WO2025009477A1 - ３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの新規製造方法 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • Fezolinetant (generic name) (VEOZAH®) was developed as a selective antagonist of the NK-3 receptor and is particularly useful as a compound for the treatment and/or prevention of sex hormone-dependent disorders (e.g., moderate to severe vasomotor symptoms associated with menopause, such as hot flashes and flushes).
  • Fezolinetant is (R)-(4-fluorophenyl)-(8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone and is described in US Pat. No. 5,999,366.
  • Patent documents 1 and 2 describe a method for synthesizing phezolinetanant and deuterated phezolinetanant, in which 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or its deuterated form, formula (I), is used as an important intermediate:
  • R1 represents methyl or methyl-d3.
  • Patent document 3 describes the non-deuterated intermediate, 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide (2n):
  • a method for synthesizing the above compound is disclosed, which is prepared from the corresponding methyl ester (compound represented by formula (2.2n) below), the latter being prepared in one step from acetamide (compound represented by formula (2.0n) below), chlorocarbonylsulfenyl chloride (compound represented by formula (2.0n') below) and methyl cyanoformate (compound represented by formula (2.0n'') below).
  • Patent document 4 describes the following formula (I-1):
  • the compound represented by the formula (II-1-b) is alkoxycarbonylated by lithium exchange reaction or by carbon monoxide insertion reaction in the presence of a metal catalyst to give the corresponding ester:
  • a synthetic method has been disclosed in which a compound represented by the formula (II-1-b) or its salt is obtained and passed through the process.
  • the yield of the alkoxycarbonylation reaction by lithium exchange reaction is low at 29%, and the alkoxycarbonylation reaction by carbon monoxide insertion reaction in the presence of a metal catalyst can obtain the compound represented by the formula (II-1-b) in good yield, but requires the use of toxic carbon monoxide gas and has limitations on scale-up, etc., so there remain issues in practical application.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the following formula (I): This compound is an important synthetic intermediate for fezolinethant.
  • the object of the present invention is to provide a safe, high-yield, and practical method for producing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention is as follows. [1] In a mixed solvent of acetonitrile and water, in the presence of an organic base, a compound represented by the formula (1):
  • X represents a halogen atom.
  • a salt thereof with an alkali metal cyanide
  • R represents a C1-4 alkyl group.
  • the present invention makes it possible to produce 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or its salt represented by formula (I), which is an important synthetic intermediate of fezolinethant, with good yield without using toxic carbon monoxide gas, and therefore provides a practical method for producing fezolinethant that is safer than conventional methods and can be scaled up.
  • C 1-4 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and examples of the C 1-4 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • alkali metal cyanide includes lithium cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, cesium cyanide, etc.
  • an "organic base” is an organic compound that acts as a base.
  • An organic base is usually a proton acceptor that contains a nitrogen atom that can be easily protonated, and examples of such an organic base include amines and nitrogen-containing heterocyclic compounds.
  • organic base examples include, but are not limited to, triethylamine (TEA), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine (NMO), N,N-dimethyl-4-aminopyridine (DMAP), imidazole, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), and 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonene (DBN).
  • TAA triethylamine
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NMO N-methylmorpholine
  • DMAP N,N-dimethyl-4-aminopyridine
  • imidazole 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • DBU 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
  • prevention includes preventing the onset of disease, delaying the onset of disease, and preventing the development of pathology in a subject.
  • treatment includes curing a disease, improving the pathology of a disease (e.g., one or more symptoms), and inhibiting the progression (of the severity) of a disease in a subject.
  • the term "subject” refers to a subject to which a pharmaceutical (pharmaceutical composition) containing an effective amount of an active ingredient required for preventing and/or treating a disease or a pathological condition of a disease is administered.
  • the "subject” in question may be a human or a non-human animal (particularly a mammal (e.g., mouse, rat, guinea pig, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, etc.)).
  • the term "salt thereof” is not particularly limited as long as it is a salt formed by reacting the target compound with a base or an acid, but since the present invention relates to a method for producing an important synthetic intermediate of fezolinethant, which is useful as a medicine, a salt that can be used as a medicine (a pharma-ceutically acceptable salt) is preferred.
  • a salt that can be used as a medicine a pharma-ceutically acceptable salt
  • the salt is referred to.
  • the compound represented by the formula (compound (I)) or a salt thereof also includes a compound in which the 3-position methyl group is deuterated, ie, 3-(methyl-d 3 )-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (compound (I)) or a salt thereof can be produced by the production method described below, the examples described below, or a method similar thereto.
  • Each raw material compound may form a salt as long as it does not inhibit the reaction.
  • Examples of such salts include the same salts as those described above.
  • the raw material compounds can be easily obtained from commercial sources and used, or can be manufactured according to a method known per se or a method similar thereto.
  • intermediates produced in the following manufacturing methods may be isolated and purified by a method such as column chromatography, recrystallization, distillation, etc., or may be used in the next step without isolation.
  • compound (I) or a salt thereof is reacted with a compound represented by formula (1): in a mixed solvent of acetonitrile and water in the presence of an organic base.
  • X represents a halogen atom.
  • MCN alkali metal cyanide
  • R represents a C1-4 alkyl group.
  • Step 2 or a salt thereof (Step 2), followed by reacting with hydrazine or a hydrate thereof (Step 3).
  • Step 1 This step is a step of producing compound (2) or a salt thereof by reacting compound (1) or a salt thereof with alkali metal cyanide (MCN) in a mixed solvent of acetonitrile-water in the presence of an organic base.
  • MCN alkali metal cyanide
  • Compound (1) or a salt thereof can be preferably synthesized by a method known per se (see, for example, International Publication No. 2020/128003 (Patent Document 4), Chem. Ber., 1957, 90, 182-187, etc.) or a method equivalent thereto.
  • Compound (1) or a salt thereof is preferably 5-chloro-3-methyl-1,2,4-thiadiazole or 5-bromo-3-methyl-1,2,4-thiadiazole, and more preferably 5-chloro-3-methyl-1,2,4-thiadiazole.
  • the alkali metal cyanide (MCN) is not particularly limited, but examples thereof include lithium cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, cesium cyanide, etc., and is preferably potassium cyanide or sodium cyanide, and more preferably sodium cyanide.
  • the amount of the alkali metal cyanide used is 1 to 3 moles, preferably 1.1 to 1.5 moles, per mole of the compound (1) or a salt thereof.
  • the organic base is not particularly limited, but examples thereof include triethylamine (TEA), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine (NMO), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, N,N-dimethyl-4-aminopyridine (DMAP), imidazole, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,5-di Examples of the diphenyl ether include azabicyclo[4.3.0]-5-nonene (DBN), and the like.
  • N,N-diisopropylethylamine DIPEA
  • DMAP N,N-dimethyl-4-aminopyridine
  • DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
  • the amount of the organic base used is usually 0.01 to 2 moles, preferably 0.05 to 0.2 moles, per mole of the compound (1) or a salt thereof.
  • This reaction can be carried out in a mixed solvent of acetonitrile-water.
  • the mixing ratio (v/v) of the acetonitrile-water mixed solvent is usually within the range of 0.1 to 20, preferably within the range of 1 to 10, and more preferably within the range of 2 to 8, in terms of water/acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually 0°C to 80°C, preferably 5°C to 40°C, and the reaction time is usually 1 to 12 hours.
  • Step 2 the compound (2) or a salt thereof obtained in the above step 1 is reacted with the compound (2) having the following formula:
  • R represents a C1-4 alkyl group.
  • the alcohol is not particularly limited as long as it has 1 to 4 carbon atoms, but is preferably methanol or ethanol.
  • the amount of alcohol used is not particularly limited, and the amount of the solvent can be used.
  • the amount of thionyl chloride used is usually 1 to 3 moles, preferably 1.1 to 1.5 moles, per mole of compound (2) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is usually 20°C to 80°C, preferably 40°C to 70°C (heating reflux temperature), and the reaction time is usually 4 to 12 hours.
  • Step 3 is a step of producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (3) or a salt thereof obtained in the above step 2 with hydrazine or a hydrate thereof in a solvent.
  • the hydrazine or its hydrate is not particularly limited, but is preferably hydrazine monohydrate.
  • the amount of hydrazine or a hydrate thereof used is usually 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.2 moles, per mole of compound (3) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is usually -10°C to 30°C, preferably 0°C to 10°C, and the reaction time is usually 3 to 24 hours.
  • compound (I) or a salt thereof can be isolated and/or purified from the reaction mixture by a conventional separation method such as concentration, crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography, etc.
  • Compound (I) or a salt thereof obtained in step 3 can be converted to fezolinethant by a method known per se (see, for example, WO 2014/154895 (Patent Document 1) and WO 2019/012033 (Patent Document 2)) or a method equivalent thereto.
  • the manufacturing method of the present invention does not use any carbon monoxide gas, the use of which is restricted on an industrial scale, and therefore has the advantage of being able to synthesize compound (I) or a salt thereof in good yield through safe and simple operations compared to conventional methods.
  • Nuclear magnetic resonance spectroscopy was measured using an ECZ400S FT-NMR manufactured by JEOL Ltd. 1 H-NMR was measured at 400 MHz using tetramethylsilane as the standard. When a deuterated solvent was used as the measurement solvent, the name of the deuterated solvent is recorded.
  • the high performance liquid chromatograph (HPLC) used was 1220 Infinity LC manufactured by Agilent Technologies, and the column used was Atlantis T3 (3 ⁇ m (particle size), 4.6 ⁇ 150 mm, manufactured by Waters).
  • HPLC high performance liquid chromatograph
  • the present invention makes it possible to produce 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide (compound (I)) or its salt, which is an important synthetic intermediate of fezolinethant, with good yield without using toxic carbon monoxide gas, and therefore provides a practical method for producing fezolinethant that is safer than conventional methods and can be scaled up.

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Abstract

本発明は、３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの安全かつ収率の良い製造方法の提供を課題とする。本発明は、有毒な一酸化炭素を使用することなく、３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミドまたはその塩を経る３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドまたはその塩の製造方法に関する。本発明によれば、性ホルモン依存性疾患の治療用医薬として有用なフェゾリネタントの重要合成中間体である３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの安全かつ収率の良い製造方法を提供することができる。

Description

３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの新規製造方法
　本発明は、ニューロキニン（ＮＫ）－３受容体の選択的アンタゴニストとして開発され、とりわけ性ホルモン依存性疾患の治療用化合物として有用なフェゾリネタントの重要な合成中間体である３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの安全かつ実用的な新規製造方法に関する。
　フェゾリネタント（ｆｅｚｏｌｉｎｅｔａｎｔ（一般名））（ＶＥＯＺＡＨ（登録商標））は、ＮＫ－３受容体の選択的アンタゴニストとして開発され、特に性ホルモン依存性疾患（例えば、顔のほてり・のぼせ等の閉経に伴う中等度から重度の血管運動神経症状等）の治療および／または予防用化合物として有用である。フェゾリネタントは、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンであり、特許文献１に記載されている。
　重水素化フェゾリネタント、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）－（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンも同じ目的で開発され、特許文献２に記載されている。
　特許文献１および２には、フェゾリネタントおよび重水素化フェゾリネタントの合成方法として、重要な中間体として３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドまたはその重水素化形態である式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は、メチルまたはメチル－ｄ３を示す。）
で表される化合物を経る合成方法が開示されている。
　特許文献３には、非重水素化中間体、３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（２ｎ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
の合成方法が開示され、これは、対応するメチルエステル（下式（２．２ｎ）で表される化合物）から調製され、後者はアセトアミド（下式（２．０ｎ）で表される化合物）、クロロカルボニルスルフェニルクロリド（下式（２．０ｎ’）で表される化合物）およびメチルシアノホルメート（下式（２．０ｎ’’）で表される化合物）から１工程で調製される。
　しかし、クロロカルボニルスルフェニルクロリドおよびメチルシアノホルメートは、大規模な調達の問題を引き起こす危険な試薬であり、スケールアップを行うことは困難である。また、この合成経路は、最終的な医薬製品の品質に悪影響を与える硫黄不純物をもたらす。さらに、最適化した後でも、３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの全体的な収率は、依然として３０％未満である。対応する重水素化中間体である、３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの合成においても、同様の欠点を有する（特許文献２）。
　特許文献４には、下式（Ｉ－１）：
で表される中間体化合物の合成法として、対応するハロゲン化中間体である下式（ＩＩＩ－１－ａ）：
で表される化合物、または下式（ＩＩＩ－１－ｂ）：
で表される化合物のリチウム交換反応によるアルコキシカルボニル化、または金属触媒存在下での一酸化炭素挿入反応によるアルコキシカルボニル化により対応するエステル体である下式（ＩＩ－１－ｂ）：
で表される化合物またはその塩を得、それを経る合成方法が開示されている。しかし、リチウム交換反応によるアルコキシカルボニル化反応の収率は２９％と低く、また、金属触媒存在下での一酸化炭素挿入反応によるアルコキシカルボニル化反応は、収率良く前記式（ＩＩ－１－ｂ）で表される化合物が得られるが、有毒な一酸化炭素ガスを使用する必要があり、スケールアップ等に制限があるため、実用化において課題が残されていた。
　それ故、フェゾリネタントの重要な合成中間体である３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの安全で収率が良く、かつスケールアップ可能な実用的な製造方法の開発が求められている。
国際公開第２０１４／１５４８９５号 国際公開第２０１９／０１２０３３号 国際公開第２０１３／０５０４２４号 国際公開第２０２０／１２８００３号
　本発明の目的は、フェゾリネタントの重要な合成中間体である、下式（Ｉ）：
で表される化合物またはその塩の安全で収率が良く、かつ実用的な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、有機塩基の存在下、式（１）：
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物またはその塩とアルカリ金属シアン化物を反応させる工程により得られる、式（２）：
で表される化合物またはその塩を経ることにより、式（３）：
（式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基を示す。）
で表される化合物またはその塩を、一酸化炭素ガスを使用することなく、収率良く製造することができ、その結果として、フェゾリネタントの重要な合成中間体である、式（Ｉ）：
で表される化合物またはその塩の安全かつ実用的な製造方法となり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］
　アセトニトリル－水の混合溶媒中、有機塩基の存在下、式（１）：
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物またはその塩とアルカリ金属シアン化物を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（２）：
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［２］
　Ｘが、塩素原子または臭素原子である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］
　有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、または１，５－ジアザビシクロ[４．３．０]－５－ノネンである、上記［１］に記載の製造方法。
［４］
　アルカリ金属シアン化物が、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムである、上記［１］に記載の製造方法。
［５］
　アセトニトリル－水の混合溶媒の混合比率（ｖ／ｖ）が、水／アセトニトリルとして、１～１０の範囲内である、上記［１］に記載の製造方法。
［６］
　上記［１］～［５］のいずれかに記載の製造方法により得られた式（２）で表される化合物またはその塩を、下式：
（式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基を示す。）
で表されるアルコールの存在下、塩化チオニルと反応させる工程を含む、式（３）：
（式中のＲは、前記と同義を示す。）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［７］
　アルコールが、メタノールまたはエタノールである、上記［６］に記載の製造方法。
［８］
　上記［６］または［７］に記載の製造方法により得られた式（３）で表される化合物またはその塩を、溶媒中、ヒドラジンまたはその水和物と反応させる工程を含む、式（Ｉ）：
で表される化合物またはその塩の製造方法。
　本発明によれば、有毒な一酸化炭素ガスを使用することなく、フェゾリネタントの重要な合成中間体である前記式（Ｉ）で表される３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドまたはその塩を収率良く製造することができることから、従来法よりも安全に、かつスケールアップも可能な、フェゾリネタントの実用的な製造方法を提供することができる。
　以下、本明細書中で用いられる用語等の定義について詳述する。
　本明細書中、式で表される化合物を、「化合物」に式の番号を付して示すこともある。例えば、式（１）で表される化合物を「化合物（１）」と示す。
　本明細書中「～」または「－」で表される数値範囲は、「～」または「－」の前後の数字を下限値または上限値とする数値範囲を意味する。
　本明細書中、元素記号「Ｃ」に「－」の前後の数字で数値範囲を付したものを任意の基の名称に付して示す場合には、「－」の前後の数字を下限値または上限値とする整数個の炭素数である任意の基のそれぞれを示している。例えば、炭素数が１～４個であるアルキル基を「Ｃ１－４アルキル基」と示すことがあるが、これは、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９等のそれぞれを示す。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－４アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１～４個の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ１－４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　本明細書中、「アルカリ金属シアン化物」としては、シアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化セシウム等が挙げられる。
　本明細書中、「有機塩基」とは、塩基として働く有機化合物である。有機塩基は、通常、容易にプロトン化され得る窒素原子を含有する、プロトン受容体であり、アミン、窒素含有複素環化合物等が挙げられる。「有機塩基」としては、特に限定はされないが、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）等が挙げられる。
　本明細書中、「予防」には、対象における、疾患の発症の防止、疾患の発症の遅延、および病態発生の防止が含まれる。
　本明細書中、「治療」には、対象における、疾患の治癒、疾患の病態（例えば、１つまたは複数の症状）の改善、および疾患（の重篤度）の進展の抑制が含まれる。
　本明細書中、「対象」とは、疾患または疾患の病態を予防および／または治療するために必要な有効量の有効成分を含有する医薬（医薬組成物）を投与する対象を意味する。当該「対象」としては、ヒトまたは非ヒト動物（特に哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等））が挙げられる。
　本明細書中、「その塩」としては、対象化合物を塩基または酸と反応させることにより形成される塩であれば、特に限定されないが、本発明が、医薬として有用なフェゾリネタントの重要な合成中間体の製造方法に関することから、医薬として使用することができる塩（薬学的に許容し得る塩）が好ましい。本発明の製造方法に使用される各化合物が、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩を形成する場合、その塩を示す。
　「塩基性塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩、コリン塩、ジオラミン塩、メクルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、アルギニン塩、グリシン塩、リジン塩、ベンザチン塩等が挙げられる。
　「酸性塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、サイクラミン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エシル酸塩、エジシル酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ニコチン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピログルタミン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、タンニン酸塩、イセチオン酸塩、ナフトエ酸塩、オロチン酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、グルセプト酸塩、ヒベンズ酸塩等が挙げられる。
　本発明において、式（Ｉ）：
で表される化合物（化合物（Ｉ））またはその塩は、その３位メチル基が、重水素化された化合物、３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドまたはその塩も包含する。
（本発明の製造方法）
　以下、本発明の製造方法を説明する。
　式（Ｉ）：
で表される化合物（化合物（Ｉ））またはその塩は、下記の製造方法、後述する実施例、またはそれらに準じた方法等により製造することができる。
　各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前記した塩と同様のものが挙げられる。
　原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、或いはそれに準ずる方法に従って製造することができる。また、以下の製造方法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の方法で単離精製してもよく、あるいは単離せずに次の工程に用いても良い。
　本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献、非特許文献、若しくは参考文献の内容は、すべて本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明では、化合物（Ｉ）またはその塩は、アセトニトリル－水の混合溶媒中、有機塩基の存在下、式（１）：
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物（化合物（１））またはその塩とアルカリ金属シアン化物（ＭＣＮ）を反応させる工程（工程１）により、式（２）：
で表される化合物（化合物（２））またはその塩を製造し、続く、式（３）：
（式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基を示す。）
で表される化合物（化合物（３））またはその塩への変換工程（工程２）を経て、ヒドラジンまたはその水和物と反応させる（工程３）ことにより製造される。
　本発明の製造方法の各工程について、以下に詳細に説明する。
（工程１）
　本工程は、アセトニトリル－水の混合溶媒中、有機塩基の存在下、化合物（１）またはその塩とアルカリ金属シアン化物（ＭＣＮ）を反応させて、化合物（２）またはその塩を製造する工程である。
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｍは、アルカリ金属を示す。）
　化合物（１）またはその塩は、自体公知の方法（例えば、国際公開第２０２０／１２８００３号（特許文献４）、Chem. Ber., 1957, 90, 182-187等参照）またはそれに準ずる方法により合成したものを好適に使用することができる。化合物（１）またはその塩としては、好ましくは、５－クロロ－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール、または５－ブロモ－３－メチル－１，２，４－チアジアゾールであり、より好ましくは、５－クロロ－３－メチル－１，２，４－チアジアゾールである。
　アルカリ金属シアン化物（ＭＣＮ）としては、特に限定されないが、例えば、シアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化セシウム等が挙げられ、好ましくは、シアン化カリウム、またはシアン化ナトリウムであり、より好ましくは、シアン化ナトリウムである。
　アルカリ金属シアン化物の使用量は、化合物（１）またはその塩１モルに対して、１～３モル、好ましくは１．１～１．５モルである。
　有機塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＯ）、ピリジン、２，６－ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり、より好ましくは、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）である。
　有機塩基の使用量は、化合物（１）またはその塩１モルに対して、通常０．０１～２モル使用することができ、好ましくは０．０５～０．２モルである。
　本反応は、アセトニトリル－水の混合溶媒中で行なうことができる。
　アセトニトリル－水の混合溶媒の混合比率（ｖ／ｖ）は、水／アセトニトリルとして、通常０．１～２０の範囲内であり、好ましくは、１～１０の範囲内であり、より好ましくは、２～８の範囲内である。
　反応温度は、通常０℃～８０℃、好ましくは５℃～４０℃であり、反応時間は、通常１～１２時間である。
（工程２）
　本工程は、前記工程１で得られた化合物（２）またはその塩を、下式：
（式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基を示す。）
で表されるアルコールの存在下、塩化チオニルと反応させることにより、化合物（３）またはその塩を製造する工程である。
（式中のＲは、前記と同義を示す。）
　アルコールとしては、炭素数１～４のアルコールであれば、特に限定されないが、好ましくは、メタノール、またはエタノールである。
　アルコールの使用量は、特に限定されず、溶媒量を使用することができる。
　塩化チオニルの使用量は、化合物（２）またはその塩１モルに対して、通常１～３モル使用することができ、好ましくは１．１～１．５モルである。
　反応温度は、通常２０℃～８０℃、好ましくは４０℃～７０℃（加熱還流温度）であり、反応時間は、通常４～１２時間である。
（工程３）
　本工程は、前記工程２で得られた化合物（３）またはその塩を、溶媒中、ヒドラジンまたはその水和物と反応させることにより、化合物（Ｉ）またはその塩を製造する工程である。
　ヒドラジンまたはその水和物としては、特に限定されないが、好ましくは、ヒドラジン一水和物である。
　ヒドラジンまたはその水和物の使用量は、化合物（３）またはその塩１モルに対して、通常１～２モル使用することができ、好ましくは１～１．２モルである。
　本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、好ましくは、アルコール類と芳香族炭化水素類の混合溶媒であり、より好ましくは、イソプロパノール－トルエンの混合溶媒である。
　反応温度は、通常－１０℃～３０℃、好ましくは０℃～１０℃であり、反応時間は、通常３～２４時間である。
　反応終了後、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィー等の分離手段により、化合物（Ｉ）またはその塩を単離および／または精製することができる。
　前記工程３で得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法（例えば、国際公開第２０１４／１５４８９５号（特許文献１）、国際公開第２０１９／０１２０３３号（特許文献２）参照）またはそれに準ずる方法により、フェゾリネタントへと変換することが可能である。
　本発明の製造方法は、工業的規模での使用が制限される一酸化炭素ガスを一切使用しないことから、従来法と比較して、安全かつ簡便な操作により化合物（Ｉ）またはその塩を収率良く合成することができるという利点を有する。
　以下、参考例および実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されない。
　本明細書中、％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を示し、その他については特記しない限り、重量％を示す。また、室温とは、特記しない限り、１５～３０℃の温度を示す。
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、日本電子株式会社（ＪＥＯＬ）製のＥＣＺ４００Ｓ　ＦＴ－ＮＭＲを用いて測定した。１Ｈ－ＮＭＲは、テトラメチルシランを基準として４００ＭＨｚで測定した。測定溶媒として重溶媒を用いた時はその重溶媒名を記載した。
　高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の１２２０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ　ＬＣを用い、カラムは、Ａｔｌａｎｔｉｓ　Ｔ３（３μｍ（粒子径），４．６×１５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ製）を用いた。
　その他、以下の実施例等で使用する略号は、下記の意味を示す。
　s：シングレット
　br：ブロード
　CDCl3：重クロロホルム
　DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
　CH2Cl2：ジクロロメタン
　NaOH：水酸化ナトリウム
　NaCN：シアン化ナトリウム
　DABCO：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
　MeCN：アセトニトリル
　MeOH：メタノール
　iPrOH：イソプロパノール
［参考例１］
５－クロロ－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール（１－１）の製造
　窒素雰囲気下(常圧)、０℃下で、アセトアミジン塩酸塩（１００ｇ、１．０６ｍｏｌ）、トリクロロメタンスルフェニルクロリド（１９６．８ｇ、１．０６ｍｏｌ）および６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９０２．７ｇ、４．４ｅｑ．）にジクロロメタン（５３０ｍＬ（５．３ｖ／ｗ））を添加し、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を分液し、得られた有機層を６Ｍ塩酸（３５０ｍＬ（３．５ｖ／ｗ））、および水（３５０ｇ（３．５ｖ／ｗ））で順次洗浄した。得られた有機層を単蒸留（減圧度：４００－１５Ｔｏｒｒ、内温：２５～６０℃）することにより、標題化合物（１－１）を５４％の収率（ＬＣでの定量値）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　２．６４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１］
３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（２）の製造
　窒素雰囲気下（常圧）、２５℃下で、参考例１で得られた化合物（１－１）（１５０ｇ、１．１０ｍｏｌ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ（１．０ｖ／ｗ））、水（５６２．５ｍＬ（３．７５ｖ／ｗ））、ＤＡＢＣＯ（１２．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）、およびシアン化ナトリウム（６８．９ｇ、１．４１ｍｏｌ）を混合し、反応混合物を２５～４０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を５℃に冷却し、減圧ろ過を行い、ろ物を水（３００ｇ（２ｖ／ｗ））で３回洗浄した。ろ物を減圧乾燥することにより、標題化合物（２）を６７％の収率（ＬＣでの定量値）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　２．７２（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２］
メチル　３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（３－１）の製造
　窒素雰囲気下（常圧）、２５℃下で、実施例１で得られた化合物（２）（３０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）とメタノール（１２０ｍＬ（４ｖ／ｗ））を混合し、４０～５０℃に昇温した後、そこに、別途０～２０℃で調製した塩化チオニル（２９．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ（２ｖ／ｗ））溶液を滴下し、６４℃で６時間攪拌した。反応混合物中のメタノールを減圧留去し、トルエンに溶媒置換した。その後、減圧ろ過により不純物を除去し、ろ液に１０％塩化ナトリウム水溶液（６ｖ／ｗ）を加えて分液した。得られた有機層を５ｖ／ｗまで減圧濃縮することにより、標題化合物（３－１）のトルエン溶液を８２％の収率（ＬＣでの定量値）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　２．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）.
［実施例３］
３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（Ｉ）の製造
　窒素雰囲気下、ヒドラジン一水和物（３３．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）をイソプロパノール（１０００ｍＬ（１０ｖ／ｗ））に添加し、０～１０℃に冷却後、そこに、実施例２で得られた化合物（３－１）（０．６３ｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下し、０～１０℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧ろ過し、ろ物をイソプロパノール（４００ｍＬ（４ｖ／ｗ））で洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物（Ｉ）を９５％の収率（ＬＣでの定量値）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　２．５６（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｂｒ，２Ｈ），１０．５６（ｂｒ，１Ｈ）．
　本発明によれば、有毒な一酸化炭素ガスを使用することなく、フェゾリネタントの重要な合成中間体である３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（化合物（Ｉ））またはその塩を収率良く製造することができることから、従来法よりも安全であり、かつスケールアップも可能な、フェゾリネタントの実用的な製造方法を提供することができる。
　本出願は、日本国で２０２３年７月３日に出願された特願２０２３－１０９３２９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

  1. 　アセトニトリル－水の混合溶媒中、有機塩基の存在下、式（１）：
    （式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
    で表される化合物またはその塩とアルカリ金属シアン化物を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（２）：
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. 　Ｘが、塩素原子または臭素原子である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、または１，５－ジアザビシクロ[４．３．０]－５－ノネンである、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　アルカリ金属シアン化物が、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。
  5. 　アセトニトリル－水の混合溶媒の混合比率（ｖ／ｖ）が、水／アセトニトリルとして、１～１０の範囲内である、請求項１に記載の製造方法。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により得られた式（２）で表される化合物またはその塩を、下式：
    （式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基を示す。）
    で表されるアルコールの存在下、塩化チオニルと反応させる工程を含む、式（３）：
    （式中のＲは、前記と同義を示す。）
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  7. 　アルコールが、メタノールまたはエタノールである、請求項６に記載の製造方法。
  8. 　請求項６に記載の製造方法により得られた式（３）で表される化合物またはその塩を、溶媒中、ヒドラジンまたはその水和物と反応させる工程を含む、式（Ｉ）：
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012054874A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2013050424A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-11 Euroscreen S.A. NOVEL CHIRAL N-ACYL-5,6,7,(8-SUBSTITUTED)-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR MEDIATED DISORDERS AND CHIRAL SYNTHESIS THEREOF
WO2014154895A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
WO2016135163A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl alcohols and methods of use
WO2019012033A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Ogeda Sa FEZOLINETANT DEUTERÉ
WO2020128003A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Ogeda Sa SYNTHESIS OF 3-METHYL-1,2,4-THIADIAZOLE-5-CARBOHYDRAZIDE OR OF THE METHYL-d3 DEUTERATED FORM THEREOF
WO2022022680A1 (zh) * 2020-07-30 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2023109329A (ja) 2022-01-27 2023-08-08 東レ株式会社 液晶ポリエステル樹脂、その製造方法、液晶ポリエステル樹脂組成物およびそれからなる成形品

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012054874A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2013050424A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-11 Euroscreen S.A. NOVEL CHIRAL N-ACYL-5,6,7,(8-SUBSTITUTED)-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR MEDIATED DISORDERS AND CHIRAL SYNTHESIS THEREOF
WO2014154895A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
WO2016135163A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl alcohols and methods of use
WO2019012033A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Ogeda Sa FEZOLINETANT DEUTERÉ
WO2020128003A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Ogeda Sa SYNTHESIS OF 3-METHYL-1,2,4-THIADIAZOLE-5-CARBOHYDRAZIDE OR OF THE METHYL-d3 DEUTERATED FORM THEREOF
JP2022520698A (ja) * 2018-12-21 2022-04-01 オゲダ エス．エー． ３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドまたはそのメチル－ｄ３重水素化形態の合成
WO2022022680A1 (zh) * 2020-07-30 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2023109329A (ja) 2022-01-27 2023-08-08 東レ株式会社 液晶ポリエステル樹脂、その製造方法、液晶ポリエステル樹脂組成物およびそれからなる成形品

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. BER., vol. 90, 1957, pages 182 - 187

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