: p ⁇ 0.01 (Bonferroni's test after one-way ANOVA)).
  • anhedonia refers to a symptom of decreased responsiveness to rewards, recreation, or other enjoyable experiences. Anhedonia is also commonly referred to as decreased positive affect, decreased motivation, decreased sensitivity to rewards, loss of pleasure, etc.
  • the Research Domain of Clinical Cognitive Assessment (RDoc) (non-patent document 5) describes anhedonia (loss of pleasure) as a disorder of the positive valence system, and as a condition that includes decreased motivation and effort to obtain rewards, decreased and difficulty sustaining pleasant feelings when obtaining rewards, and difficulty learning about obtaining rewards.
  • Anhedonia can also be further classified into “motivational anhedonia,” which refers to a decrease or disappearance of motivation to seek rewards; “consummatory anhedonia,” which refers to a decrease or disappearance of the pleasant response once rewards are obtained; and “decisional anhedonia,” which does not view anhedonia as a characteristic but as a problem in the dynamic decision-making process.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for treating or preventing symptoms of anhedonia, comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, more specifically a pharmaceutical composition for treating or preventing symptoms of motivational anhedonia, comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, a pharmaceutical composition for treating or preventing symptoms of completion anhedonia, or a pharmaceutical composition for treating or preventing symptoms of decision-making anhedonia, wherein the selective DOR agonist is a compound having a morphinan skeleton, and preferably the selective DOR agonist is a compound that further has MOR antagonist activity and KOR antagonist activity.
  • examples of rewards, recreation, or other enjoyable experiences related to "anhedonia” include money, food and drink, hobbies, entertainment (television programs, radio programs, reading, etc.), travel and outings, as well as enjoyable experiences related to at least one of the following: the desire for control, the desire for recognition, the desire for achievement, the desire for affiliation, and sexual desire.
  • a questionnaire may be used to diagnose anhedonia according to the present invention.
  • questionnaires include the Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) (Snaith et al., Br. J. Psychiatry, 1995, 167: 99), Chapman Scales for Physical and Social Anhedonia (Chapman et al., J. Abnorm. Psychol, 85: 374-382, 1976), and questionnaires specifically designed for various disorders associated with anhedonia (e.g., items 1 and 2 of the Edinburgh Postnatal Depression Scale; Cox JL, et al., Br. J. Psychiatry, 1987, 150, 782).
  • SHAPS Snaith-Hamilton Pleasure Scale
  • the SHAPS consists of 14 questions: 1) Can you enjoy your favorite TV or radio programs? 2) Do you have fun with your family and friends? 3) Do you enjoy your hobbies and leisure time? 4) Can you enjoy your favorite meals? 5) Do you find it nice to have a refreshing warm bath or shower? 6) Are the smells of flowers, sea breeze, and freshly baked bread pleasant to you? 7) Do people's smiles warm your heart? 8) Do you feel happy when you are well groomed? 9) Do you enjoy reading books, magazines and newspapers? 10) Do you enjoy drinking tea, coffee or your favorite beverage? 11) Do you find joy in small things (e.g., sunny weather, a phone call from a friend)? 12) Do beautiful scenery soothe your eyes? 13) Do you feel happy when you help other people?
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, which improves scores on an anhedonia questionnaire. More specifically, one aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, which is capable of inducing, for example, the following states: finding a favorite television or radio program more enjoyable; feeling more enjoyable when spending time with family or friends; finding hobbies and leisure activities more enjoyable; being able to enjoy a favorite meal more; feeling more comfortable after a refreshing warm bath or shower; finding the scent of flowers, the sea breeze, and the smell of freshly baked bread more pleasant; being soothed by other people's smiles; feeling happier when properly groomed; finding more enjoyment in reading books, magazines, and newspapers; finding more enjoyment in drinking tea, coffee, or a favorite beverage; feeling joy in small things; finding a beautiful view more soothing; feeling happier when being helpful to others; feeling happier in romantic relationships with or liking a member of the opposite sex or being liked by a
  • the Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT) (Treadway et al., PLoS One, 2009, 4, e65982009) task behavior may be used.
  • EEfRT Effort-Expenditure for Rewards Task
  • participants are tasked with repeatedly pressing a button within a set time period, and if they complete the task, they receive a reward.
  • PRT Progressive Ratio Task
  • PRT Progressive Ratio Task
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, which enhances reward obtained through EEfTR or PRT.
  • administration of the pharmaceutical composition preferably enhances reward by 1% or more, 3% or more, 5% or more, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 70% or more, 100% or more, or 200% or more, compared to when the pharmaceutical composition is not administered or before administration of the pharmaceutical composition.
  • the selective DOR agonist is a compound having a morphinan skeleton, and preferably the selective DOR agonist is a compound that further has MOR antagonist activity and KOR antagonist activity.
  • the anhedonia of the present invention is a symptom associated with many diseases.
  • diseases associated with anhedonia include diseases caused by dopamine system disorders, diseases caused by dysfunction of the reward system, and diseases caused by cognitive dysfunction. Specific examples include depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorders, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorders, neurotic disorders (e.g., PTSD), autism spectrum disorders, and Alzheimer's dementia.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for treating or preventing anhedonia associated with depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorders, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorders, neurotic disorders (e.g., PTSD), autism spectrum disorders, or Alzheimer's dementia, which comprises a selective DOR agonist as an active ingredient.
  • the selective DOR agonist is a compound having a morphinan skeleton, and preferably the selective DOR agonist is a compound that further has MOR antagonist activity and KOR antagonist activity.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorder, neurotic disorder (PTSD etc.), autism spectrum disorder or Alzheimer's dementia, which comprises a selective DOR agonist as an active ingredient, and in particular suppresses anhedonia associated with depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorder, neurotic disorder (PTSD etc.), autism spectrum disorder or Alzheimer's dementia.
  • Yet another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of depression, comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, and in particular suppresses anhedonia associated with depression.
  • Stress refers to external stimuli.
  • Examples of stress include physical stress (high or low temperature, humidity, noise or vibration, violence, or electric shock), chemical stress (oxygen deficiency, drug-induced injury, or nutritional deficiency), biological stress (diseases such as pathogens or sleep deprivation), and mental stress (bullying, various forms of harassment such as power harassment or moral harassment, interpersonal relationships such as bereavement, marriage, divorce, separation, or trouble with others, or mental distress associated with relocation, job change, trouble with others, or debt).
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for treating or preventing anhedonia caused by mental or physical stress, comprising a selective DOR agonist as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a compound having a morphinan skeleton, preferably a compound having MOR antagonist activity and KOR antagonist activity.
  • the pharmaceutical composition for treating or preventing anhedonia according to the present invention can also be evaluated using animal models, such as the FUST (Non-Patent Document 9) and the sucrose preference test (Non-Patent Document 10).
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, which improves the decline in female urine sniffing behavior and/or the decline in sucrose preference.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, which improves sucrose preference by 5% or more, 10% or more, 15% or more, 20% or more, 25% or more, 30% or more, or to a normal level in the absence of stress, as compared to a control in the absence of administration.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a selective DOR agonist as an active ingredient, which improves the decline in female urine sniffing behavior by 5% or more, 10% or more, 15% or more, 20% or more, 25% or more, 30% or more, or to a normal level in the absence of stress, as compared to a control in the absence of administration.
  • suicidal ideation means thoughts about or a particular interest in suicide, or thoughts about ending one's life or not wanting to live anymore but not necessarily making an active effort to do so.
  • anhedonia is the strongest predictor of suicidal ideation.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for suppressing, ameliorating, alleviating, treating, or preventing suicidal ideation, comprising a selective DOR agonist as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for suppressing or preventing suicide, comprising a selective DOR agonist as an active ingredient.
  • the selective DOR agonist is a compound having a morphinan skeleton, and preferably the selective DOR agonist is a compound that further has MOR antagonist activity and KOR antagonist activity.
  • the term “suppression” refers to stopping or slowing the worsening or progression of a symptom, condition, or disease, and to actions or means therefor, and also refers to improving the symptom, condition, or disease, or to actions or means therefor.
  • the "worsening or progression of a symptom, condition, or disease” refers to the worsening or progression of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease, and the worsening or progression from a "healthy” or “normal” state to a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease.
  • “suppression” refers to stopping or slowing the worsening or progression of a symptom, condition, or disease, or to actions or means therefor. In another embodiment, “suppression” refers to stopping or slowing the worsening or progression of a symptom, condition, or disease.
  • “improvement” refers to the concept of bringing a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease closer to a "healthy” or “normal” state, or to actions or means therefor.
  • "improvement” includes a situation in which a numerical value indicative of a "pathological” or “abnormal” symptom or condition becomes smaller or larger in accordance with the "improvement” and approaches a normal value or becomes a normal value.
  • "alleviation” can be a concept that includes the "improvement”.
  • treatment includes eliminating, curing, curing, or ameliorating a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease, and actions or means therefor; it also includes “suppressing” the worsening of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease, and actions or means therefor; and it is a concept that also includes “improvement.”
  • treatment refers to eliminating, curing, curing, or ameliorating a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease, and actions or means therefor.
  • treatment refers to eliminating, curing, curing, or ameliorating a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease.
  • prevention is a concept that includes preventing the onset of "pathological” or “abnormal” symptoms, conditions, or diseases, as well as actions or means for that purpose.
  • delta opioid receptor agonists DOR agonists
  • delta opioid receptor agonist refers to a substance that binds to DOR and thereby induces a biological response reaction that is the same as or similar to that of the endogenous ligand.
  • selective DOR agonist refers to a substance that has a relatively strong DOR agonist effect compared to the ⁇ opioid receptor agonist (MOR agonist) effect and the ⁇ opioid receptor agonist (KOR agonist) effect.
  • MOR agonist ⁇ opioid receptor agonist
  • KOR agonist ⁇ opioid receptor agonist
  • MOR antagonist or "KOR antagonist” means a substance that binds to MOR or KOR but, unlike endogenous ligands, does not cause a biological response reaction, and by binding, inhibits the binding of the endogenous ligand to the receptor to which it should originally bind, thereby not causing the biological response reaction of the endogenous ligand.
  • the "selective DOR agonist" of the present invention has an EC50 value of 30 nM or less, 10 nM or less, 3 nM or less, 1 nM or less, 0.3 nM or less, or 0.1 nM or less, as measured by the method described in Patent Document 7, and an Emax of 50% or more, 60% or more, 65% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, or 99% or more of the DOR agonist activity of SNC80.
  • the "selective DOR agonist" of the present invention further has a KOR antagonist activity.
  • the "selective DOR agonist" of the present invention has an IC50 value of 100 nM or less, 30 nM or less, 20 nM or less, 15 nM or less, 10 nM or less, or 5 nM or less against 100 nM of U-69593.
  • the "selective DOR agonist" of the present invention further has an MOR antagonist activity.
  • the "selective DOR agonist” of the present invention has an IC50 value of 100 nM or less, 30 nM or less, 20 nM or less, 15 nM or less, 10 nM or less, or 5 nM or less against 30 nM of DAMGO.
  • the "selective DOR agonist" of the present invention further has KOR antagonist activity and MOR antagonist activity.
  • the "selective DOR agonist” of the present invention has an IC50 value of 100 nM or less, 30 nM or less, 20 nM or less, 15 nM or less, 10 nM or less, or 5 nM or less with respect to the action of 100 nM U-69593 on KOR and the action of 30 nM DAMGO on MOR.
  • morphinan skeleton refers to a fused ring structure of morphinan.
  • Compounds related to the selective DOR agonists of the present invention having a morphinan skeleton have a morphinan skeleton, to which further substituents may be added, and to which other rings may be fused.
  • One embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention contains, as an active ingredient, a selective DOR agonist that is a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C 1-6 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, and the like.
  • Examples of C 1-10 alkyl include the above-mentioned examples of C 1-6 alkyl, as well as heptyl, octyl, and the like.
  • Examples of C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens include 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl, and 3,3,3-trifluoropropyl.
  • C 2-6 alkenyl includes 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl.
  • Examples of cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion include methyl and ethyl substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Examples of aralkyl groups in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms include benzyl and phenethyl groups.
  • C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • C 6-10 aryl includes phenyl, naphthyl, and the like.
  • the heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S as ring-constituting atoms is preferably a 5- or 6-membered heteroaryl, and examples thereof include pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, and thiazolyl.
  • a heteroarylalkyl having a 5- or 6-membered heteroaryl is preferred, and examples thereof include (pyridin-2-yl)methyl, (pyridin-3-yl)methyl, (pyridin-4-yl)methyl, (furan-2-yl)methyl, (furan-3-yl)methyl, (imidazol-2-yl)methyl, (imidazol-4-yl)methyl, (imidazol-5-yl)methyl, (thiazol-2-yl)methyl, (thiazol-4-yl)methyl, (thiazol-5-yl)methyl, 2-(pyridin-2-yl)ethyl, 2-(pyridin-3-yl)ethyl, 2-(pyrazol-1-yl)ethyl, 2-(thiophen-2
  • C 1-6 alkanoyl includes acetyl, propionyl, and the like.
  • C 1-6 alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, and the like.
  • C 1-6 alkanoyloxy includes acetoxy and the like.
  • Examples of the alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • Examples of halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens includes fluoromethoxy, trifluoromethoxy, and the like.
  • Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens include the above-mentioned C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens, as well as tetrafluoroethoxy.
  • Examples of phenylalkyl in which the alkyl has 1 to 3 carbon atoms include benzyl.
  • Examples of C 6-10 aryloxy include phenoxy and the like.
  • C 1-8 alkylamino includes methylamino, ethylamino, and the like.
  • Examples of acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety include acetylamino.
  • Examples of the C 6-10 arylamino include phenylamino.
  • alkylcarbamoyl groups in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms include ethylcarbamoyl groups.
  • dialkylcarbamoyl groups in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms include diethylcarbamoyl.
  • alkylsulfonyl groups in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms include methylsulfonyl groups.
  • alkylsulfinyl groups in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms include methylsulfinyl groups.
  • alkylthio groups in which the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms include methylthio groups.
  • arylcarbonyl groups having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety include benzoyl.
  • examples of the 5- to 7-membered ring that may be formed by R 11 , R 12 , the nitrogen atom to which R 11 and R 12 are bonded, and optionally one to two heteroatoms together include pyrrolidine, piperidine, and morpholine.
  • the heterocycle of R2 containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as ring-constituting atoms, in which at least one pair of adjacent ring-constituting atoms has a double bond, and which is further substituted with at least one oxo group, or pyridine 1-oxide is (A) pyridine 1-oxide, or pyridine 1-oxide optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl, such as 2-methylpyridine 1-oxide; (B) pyridin-2(1H)-one optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted by 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl, such as pyridin-2(1H)-one, 1-methylpyridin-2(1H)-one, 1-ethy
  • One aspect of the present invention is 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cyclopropylmethyl)-10-hydroxy-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b-(epiminoethano)-1,5a-methanonaphtho[1,2-e]indole-3-carbonyl)pyridine 1-oxide, 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cyclopropylmethyl)-10-hydroxy-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b-(epiminoethano)-1,5a-methanonaphtho[1,2-e]indole-3-carbonyl)pyridine 1-oxide, 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cycl
  • Tautomers of the compound represented by general formula (I) above include tautomers in a heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S and at least one carbon atom as ring-constituting atoms in R2 above, in which at least one pair of adjacent ring-constituting atoms has a double bond, and which is further substituted with at least one oxo group, such as 2-pyridone (lactam) in R2 and the corresponding 2-hydroxypyridine (lactim type).
  • oxo group such as 2-pyridone (lactam) in R2 and the corresponding 2-hydroxypyridine (lactim type).
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably an acid addition salt
  • examples of the acid addition salt include salts with organic acids or inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, fumaric acid, oxalate, methanesulfonate, or camphorsulfonate.
  • a tautomer of the compound, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof examples of the stereoisomer include cis- and trans-isomers, racemates, optically active substances, etc.
  • the solvate includes a pharmaceutically acceptable solvate of the compound of the present invention or a salt thereof, and also includes a hydrate.
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof may be a prodrug that has been chemically modified so as to be converted into a pharmacologically active substance after reaching the body or a target site and to exert (activate) a pharmacological effect.
  • prodrugs include, for example, when the group constituting the prodrug is present on a hydroxyl group, conventional hydroxyl-protecting groups such as lower acyl groups and lower alkoxycarbonyl groups; when the group constituting the prodrug is present on a nitrogen atom, conventional amino-protecting groups such as lower acyl groups and lower alkoxycarbonyl groups; and prodrug groups introduced into the carboxylic acid moiety, such as pivaloyloxymethyl (tBu-C(O)O-CH 2 -) group, medoxomil group, or cilexityl group.
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound may be substituted with a stable isotope such as deuterium.
  • the compound represented by the above general formula (I), its tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, can be produced, for example, according to WO 2018/052114 or a method known per se.
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof exhibits superior agonist activity and selectivity for DOR compared to ⁇ and ⁇ opioid receptors. Therefore, the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition that exhibits a selective DOR agonist action. Furthermore, the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound exhibits excellent stability against metabolism by human liver microsomes. Therefore, the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for oral administration.
  • compositions are administered to humans or other mammals orally or parenterally.
  • parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, transmucosal administration, transdermal administration, nasal administration, rectal administration, or intrathecal administration.
  • compositions provided by the present invention may be prepared by mixing the selective DOR agonist, or the compound represented by general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof, either as is or with a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient (e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, or glucose), a binder (e.g., hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, or polyvinylpyrrolidone (PVP)), a lubricant (e.g., magnesium stearate or talc), a disintegrant (e.g., starch or carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), a diluent (e.g., water for injection or physiological saline), or, if necessary, an additive (e.g., a pH adjuster, a surfactant, a solubilizer, a preservative, an additive (
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be mixed with an excipient (e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, or glucose), a disintegrant (e.g., starch, or carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), a binder (e.g., hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, or polyvinylpyrrolidone (PVP)), or a lubricant (e.g., magnesium stearate, or talc), and the like.
  • an excipient e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, or glucose
  • a disintegrant e.g., starch, or carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)
  • a binder e.g., hydroxypropyl cellulose (HPC), ge
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be mixed with a dispersing agent (e.g., a surfactant such as Tween 80, a polysaccharide such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, or hyaluronic acid, or a polysorbate), a preservative (e.g., methylparaben or propylparaben), an isotonicity agent (e.g., sodium chloride, mannitol, sorbitol, or glucose), or a pH adjuster (e.g., sodium phosphate or potassium phosphate), etc.
  • a dispersing agent e.g., a surfactant such as Tween 80, a polysaccharide such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, or hyaluronic acid, or a polysorbate
  • a preservative e.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can contain an amount effective for treating or preventing anhedonia of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises an amount effective for treating or preventing anhedonia of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable solvate (e.g., hydrate) thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable solvate (e.g., hydrate) thereof.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can contain an amount of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the compound effective for treating or preventing anhedonia.
  • the dosage of the compound represented by the above general formula (I), its tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof can be determined appropriately depending on the type of salt, the method of administration, the symptoms and age of the subject, etc.
  • the compound represented by the above general formula (I), its tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof when administered orally administered to a human, it may be administered at a dose of 1 ⁇ g to 10 g/day, preferably 0.01 to 2000 mg/day, and more preferably 0.1 to 100 mg/day.
  • When administered intravenously to a human it may be administered at a dose of 0.1 ⁇ g to 1 g/day, preferably 0.001 to 200 mg/day. It may be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the present invention also has the following aspects.
  • ⁇ 1a> A method for treating or preventing anhedonia, comprising administering a therapeutically effective amount of a selective ⁇ opioid receptor agonist to a subject (e.g., a mammal, including a human) in need thereof;
  • a subject e.g., a mammal, including a human
  • ⁇ 2a> The method according to ⁇ 1a>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonist activity;
  • ⁇ 3a> The method according to ⁇ 1a> or ⁇ 2a>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonistic effect and a ⁇ opioid receptor antagonistic effect;
  • ⁇ 4a> The method according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 3a>, wherein the anhedonia is anhedonia associated with depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence
  • ⁇ 1b> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition containing a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient for use in the treatment or prevention of anhedonia
  • ⁇ 2b> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient for the use according to ⁇ 1b>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonistic effect
  • ⁇ 3b> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient for the use according to ⁇ 1b> or ⁇ 2b>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonistic effect and a ⁇ opioid receptor antagonistic effect
  • ⁇ 4b> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient for the use according to any one of ⁇ 1b> to ⁇ 3b>, wherein the an
  • ⁇ 1b'> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient for use in the treatment or prevention of depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorder, neurotic disorder (PTSD etc.), autism spectrum disorder or Alzheimer's dementia, in particular for suppressing anhedonia associated with depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorder, neurotic disorder (PTSD etc.), autism spectrum disorder or Alzheimer's dementia; ⁇ 2b'> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an active ingredient for the use according to ⁇ 1b'>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonist activity; ⁇ 3b'> A selective ⁇ opioid receptor agonist or a pharmaceutical composition comprising a selective ⁇ opioid receptor agonist as an
  • ⁇ 1c> Use of a selective ⁇ opioid receptor agonist for producing a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of anhedonia; ⁇ 2c> The use according to ⁇ 1c>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonist activity; ⁇ 3c> The use according to ⁇ 1c> or ⁇ 2c>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist further has a ⁇ opioid receptor antagonistic effect and a ⁇ opioid receptor antagonistic effect; ⁇ 4c> The use according to any one of ⁇ 1c> to ⁇ 3c>, wherein the anhedonia is anhedonia associated with depression, Parkinson's disease, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, substance use disorder, alcohol dependence, nicotine dependence, eating disorder, neurotic disorder, autism spectrum disorder, or Alzheimer's disease; ⁇ 5c> The use according to any one of ⁇ 1c> to ⁇ 4c>, wherein the anhedonia is anhedonia caused by mental stress or physical stress; ⁇
  • ⁇ 8d> The method, use, or pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 7a>, ⁇ 1b> to ⁇ 7b>, ⁇ 1b'> to ⁇ 6b'>, and ⁇ 1c> to ⁇ 7c>, wherein the selective ⁇ opioid receptor agonist is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; ⁇ 9d>
  • the compound represented by general formula (I) according to ⁇ 8d> may be the compound represented by general formula (I) in which R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen; R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion; or aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 5 carbon atom
  • ⁇ 29d> The method, use or pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 7a>, ⁇ 1b> to ⁇ 7b>, ⁇ 1b'> to ⁇ 6b'> and ⁇ 1c> to ⁇ 7c>, wherein the compound represented by formula (I) according to any one of ⁇ 8d> and ⁇ 10d> to ⁇ 28d> is a compound in which R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are all hydrogen; ⁇ 30d>
  • R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; or cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl portion and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene portion;
  • ⁇ 35d> The method, use, or pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 7a>, ⁇ 1b> to ⁇ 7b>, ⁇ 1b'> to ⁇ 6b'>, and ⁇ 1c> to ⁇ 7c>, wherein the compound represented by general formula (II) according to ⁇ 34d> is a compound in which R 1 is cycloalkylalkyl, the cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; ⁇ 36d> The compound represented by formula (II) according to item ⁇ 34d> or ⁇ 35d>, wherein R 2 is Formula (III):
  • R a is hydrogen or C 1-6 alkyl and is bonded to Y at the position of the arrow.
  • the compound represented by general formula (I) described in ⁇ 8d> is 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cyclopropylmethyl)-10-hydroxy-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b-(epiminoethano)-1,5a-methanonaphtho[1,2-e]indole-3-carbonyl)pyridine 1-oxide, 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cyclopropylmethyl)-10-hydroxy-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b-(epiminoethano)-1,5a-methanonaphtho[1,2-e]indole-3-carbonyl)pyridine 1-oxide, 4-((1S,3aR,5aS,6R,11b
  • Example 1 Synthesis of compounds The following compounds Nos. 1 to 39 were synthesized according to the method described in Patent Document 7, and KNT-127 was synthesized according to the method described in Non-Patent Document 4.
  • Example 2 Agonist activity of compounds against opioid receptors
  • the agonist activity of the compounds synthesized in Example 1 against opioid receptors was as shown in Table 1 (Patent Document 7).
  • KNT-127 also had similar agonist activity against DOR. It was confirmed that the compounds shown in Table 1 had strong agonist activity against DOR, and had no agonist activity or only very weak agonist activity against ⁇ and ⁇ receptors.
  • N.C. ED50 value was not calculated because the maximum response was not reached at the highest concentration (10 ⁇ M). * : The maximum response was not achieved at the highest concentration, so the response rate at the highest concentration is shown as a reference value.
  • Example 3 Antagonistic activity of compounds against opioid receptors
  • the antagonistic activity of the compounds synthesized in Example 1 against opioid receptors is shown in Table 2 (Patent Document 8).
  • the compounds shown in Table 2 were confirmed to have potent antagonistic activity against opioid ⁇ and ⁇ receptors.
  • Example 4 Preparation of social defeat stress (SDS) model mice To examine whether the compound of the present invention having a ⁇ opioid receptor agonist has an effect of improving anhedonia in depression, two types of SDS model mice suffering from depression were prepared. 1) Physical Stress (PS) Mice Physical stress (SDS) model mice were prepared according to Golden et al.'s report (Nat Protoc (2011) 6:1183). Male C57BL/6J mice (Sankyo Labo Service) were purchased and housed for at least 5 days for acclimation (4-6 mice/cage, 12-hour light-dark cycle (light period 8:00-20:00), room temperature 23 ⁇ 2°C).
  • PS Physical Stress
  • SDS Physical stress model mice were prepared according to Golden et al.'s report (Nat Protoc (2011) 6:1183).
  • Male C57BL/6J mice (Sankyo Labo Service) were purchased and housed for at least 5 days for acclimation (4-6 mice/cage, 12-hour light-dark cycle (light period 8:00-20:00), room
  • C57BL/6J mice were randomly divided into two groups. One group was individually physically stressed (referred to as “PS mice"), while the other group was not physically stressed (referred to as “naive mice”). One C57BL/6J mouse (6 weeks old) was challenged with an aggressor ICR mouse (retired age) in its home cage for 10 minutes per day for 10 consecutive days to be physically stressed. The PS mice were isolated and housed for 5 days from the day after the final stress challenge before undergoing anhedonia testing. The aggressor challenge was performed between 4:00 PM and 8:00 PM to minimize the effects of circadian fluctuations in corticosterone levels in the body.
  • cVSDS Chronic Vicarious Social Defeat Stress
  • C57BL/6J mice were randomly divided into two groups. One group was individually challenged with cVSDS (referred to as “cVSDS mice”), and the other group was not challenged with cVSDS (referred to as “naive mice”). One C57BL/6J mouse was placed on one side of the home cage, separated from the ICR mouse by a transparent acrylic panel with a hole. Then, another C57BL/6J mouse was placed in the home cage and challenged by the aggressor ICR mouse. This was repeated for 10 minutes per day for 10 consecutive days, thereby challenging the first C57BL/6J mouse placed in the home cage with cVSDS. Different ICR and C57BL/6J mice were used each day.
  • the cVSDS mice were then isolated for 38 days after the initial stress challenge and then subjected to anhedonia testing.
  • the stress was applied to the cVSDS mice between 16:00 and 20:00 in order to minimize the influence of the diurnal fluctuation of corticosterone in the body.
  • SPT Sucrose Preference Test
  • the mice were allowed to freely consume a 1% sucrose solution in addition to regular drinking water for acclimatization.
  • the mice were kept without water.
  • normal drinking water and a 1% sucrose solution were provided and given free access to them 2 hours after the start of drug administration.
  • Sucrose preference was calculated from the ratio of the amount of 1% sucrose solution consumed to the total amount consumed (amount of 1% sucrose solution consumed + amount of drinking water consumed) during the subsequent 2-hour test period.
  • PS mice compared with naive mice not subjected to physical stress, PS mice exhibited a significantly reduced sucrose preference and developed anhedonia (p ⁇ 0.01;Bonferroni's test after one-way analysis of variance). Meanwhile, administration of the compound of the present application to PS mice significantly improved the reduced sucrose preference (p ⁇ 0.01;Bonferroni's test after one-way analysis of variance). PS mice exhibited a 40% reduction in sucrose preference, indicating severe anhedonia symptoms. However, administration of the compound of the present application for five days improved anhedonia.
  • the effect of the compound of the present application on anhedonia may be due to its antagonistic activity against ⁇ and ⁇ opioid receptors in addition to its agonistic activity against ⁇ opioid receptors.
  • KNT-127 KNT-127 synthesized in Example 1 was dissolved in physiological saline. Rapamycin (LC Laboratories), an mTOR inhibitor, was dissolved at 0.04 mM in 5% dimethyl sulfoxide/95% physiological saline. LY294002 (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), a PI3K inhibitor, was dissolved at 4 mM in 10% dimethyl sulfoxide/90% physiological saline. From day 26 after the final stress load, the cVSDS mice prepared in Example 4 were allowed to acclimate by ad libitum access to 1% sucrose solution in addition to normal drinking water.
  • mice were kept without water.
  • rapamycin, LY294002, or their solvent was administered intracerebroventricularly (5 ⁇ L).
  • KNT-127 (10 mg/kg) or its vehicle was administered subcutaneously 30 minutes before the start of the test.
  • Regular drinking water and a 1% sucrose solution were then provided and given ad libitum.
  • Sucrose preference (%) was calculated from the ratio of 1% sucrose solution consumption to total consumption (1% sucrose solution consumption + drinking water consumption) over the subsequent 2-hour test period.
  • the naive/drug vehicle/inhibitor vehicle group consisted of 8 mice
  • the cVSDS/drug vehicle/inhibitor vehicle group consisted of 8 mice
  • the cVSDS/KNT-127/inhibitor vehicle group consisted of 8 mice
  • the cVSDS/KNT-127/rapamycin group consisted of 7 mice
  • the cVSDS/KNT-127/LY294002 group consisted of 7 mice.
  • KNT-127 administration of KNT-127 to cVSDS mice restored sucrose preference to that of naive mice, demonstrating the ameliorative effect of KNT-127 on anhedonia.
  • the effect of KNT-127 on anhedonia was inhibited by rapamycin and LY-294002, suggesting the involvement of mTOR and PI3K in signal transduction.
  • mice From the fourth day after the start of drug administration (22 hours before SPT), the mice were kept without water. On the fifth day after the start of drug administration, normal drinking water and a 1% sucrose solution were provided and given free access to them 2 hours after the start of drug administration. Sucrose preference (%) was calculated from the ratio of the amount of 1% sucrose solution consumed to the total amount consumed (amount of 1% sucrose solution consumed + amount of drinking water consumed) during the subsequent 2-hour test period. As shown in Figure 3, compared with naive mice not loaded with cVSDS, cVSDS mice showed a significantly reduced sucrose preference, indicating the onset of anhedonia (p ⁇ 0.05;Bonferroni's test after one-way ANOVA).
  • Example 6 Assessment of Anhedonia: Female Urine Sniff Test (FUST) Next, the effect of the compound of the present invention on anhedonia, which is related to sexual desire, was investigated using FUST. In a depressed state, the time spent by male mice sniffing the urine of estrous female mice, which is a motivational/reward-seeking behavior based on sexual orientation as an innate desire, was reduced. 1) Effect on PS Mice Compound No.
  • a cotton swab with the tip moistened with water was presented to the mice for 3 minutes, and then, 45 minutes later, a cotton swab with the tip moistened with urine collected from an estrous female was presented to the mice for another 3 minutes, and the duration of olfactory behavior for each group was measured.
  • the sniffing time for all mice was approximately 2 to 5 seconds, whereas when presented with a cotton swab moistened with female urine, the sniffing time was extended.
  • the sniffing time of PS mice was only approximately 60% longer than that of naive mice not subjected to physical stress, indicating a decrease in sexual motivation/reward-seeking behavior (anhedonia) (p ⁇ 0.05;Bonferroni's test after one-way ANOVA).
  • the sniffing time for female urine returned to the same level as that of naive mice (not significantly different from the naive mouse group; p ⁇ 0.05;Bonferroni's test after one-way ANOVA) compared with the vehicle-administered cVSDS mouse group.
  • a cotton swab with the tip moistened with water was presented to the mice for 3 minutes, and then, 45 minutes later, a cotton swab with the tip moistened with urine collected from an estrous female was presented to the mice for another 3 minutes, and the duration of olfactory behavior for each group was measured.
  • the sniffing time of all mice was approximately 2 to 5 seconds, whereas when presented with a cotton swab moistened with female urine, the sniffing time was extended.
  • the sniffing time of the cVSDS mice was only approximately 50% longer than that of unstressed naive mice, indicating a decrease in sexual motivation/reward-seeking behavior (anhedonia) (p ⁇ 0.05;Bonferroni's test after one-way ANOVA).
  • the sniffing time for female urine recovered to the same level as that of unstressed naive mice (not significantly different from the naive mouse group; p ⁇ 0.01 from the vehicle-administered cVSDS mouse group; Bonferroni's test after one-way ANOVA).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for treating or preventing anhedonia associated with depression.

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Abstract

本発明は、選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含み、好ましくは、前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びμオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物を提供する。

Description

アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物
　本発明は、選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む、アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物に関する。
　本願は、２０２４年３月１８日に、日本に出願された特願２０２４－０４２８６３号、及び２０２４年８月９日に、日本に出願された特願２０２４－１３４６２４号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、及びκの３つのサブタイプが存在する。オピオイドと同様な活性を有する化合物も知られている。この中で、例えばδオピオイド受容体（ＤＯＲ）を活性化するアゴニストは、その他の受容体であるμオピオイド受容体（ＭＯＲ）やκオピオイド受容体（ＫＯＲ）のアゴニストやアンタゴニストである場合もあり、オピオイド受容体に作用する化合物は多様な活性を有することがある。これまでに、ＤＯＲアゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用、抗不安作用及びストレス関連障害に対する効果が実証されている（特許文献１～８、及び非特許文献１～４）。
　精神障害の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）におけるうつ病（Ｍａｊｏｒ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の診断では、９つの抑うつ症状、すなわち、「抑うつ気分」、「興味または喜びの著しい減退」、「体重または食欲の変化」、「不眠または過眠」、「精神運動焦燥または制止」、「疲労感」、「罪責感または無価値観」、「集中力減退または決断困難」、及び「死についての反復思考」のうち、５症状以上が同じ２週間の期間中、ほぼ毎日認められ、かつそのうちの１つが、「抑うつ気分」若しくは「興味または喜びの著しい減退」でなければならない、とされている。「興味もしくは喜びの著しい減退」は、アンヘドニアと同義であり、うつ病性障害以外にも、物質関連障害、精神病性障害、及び人格障害の構成要素となっている。
　アンヘドニアは、研究領域基準ＲＤｏＣ（非特許文献５）では、ポジティブ価システムの失調として捉えることができ、報酬獲得に対する動機づけ及びエフォートの低減、報酬獲得時の快感情の低減・持続困難、又は報酬獲得に関する学習の困難などを含む状態であると説明され、大うつ病の中核症状である抑うつ気分とアンヘドニアは明確に区別される。
　これまでのうつ病治療は、抑うつ気分や陰性症状の軽減に焦点をあてたものであり、快楽や喜びの享受といったポジティブ感情の消失、いわゆるアンヘドニアにはあまり目が向けられてこなかった。うつ病におけるアンヘドニアは、治療難治性であり、抑うつ症状の中でも最後まで残存する症状であり、既存の精神医学的治療法、及び心理学的支援法では十分に改善しないことが報告されている（非特許文献６）。少なくとも現時点で、アンヘドニアに有効な抗うつ薬は国内外において上市されておらず、むしろ、うつ病に対する第一選択薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の効果をアンヘドニアが減弱することや（非特許文献７）、アンヘドニアは抑うつ症状の中で自殺念慮を最も強く予測すること（非特許文献８）が報告されている。さらに、アンヘドニアは、うつ病に限らず、統合失調症、パーキンソン病、強迫症、又は外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの疾患においてもみられる症状であり、アンヘドニアに対する有効な治療薬が期待されている。
　アンヘドニアを評価する動物モデルが報告されており、例えば雌尿臭い嗅ぎ試験（Ｆｅｍａｌｅ　Ｕｒｉｎｅ　ｓｎｉｆｆｉｎｇ　ｔｅｓｔ；　ＦＵＳＴ）（非特許文献９）やショ糖嗜好性試験（非特許文献１０）などが挙げられる。また、オピオイド受容体を調節することにより、アンヘドニアを治療する試みが報告され、ＫＯＲアゴニスト（Ｓａｌｖｉｎｏｌｉｎ　Ａ）、ＫＯＲアンタゴニスト（ＬＹ－２４５６３０２）、ＤＯＲアゴニスト／ＭＯＲアゴニスト／部分的ＫＯＲアゴニスト（Ｎａｌｍｅｆｅｎ）、又はＤＯＲアゴニスト（ＳＮＣ８０）で評価されている（非特許文献９～１２）。
特表２００６－５２２７７５号公報 国際公開第２００１／０４６１９２号 国際公開第２００８／００１８５９号 国際公開第２０１３／０３５８３３号 国際公開第２０１４／０２１２７３号 国際公開第２０１４／１３６３０５号 国際公開第２０１６／１４８２３２号 国際公開第２０２２／１８１７６３号
Ｈａｙａｓｈｉｄａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２ Ｋａｍｅｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，２７６　，１３１ Ｋａｍｅｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，３２２，２７ Ｎａｇａｓｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄｉｃ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２ Ｉｎｓｅｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｒｙ．２０１０，１６７，７４８ Ｄｕｎｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．　Ｓｃｉ．，２０２０，８，３６ Ｕｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１２，４２，９６７． Ｄｕｃａｓｓｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｅｐｒｅｓｓ　Ａｎｘｉｅｔｙ．，２０１８，３５，３８２ Ｓｃｈｅｇｇｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１８，２１，１０４９ Ｗｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０２３，９４２，１７５５３２ Ｈａｒｄｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，２３，７１０ Ｐａｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１９，２２，７３５
　本発明の課題は、アンヘドニアの治療又は予防に有用な医薬を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含み、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有し、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する医薬組成物が、アンヘドニアの治療又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］　選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む、アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物。
［２］　前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、［１］に記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３］　前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にμオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、［１］又は［２］に記載の治療又は予防用医薬組成物。
［４］　前記アンヘドニアが、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害、又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアである、［１］から［３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［５］　前記アンヘドニアが、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアである、［１］から［４］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［６］　自殺念慮を抑制する、［１］から［５］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［７］　前記アンヘドニアが、金銭、飲食物、趣味、娯楽、旅行及び行楽、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験に対する反応性の低下である、［１］から［６］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［８］　前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、次の一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
　ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
　そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；及びアリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；及びメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、［１］から［７］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［９］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルで、
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環若しくは該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、
　ＸがＣＨ２で、
　そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；及びアリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；並びにＲ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；及びメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い化合物である、［１］から［８］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１０］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである化合物である、［１］から［９］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１１］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである化合物である、［１］から［９］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１２］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである化合物である、［１］から［９］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１３］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである化合物である、［１］から［９］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１４］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環若しくは該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１５］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２がピリジン　１－オキシドである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１６］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１７］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリジン－４（１Ｈ）－オンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１８］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［１９］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピラジン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２０］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２１］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がキノリン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２２］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである化合物である、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２３］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＸがＣＨ２である化合物である、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２４］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２５］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２６］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２７］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２８］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［２９］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である化合物である、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３０］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３１］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３２］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３３］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３及びＲ４が水素である化合物である、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３４］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、次の一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；又はシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルであり、
　Ｒ２が１又は２個の窒素原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；又はＣ１－６アルコキシであり、
　ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；及びＣ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；並びにメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基を有していても良く、
　また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；並びにメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基を有していても良い）で表される化合物である、［１］から［６］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３５］　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである化合物である、［１］から［６］及び［３４］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３６］　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ２が、
式（ＩＩＩ）：
；式（ＩＶ）：
；式（Ｖ）：
；又は式（ＶＩ）：
（式ＩＩＩ～ＶＩにおいて、Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルであり、矢印の位置でＹと結合する）
である化合物である、［１］から［６］、［３４］及び［３５］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３７］　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシである化合物である、［１］から［６］、及び［３４］から［３６］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３８］　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ４が水素である化合物である、［１］から［６］、及び［３４］から［３７］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［３９］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選択される少なくとも１つの化合物である、［１］から［６］、及び［３４］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
［４０］　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選択される少なくとも１つの化合物である、［１］から［６］、及び［３４］のいずれか１つに記載の治療又は予防用医薬組成物。
　本発明により、アンヘドニアの治療又は予防に有用な医薬組成物が提供される。
図１は、ショ糖嗜好性試験を用いた、化合物（化合物番号７）の身体的ストレスにともなうアンヘドニアに対する効果を示す図である（＊＊：ｐ＜０．０１（一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ））。 図２は、ショ糖嗜好性試験を用いた、ＫＮＴ－１２７の代理社会的敗北ストレスにともなうアンヘドニアに対する効果を示す図である（n.s.：有意差なし；＊＊：ｐ＜０．０１（一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ））。 図３は、ショ糖嗜好性試験を用いた、化合物（化合物番号７）の代理社会的敗北ストレスにともなうアンヘドニアに対する効果を示す図である（n.s.：有意差なし；　＊：ｐ＜０．０５（一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ））。 図４は、雌尿臭い嗅ぎ試験を用いた、化合物（化合物番号７）の身体的ストレスにともなうアンヘドニアに対する効果を示す図である（n.s.：有意差なし；　＊：ｐ＜０．０５（一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ））。 図５は、雌尿臭い嗅ぎ試験を用いた、化合物（化合物番号７）の代理社会的敗北ストレスにともなうアンヘドニアに対する効果を示す図である（n.s.：有意差なし；＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１（一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ））。
　次に本発明を更に詳しく説明する。なお、本明細書で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献等は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本明細書に組み込まれるものとする。
１．アンヘドニア
　本明細書において、「アンヘドニア」とは、報酬、レクリエーション又は他の楽しみな経験に対する反応性の低下を示す症状である。アンヘドニアは一般に、ポジティブ感情の低下、意欲の減退、報酬に対する感受性の低下、喜びの喪失などとも表記されることもある。研究領域基準ＲＤｏＣ（非特許文献５）では、アンヘドニア（歓びの喪失）はポジティブ価システムの失調として捉えることができ、報酬獲得に対する動機づけ及びエフォートの低減、報酬獲得時の快感情の低減・持続困難、報酬獲得に関する学習の困難などを含む状態、と説明されている。アンヘドニアは、更に報酬を求めることに対する動機づけの低下・消失を意味する「動機づけのアンヘドニア」（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ　ａｎｈｅｄｏｎｉａ）、報酬が得られた段階での快反応の低下・消失を意味する「完了のアンヘドニア」（ｃｏｎｓｕｍｍａｔｏｒｙ　ａｎｈｅｄｏｎｉａ）、又はアンヘドニアを特性的に捉えるのではなく，動的な意思決定過程における問題と捉える「意思決定のアンヘドニア」（ｄｅｃｉｓｉｏｎａｌ　ａｎｈｅｄｏｎｉａ）のように詳細に分類されることもある。
　本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、アンヘドニアの症状を治療又は予防する医薬組成物であり、より具体的には、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、動機づけのアンヘドニアの症状を治療又は医薬組成物であり、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、完了のアンヘドニアの症状を治療又は予防する医薬組成物であり、又は選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、意思決定のアンヘドニアの症状を治療又は予防する医薬組成物である。また、本発明の一態様は、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有する化合物であり、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する化合物である。
　本明細書において、「アンヘドニア」に係る報酬、レクリエーション又は他の楽しみな経験としては、金銭、飲食物、趣味、娯楽（テレビ番組、ラジオ番組、読書など）、旅行及び行楽等、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求等から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験等が挙げられる。
　本発明に係るアンヘドニアの診断には質問票が使用されることがある。質問票としては、例えばＳｎａｉｔｈ－Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ｐｌｅａｓｕｒｅ　ｓｃａｌｅ（ＳＨＡＰＳ）（Ｓｎａｉｔｈ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒ　Ｊ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，１６７：　９９）、Ｃｈａｐｍａｎ　ｓｃａｌｅｓ　ｆｏｒ　ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　ｓｏｃｉａｌ　ａｎｈｅｄｏｎｉａ（Ｃｈａｐｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ａｂｎｏｒｍ　Ｐｓｙｃｈｏｌ　８５：　３７４－３８２，　１９７６）があり、またアンヘドニアが伴う各種疾患にそれぞれ用意された質問票（例えば、「エジンバラ産後うつ病自己評価票」の項目１，２；Ｃｏｘ　ＪＬ，ｅｔ　ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，１９８７，１５０，７８２）もある。ＳＨＡＰＳでは以下の１４項目の質問が用意されている。
１）好きなテレビ番組やラジオ番組を楽しめますか。
２）家族や友人といると楽しいですか。
３）趣味や娯楽の時間は楽しいですか。
４）好きな献立の食事をおいしく食べることができますか。
５）温かいお風呂やシャワーを浴びてさっぱりすることは気持ちがよいと思いますか。
６）花の香りや潮風、焼き立てのパンのにおいは心地よいですか。
７）人の笑顔に心が和みますか。
８）ちゃんと身づくろいできた時うれしく思いますか。
９）本や雑誌、新聞を読むのは楽しいですか。
１０）お茶やコーヒー、好きな飲み物を飲むのは楽しいですか。
１１）ちょっとしたことに喜びを感じますか（よく晴れた天気、友人からの電話など）。
１２）美しい景色を見ると目がなごみますか。
１３）他の人の役に立った時うれしいですか。
１４）人から褒められるとうれしいですか。
　本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、アンヘドニアに関する質問票のスコアを改善する医薬組成物である。より具体的には、本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、例えば好きなテレビ番組やラジオ番組をより楽しいと思う状態、家族や友人といるとより楽しいと思う状態、趣味や娯楽の時間をより楽しいと思う状態、好きな献立の食事をよりおいしく食べることができる状態、温かいお風呂やシャワーを浴びてさっぱりすることはより気持ちがよいと思う状態、花の香りや潮風、焼き立てのパンのにおいをより心地よいと思う状態、人の笑顔により心が和む状態、ちゃんと身づくろいできた時によりうれしく思う状態、本や雑誌、新聞を読むのがより楽しいと思う状態、お茶やコーヒー、好きな飲み物を飲むのがより楽しいと思う状態、ちょっとしたことにより喜びを感じる状態、美しい景色を見るとより目がなごむ状態、他の人の役に立った時によりうれしいと思う状態、好きな異性と恋愛することや異性を好きになること、若しくは異性に好かれることがうれしいと思う状態、又は人から褒められるとよりうれしいと思う状態とする、医薬組成物である。また、本発明の一態様は、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有する化合物であり、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する化合物である。
　本発明に係るアンヘドニアを測定する方法として、Ｅｆｆｏｒｔ－Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ　ｆｏｒ　Ｒｅｗａｒｄｓ　Ｔａｓｋ（ＥＥｆＲＴ）（Ｔｒｅａｄｗａｙ　ｅｔ　ａｌ．，ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２００９，４，ｅ６５９８２００９）の課題行動が使用されることがある。ＥＥｆＲＴでは、参加者は決められた時間内でボタン押しを繰り返すというタスクを行って、それが達成できたら報酬がもらえる。ＥＥｆＲＴ以外にもＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｒａｔｉｏ　Ｔａｓｋ（ＰＲＴ）（Ｗｏｌｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０１４，４０，１３２８）の課題を用いた方法も行われる。ＰＲＴは、画面に出てくる２つの数字の大きい方を選択するタスクを、要求される回数行うタスクを行って、それが達成できたら報酬がもらえる。
　本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、ＥＥｆＴＲ又はＰＲＴにより得られる報酬を高める医薬組成物であり、例えば、該医薬組成物を投与しない場合又は該医薬組成物の投与前と比較して、該医薬組成物の投与により１％以上、３％以上、５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、７０％以上、１００％以上、又は２００％以上報酬を高めることが好ましい。また、本発明の一態様は、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有する化合物であり、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する化合物である。
　本発明に係るアンヘドニアは多くの疾患にともなう症状である。アンヘドニアがともなう疾患としては、ドーパミン系障害による疾患、報酬系の機能障害による疾患及び認知機能障害による疾患が挙げられる。具体的には、例えばうつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害及びアルツハイマー型認知症が挙げられる。本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアを治療又は予防する医薬組成物である。また、本発明の一態様は、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有する化合物であり、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する化合物である。
　本発明の別の態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害又はアルツハイマー型認知症の治療又は予防用医薬組成物であって、特に、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアを抑制するものである。本発明の更に別の態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、うつ病の治療又は予防用医薬組成物であって、特に、うつ病にともなうアンヘドニアを抑制するものである。
　本発明に係るアンヘドニアは、例えばストレスにより引き起こされる。本明細書において「ストレス」（「ストレッサー」ともいう）とは、身体の外からの刺激を意味する。ストレスには、物理的ストレス（高温や低温、湿度、騒音や振動、暴力、又は電気ショックなど）、化学的ストレス（酸素の欠乏、薬害、又は栄養の不足など）、生物的ストレス（病原菌などの病気や睡眠不足など）、精神的ストレス（いじめ、パワハラ／モラハラなどの各種ハラスメント、死別、結婚、離婚、別居、他人とのトラブル等の人間関係や、転居、転職、他人のトラブル、又は借金等にともなう精神的な苦痛など）がある。本明細書では、物理的ストレス、化学的ストレス、又は生物的ストレスなどのような、身体に直接影響するストレスを「身体的ストレス」と記述する。
　本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアを治療又は予防する医薬組成物である。また、本発明の一態様は、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有する化合物であり、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する化合物である。
　本発明に係るアンヘドニアの治療又は予防用の医薬組成物は、動物を用いたモデルでも評価することができる。動物モデルとしては、例えば、ＦＵＳＴ（非特許文献９）やショ糖嗜好性試験（非特許文献１０）などが挙げられる。
　本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、雌尿臭い嗅ぎ行動の低下を改善する、及び／又はショ糖嗜好性の低下を改善する医薬組成物である。本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、ショ糖嗜好性を、投与しないコントロールと比較して５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上又はストレスを負荷していない正常レベルまで改善する医薬組成物である。本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、雌尿臭い嗅ぎ行動の低下を、投与しないコントロールと比較して５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上又はストレスを負荷していない正常レベルまで改善する医薬組成物である。
　本明細書において「自殺念慮」とは、自殺についての考えや自殺への特別な関心、あるいは人生を終わらせたり、もう生きたくないが、必ずしも積極的にそうしようと努力しているとは限らないという考えを意味する。アンヘドニアは抑うつ症状の中で自殺念慮を最も強く予測する。
　本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、自殺念慮を抑制、改善、緩和、治療又は予防する医薬組成物である。また、本発明の一態様は、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む、自殺を抑制又は予防する医薬組成物である。
　また、本発明の一態様は、前記選択的ＤＯＲアゴニストがモルヒナン骨格を有する化合物であり、好ましくは、前記選択的ＤＯＲアゴニストが、更にＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する化合物である。
　本明細書において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速させること、及びそのための行為若しくは手段を含み、また、前記症状、状態又は疾患を改善すること、又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。前記「症状、状態又は疾患の悪化又は進行」は、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の悪化又は進行、及び「健常な」又は「正常な」状態から、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患への悪化又は進行を含む。１つの実施態様において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速させること、又はそのための行為若しくは手段である。別の実施態様において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速させることである。ここで、「改善」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、「健常な」又は「正常な」状態に近づけること又はそのための行為若しくは手段、及び「健常な」又は「正常な」状態にすること又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。したがって、１つの実施態様において、「改善」とは、「病的な」又は「異常な」症状又は状態の指標となる数値が、前記「改善」に従って、小さくなるか、又は大きくなって、正常な値に近づくか、又は正常な値となることを含む。本明細書において、「緩和」とは、前記「改善」を含む概念であり得る。
　本明細書において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為又は手段を含み、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の悪化を「抑制」すること、及びそのための行為又は手段を含み、また、「改善」を含む概念である。１つの実施態様において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為又は手段である。別の実施態様において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させることである。
　本明細書において、「予防」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の発症を未然に防止すること、及びそのための行為又は手段を含む概念である。
２．δオピオイド受容体アゴニスト（ＤＯＲアゴニスト）
　本明細書において、
　「δオピオイド受容体アゴニスト」とは、ＤＯＲと結合することにより、内在性のリガンドと同様又は類似の生体応答反応を引き起こす物質を意味する。
　「選択的ＤＯＲアゴニスト」とは、μオピオイド受容体アゴニスト（ＭＯＲアゴニスト）作用及びκオピオイド受容体アゴニスト（ＫＯＲアゴニスト）作用と比較して、ＤＯＲアゴニスト作用が相対的に強い物質を意味する。中でも、ＤＯＲアゴニスト作用を有し、ＭＯＲアゴニスト作用及びＫＯＲアゴニスト作用が極めて弱いか、これらの作用を有しない物質が好ましい。更には、ＤＯＲアゴニスト作用を有し、ＭＯＲアゴニスト作用及びＫＯＲアゴニスト作用を有せず、かつＫＯＲアンタゴニスト作用を有する物質であることが好ましい。更には、ＤＯＲアゴニスト作用を有し、ＭＯＲアゴニスト作用及びＫＯＲアゴニスト作用を有せず、かつＭＯＲアンタゴニスト作用及びＫＯＲアンタゴニスト作用を有する物質であることが好ましい。ここで、「ＭＯＲアンタゴニスト」又は「ＫＯＲアンタゴニスト」とは、ＭＯＲ又はＫＯＲに結合するが、内在性のリガンドとは異なり、生体応答反応を起こさず、またその結合により、本来結合すべき内在性のリガンドと受容体の結合を阻害し，内在性のリガンドの生体応答反応を起こさない物質を意味する。
　本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、特許文献７に記載の方法により、ＥＣ５０値が３０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、３ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下又は０．１ｎＭ以下であり、ＳＮＣ８０のＤＯＲアゴニスト活性に対して、Ｅｍａｘが５０％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上又は９９％以上である。
　本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、更にＫＯＲアンタゴニスト作用を有することが好ましい。特許文献８に記載の方法により、本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、１００ｎＭのＵ－６９５９３に対し、ＩＣ５０値が１００ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下又は５ｎＭ以下である。
　本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、更にＭＯＲアンタゴニスト作用を有することが好ましい。特許文献８に記載の方法により、本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、３０ｎＭのＤＡＭＧＯに対し、ＩＣ５０値が１００ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下又は５ｎＭ以下である。
　本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、更にＫＯＲアンタゴニスト作用、及びＭＯＲアンタゴニスト作用を有することが好ましい。特許文献８に記載の方法により、本発明の「選択的ＤＯＲアゴニスト」は、ＫＯＲへの１００ｎＭのＵ－６９５９３の作用、及びＭＯＲへの３０ｎＭのＤＡＭＧＯの作用に対してＩＣ５０値が１００ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下又は５ｎＭ以下である。
　本明細書において「モルヒナン骨格」とは、モルヒナンに係る縮合環の構造を意味する。本発明のモルヒナン骨格を有する選択的ＤＯＲアゴニストに係る化合物はモルヒナン骨格を有しており、更に置換基が付加されてもよく、他の環が縮合していてもよい。
　本発明の医薬組成物の一態様は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、選択的ＤＯＲアゴニストを有効成分として含む。
　本明細書において、
　Ｃ１－６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はヘキシル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルとしては、上記のＣ１－６アルキルで例示したものの他、ヘプチル、又はオクチル等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
　シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換されたメチル、又はエチル等が挙げられる。
　アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
　Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
　Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、５又は６員環のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
　ヘテロアリールがＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルとしては、５又は６員環のヘテロアリールを有するヘテロアリールアルキルが好ましく、例えば、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル、（チアゾール－５－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピラゾール－１－イル）エチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル、又は２－（チオフェン－３－イル）エチル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
　アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
　ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、上記の１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
　アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、又はエチルアミノ等が挙げられる。
　アシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
　アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）中の、Ｒ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい５～７員環としては、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリン等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）中の、Ｒ２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドとしては、
　（Ａ）ピリジン　１－オキシド、又は２－メチルピリジン　１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、
　（Ｂ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン又は６－トリフルオロメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　（Ｃ）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－（フルオロエチル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　（Ｄ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、又は２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　（Ｅ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、又は１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　（Ｆ）４Ｈ－ピラン－４－オン、３－メチル－４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、又は５－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、
　（Ｇ）キノリン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、又は４－メチルキノリン－１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オン、又はキノリン－１－オキシド、
　（Ｈ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリミジン－４（３Ｈ）－オン、又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等が挙げられる。
　本発明の一態様は、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、若しくは
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物である。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が存在する場合がある。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体としては、上記Ｒ２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環における互変異性体が挙げられ、例えばＲ２の２－ピリドン（ラクタム）と対応する２－ヒドロキシピリジン（ラクチム型）が該当する。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物が挙げられ、水和物も含む。
　また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
　かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル（ｔＢｕ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－）基、メドキソミル（Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）基、又はシレキシチル基等が挙げられる。
　さらにまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、例えば、国際公開第２０１８／０５２１１４号、又はそれ自体公知の方法に従って、製造することができる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μ及びκオピオイド受容体に比較して、ＤＯＲに対して優れた作動活性及び選択性を示す。
　よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、選択的ＤＯＲアゴニスト作用を発揮する医薬組成物の有効成分として利用可能である。
　さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して優れた安定性を示す。
　よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、経口投与用医薬組成物の有効成分として利用可能である。
３．医薬組成物
　本発明が提供する医薬組成物は、ヒト又はその他の哺乳動物に経口又は非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、又は髄腔内投与が挙げられる。
　本発明が提供する医薬組成物は、上記選択的ＤＯＲアゴニスト、又は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、若しくはブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、若しくはタルク）、崩壊剤（例えば、デンプン、若しくはカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、希釈剤（例えば、注射用水、若しくは生理食塩水）、又は必要な場合は添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、若しくは安定化剤）と混合して調製されてもよく、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、又は坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、若しくはブドウ糖）、崩壊剤（例えば、デンプン、若しくはカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、若しくはタルク）等と混合して製剤化されてもよい。例えば、注射剤とするには、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、若しくはポリソルベート）、保存剤（例えば、メチルパラベン、若しくはプロピルパラベン）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、若しくはブドウ糖）、又はｐＨ調整剤（例えば、リン酸ナトリウム、若しくはリン酸カリウム）等と混合して製剤化されてもよい。
　本発明が提供する医薬組成物は、アンヘドニアの治療又は予防に有効な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むことができる。
　一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、アンヘドニアの治療又は予防に有効な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその医薬的許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、若しくはその医薬的許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）を含むことができる。
　一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、アンヘドニアの治療又は予防に有効な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、塩の種類、投与方法、投与対象の症状、年齢等によって適宜決定され得る。例えば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに経口投与する場合は、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日、より好ましくは０．１～１００ｍｇ／日投与されてもよく、ヒトに静脈内投与する場合は、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日投与されてもよい。１日１～３回に分けて投与されてもよい。
　本発明は、また、以下の側面を有する。
＜１ａ＞アンヘドニアの治療又は予防の方法であって、それが必要な対象（例えばヒトを含む哺乳類）に、選択的δオピオイド受容体アゴニストの治療有効量を投与することを含む前記方法；
＜２ａ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ａ＞に記載の方法；
＜３ａ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にμオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ａ＞又は＜２ａ＞に記載の方法；
＜４ａ＞前記アンヘドニアが、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害、自閉症スペクトラム障害、又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアである、＜１ａ＞～＜３ａ＞のいずれか１項に記載の方法；
＜５ａ＞前記アンヘドニアが、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアである、＜１ａ＞～＜４ａ＞のいずれか１項に記載の方法；
＜６ａ＞自殺念慮を抑制する、＜１ａ＞～＜５ａ＞のいずれか１項に記載の方法；
＜７ａ＞前記アンヘドニアが金銭、飲食物、趣味、娯楽、旅行及び行楽、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験に対する反応性の低下である、＜１ａ＞～＜６ａ＞のいずれか１項に記載の方法；
＜１ｂ＞アンヘドニアの治療又は予防に使用するための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜２ｂ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ｂ＞に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜３ｂ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にμオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ｂ＞又は＜２ｂ＞に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜４ｂ＞前記アンヘドニアが、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害、自閉症スペクトラム障害、又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアである、＜１ｂ＞～＜３ｂ＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜５ｂ＞前記アンヘドニアが、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアである、＜１ｂ＞～＜４ｂ＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜６ｂ＞自殺念慮を抑制する、＜１ｂ＞～＜５ｂ＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜７ｂ＞前記アンヘドニアが金銭、飲食物、趣味、娯楽、旅行及び行楽、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験に対する反応性の低下である、＜１ｂ＞～＜６ｂ＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜１ｂ’＞うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害又はアルツハイマー型認知症の治療又は予防に使用するためであって、特に、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害（ＰＴＳＤなど）、自閉症スペクトラム障害又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアを抑制する、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜２ｂ’＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ｂ’＞に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜３ｂ’＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にμオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ｂ’＞又は＜２ｂ’＞に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜４ｂ’＞前記アンヘドニアが、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアである、＜１ｂ’＞～＜３ｂ’＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜５ｂ’＞自殺念慮を抑制する、＜１ｂ’＞～＜４ｂ’＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜６ｂ’＞前記アンヘドニアが金銭、飲食物、趣味、娯楽、旅行及び行楽、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験に対する反応性の低下である、＜１ｂ’＞～＜５ｂ’＞のいずれか１項に記載の使用のための、選択的δオピオイド受容体アゴニスト、又は選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む医薬組成物；
＜１ｃ＞アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物を製造するための選択的δオピオイド受容体アゴニストの使用；
＜２ｃ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ｃ＞に記載の使用；
＜３ｃ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にμオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、＜１ｃ＞又は＜２ｃ＞に記載の使用；
＜４ｃ＞前記アンヘドニアが、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害、自閉症スペクトラム障害、又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアである、＜１ｃ＞～＜３ｃ＞のいずれか１項に記載の使用；
＜５ｃ＞前記アンヘドニアが、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアである、＜１ｃ＞～＜４ｃ＞のいずれか１項に記載の使用；
＜６ｃ＞前記アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物が自殺念慮を抑制する、＜１ｃ＞～＜５ｃ＞のいずれか１項に記載の使用；
＜７ｃ＞前記アンヘドニアが金銭、飲食物、趣味、娯楽、旅行及び行楽、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験に対する反応性の低下である、＜１ｃ＞～＜６ｃ＞のいずれか１項に記載の使用；
＜８ｄ＞前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜９ｄ＞
　＜８ｄ＞に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルで、
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環若しくは該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、
　ＸがＣＨ２で、
　そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；及びアリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；並びにＲ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；及びメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１０ｄ＞
　＜８ｄ＞又は＜９ｄ＞に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１１ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１０ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１２ｄ＞
　＜８ｄ＞又は＜９ｄ＞に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１３ｄ＞
　＜８ｄ＞又は＜９ｄ＞に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１４ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環若しくは該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１５ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２がピリジン　１－オキシドである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１６ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１７ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリジン－４（１Ｈ）－オンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１８ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜１９ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピラジン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２０ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２１ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がキノリン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２２ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜１４ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２３ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜１０ｄ＞～＜２２ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＸがＣＨ２である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２４ｄ＞
　＜８ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２５ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜１０ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２６ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜１０ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２７ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜１０ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２８ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜１０ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜２９ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜１０ｄ＞～＜２８ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３０ｄ＞
　＜９ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３１ｄ＞
　＜９ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３２ｄ＞
　＜９ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３３ｄ＞
　＜９ｄ＞～＜２３ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３及びＲ４が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３４ｄ＞
　＜８ｄ＞に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、次の一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；又はシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルであり、
　Ｒ２が１又は２個の窒素原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；又はＣ１－６アルコキシであり、
　ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；及びＣ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；並びにメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基を有していても良く、
　また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；並びにメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基を有していても良い）で表される化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３５ｄ＞
　＜３４ｄ＞に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３６ｄ＞
　＜３４ｄ＞又は＜３５ｄ＞に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ２が、
式（ＩＩＩ）：
；式（ＩＶ）：
；式（Ｖ）：
；又は式（ＶＩ）：
（式ＩＩＩ～ＶＩにおいて、Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルであり、矢印の位置でＹと結合する）
である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３７ｄ＞
　＜３４ｄ＞～＜３６ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシである化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３８ｄ＞
　＜３４ｄ＞～＜３７ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ４が水素である化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；
＜３９ｄ＞
　＜８ｄ＞に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選択される少なくとも１つの化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物；又は
＜４０ｄ＞
　＜８ｄ＞及び＜３４ｄ＞～＜３８ｄ＞のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選択される少なくとも１つの化合物である、＜１ａ＞～＜７ａ＞、＜１ｂ＞～＜７ｂ＞、＜１ｂ’＞～＜６ｂ’＞、及び＜１ｃ＞～＜７ｃ＞のいずれか１項の方法、使用又は医薬組成物。
　次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
実施例１：化合物の合成
　特許文献７に記載の方法に従って、以下の化合物番号１～３９の化合物、及び非特許文献４に記載の方法に従ってＫＮＴ－１２７を合成した。
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（化合物番号１、特許文献７の実施例１）；
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（化合物番号２、特許文献７の実施例２）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号３、特許文献７の実施例３）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（化合物番号４、特許文献７の実施例４）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号５、特許文献７の実施例５）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号６、特許文献７の実施例６）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号７、特許文献７の実施例７）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号８、特許文献７の実施例８）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号９、特許文献７の実施例９）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号１０、特許文献７の実施例１０）；
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号１１、特許文献７の実施例１１）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物番号１２、特許文献７の実施例１２）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物番号１３、特許文献７の実施例１３）；
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物番号１４、特許文献７の実施例１４）；
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号１５、特許文献７の実施例１５）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物番号１６、特許文献７の実施例１６）；
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号１７、特許文献７の実施例１７）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン（化合物番号１８、特許文献７の実施例１８）；
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物番号１９、特許文献７の実施例１９）；
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン（化合物番号２０、特許文献７の実施例２０）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号２１、特許文献７の実施例２１）；
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（化合物番号２２、特許文献７の実施例２２）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号２３、特許文献７の実施例２３）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号２４、特許文献７の実施例２４）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物番号２５、特許文献７の実施例２５）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号２６、特許文献７の実施例２６）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物番号２７、特許文献７の実施例２７）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号２８、特許文献７の実施例２８）；
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド　塩酸塩（化合物番号２９、特許文献７の実施例２９）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩（化合物番号３０、特許文献７の実施例３０）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩（化合物番号３１、特許文献７の実施例３１）；
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩（化合物番号３２、特許文献７の実施例３２）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩（化合物番号３３、特許文献７の実施例３３）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩（化合物番号３４、特許文献７の実施例３４）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号３５、特許文献７の実施例３５）；
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（化合物番号３６、特許文献７の実施例３６）；
　５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号３７、特許文献７の実施例３７）；
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物番号３８、特許文献７の実施例３８）；
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物番号３９、特許文献７の実施例３９）
実施例２：化合物のオピオイド受容体に対するアゴニスト活性
　実施例１で合成した化合物のオピオイド受容体に対するアゴニスト活性は表１のとおりであった（特許文献７）。ＫＮＴ－１２７もＤＯＲに対して同様なアゴニスト活性を有していた。表１に示す化合物は、ＤＯＲに対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、又はごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＤ５０値は算出しなかった。
＊：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
実施例３：化合物のオピオイド受容体に対するアンタゴニスト活性
　実施例１で合成した化合物のオピオイド受容体に対するアンタゴニスト活性は表２のとおりであった（特許文献８）。表２に示す化合物は、オピオイドμ及びκ受容体に対して強力なアンタゴニスト活性を有することが確認された。
実施例４：社会的敗北ストレス（Ｓｏｃｉａｌ　Ｄｅｆｅａｔ　Ｓｔｒｅｓｓ；　ＳＤＳ）モデルマウスの作製
　δオピオイド受容体アゴニストを有する本発明の化合物が、うつ病におけるアンヘドニア改善作用を有するかを調べるために、うつ病を罹患した２種類のＳＤＳモデルマウスを作製した。
１）身体的ストレス　（Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｓｔｒｅｓｓ：ＰＳ）マウス
　Ｇｏｌｄｅｎらの報告（Ｎａｔ　Ｐｒｏｔｏｃ（２０１１）６：１１８３）に準じて、身体的ストレスを負荷したＳＤＳモデルマウスを作製した。雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（三協ラボサービス）を購入し、５日間以上馴化のために飼育した（４～６匹／ケージ、１２時間の明暗周期（明期８～２０時）、室温２３±２℃）。アグレッサーとして使用する、攻撃性の高い雄性ＩＣＲマウス（三協ラボサービス）を購入し、個別ケージ（「ホームケージ」という）にて単離飼育した。なお、ホームケージは縦２２５ｍｍ×横３３８ｍｍ×高さ１４０ｍｍのサイズのもの（日本クレア社製）を使用した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをランダムに２群に分け、１群では以下のように、個体ごとに身体的ストレスを負荷し（「ＰＳマウス」という）、別の群では身体的ストレスを負荷しなかった（「ナイーブマウス」という）。１匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６週齢）を、アグレッサーであるＩＣＲマウス（リタイア週齢）と、ホームケージにて１日１０分間、１０日間連続で攻撃を受けさせることにより身体的ストレスを負荷した。ＰＳマウスは、最終ストレス負荷翌日より５日間単離飼育してアンヘドニアの試験に供した。なお、アグレッサーによる攻撃はコルチコステロンの体内での日内変動による影響を最小限とするため１６時～２０時に行った。
２）代理社会的敗北ストレス（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｖｉｃａｒｉｏｕｓ　ｓｏｃｉａｌ　ｄｅｆｅａｔ　ｓｔｒｅｓｓ：ｃＶＳＤＳ）マウス
　Ｓｉａｌらの方法（Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１６）２５８：９４）に準じて身体的ストレス負荷を伴わないｃＶＳＤＳモデルマウスを作製した。雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（三協ラボサービス）を購入し、５日間以上馴化のために飼育した（４～６匹／ケージ、１２時間の明暗周期（明期８～２０時）、室温２３±２℃）。アグレッサーとして使用する、攻撃性の高い雄性ＩＣＲマウス（リタイア週齢）はホームケージにて個別飼育した後、１日あたり３分間、３日間のスクリーニングにより攻撃性の高いマウスを選別した。スクリーニングはＩＣＲマウスのホームケージに雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを暴露した際の攻撃回数を計測した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをランダムに２群に分け、１群では以下のように、個体ごとにｃＶＳＤＳを負荷し（「ｃＶＳＤＳマウス」という）、別の群ではｃＶＳＤＳを負荷しなかった（「ナイーブマウス」という）。１匹のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスをＩＣＲマウスとは穴の開いた透明なアクリル板で隔てた状態で、ホームケージの片側に移した。その後、別の１匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスをホームケージに移して、アグレッサーであるＩＣＲマウスによる攻撃を受けさせた。これを１日１０分間、１０日間連続で実施することにより、最初にホームケージに移したＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにｃＶＳＤＳを負荷した。攻撃するＩＣＲマウス及び攻撃を受けるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは毎日違う個体を使用した。ｃＶＳＤＳマウスは、初回のストレス負荷後より３８日間単離飼育してアンヘドニアの試験に供した。なお、ｃＶＳＤＳマウスに対するストレスの負荷はコルチコステロンの体内での日内変動による影響を最小限とするため１６時～２０時に行った。
実施例５：アンヘドニアの評価：ショ糖嗜好性試験（ＳＰＴ）
　ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。
１）ＰＳマウスに対する効果
　化合物番号７の本願化合物を溶媒（１％メチルセルロース）に溶解し、前記実施例４で作製したＰＳマウスに最終ストレス負荷翌日から１日２回（８時から９時まで及び１９時から２０時まで（但し、最終日のみ１６時））、５日間経口投与した（５ｍｇ／ｋｇ／回、ｎ＝６）。対照群として、ＰＳマウス、又は身体的ストレスを負荷していないナイーブマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に溶媒のみを同様に投与した（各ｎ＝６）。薬物投与開始２日目より、通常飲料水に加えて、１％ショ糖溶液も自由に摂取させ馴化させた。薬物投与開始４日目（ＳＰＴ２２時間前）より絶水飼育し、薬物投与開始５日目には薬物投与の２時間後に、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、その後２時間の試験時間における、全消費量（１％ショ糖溶液の消費量＋飲料水の消費量）に対する１％ショ糖溶液の消費量の割合から、ショ糖嗜好性（％）を算出した。
　図１に示すように、身体的ストレスを負荷していないナイーブマウスと比較して、ＰＳマウスはショ糖嗜好性が有意に低下してアンヘドニアを発症していることが分かった（ｐ＜０．０１；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。一方、ＰＳマウスに本願化合物を投与することによりショ糖嗜好性の低下を有意に改善した（ｐ＜０．０１；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。ＰＳマウスではショ糖嗜好性が４０％に低下しており、アンヘドニアの症状が強いものであったが、本願化合物の５日間の投与によりアンヘドニアに対する改善効果が認められた。本願化合物のアンヘドニアに対する効果はδオピオイド受容体に対するアゴニスト活性に加え、κオピオイド受容体やμオピオイド受容体に対するアンタゴニスト活性が機能している可能性が考えられる。
２）ｃＶＳＤＳマウスに対する効果（ＫＮＴ－１２７）
　実施例１で合成したＫＮＴ－１２７を生理的食塩水に溶解した。ｍＴＯＲ阻害剤であるｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＬＣ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を５％ジメチルスルホキシド／９５％生理食塩水に０．０４ｍＭで溶解した。ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＬＹ２９４００２（富士フィルム和光純薬株式会社製）を１０％ジメチルスルホキシド／９０％生理食塩水に４ｍＭで溶解した。前記実施例４で作製したｃＶＳＤＳマウスに最終ストレス負荷後２６日目より、通常飲料水に加えて、１％ショ糖溶液も自由に摂取させ馴化させた。最終ストレス負荷後２８日目（ＳＰＴ２２時間前）より絶水飼育した。最終ストレス負荷後２９日目の試験開始６０分前にｒａｐａｍｙｃｉｎ若しくはＬＹ２９４００２又はその溶媒を脳室内投与した（５μＬ）。また、試験開始３０分前にＫＮＴ－１２７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はその溶媒を皮下投与した。その後、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、その後２時間の試験時間における、全消費量（１％ショ糖溶液の消費量＋飲料水の消費量）に対する１％ショ糖溶液の消費量の割合から、ショ糖嗜好性（％）を算出した。ナイーブ／薬剤の溶媒／阻害剤の溶媒群は８匹、ｃＶＳＤＳ／薬剤の溶媒／阻害剤の溶媒群は８匹、ｃＶＳＤＳ／ＫＮＴ－１２７／阻害剤の溶媒群は８匹、ｃＶＳＤＳ／ＫＮＴ－１２７／ｒａｐａｍｙｃｉｎ群は７匹、ｃＶＳＤＳ／ＫＮＴ－１２７／ＬＹ２９４００２群は７匹を使用した。
　図２に示すように、ｃＶＳＤＳを負荷していないナイーブマウスと比較して、ｃＶＳＤＳマウスはショ糖嗜好性が有意に低下してアンヘドニアを発症していることが分かった（ｐ＜０．０１；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。一方、ｃＶＳＤＳマウスにＫＮＴ－１２７を投与することによりショ糖嗜好性がナイーブマウスのショ糖嗜好性まで回復し、ＫＮＴ－１２７のアンヘドニアに対する改善効果が明らかとなった。ＫＮＴ－１２７のアンヘドニアに対する効果は、ｒａｐａｍｙｃｉｎやＬＹ－２９４００２により阻害されたことから、ｍＴＯＲやＰＩ３Ｋがシグナル伝達に関与していることが示唆された。
３）ｃＶＳＤＳマウスに対する効果（本願化合物）
　化合物番号７の本願化合物を溶媒（１％メチルセルロース）に溶解し、前記実施例４で作製したｃＶＳＤＳマウスに、最終ストレス負荷後２８日目から１日２回（８時から９時まで及び１６時から１７時まで（但し、最終日のみ１６時））、５日間経口投与した（５ｍｇ／ｋｇ／回、ｎ＝７）。対照群として、ｃＶＳＤＳマウス、又はｃＶＳＤＳを負荷していないナイーブマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に溶媒のみを同様に投与した（各ｎ＝６）。薬物投与開始２日目より、通常飲料水に加えて、１％ショ糖溶液も自由に摂取させ馴化させた。薬物投与開始４日目（ＳＰＴ２２時間前）より絶水飼育し、薬物投与開始５日目には薬物投与の２時間後に、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、その後２時間の試験時間における、全消費量（１％ショ糖溶液の消費量＋飲料水の消費量）に対する１％ショ糖溶液の消費量の割合から、ショ糖嗜好性（％）を算出した。
　図３に示すように、ｃＶＳＤＳを負荷していないナイーブマウスと比較して、ｃＶＳＤＳマウスはショ糖嗜好性が有意に低下してアンヘドニアが発症していることが分かった（ｐ＜０．０５；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。一方、ｃＶＳＤＳマウスに本願化合物を投与することによりショ糖嗜好性の低下は改善される傾向であり（ｐ＝０．０７５；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）、ストレスを負荷しないナイーブマウスと同様なレベルのショ糖嗜好性を示した。
実施例６：アンヘドニアの評価：雌尿臭い嗅ぎ試験（ＦＵＳＴ）
　次に、性的欲求に関するアンヘドニアへの本願化合物の効果についてＦＵＳＴにより調べた。うつ状態では生得的な欲求としての性的指向に基づいた意欲／報酬探索行動である、雄マウスによる発情期の雌マウスの尿に対する嗅覚行動時間が低減する。
１）ＰＳマウスに対する効果
　化合物番号７の本願化合物を溶媒（１％メチルセルロース）に溶解し、前記実施例４で作製したＰＳマウスに最終ストレス負荷翌々日から１日２回（８時から９時まで及び１６時から１７時まで（但し、最終日のみ１回投与））、５日間経口投与した（５ｍｇ／ｋｇ／回、ｎ＝１２）。対照群として、ＰＳマウス、又は身体的ストレスを負荷していないナイーブマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に溶媒のみを同様に投与した（それぞれ、ｎ＝９、１０）。最終投与の２時間後から次の手順にて試験を実施した。まず先端を水で湿らせた綿棒をマウスに３分間提示し、その４５分後に発情期の雌から採取した尿を先端に湿らせた綿棒をマウスに再度３分間提示して、それぞれの嗅覚行動時間を計測した。
　図４に示すように、水で湿らせた綿棒を提示した場合にはいずれのマウスも臭い嗅ぎ行動時間は２～５秒程度であったのに対し、雌尿で湿らせた綿棒を提示した場合には臭い嗅ぎ行動時間の延長が認められたが、ＰＳマウスの臭い嗅ぎ行動時間は、身体的ストレスを負荷していないナイーブマウスと比較して、６０％程度の延長に留まり、性的指向に基づいた意欲／報酬探索行動が低下している（アンヘドニアを発症している）ことが分かった（ｐ＜０．０５；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。一方、ＰＳマウスに本願化合物を投与した群では、雌尿に対する臭い嗅ぎ行動時間はナイーブマウスと同程度に回復していた（ナイーブマウス群に対し有意差なし；溶媒投与ｃＶＳＤＳマウス群に対し、ｐ＜０．０５；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。
２）ｃＶＳＤＳマウスに対する効果
　化合物番号７の本願化合物を溶媒（１％メチルセルロース）に溶解し、前記実施例４で作製したｃＶＳＤＳマウスに、最終ストレス負荷後２８日目から１日２回（８時から９時まで及び１６時から１７時まで（但し、最終日のみ１回投与））、５日間経口投与した（５ｍｇ／ｋｇ／回、ｎ＝７）。対照群として、ｃＶＳＤＳマウス、又はｃＶＳＤＳを負荷していないナイーブマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に溶媒のみを同様に投与した（各ｎ＝６）。最終投与の２時間後から次の手順にて試験を実施した。まず先端を水で湿らせた綿棒をマウスに３分間提示し、その４５分後に発情期の雌から採取した尿を先端に湿らせた綿棒をマウスに再度３分間提示して、それぞれの嗅覚行動時間を計測した。
　図５に示すように、水で湿らせた綿棒を提示した場合にはいずれのマウスの臭い嗅ぎ行動時間は２～５秒程度であったのに対し、雌尿で湿らせた綿棒を提示した場合には臭い嗅ぎ行動時間の延長が認められたが、ｃＶＳＤＳマウスの臭い嗅ぎ行動時間は、ストレスを負荷していないナイーブマウスと比較して、約５０％の延長に留まり、性的指向に基づいた意欲／報酬探索行動が低下している（アンヘドニアを発症している）ことが分かった（ｐ＜０．０５；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。一方、ｃＶＳＤＳマウスに本願化合物を投与した群では、雌尿に対する臭い嗅ぎ行動時間はストレスを負荷しないナイーブマウスと同程度まで回復していた（ナイーブマウス群に対し有意差なし；溶媒投与ｃＶＳＤＳマウス群に対し、ｐ＜０．０１；一元配置分散分析後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ　ｔｅｓｔ）。
　本発明の医薬組成物は、うつ病に伴うアンヘドニアの治療又は予防に有用である。

Claims (40)

  1. 　選択的δオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含む、アンヘドニアの治療又は予防用医薬組成物。
  2. 　前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、請求項１に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  3. 　前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、更にμオピオイド受容体アンタゴニスト作用及びκオピオイド受容体アンタゴニスト作用を有する、請求項１又は２に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  4. 　前記アンヘドニアが、うつ病、パーキンソン病、強迫症、統合失調症、物質使用障害、アルコール依存、ニコチン依存、摂食障害、神経症性障害、自閉症スペクトラム障害、又はアルツハイマー型認知症にともなうアンヘドニアである、請求項１又は２に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  5. 　前記アンヘドニアが、精神的ストレス又は身体的ストレスにより引き起こされるアンヘドニアである、請求項１又は２に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  6. 　自殺念慮を抑制する、請求項１又は２に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  7. 　前記アンヘドニアが金銭、飲食物、趣味、娯楽、旅行及び行楽、並びに支配欲求、承認欲求、達成欲求、親和欲求及び性的欲求から選択される少なくとも１つに関する楽しみな経験に対する反応性の低下である、請求項１又は２に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  8. 　前記選択的δオピオイド受容体アゴニストが、次の一般式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
    　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
    　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
    　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
    　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
    　ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
    　そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；及びアリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；及びメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
    　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  9. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
    　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルで、
    　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環若しくは該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、
    　ＸがＣＨ２で、
    　そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；及びアリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；並びにＲ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；及びメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
    　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  10. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  11. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  12. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  13. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  14. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環若しくは該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  15. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２がピリジン　１－オキシドである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  16. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  17. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリジン－４（１Ｈ）－オンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  18. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  19. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピラジン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  20. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  21. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がキノリン－２（１Ｈ）－オンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  22. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ２のヘテロ環がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  23. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＸがＣＨ２である化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  24. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である化合物である、請求項８又は９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  25. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  26. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  27. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  28. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  29. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  30. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである化合物である、請求項９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  31. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である化合物である、請求項９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  32. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である、請求項９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  33. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｒ３及びＲ４が水素である化合物である、請求項９に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  34. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、次の一般式（ＩＩ）：
    （式中、Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；又はシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルであり、
    　Ｒ２が１又は２個の窒素原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環、又はピリジン　１－オキシドを表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；又はＣ１－６アルコキシであり、
    　ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；及びＣ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；並びにメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基を有していても良く、
    　また、Ｒ２のピリジン　１－オキシドは、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；並びにメチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基を有していても良い）で表される化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  35. 　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである化合物である、請求項３４に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  36. 　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ２が、
    式（ＩＩＩ）：
    ；式（ＩＶ）：
    ；式（Ｖ）：
    ；又は式（ＶＩ）：
    （式ＩＩＩ～ＶＩにおいて、Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルであり、矢印の位置でＹと結合する）
    である化合物である、請求項３４又は３５に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  37. 　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ３がヒドロキシである化合物である、請求項３４又は３５に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  38. 　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、Ｒ４が水素である化合物である、請求項３４又は３５に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  39. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン；
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン；
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン；
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン；
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン；
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン；
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；及び
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
    から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項８に記載の治療又は予防用医薬組成物。
  40. 　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド；
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；及び
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
    から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項８、３４、及び３５のいずれか１項に記載の治療又は予防用医薬組成物。
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