WO2025005305A1

WO2025005305A1 - ウラシル誘導体を含有する製剤

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Publication number: WO2025005305A1
Application number: PCT/JP2024/035558
Authority: WO
Inventors: 令大橋; 修一大嶽; 達彦村田; 大介近藤; 克己横尾
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2023-10-05
Filing date: 2024-10-04
Publication date: 2025-01-02
Anticipated expiration: 2026-04-05
Also published as: TW202523308A; AU2024309726A1; JPWO2025005305A1; JP7701585B2

Abstract

本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、製剤（医薬組成物）を提供する。また、本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の結晶を提供する。

Description

ウラシル誘導体を含有する製剤

　本発明は、ウラシル誘導体を含有する製剤に関する。詳しくは、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する製剤に関する。
　また、本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の固体状態（結晶及び非晶質）に関する。

　ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属及びデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）及びベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）及び新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。

　２０１９年１２月に発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染及びエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献１）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献２）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。

　コロナウイルスは、細胞に感染すると、２つのポリタンパク質を合成する。この２つのポリタンパク質中には、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献３）。
　３ＣＬプロテアーゼを標的としたＣＯＶＩＤ－１９治療薬の有効成分としては、様々な化学構造を有する化合物が知られているが、本発明に使用する化合物とは化学構造が異なる。

　３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が特許文献１～４及び非特許文献４～１４に開示されているが、いずれの文献においても本発明に使用する化合物は記載も示唆もされていない。

国際公開第２０２１／２０５２９８号国際公開第２０２１／２５０６４８号国際公開第２０２２／１３８９８７号国際公開第２０２２／１３８９８８号

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁 "Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)"、［online］、２０２０年２月２８日、ＷＨＯ、［２０２３年３月１６日検索］、インターネット<URL：https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf> Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁 "A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19"、Journal of Virology、２０２１　Ｍａｒ　１０；９５（７）、ｅ０１８１９－２０ Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁 Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁 ACS Central Science（２０２１年）、７巻、３号、４６７～４７５頁 261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243 Science（２０２１年）、３７４巻、１５８６～１５９３頁 "Discovery and Development of PBI-0451"、［online］、２０２２年３月２４日、35th International Conference on Antiviral Research (ICAR)、［２０２３年３月１６日検索］、インターネット＜URL：https://ir.pardesbio.com/static-files/fc7c4f8c-e0bd-4b97-8c9c-eff09bafd4db＞ Molecules（２０２０年）、２５巻、３１９３頁 Molecules（２０２０年）、２５巻、３９２０頁 European Journal of Medicinal Chemistry（２０２０年）、２０６巻、１１２７１１頁 Journal of the American Chemical Society（２０２２年）、１４４巻、２９０５～２９２０頁

　本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する製剤を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する経口製剤を提供することにある。
　また、本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示すウラシル誘導体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の固体状態（結晶及び非晶質）を提供することにある。

　本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する製剤。
（２）有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の非晶質である、上記（１）記載の製剤。
（３）有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質である、上記（２）記載の製剤。
（４）式（Ｉ）で示される化合物の非晶質を固体分散体中に含有する、上記（３）記載の製剤。
（５）さらに高分子を固体分散体中に含有する、上記（４）記載の製剤。
（６）当該高分子が、ビニル系高分子、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子から選択される１以上である、上記（５）記載の製剤。
（７）当該高分子がビニル系高分子であり、当該ビニル系高分子がコポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される１以上である、上記（６）記載の製剤。
（８）当該ビニル系高分子がコポビドンである、上記（７）記載の製剤。
（９）当該高分子がセルロース系高分子であり、当該セルロース系高分子が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、粉末セルロース及びフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上である、上記（６）記載の製剤。
（１０）当該高分子がアクリル酸系高分子であり、当該アクリル酸系高分子がメタクリル酸コポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタクリレートコポリマー及び２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される１以上である、上記（６）記載の製剤。
（１１）有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の結晶である、上記（１）記載の製剤。
（１２）有効成分が式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である、上記（１１）記載の製剤。
（１３）さらに崩壊剤、賦形剤及び／又は滑沢剤を含有する、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の製剤。
（１４）崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末セルロース、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポリビニルアルコール及びクロスポビドンからなる群から選択される１以上である、上記（１３）記載の製剤。
（１５）当該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、上記（１４）記載の製剤。
（１６）当該崩壊剤がクロスポビドンである、上記（１４）記載の製剤。
（１７）当該賦形剤が、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、乳糖、無水乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末麦芽糖水あめ、マルチトール、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、粉末セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸塩誘導体、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン、乾燥水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、ベントナイト、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等の二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び硫酸カルシウムからなる群から選択される１以上である、上記（１３）～（１６）のいずれかに記載の製剤。
（１８）当該滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、カカオ脂、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル及びポリエチレングリコール（マクロゴール）からなる群から選択される１以上である、上記（１３）～（１７）のいずれかに記載の製剤。
（１９）被覆層を有する、上記（１）～（１８）のいずれかに記載の製剤。
（２０）被覆層に光安定化物質及び高分子を含有する、上記（１９）記載の製剤。
（２１）被覆層中の光安定化物質が、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄食４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ベンガラ、黒酸化鉄、黄酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及びタルクからなる群から選択される１以上である、上記（２０）記載の製剤。
（２２）当該光安定化物質が三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び／又はタルクである、上記（２１）記載の製剤。
（２３）被覆層中の高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース及びポリビニルアルコールから選択される１以上である、上記（２０）～（２２）のいずれかに記載の製剤。
（２４）被覆層中の高分子がヒプロメロースである、上記（２３）記載の製剤。
（２５）製剤が経口製剤である、上記（１）～（２４）のいずれかに記載の製剤。
（２６）製剤が錠剤、顆粒剤、散剤又はカプセル剤である、上記（２５）記載の製剤。
（２７）有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶である、上記（１１）記載の製剤。
（２８）カプセル剤である、上記（２７）記載の製剤。
（２９）式（Ｉ）：

で示される化合物の非晶質。
（３０）式（Ｉ）：

で示される化合物の酢酸エチル和物結晶。
（３１）式（Ｉ）：

で示される化合物及び高分子を含有する固体分散体。
（３２）当該高分子が、ビニル系高分子、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子から選択される１以上である、上記（３１）記載の固体分散体。
（３３）当該高分子がビニル系高分子であり、当該ビニル系高分子がコポビドン（ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物及びポリ及び水溶性高分子を含有する固体分散体。ビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される１以上である、上記（３２）記載の固体分散体。
（３４）当該ビニル系高分子がコポビドンである、上記（３３）記載の固体分散体。
（３５）式（Ｉ）で示される化合物とコポビドンの重量比が１：３である、上記（３４）記載の固体分散体。
（３６）有効成分として式（Ｉ）で示される化合物が２０．０ｍｇ含まれる、上記（２５）記載の製剤。
（３７）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１３．１°±０．２°、１６．３°±０．２°及び２３．７°±０．２°にピークを有する、上記（３０）記載の酢酸エチル和物結晶。
（３８）ラマンスペクトルにおいて、４２１．２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、５０９．７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１５８５．３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１７０９．９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１及び３０５２．９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１にピークを有する、上記（３０）又は（３７）記載の酢酸エチル和物結晶。
（３９）当該賦形剤が結晶セルロース及び／又はマンニトールである、上記（１７）記載の製剤。
（４０）当該滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウム及び／又は軽質無水ケイ酸である、上記（１８）のいずれかに記載の製剤。

　本発明に係る製剤は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　また、本発明に係る固体状態（結晶及び非晶質）は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤及び／又は予防剤の医薬原体として有用である。

式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）、縦軸はＩｎｔｅｎｓｉｔｙ（強度）を表す。図１の粉末Ｘ線回折パターンのピークリストを示す。表中、Ｐｏｓｉｔｉｏｎは２θ（°）、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙは強度を示す。式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の結晶構造（非対称単位中の構造）を示す。式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）結果を示す。横軸は温度（℃）を、縦軸は熱量（Ｗ／ｇ）を表す。式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）結果を示す。縦軸は熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は温度（℃）を示す。図中のＣｅｌは、セルシウス度（℃）を意味する。式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ^－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。実施例２Ａで用いた、粉砕前の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粒度分布を示す。実施例２Ａで得られた、粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粒度分布を示す。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のＮＭＲを示す。横軸は化学シフト（δ）値を表し、縦軸はプロトンシグナルの相対強度を表す。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。図１０の粉末Ｘ線回折パターンのピークリストを示す。表中、Ｐｏｓｉｔｉｏｎは２θ（°）、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙは強度を示す。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のラマンスペクトルを示す。横軸はラマンシフト（ｃｍ^－１）を表し、縦軸はピーク強度を表す。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）結果を示す。縦軸は熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は温度（℃）を示す。図中のＣｅｌは、セルシウス度（℃）を意味する。実施例３Ｅで用いた、粉砕前の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粒度分布を示す。実施例３Ｅで得られた、粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粒度分布を示す。式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶（粒度分布Ｄ１０：０．８６μｍ、Ｄ５０：３．２９μｍ、Ｄ９０：１０．１５μｍ）を液体クロマトグラフ法により測定した際のクロマトグラムを示す。実施例４Ｂ－１の固体分散体（式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンからなる固体分散体）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）、縦軸はＩｎｔｅｎｓｉｔｙ（強度）を表す。４つのパターンは、上から、６０℃環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル開栓１週間保管後、調製直後である。実施例４Ｂ－２の固体分散体（式（Ｉ）で示される化合物及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（グレードＭＦ）からなる固体分散体）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）、縦軸はＩｎｔｅｎｓｉｔｙ（強度）を表す。４つのパターンは、上から、６０℃環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル開栓１週間保管後、調製直後である。実施例４Ｂ－３の固体分散体（式（Ｉ）で示される化合物及びポビドンからなる固体分散体）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）、縦軸はＩｎｔｅｎｓｉｔｙ（強度）を表す。４つのパターンは、上から、６０℃環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル開栓１週間保管後、調製直後である。実施例４Ｂ－４の固体分散体（式（Ｉ）で示される化合物及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（グレードＬＦ）からなる固体分散体）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）、縦軸はＩｎｔｅｎｓｉｔｙ（強度）を表す。４つのパターンは、上から、６０℃環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル開栓１週間保管後、調製直後である。実施例５Ｃ－１（素錠）及び実施例５Ｄ－１（懸濁液）の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例５Ｅ－１の錠剤について、試験開始時、４０℃７５％相対湿度環境下でポリエチレン瓶閉栓１箇月保管及び４０℃７５％相対湿度環境下でポリエチレン瓶閉栓３箇月保管の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例６Ｂ－１の錠剤について、試験開始時、６０℃褐色ガラス瓶閉栓２週間保管、４０℃褐色ガラス瓶閉栓１箇月間、及び４０℃７５％相対湿度褐色ガラス瓶閉栓１箇月保管の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例６Ｂ－２の錠剤について、試験開始時、６０℃褐色ガラス瓶閉栓２週間保管、４０℃褐色ガラス瓶閉栓１箇月間、及び４０℃７５％相対湿度褐色ガラス瓶閉栓１箇月保管の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例６Ｃ－１の錠剤について、試験開始時、６０℃褐色ガラス瓶閉栓１週間保管、及び４０℃７５％相対湿度褐色ガラス瓶閉栓１週間保管の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例６Ｃ－２の錠剤について、試験開始時、６０℃褐色ガラス瓶閉栓１週間保管、及び４０℃７５％相対湿度褐色ガラス瓶閉栓１週間保管の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例８－１の溶液製剤の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例９Ｃ－１、実施例９Ｃ－２、実施例９Ｃ－３及び実施例９Ｃ－４のカプセル剤の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例１０－１及び実施例１０－２のカプセル剤の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。実施例１１－１、実施例１１－２及び実施例１１－３の溶液製剤について、５℃加温環境下で３日間保管の溶出挙動を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を表す。

　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」および「包含する」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

　特に言及がなければ、本明細書中及び特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、温度、その他の因子に起因する。

　式（Ｉ）：

で示される化合物は、国際公開第２０２３／１９５５２９及び国際公開第２０２３／１９５５３０に記載の化合物（Ｉ－０７７）であり、当該文献の実施例５～６の合成法によって製造することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物がコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害することは、当該文献に記載されている。本明細書において、式（Ｉ）で示される化合物を、化合物（Ｉ）と表記することもある。

　式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。

　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ及び^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物（例えば、重水素変換体等）も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、該同位体に含まれる放射性同位体で置換されたすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究及び／又は診断のツールとして有用である。

　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下又は非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。^１４Ｃ－標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

　本明細書中で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

　本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。本発明において「治療剤及び／又は予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患としては、ウイルス感染症が挙げられ、好ましくはコロナウイルス感染症が挙げられる。
　コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
　コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。

　本明細書中で用いる「式（Ｉ）で示される化合物」は、塩、共結晶、又はそれらの溶媒和物を形成する場合がある。
　本明細書中で用いる「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」には、そのような各種の塩、共結晶、及びそれらの溶媒和物も包含する。

　本明細書中で用いる「塩」とは、例えば「式（Ｉ）で示される化合物」とカウンター分子が同一結晶格子内に規則正しく配列することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。結晶格子中で化合物とカウンター分子との間でプロトン移動することにより、イオン結合を介するものをいう。

　本明細書中で用いる「共結晶」とは、カウンター分子（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ分子）が同一結晶格子内に規則的に配列することを意味し、任意の数のカウンター分子（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ分子）を含んでいても良い。また、共結晶とは、化合物とカウンター分子（ｃｏ－ｆｏｒｍｅｒ分子）との分子間相互作用が、水素結合、ファンデルワールス力などの、非共有結合性かつ非イオン性の化学的相互作用を介するものをいう。

　一般的に、塩は化合物とカウンター分子との間でプロトン移動が生じるとされているが、場合によっては、プロトン移動が完全ではない場合があることも知られている。該状態は、真の塩（ｔｒｕｅｓａｌｔ）ではないため、共結晶と呼ばれることもある。プロトン移動は、温度によって連続的に変わる場合があることも知られている。
　従って、本明細書中で用いる「式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩」は、共結晶を包含し、式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩又は共結晶を指す。

　本明細書における一態様は、式（Ｉ）で示される化合物と、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、硫酸メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、メトキシベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸、アセチルサリチル酸等との製薬上許容される塩又は共結晶である。

　塩形成及び共結晶形成の研究は、その化学構造を変更することなく、薬剤の物理化学的特徴及び得られる生物学的特徴を変更する手段を提供する。塩形成及び共結晶形成は、薬剤の特性に劇的な影響を及ぼし得る。適切な、塩又は共結晶の選択においては、吸湿性、安定性、溶解性及び加工特性も重要な観点である。塩又は共結晶の溶解性は、薬剤として使用するためのその適性に影響を及ぼし得る。水性溶解性が低い場合、ｉｎ　ｖｉｖｏ投与における溶解速度は吸収過程に律速され、低いバイオアベイラビリティをもたらし得る。また、水溶性が低いことにより、注射による投与が困難となり得るため、適切な投与経路の選択に制限が生じ得る。

　「式（Ｉ）で示される化合物」は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。「式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩」は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。

　本明細書中で用いる「溶媒和物」とは、例えば「式（Ｉ）で示される化合物」に対し、任意の数の溶媒分子と規則正しく配列しているものをいう。
　溶媒分子としては、例えば、酢酸エチル、水、エタノール、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン及びｔ－ブタノールが挙げられる。
　好ましくは、酢酸エチル、水、エタノール、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランが挙げられる。
　より好ましくは、酢酸エチル、水、エタノール、アセトン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　最も好ましくは、酢酸エチルである。
　また、「式（Ｉ）で示される化合物」を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。

　本明細書における一態様は、「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物」である。例えば、「式（Ｉ）で示される化合物」に対して、約１モル当量の酢酸エチル分子を含有する。

　本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の固体状態（結晶及び非晶質）に関する。当該固体状態は、単一状態、混合状態のいずれでもよい。当該結晶は単一相結晶、混合結晶のいずれでもよい。

　医薬活性成分は、それぞれの固体状態によって、実質的に異なる物理的特性を有し得る。このような物理的特性の違いは、例えば医薬活性成分（薬物）のバイオアベイラビリティ、純度、製造方法、医薬活性成分を含む医薬組成物（製剤）又は投与方法に大きな影響を与えるため、固体状態の選択は医薬品開発においては、極めて重要である。

　本発明は、他の固体状態と比較して非常に有用な、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質、及び式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を提供する。
　また、本発明は、他の製剤処方と比較して非常に有用な、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する製剤、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する製剤、及び式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を含有する製剤を提供する。
　当該固体状態及び当該製剤は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する。
（１）熱、湿度、溶媒、光等に対する安定性が良好であり、保管安定性が高い。
（２）光照射後に、顕著な着色を示さない。
（３）水又は有機溶媒に対する溶解度が良好である。
（４）水又は有機溶媒に対する溶解速度が速い。
（５）高純度である。
（６）有機溶媒の残存率が低い。
（７）濾過、遠心分離、製剤化等の操作性に優れている。
（８）比容積が小さい。
（９）帯電しにくい。
（１０）環境負荷が少ない条件下、高収率で製造され、大量製造が可能である。
（１１）経口剤、注射剤等の医薬活性成分又はその製造用原体として有用である。
（１２）血管痛を伴わない静脈注射に適したｐＨ範囲に制御できるため、製剤時の液量コントロールや賦形剤の削減などに有利である。
（１３）流動性が良好である。
（１４）圧縮度（％）が低い。

　なお、本明細書中で用いる「結晶」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に規則正しく配列した固体を意味し、そのような規則正しい内部構造を持たない非晶質固体とは区別される。本明細書中で用いる結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよい。
　さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
　「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」は、それらの結晶多形を包含する。
　本明細書中で用いる結晶は重水素変換体であってもよい。本明細書中で用いる結晶は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）で標識されていてもよい。
　結晶形態及び／又は結晶化度は、例えば、Ｘ線回折、ラマン分光、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲなどの分光法によって確認することができる。また、結晶の物理的特性は、示差走査熱量測定、水分吸脱着測定、溶解特性などの多くの技術によって確認することができる。

　本明細書における一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である。
　本明細書中で用いる「無水物」は、「無溶媒和物」、「非溶媒和物」、「無水和物」及び「非水和物」と同義である。
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶は、結晶水の理論含量は０重量％ある。ただし、水分量及び／又は溶媒量の分析においては、結晶表面に付着した付着水及び／又は付着溶媒の影響を受けて、結晶水の理論含量よりも高い値をとることがある。

　本明細書における一態様は、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線、λ＝１.５４１８Å）において、回折角度（２θ）：６．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．９°±０．２°及び２０．３°±０．２°に特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である。

　本明細書における一態様は、ＣｕＫα線（λ＝１.５４１８Å）、２９８Ｋ（２５℃）で単結晶構造解析を実施した場合、
以下の結晶学的データ：
空間群：Ｐｂｃａ
ａ＝１４.６７Å±０．０５Å
ｂ＝１１.８３Å±０．０５Å
ｃ＝２７.１０Å±０．０５Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
により特徴付けられる、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である。

　本明細書における一態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、融点が２６１．３℃±２℃である、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である。
　本明細書における一態様は、示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、融点が２６５．６℃±２℃である、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である。

　本明細書における一態様は、ラマンスペクトルにおいて、４１５．２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、５０２．７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１４３１．４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１７１４．８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１及び３０６５．４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１に特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である。

　本明細書における式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のＤ５０は、例えば０．０２～２００μｍ、好ましくは０．１～１５０μｍ、より好ましくは０．２～１００μｍである。本明細書における式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のＤ９０は、例えば０．０５～３００μｍ、好ましくは０．５～２００μｍ、より好ましくは１．０～１５０μｍである。
　本発明の製剤に用いる、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のＤ５０は、例えば０．０２～２０μｍ、好ましくは０．１～１０μｍ、より好ましくは０．２～８μｍである。本発明の製剤に用いる、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のＤ９０は、例えば０．０５～４０μｍ、好ましくは０．２～２０μｍ、より好ましくは０．５～１６μｍである。なお、製剤の種類によっては、Ｄ５０が２００～１５００ｎｍ程度の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粒子を用いることができる。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対して、約１モル当量の酢酸エチル分子を含有する結晶である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及び酢酸エチルからなり、存在モル比が１：１である、「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶」である。当該結晶中の酢酸エチルの理論含有量は約１４．４重量％である。
　本発明の「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶」の酢酸エチル含量は、例えば４～２０重量％、好ましくは９～１８重量％、より好ましくは１２～１６重量％である。なお、酢酸エチル含有量の分析において、結晶に付着した水や酢酸エチルの影響で、含有量が高くなる場合、測定前に結晶中の酢酸エチルの一部が脱離し、含有量が低くなる場合がある。

　本発明の一態様は、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線、λ＝１.５４１８Å）において、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１３．１°±０．２°、１６．３°±０．２°及び２３．７°±０．２°に特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶である。

　本発明の一態様は、示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、１２９．５℃±２℃に吸熱ピーク及び重量減少を示す、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶である。

　本発明の一態様は、ラマンスペクトルにおいて、４２１．２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、５０９．７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１５８５．３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１７０９．９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１及び３０５２．９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１に特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶である。

　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のＤ５０は、例えば０．１～２００μｍ、好ましくは０．３～１５０μｍ、より好ましくは０．５～１００μｍである。本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のＤ９０は、例えば０．２～３００μｍ、好ましくは０．５～２００μｍ、より好ましくは１～１５０μｍである。
　本発明の製剤に用いる、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のＤ５０は、例えば０．１～２５μｍ、好ましくは０．５～１０μｍ、より好ましくは１～８μｍである。本発明の製剤に用いる、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のＤ９０は、例えば０．２～４０μｍ、好ましくは１～２０μｍ、より好ましくは２～１５μｍである。

　本明細書における一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質である。

　本明細書中で用いる「非晶質」は「非晶質固体」、「アモルファス」、「ガラス」と同義であり、結晶のような規則正しい構造を持たない固体状態を意味する。構成する原子、イオン、分子などが三次元的に秩序だった繰返し周期をもたない。
　本明細書において「非晶質」とは、実質的に非晶質状態であることをいう。例えば、組成物中に存在する医薬活性成分（薬物）のうちの、８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上が非晶質形態にあることを意味する。また、結晶化度としては、例えば、約２０％以下の結晶化度、好ましくは約１０％以下の結晶化度、より好ましくは約５％以下の結晶化度、最も好ましくは約１％以下の結晶化度を有することを意味する。
　非晶質固体は、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象を起こさないことから、粉末Ｘ線回折測定で確認することができる。非晶質固体の粉末Ｘ線回折パターンは、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターンであり、ハローパターンとも呼ばれる。また、非晶質固体は、結晶のような偏光を示さないことから、顕微鏡又はデジタルマイクロスコープの偏光観察モードで確認することができる。その他には、例えば、ラマン分光、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲなどの分光法、示差走査熱量測定などの技術によって確認することができる。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体であって、式（Ｉ）で示される化合物が非晶質である、固体分散体である。
　本発明の一態様は、粉末Ｘ線回折測定においてハローパターンを示す、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及び高分子を含有する固体分散体である。

　本明細書中で用いる「固体分散体」は、医薬活性成分（薬物）と高分子を含有する。固体分散体とは、医薬活性成分（薬物）と高分子を混合した後、固化し、高分子中に非晶質の医薬活性成分（薬物）を安定的に分子分散させたマトリックスのことをいう。詳しくは、固体分散体とは、医薬活性成分（薬物）と高分子を一度共溶媒中で溶解・混合した後、固化し、高分子中に非晶質の医薬活性成分（薬物）を安定的に分子分散させたマトリックスのことをいう。その製造方法としては、スプレードライ法（溶媒除去法）、加熱溶融法及び混合粉砕法（メカノケミカル法）等がある。
　結晶性の難溶性薬物について、固体分散体化することによって、医薬活性成分（薬物）を非晶質化し、溶解度及び溶解速度の改善を図ることができる。

　本明細書において「溶解性を改善する」とは、水、又は緩衝液などへの式（Ｉ）で示される化合物の溶解度が増加することを意味する。具体的には、例えば、固体分散体、又は固体分散体を含有する医薬組成物（製剤）を溶出試験で評価するとき、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を含有する固体分散体（あるいは、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体中における化合物（Ｉ））の溶解度が化合物（Ｉ）自体の溶解度の１．５倍以上、他の態様として２倍以上、さらに他の態様として５倍以上、更なる態様として１０倍以上であることと規定する。

　本明細書において「固体分散体が安定」とは、固体分散体の経時安定性試験において、固体分散体中の非晶質状態である式（Ｉ）で示される化合物が結晶化をしないことを意味する。

　本発明の固体分散体に使用する高分子は、製剤学的に使用できるものであれば良く、２種以上の混合物であっても良い。当該高分子は、ビニル系高分子、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子、ポリエーテル系高分子等が挙げられる。好ましくは、ビニル系高分子、セルロース系高分子及びアクリル酸系高分子、より好ましくはビニル系高分子である。

　本発明の固体分散体に使用するビニル系高分子としては、コポビドン（本明細書中、ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ＰＶＰＶＡと表記することもある）、ポリビニルピロリドン（本明細書中、ポビドンと表記することもある）、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。好ましくは、コポビドン、ポリビニルピロリドンであり、特に好ましくは、コポビドンである。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンを含有する固体分散体である。

　本発明の固体分散体に使用するセルロース系高分子としては、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（本明細書中、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと表記することもある）、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース（本明細書中、ＨＰＣと表記することもある）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（本明細書中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣと表記することもある）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、メチルセルロース（本明細書中、ＭＣと表記することもある）、メチルヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、粉末セルロース、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースであり、特に好ましくは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。

　本発明の固体分散体に使用するアクリル酸系高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタクリレートコポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。好ましくは、メタクリル酸コポリマーＬである。

　本発明の固体分散体は、「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」と高分子の重量比が、例えば１：０．１～１：５０、好ましくは１：０．５～１：２５、より好ましくは１：１～１：１０、特に好ましくは１：１～１：６である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物とコポビドンの重量比が１：３である固体分散体である。

　本発明の固体分散体の製造方法は、公知の方法を採用することができる。例えば、「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」と高分子を、製薬上許容される溶媒に溶解及び／又は懸濁した後、当該溶媒を留去し製造する。
　当該溶媒は、高分子の存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が非晶質状態で維持し得る溶媒であれば特に制限されない。例えば、ＩＣＨ－Ｑ３Ｃ（医薬品の残留溶媒ガイドライン）において、クラス３の溶媒（毒性が低く、ヒトの健康に及ぼすリスクも低いと考えられる溶媒）が挙げられる。具体的には、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、塩化メチレン、又はこれらの混合溶媒及び水との混合溶媒が挙げられる。好ましくは、アセトン、又はアセトン及びエタノールの混合溶媒、より好ましくはアセトンである。
　当該溶媒の量としては、式（Ｉ）で示される化合物が非晶質状態となり得るのに必要な量であれば特に制限されない。「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」と高分子との重量に対し、例えば１～１００倍量（ｗ／ｗ）、好ましくは５～２０倍量（ｗ／ｗ）である。
　当該溶媒を留去する方法としては、溶媒を留去する方法であれば特に限定されないが、例えば噴霧乾燥法、減圧乾燥法、通風乾燥法等が挙げられる。

　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体のＤ５０は、例えば０．１～５００μｍ、好ましくは０．５～２００μｍ、より好ましくは１～１００μｍである。
　本発明の「式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体」の粉末Ｘ線回折パターンは、ハローパターンを示す。

　本発明は、「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」を有効成分として含有する、製剤に関する。
　本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等は、１～１００ｍｇ含まれていてもよく、好ましく５～５０ｍｇ含まれていてもよい。特に好ましくは、２０～４０ｍｇである。
　当該製剤としては、例えば経口剤、非経口剤、好ましくは経口剤、より好ましくは経口投与する固形製剤、特に好ましくは、錠剤、顆粒剤、散剤又はカプセル剤である。

　経口剤としては、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等が挙げられる。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠であってもよく、散剤及び顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤又は徐放性カプセル剤であってもよい。

　非経口剤としては、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等が挙げられる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する製剤である。
　本発明の「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する製剤」は、公知の方法で製造することができる。当該製剤は製薬上許容される添加剤を配合してもよく、例えば崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤等が挙げられる。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を有効成分として含有する製剤である。本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンを含む固体分散体を有効成分として含有する製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を有効成分として含有する製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を有効成分として含有する製剤である。
　製剤の好ましい形態としては固形製剤が挙げられ、特に好ましくは顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤である。

　「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する顆粒剤」の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法である。好ましくは、水や結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法、又は圧縮成形して水を使用しない乾式造粒法や溶融造粒法である。医薬活性成分（薬物）や添加剤等を混合する機械として、Ｖ型混合機やコンテナブレンダーを使用することができる。また、造粒する機械としては、湿式押出造粒機、流動層造粒機、撹拌造粒機、乾式破砕造粒機や溶融押出造粒機を使用することができる。

　「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する錠剤」の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、上記方法によって顆粒を製造し、さらに、この顆粒に対して、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤等を混合し、当該混合顆粒を打錠機で打錠し、又は、医薬活性成分（薬物）、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤等を混合し、当該混合物を打錠機で打錠する。有効成分や添加剤等を混合する機械として、Ｖ型混合機やコンテナブレンダーを使用することができる。また、打錠機としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を使用することができる。

　当該崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポリビニルアルコール、クロスポビドン等が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、特に好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンである。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体及びクロスカルメロースナトリウムを含有する固形製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンを含む固体分散体並びにクロスカルメロースナトリウムを含有する固形製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びクロスポビドンを含有する固形製剤である。
　固形製剤の好ましい形態としては顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられ、特に好ましくは錠剤である。

　当該賦形剤としては、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、乳糖、無水乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末麦芽糖水あめ、マルチトール、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン（本明細書中、コーンスターチと表記することもある）、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、粉末セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸塩誘導体、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン、乾燥水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、ベントナイト、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等の二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース及び／又はマンニトールである。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース及びマンニトールを含有する固形製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンを含む固体分散体、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース並びにマンニトールを含有する固形製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、クロスポビドン及び結晶セルロースを含有する固形製剤である。
　固形製剤の好ましい形態としては顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられ、特に好ましくは錠剤である。

　当該滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、タルク、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、カカオ脂、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（本明細書中、マクロゴールと表記することもある）等が挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムであり、特に好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又は軽質無水ケイ酸である。

　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム及び軽質無水ケイ酸を含有する固形製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンを含む固体分散体、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、マンニトール並びにフマル酸ステアリルナトリウム及び軽質無水ケイ酸を含有する固形製剤である。
　本発明の一態様は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、クロスポビドン、結晶セルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する固形製剤である。
　固形製剤の好ましい形態としては顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられ、特に好ましくは錠剤である。

　本発明の「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する製剤」は、光安定化物質を含有しても良い。
　本発明の一態様は、「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び光安定化物質を含有する製剤」である。

　本発明製剤の光安定化物質は、製剤中に配合してもよく、製剤の表面を被覆してもよいが。好ましくは、製剤の表面を被覆する、被覆層中に光安定化物質を含有する製剤である。製剤の被覆層中に光安定化物質を含有することにより、製剤中に含有する式（Ｉ）で示される化合物の光安定性を向上し、又は製剤の変色を防止することができる。

　本発明の製剤は、被覆層を有し、被覆層中に光安定化物質及び高分子を含有しても良い。本発明の製剤は、顆粒剤や錠剤を製造後、当該顆粒剤や錠剤を被覆層で被覆することがある。本発明の製剤は、コーティング錠やコーティング顆粒であってもよい。
　顆粒剤に被覆層を形成する際、流動層造粒コーティング機、流動層転動コーティング機等を用いることができる。錠剤に被覆層を形成する際、パンコーティング機、通気式コーティング機等を用いることができる。コーティング機の中で、顆粒剤や錠剤を流動させながら、この顆粒剤や錠剤に当該コーティング液を噴霧、乾燥し、被覆層を形成する。

　本発明の一態様は、「被覆層を有する、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する固形製剤」である。本発明の一態様は、「光安定化物質及び高分子を含有する被覆層を有する、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する固形製剤」である。
　「式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物」の好ましい形態としては、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶又は式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を使用することができる。
　固形製剤の好ましい形態としては、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられ、特に好ましくは錠剤又はカプセル剤である。

　光安定化物質としては、光を遮蔽する遮光効果のある遮光物質、光を吸収する効果のある光吸収物質がある。例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄食４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ベンガラ、黒酸化鉄、黄酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タルク等が挙げられる。好ましくは、光安定化物質が三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び／又はタルクである。

　被覆層中の高分子としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ポリビニルアルコール等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロースである。

　本発明の一態様は、「三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び／又はタルクを含有する被覆層を有する、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を有効成分として含有する固形製剤」である。本発明の一態様は、「三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タルク及びヒプロメロースを含有する被覆層を有する、式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を有効成分として含有する固形製剤」である。
　本発明の一態様は、「三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び／又はタルクを含有する被覆層を有する、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を有効成分として含有する固形製剤」である。本発明の一態様は、「三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タルク及びヒプロメロースを含有する被覆層を有する、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を有効成分として含有する固形製剤」である。
　固形製剤の好ましい形態としては、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられ、特に好ましくは錠剤である。

　本発明の固形製剤中の被覆層の含有量は、特に限定はされないが、製剤全量に対して、０．１～２０重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましくは１～８重量％である。被覆層を２種以上使用する場合、被覆層の全量が、上記含有量の範囲であればよい。

　本発明の固形製剤には、光安定化物質及び高分子とともに可塑剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格又は食品添加物公定書等に収載されている可塑剤を使用することができる。例えば、可塑剤としては、クエン酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、界面活性剤、モノステアリン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。

　本発明の一態様は、「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、結晶セルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムを含有する固形製剤」である。
　固形製剤の好ましい形態としては、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が挙げられ、特に好ましくはカプセル剤である。

（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
　粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶形態及び結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターン（ハローパターンとも呼ばれる）を示す。

　本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本から選択される。
　複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つ又は二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたパターンを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に一致するといえる。

　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

　以下の図において表示されるピークの強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプルの高さ変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長を用いて得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。

　粉末Ｘ線回折装置と温度及び／又は相対湿度の制御装置を組み合わせることで、特定の温度及び／又は相対湿度下における粉末Ｘ線回折測定を行うことが出来る。
　例えば、吸湿により無水物結晶が水和物結晶へ変化する場合、脱水により水和物結晶が無水物結晶へ変化する場合、溶媒脱離により溶媒和物結晶が無水物結晶へ結晶転移する場合、吸湿・脱水により無水物結晶と水和物結晶が可逆的に変化する場合などは、特定の温度及び／又は相対湿度下での測定、温度及び／又は相対湿度を連続的に変化させる測定が適している。そのような場合に、変化が起こる相対湿度及び結晶水及び／又は結晶溶媒の量を推察することが可能である。

　式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターン及び特徴的なピークの回折角度（２θ）により識別可能である。式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態（例えば、式（Ｉ）で示される化合物の無水物、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶）は、特徴的なピークの存在によって他の結晶形態と区別することができる。

（粉末Ｘ線回折－示差走査熱量同時測定（ＸＲＤ－ＤＳＣ））
　粉末Ｘ線回折と示差走査熱量の同時測定（ＸＲＤ－ＤＳＣ測定）は、温度及び／又は相対湿度に対する、結晶形態（結晶構造）の変化と熱量変化を同時に観察できる。例えば、吸湿により無水物結晶が水和物結晶へ結晶転移する場合、脱水により水和物結晶が無水物結晶へ結晶転移する場合、溶媒脱離により溶媒和物結晶が無水物結晶へ結晶転移する場合、吸湿・脱水により無水物結晶と水和物結晶が可逆的に結晶転移する場合などの結晶形態（結晶構造）変化の観察に適している。

（単結晶構造解析）
　単結晶構造解析は結晶形態を特定する方法の一つで、結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）及び３次元構造モデルを得ることができる。単結晶構造解析については、桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Ｓｔｏｕｔ＆Ｊｅｎｓｅｎ著Ｘ－ＲａｙＳｔｒｕｃｔｕｒｅＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅ, ＭａｃｍｉｌｌａｎＣｏ., ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６８）などを参照とする。
　光学異性体、互変異性体、幾何異性体、塩、共結晶、溶媒和物（水和物）の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
　なお、単結晶Ｘ線回折実験は、低温で測定を行うことにより、データの質が向上することが知られているため、測定結晶に応じて室温又は低温で測定を行う。また、水和物及び／又は溶媒和物の単結晶Ｘ線回折実験は、測定前に結晶をパラフィンオイル等でコーティングすることにより、データの質が向上することが知られている。

（ラマン分光法）
　ラマンスペクトルは分子又は複合体系の振動の特徴を示す。その起源は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。即ち、ラマンスペクトルは、対象分子に光子が入射されたときに発せられる、極めて波長の狭いスペクトル線であるため、光源としてはレーザー等が用いられる。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。
　一般に、ラマンスペクトルにおける波長シフト量（ｃｍ^－１）は±２ｃｍ^－１の範囲内で誤差が生じ得るから、ラマンスペクトルピークの値は±２ｃｍ^－１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおけるラマンスペクトルピークが完全に一致する結晶だけでなく、ラマンスペクトルピークが±２ｃｍ^－１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

（赤外吸収スペクトル測定法（ＩＲ法））
　赤外吸収スペクトル測定法は、赤外線が試料を通過するときに吸収される度合いを、各波数について測定する方法である。赤外吸収スペクトルは通例、横軸に波数を、縦軸に透過率又は吸光度をとったグラフで示される。吸収ピークの波数及び透過率（又は吸光度）はグラフ上で読み取ることができるほか、データ処理装置による算出値を用いることができる。赤外吸収スペクトルはその物質の化学構造によって定まる。従って、種々の波数における吸収を測定して物質を確認又は定量することができる。結晶多形の判別は、その結晶多形に特徴的な官能基、即ち、主として結晶構造中の水素結合に関与する官能基、例えばＣ＝Ｏ結合、ＯＨ結合及びＮＨ結合等ならびに、その他特徴的な官能基、例えば、Ｃ－Ｘ（ハロゲン）結合、Ｃ＝Ｃ結合及びＣ≡Ｃ結合等の吸収帯を比較することによって行なうことができる。特徴的な官能基に対応する約２０個の吸収ピーク、より好ましくは約１０個の吸収ピーク、最も好ましくは約５個の吸収ピークから選択される。通例、試料の吸収スペクトルは波数４０００ｃｍ^－１～４００ｃｍ^－１の範囲で測定する。吸収スペクトルの測定は装置の分解能、波数目盛り及び波数精度の確認を行なったときと同一の操作条件の下で行なう。

　一般に、赤外吸収スペクトル測定における吸収帯（ｃｍ^－１）は±２ｃｍ^－１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の吸収ピークの値は±２ｃｍ^－１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。従って、赤外吸収スペクトル測定における吸収帯のピークが完全に一致する結晶だけでなく、吸収帯のピークが±２ｃｍ^－１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

　赤外吸収スペクトルの測定方法は、臭化カリウム錠剤法、溶液法、ペースト法、液膜法、薄膜法、気体試料測定法、ＡＴＲ法、拡散反射法等がある。このうち、ＡＴＲ法（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　ｔｏｔａｌ　ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）は全反射測定法と呼ばれ、反射法の一つである。この方法は、ＫＲＳ－５のような高い屈折率の物質で作られたプリズムの表面に試料を密着させ、プリズムに対して臨界角以上の角度で光を入射させ、プリズムと試料の境界で全反射された光を測定して吸収スペクトルを得る方法である。ＡＴＲ法で測定できる条件の一つは、プリズムの屈折率が試料よりも大きいことであるので、試料によってプリズムの材質を変える必要がある。また、その他の条件として、プリズムと試料が密着していなければならない。従って、液体、粉末、プラスチック、軟らかいゴム等の測定に適しており、試料を化学的又は物理的に処理することなく測定できる利点がある。一方、拡散反射法は、粉末試料の測定において臭化カリウム錠剤を作らず、粉末のまま測定する方法である。光を試料にあてると、粉末表面で正反射して外部に出る光と、試料内部に入って透過と拡散を繰り返したのちに表面に出る拡散反射光（散乱光）とが生じるが、拡散反射法においては、後者を用いて吸収スペクトルを得る。

（固体^１３Ｃ－ＮＭＲ（核磁気共鳴））
　固体^１３Ｃ－ＮＭＲは、（ｉ）スペクトル数と対象化合物の炭素数が一致すること、（ｉｉ）化学シフト範囲が^１Ｈ－ＮＭＲに比べ広いこと、（ｉｉｉ）シグナルが固体^１Ｈ－ＮＭＲに比べてシャープであること、（ｉｖ）添加物が含まれていても、相互作用がない場合は、化学シフトが変化しないこと等から、結晶形の特定に有用である。なお、用いられる特定の分光計及び分析者の試料調製技法に応じて観察される化学シフトは、わずかに変動することが予想される。固体^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおける誤差範囲はおよそ±０．５ｐｐｍである。

（示差走査熱量測定法（ＤＳＣ））
　示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
　ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度又は時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度（外挿融点開始温度）、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値及びエンタルピーに関する情報を得ることができる。
　ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。従って、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度（外挿融点開始温度）のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度（外挿融点開始温度）における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。

（示差熱－熱重量同時測定法（ＴＧ／ＤＴＡ））
　示差熱－熱重量同時測定法（ＴＧ／ＤＴＡ）は、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の重量及び熱的性質を測定する方法である。
　ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度又は時間に係る重量及び熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）及びＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量及び熱量変化の情報を得ることができる。
　ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。従って、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度（外挿融点開始温度）のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。

（水分吸脱着等温線測定法（ＤＶＳ））
　水分吸脱着等温線測定法（ＤＶＳ）は、測定対象の固体について各相対湿度条件下での重量変化を測定することで、水分の吸着、脱着挙動を計測する測定法である。
　基本的な測定法として、０％ＲＨ（相対湿度０％）での乾燥重量を基準とし、５％又は１０％ごとに相対湿度を上げ、それぞれの相対湿度での重量安定化後、基準値からの重量増加から、吸着水の量を求める事が出来る。同様に、１００％ＲＨ又は９５％ＲＨから５％又は１０％ごとに相対湿度を下げる事で、水の脱着量を測定する事が可能である。
　各相対湿度での重量変化値をプロットすることで、吸脱着等温線を得ることができる。この結果から、各湿度における付着水分の吸着、脱着現象の考察が可能である。
　付着水及び結晶水の吸脱着は粒子径、結晶化度、晶癖等の影響を受けるため、測定結果は多少変化し得る。

　示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、示差熱－熱重量同時測定法（ＴＧ／ＤＴＡ）、水分吸脱着等温線測定法（ＤＶＳ）、カールフィッシャー水分計、ガスクロマトクラフィーは、結晶「表面」の付着水及び／又は付着溶媒（残留溶媒）も検出する分析法である。当該分析において、結晶表面に付着水及び／又は付着溶媒が存在する試料を測定した場合は、水和物結晶中の結晶水の理論含量、及び／又は溶媒和物結晶中の結晶溶媒の理論含量よりも、高い水分量及び／又は溶媒量を示すことがある。
　それに対し、粉末Ｘ線回折、単結晶構造解析は、結晶の「内部構造」を分析する測定法であり、結晶「表面」の付着水及び／又は付着溶媒（残留溶媒）の有無にかかわらず、同じ位置に特徴的なピークを示す。ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法（ＩＲ法）も同様である。従って、粉末Ｘ線回折、単結晶構造解析、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法（ＩＲ法）においては、結晶中の理論含量よりも高い水分量及び／又は溶媒量を示す場合であっても、明細書記載の特徴的なピークを有する限り、実質的に同一の結晶であると解釈することができる。

（粒度分布）
　本明細書中で用いる「Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０」は、粉末の集合の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが１０％、５０％、９０％となる点の粒子径を意味し、乾式法又は湿式法により測定することができる。

　以下に実施例、参考例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれらにより限定されるものではない。数値（例えば、量、温度等）に関しては、いくらかの誤差及び偏差は考慮されるべきである。
　特筆しない限り、％は成分の重量％及び組成物の全重量の重量％であり、圧力は大気圧か又はそれに近い圧力である。

（化合物の同定方法）
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ_６、ＣＤＣｌ_３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件Ａ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件Ｂ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。

（式（Ｉ）で示される化合物の製造法）
　「式（Ｉ）で示される化合物」は、国際公開第２０２３／１９５５２９及び国際公開第２０２３／１９５５３０に記載の、化合物（Ｉ－０７７）であり、当該文献記載の実施例５～６の合成法によって製造することができる。また、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。

（実施例１：式（Ｉ）で示される化合物（化合物（Ｉ））の合成）

工程１　化合物３の合成
　２．６４ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（３１ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶液に、化合物１（１２ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を－７８℃で１５分かけて滴下した。－７８℃で１時間攪拌した。１．９ｍｏｌ／Ｌ　塩化亜鉛の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（４３ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。室温で２時間撹拌した。化合物２（９．１ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、水（８０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロパノール（４０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取してイソプロパノールで洗浄した。風乾して化合物３（１４．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、７．１８―７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３、ＲＴ＝２．７０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件Ａ

工程２　化合物４の合成
　化合物３（１４．８ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）に酢酸（４０ｍＬ）と濃塩酸（４１ｍＬ）を加え、１１０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に水（８０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾取して水で洗浄した。風乾して化合物４（１１．６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５７（ｓ，１Ｈ）、１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５、ＲＴ＝１．８１ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件Ａ

工程３　化合物５の合成
　化合物４（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、５－クロロピリジン－３－ボロン酸（１．１４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．９９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．０４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．３４ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）を混合し、溶液を常温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物５（１．１５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：７．３５－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４－７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６、ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件Ａ

工程４　化合物６の合成
　化合物５（５２０ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０５ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．２ｍＬ）を混合した溶液に、２－ブロモアセトニトリル（２６９μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、常温で終夜撹拌した。氷冷下で反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９９：１）で精製し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物６（２９１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２３－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５、ＲＴ＝２．１７ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件Ａ

工程５　化合物（Ｉ）の合成
　化合物６（２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン　トリフルオロ酢酸塩（１７．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．５μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を混合し、溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（０．０５ｍＬ）、ヘキサン（０．１２５ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（０．１２５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（２２．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０２（４Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１６－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２、ＲＴ＝２．２７ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件Ａ

（実施例１Ａ：化合物（Ｉ）の生物試験）
　以下に、本発明に係る化合物の生物試験例を記載する。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害するものであればよい。
　具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ_５０は５０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。ＥＣ_５０は１０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
　式（Ｉ）で示される化合物の生物試験結果は、国際公開第２０２３／１９５５２９及び国際公開第２０２３／１９５５３０に化合物（Ｉ－０７７）として記載されている。

試験例１：ｈｕｍａｎ　ＴＭＰＲＳＳ２、ＡＣＥ２発現ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２－ＴＭＰＲＳＳ２細胞）を用いたＣｙｔｏｐａｔｈｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）抑制効果確認試験
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
　予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・細胞及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
　ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２－ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＧＣＰ－ＳＬ２２２、５×１０^３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２００－６００ＴＣＩＤ_５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ_２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注及び発光シグナルの測定
　３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
＜各測定項目値の算出＞
・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ_５０）算出
　ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ_５０として算出する。

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells

min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き

　本発明に係る、式（Ｉ）で示される化合物を本質的に上記のとおり試験した。ＥＣ_５０値を以下に示す。
（結果）
化合物（Ｉ）：１．６６ｎＭ

試験例２：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性試験
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　３ＣＬ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
　Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ_２（配列番号：１）
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
　Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（^１３Ｃ_６，^１５Ｎ）－Ｇｌｎ（配列番号：２）
　Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（^１３Ｃ_６，^１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Atherton, E.; Sheppard, R. C.,“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.及びBioorg. Med. Chem.、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
　Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（^１３Ｃ_６，^１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、及び樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　Ｃ４　ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
　本試験では、２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
　予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
　準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６ｎＭ又は０．６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３～５時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０６７μＭ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％　ギ酸、１０又は２５％　アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
　反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０　ｉＦｕｎｎｅｌ　Ｑ－ＴＯＦ）、又はＲａｐｉｄ　Ｆｉｒｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　３６５及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、　６４９５Ｃ　Ｔｒｉｐｌｅ　Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％　イソプロパノール、１５％　アセトニトリル、５ｍＭ　ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％　トリフルオロ酢酸、０．０９％　ギ酸）を用いる。
　質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ又は同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ　ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝　Ｐｒｏｄｕｃｔ　ａｒｅａ値／　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　ａｒｅａ値
・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ_５０）算出
　ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ_５０として算出する。

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100

Control(-)：the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+)：the average of P/IS of DMSO control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き

　本発明に係る、式（Ｉ）で示される化合物を本質的に上記のとおり試験した。ＩＣ_５０値を以下に示す。
（結果）
化合物（Ｉ）：０．０００３６μＭ

試験例３：粉末Ｘ線回折実験（ＸＲＰＤ）
　日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた、固体状態（結晶及び非晶質）並びに固体分散体の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
測定条件１：
粉末Ｘ線回折装置：リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１.５４１８Å）
管電流：２００ｍＡ
管電圧：４５ｋＶ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：２．５°
サンプリング幅：０．０２°
検出器：ＨｙＰｉｘ－３０００（２次元検出モード）

試験例４：温度及び／又は相対湿度制御下での、粉末Ｘ線回折パターンの測定
　Ｘ線回折装置付属のアッタチメントを用いて、測定試料部の温度及び相対湿度を制御し、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従って、粉末Ｘ線回折測定を行う。測定条件を以下に示す。
測定条件２：
（Ｘ線回折測定）
粉末Ｘ線回折装置：リガク製ＲＩＮＴ２１００Ｕｌｔｉｍａ＋
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１.５４１８Å）
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の測定範囲：５°－３５°
サンプリング幅：０．０２°
スキャンスピード：６０°／ｍｉｎ
（温度及び相対湿度の制御）
温度コントローラ：リガク製　ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ
湿度コントローラ：リガク製　ＨＵＭ－１

試験例５：単結晶構造解析の測定と解析方法
　各実施例で得られた結晶の単結晶構造解析を行った。測定条件及び解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製　ＸｔａＬＡＢ　Ｐ２００　ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
温度コントローラ：リガク社製　試料吹付低温装置
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ　１．１７１．３９．４６ｅ　（Ｒｉｇａｋｕ　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，　２０１８）
（データ処理）
ソフト：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ　１．１７１．３９．４６ｅ　（Ｒｉｇａｋｕ　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，　２０１８）
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
　直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子は、特に記載のない限りＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ　ａｔｏｍとして取り扱った。また、水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
　以下の構造図の作図には、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した（３０％　ＰＲＯＢＡＢＩＬＩＴＹ　ｌｅｖｅｌ）。

試験例６：ラマンスペクトルの測定
　各実施例で得られた結晶のラマンスペクトルの測定とベースライン補正を行った測定条件を以下に示す。
測定条件１
測定方法：顕微レーザーラマン分光法
レーザー波長：６７１ｎｍ
積算回数：１回
露光時間：１秒

試験例７：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
　各実施例で得られた結晶のＤＳＣの測定を行った。アルミニウムパンに試料を量り、簡易密封して測定した。測定条件を以下に示す。なお、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定は±２℃の範囲内で誤差が生じうる。
装置：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＤＳＣ／ＴＡ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　
測定温度範囲：－１０℃－２７０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ_２　５０ｍＬ／分

試験例８：示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）
　各実施例で得られた、固体状態（結晶及び非晶質）並びに固体分散体の示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を行った。各実施例で得られた試料を量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
装置：日立ハイテクノロジーズ　ＴＧ/ＤＴＡ　ＳＴＡ７２００ＲＶ
測定温度範囲：室温－３５０℃
昇温速度：１０℃／分

試験例９：水分吸脱着等温線測定（ＤＶＳ）
　各実施例で得られた結晶の水分吸脱着等温線測定（ＤＶＳ）を行った。各実施例で得られた結晶をアルミニウムパンに量り、２５℃相対湿度０％で静置した。化合物が十分に乾燥し重量が安定した後に測定を開始し、相対湿度が０%から９５％まで５％ずつ変化した時の重量を記録した。次に、相対湿度が９５％から０％まで５％ずつ変化した時の重量を記録した。
装置：Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製　ＤＶＳ　Ａｄｖｅｎｔｕｒｅ

試験例１０：粒度分布／乾式法
　各実施例で得られた、結晶及び固体分散体の粒度分布を測定した。粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式法にて測定した。
測定条件１
装置：ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（シンパテック社製）
レンジ：Ｒ１
分散圧：２ｂａｒ
トリガー条件：ストップ２秒測定濃度≦０．５％又は１０秒実時間
測定条件２
装置：ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（シンパテック社製）
レンジ：Ｒ３
分散圧：２ｂａｒ
トリガー条件：ストップ２秒測定濃度≦０．５％又は１０秒実時間
測定条件３
装置：マイクロトラックＭＴ３２００ＩＩ型（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）

試験例１１：粒度分布／湿式法
　各実施例で得られた結晶の粒度分布を測定した。粒度分布は、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置　マイクロトラックＭＴ３２００ＩＩ型（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて湿式法にて測定した。
測定範囲：０．２４３～１４０８μｍ
溶媒：水
溶媒屈折率：１．３３３
測定時間：３０秒
粒子形状：非球形
粒子透過性：透過
粒子屈折率：１．８１

（実施例１Ｂ：化合物（Ｉ）の固体状態の分析）
　上記実施例１の合成方法で製造した化合物（Ｉ）について、粉末Ｘ線回折実験、示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を行い、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶であることを確認した。

（実施例２：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の分析）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、粉砕を行い、粉末Ｘ線回折実験、単結晶構造解析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）、水分吸脱着等温線測定法（ＤＶＳ）、ラマンスペクトル測定、粒度分布の測定を行った。

（実施例２Ａ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粉砕）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、１０００μＭメッシュで篩過した後、以下条件で粉砕を行った。
装置：Ａ－Ｏジェットミル（株式会社セイシン企業）
供給方法：フィーダー
供給速度：２０ｇ／時間
粉砕圧：０．３０ＭＰａ
供給圧：０．４０ＭＰａ

（実施例２Ｂ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粉末Ｘ線回折実験）
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、上記試験例３記載の測定条件１で粉末Ｘ線回折実験を行った。
　当該粉末Ｘ線回折パターンを図１に、粉末Ｘ線回折パターンのピークリストを図２に示す。以下、粉末Ｘ線回折パターンのピークリストの表中、Ｐｏｓｉｔｉｏｎは２θ（°）、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙは強度を示す。
　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．３±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．８°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．８°±０．２°及び３０．６°±０．２°にピークが認められた。
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２３．８°±０．２°に特徴的なピークを示した。
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．９°±０．２°及び２０．３°±０．２°に特徴的なピークを示した。

（実施例２Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の単結晶構造解析）
＜単結晶の調製方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の結晶１ｍｇに、４００μＬのメタノールを添加し、５０℃に加熱して溶解させた。当該溶液を、１．５ｍＬのＨＰＬＣバイアルに分注して、ＨＰＬＣバイアルの蓋をし、蓋にシリンジ針を刺して、室温にて静置した。溶媒蒸発法により単結晶を調製した。
＜単結晶構造解析＞
　上記試験例５に記載の方法で、単結晶回折実験及び解析を行った。なお、Ｃｌ１とＣｌ７Ｃ、Ｈ５ＣＡとＨ６ＣＡはディスオーダーの関係にあるため、Ｃｌ１：Ｃｌ７Ｃ＝０．７５：０．２５、Ｈ５ＣＡ：Ｈ６ＣＡ＝０．２５：０．７５の占有率で解析した。

　当該単結晶構造解析の結果を以下に示す。Ｒ_１（Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０５５５であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。

　結晶学的データを表１に示す。

ここで、Ｖは単位格子体積、Ｚは単位格子中の分子数を意味する。

　非水素原子の原子分率座標ｘ、ｙ、ｚ（Å×１０^４）及び等価等方性温度因子Ｕ（ｅｑ）（Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　Ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ　Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ、Å^２×１０^３）を表２に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）は、直行化Ｕ_ｉｊテンソルの軌跡の３分の１として定義する。

　次に、水素原子の原子座標ｘ、ｙ、ｚ（Å×１０^４）及び等方性温度因子Ｕ（ｅｑ）（Ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ　Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ、Å^２×１０^３）を表３に示す。

　当該結晶構造の非対称単位中の構造を図３に示す。
　なお、図３に記載された非水素原子のラベル番号は、表２における非水素原子の番号に対応している。

　当該結晶構造は、非対称単位中に、式（Ｉ）で示される化合物１分子のみが存在していたため、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶であると同定した。

　当該結晶構造から、Ｍｅｒｃｕｒｙ（Ｔｈｅ　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ　Ｄａｔａ　Ｃｅｎｔｒe,　Ｖｅｒ．４．０．０）を用いて計算を行った粉末Ｘ線回折パターン（λ＝１.５４１８Å）は、実施例２Ｂの粉末Ｘ線回折パターン（図１）と概ね一致していることを確認した。

（実施例２Ｄ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の示差走査熱量測定）
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を、アルミニウムパンに約２ｍｇ量り、上記試験例７に記載の方法で測定を行った。その結果を図４に示す。オンセット温度が約２６１．３℃の吸熱ピークを示した。

（実施例２Ｅ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の示差熱－熱重量同時測定）
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、上記試験例８に記載の方法で測定を行った。その結果を図５に示す。オンセット温度が約２６５．６℃の吸熱ピークを示した。また、重量減少は確認されなかった。

（実施例２Ｆ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶のラマンスペクトル測定）
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、上記試験例６に記載の測定条件１でラマンスペクトル測定を行った。その結果を図６に示す。また、主なラマンピークを以下に示す。

　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶は、ラマンスペクトルにおいて、４１５．２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、５０２．７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１４３１．４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１７１４．８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、及び３０６５．４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１に特徴的なピークを示した。

（実施例２Ｇ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粒度分布）
　実施例２Ａで用いた、粉砕前の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、粒度分布を、試験例１０の測定条件２に記載の方法で測定を行った。その結果、Ｄ１０は１．１６μｍ、Ｄ５０は４．４２μｍ、Ｄ９０は１３．１３μｍであった。粒度分布を図７に示す。

（実施例２Ｈ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粒度分布）
　実施例２Ａで得られた、粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、粒度分布を、試験例１０の測定条件１に記載の方法で測定を行った。
　その結果、Ｄ１０は０．７９μｍ、Ｄ５０は２．９０μｍ、Ｄ９０は７．３２μｍであった。粒度分布を図８に示す。

（実施例３：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の調製及び分析）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を調製し、各結晶について、ＮＭＲ測定、粉末Ｘ線回折実験、単結晶構造解析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱－熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）、水分吸脱着等温線測定法（ＤＶＳ）、ラマンスペクトルの測定、粒度分布の測定を行った。

（実施例３Ａ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の調製）
　実施例１記載の、化合物６（８００ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）、６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン　トリフルオロ酢酸塩（５５７ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８５μＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン／酢酸エチルにて溶出させて後、所望の化合物を含む画分を集めた。溶媒を減圧下濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣を減圧下乾燥し、化合物（Ｉ）（９５４ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
　上記（化合物の同定方法）に記載の方法で、ＮＭＲ測定を行った。ＮＭＲチャートにおいて、酢酸エチルのピークが認められた。
^１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０３－４．０６（６Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３９－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）.
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２、ＲＴ＝２．３０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件Ｂ

（実施例３Ｂ：実施例３Ａの方法で調製した固体の粉末Ｘ線回折実験）
　実施例３Ａの方法で調製した試料について、上記試験例３記載の測定条件１で粉末Ｘ線回折実験を行った。その結果、実施例３Ａの方法で調製した試料は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶とは異なる結晶であることを確認した。
　実施例３ＡのＮＭＲ測定、及び実施例３Ｂの結果より、実施例３Ａの方法で調製した試料は「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶」であると推定した。

（実施例３Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の単結晶構造解析）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、上記試験例５に記載の方法で、単結晶回折実験及び解析を行った。その結果、式（Ｉ）で示される化合物、酢酸エチルの存在モル比が１：１の酢酸エチル和物結晶であることを確認した。なお、式（Ｉ）で示される化合物の一部は、ディスオーダー構造をとっていた。

（実施例３Ｄ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のＮＭＲ測定）
　室温で終夜風乾を行った、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、上記（化合物の同定方法）に記載の方法で、ＮＭＲ測定を行った。^１Ｈ－ＮＭＲの結果を図９に示す。
　ＮＭＲチャートにおいて、酢酸エチルのピークが認められた。^１Ｈ－ＮＭＲの積分比から、式（Ｉ）で示される化合物、酢酸エチルの存在モル比は、約１：１であった。当該結晶は、測定前に室温で風乾を行っているため、結晶表面に酢酸エチルが付着しているのではなく、結晶格子に酢酸エチルが内包された、酢酸エチル和物結晶と推定した。この結果は、実施例３Ｃの単結晶構造解析とも一致した。

（実施例３Ｅ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粉砕）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、以下条件で粉砕を行った。
装置：Ｈｏｓｏｋａｗａ／ＡＬＰＩＮＥ　ＳＰＩＲＡＬ　ＪＥＴ　ＭＩＬＬ５０ＡＳ　（ホソカワミクロン株式会社)
供給方法：手動
供給速度：３０．１５ｇ／２５分
粉砕圧：０．１０ＭＰａ
供給圧：０．２０ＭＰａ

（実施例３Ｆ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粉末Ｘ線回折実験）
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、上記試験例３記載の測定条件１で粉末Ｘ線回折実験を行った。当該粉末Ｘ線回折パターンを図１０に、粉末Ｘ線回折パターンのピークリストを図１１に示す。
　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１１．２°±０．２°、１３．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．６°±０．２°、２２．９°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．４°±０．２°、２５．７°±０．２°、２６．７°±０．２°、２７．０°±０．２°、２７．４°±０．２°、２８．０°±０．２°、２８．７°±０．２°及び２９．７°±０．２°にピークが認められた。
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１３．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．６±０．２°、２０．９±０．２°、２１．７±０．２°及び２３．７°±０．２°に特徴的なピークを示した。
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１３．１°±０．２°、１６．３°±０．２°及び２３．７°±０．２°に特徴的なピークを示した。

（実施例３Ｇ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶のラマンスペクトル測定）
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、上記試験例６に記載の測定条件１でラマンスペクトル測定を行った。その結果を図１２に示す。また、主なラマンピークを以下に示す。

　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶は、ラマンスペクトルにおいて、４２１．２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、５０９．７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１５８５．３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、１７０９．９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１及び３０５２．９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１に特徴的なピークを示した。

（実施例３Ｈ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の示差熱－熱重量同時測定）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、上記試験例８に記載の方法で測定を行った。その結果を図１３に示す。オンセット温度が約１２９．５℃の吸熱ピークを示し、ほぼ同時に約１４％の重量減少が確認された。この変化は、「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶」から酢酸エチルが脱溶媒（脱離）したと考えられる。
　なお、式（Ｉ）で示される化合物、酢酸エチルの存在モル比が１：１である「式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶」は、結晶中の酢酸エチルの理論含有量は１４．４重量％であり、本熱重量測定（ＴＧ）の結果と概ね一致していた。

　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、複数のロットを上記試験例８に記載の方法で測定を行ったところ、各測定において、それぞれ、９２．５℃、９５．７℃、１１６．７℃の吸熱ピークを示し、吸熱ピークの温度において重量減少が確認された。
　なお、当該試料について、上記試験例３記載の測定条件１で粉末Ｘ線回折実験を行ったが、粉末Ｘ線回折パターンは酷似していた。主なピークは±０．２°の範囲で一致しており、相対強度が若干異なっていた。
　当該試料はいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１３．１°±０．２°、１６．３°±０．２°及び２３．７°±０．２°に特徴的なピークを示した。

（実施例３Ｉ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粒度分布）
　実施例３Ｅで用いた、粉砕前の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粒度分布を、試験例１０の測定条件２に記載の方法で測定を行った。その結果、Ｄ１０は１８．７３μｍ、Ｄ５０は７１．８２μｍ、Ｄ９０は１１４．６７μｍであった。粒度分布を図１４に示す。

（実施例３Ｊ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の粒度分布）
　実施例３Ｅで得られた、粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶について、粒度分布を、試験例１０の測定条件１に記載の方法で測定を行った。
　その結果、Ｄ１０は０．６８μｍ、Ｄ５０は３．５９μｍ、Ｄ９０は８．８０μｍであった。粒度分布を図１５に示す。

　以下に式（Ｉ）で示される化合物の製剤に関する実施例、参考例及び試験例を挙げて、本発明を詳しく説明する。本発明はこれらにより限定されるものではない。式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶については、（１）Ｄ１０が０．７８μｍ、Ｄ５０が２．０９μｍ、Ｄ９０が４．７７μｍである粒子径の化合物、（２）Ｄ１０が０．８６μｍ、Ｄ５０が３．２９μｍ、Ｄ９０が１０．１５μｍである粒子径の化合物、（３）Ｄ１０が０．７μｍ、Ｄ５０が２．７μｍ、Ｄ９０が８．８μｍである化合物で、（２）および（３）の純度（定量値）はそれぞれ１０１．７％，９９．７％である化合物を使用した。
（２）のＤ１０が０．８６μｍ、Ｄ５０が３．２９μｍ、Ｄ９０が１０．１５μｍである粒子径の化合物を試験例１２に示す液体クロマトグラフ法により、測定した際のクロマトグラムを図１６に示す。式（Ｉ）で示される化合物は純度（ｐa％）９９．５８％で保持時間２４．９４１分に検出された。

試験例１２：類縁物質の分析法１
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで類縁物質の量を測定した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４７ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／ギ酸混液（２０００：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を以下のように変えて濃度勾配制御した。

流量：０．４ｍＬ/ｍｉｎ
注入量：５μＬ
サンプルクーラー温度：１０℃付近の一定温度
ニードル洗浄溶媒又はオートインジェクタ―洗浄液：アセトニトリル
面積測定範囲：試料溶液注入後４３分まで

（実施例４：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の製造及び分析）
　式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を調製し、各固体分散体について、デジタルマイクロスコープによる観察、粉末Ｘ線回折実験、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粒度分布の測定、類縁物質の測定を行った。

（実施例４Ａ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体に用いる、高分子の選定）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及び高分子を、アセトン、エタノール又はその混合液に溶解した後、スライドグラスに滴下した。溶媒蒸発により、固体分散体を得た。
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶は、以下条件で粉砕し、粉砕品を使用した。
装置：Ｈｏｓｏｋａｗａ／ＡＬＰＩＮＥ　ＳＰＩＲＡＬ　ＪＥＴ　ＭＩＬＬ５０ＡＳ　（ホソカワミクロン株式会社)
供給方法：フィーダー
供給速度：６０ｇ／時間
粉砕圧：０.０５ＭＰａ
供給圧：０．１０ＭＰａ
　粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を試験例１０の測定条件１に記載の方法で粒度分布を測定したところ、Ｄ１０は０．７８μｍ、Ｄ５０は２．０９μｍ、Ｄ９０は４．７７μｍであった。
＜固体分散体の調製＞
　固体分散体中の式（Ｉ）で示される化合物の含有率は、１０重量％、２５重量％及び５０重量％で検討した。
　高分子としては、コポビドン（ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ＰＶＰＶＡ）（ＢＡＳＦ製）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）（ＢＡＳＦ製）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）（信越化学工業製、グレードＬＦ及びＭＦ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（信越化学工業製）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）及びメタクリル酸コポリマーＬ（エボニック製）を使用した。処方を以下に示す。

＜結晶析出有無の評価＞
　スライドグラスに滴下した直後、４０℃７５％相対湿度環境下で１週間保管後、及び６０℃環境下で１週間保管後について、デジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ－７０００、（ＫＥＹＥＮＣＥ製）の偏光観察モードにて、結晶の析出有無を観察した。
　その結果、ポリビニルピロリドンを用いた固体分散体は、式（Ｉ）で示される化合物の含有率が１０重量％、２５重量％、５０重量％において、調製直後及び各条件での保管後、いずれも結晶の析出を認めず、良好であった。コポビドンを用いた固体分散体は、式（Ｉ）で示される化合物の含有率が１０重量％及び２５重量％において、調製直後及び各条件での保管後、いずれも結晶の析出を認めず、良好であった。
　ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（グレードびＭＦ）を用いた固体分散体は、式（Ｉ）で示される化合物の含有率が１０重量％及び２５重量％において、調製直後及び各条件での保管後、いずれも１００μｍ以上の粗大結晶の析出を認めず、良好であった。

（実施例４Ｂ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の調製１）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶（実施例４Ａの粉砕品）及び各高分子をアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤー（有機溶媒用スプレードライヤーアドバンスＢ－２９０型、ＢＵＣＨＩ製）を用いて、入口温度９０℃、送液ポンプ２０％、窒素流量目盛４０の条件で、固体分散体を製造した。
　高分子としては、コポビドン（ＢＡＳＦ製）、ポビドン（ＢＡＳＦ製）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業製、グレードＭＦ及びＬＦ）を使用した。固体分散体中の式（Ｉ）で示される化合物の含有率は２５重量％とした。処方を以下に示す。

（実施例４Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の粉末Ｘ線回折実験）
　実施例４Ｂで得られた固体分散体について、調製直後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル開栓１週間保管後、４０℃７５％相対湿度環境下でガラスボトル閉栓下１週間保管後、及び６０℃環境下でガラスボトル閉栓１週間保管後に、上記試験例３記載の測定条件１で粉末Ｘ線回折実験を行った。
　実施例４Ｂ－１の結果を図１７、実施例４Ｂ－２の結果を図１８、実施例４Ｂ－３の結果を図１９、実施例４Ｂ－４の結果を図２０に示す。実施例４Ｂで得られた各固体分散体は、調製直後、各条件での保管後、いずれも回折ピークを示さず、ハローパターンのみを示した。当該固体分散体は、いずれも非晶質を維持していることを確認した。
　なお、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶単体は、上記実施例２Ｂに記載の通り、良好な粉末Ｘ線回折パターンを示した。

（実施例４Ｄ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の調製２）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）をアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて出口温度５０℃、フィード流量約６ｋｇ／時間、噴霧圧１．０ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。その後、卓上型真空乾燥機で約４０時間真空乾燥して、固体分散体を得た。以下に処方を示す。

＜式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の粒度分布＞
　実施例４Ｄ－１の固体分散体について、試験例１０記載の測定条件３（乾式法）で粒度分布を測定したところ、Ｄ１０は２．０８μｍ、Ｄ５０は５．０１μｍ、Ｄ９０は１１．００μｍであった。

＜式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の粒度分布＞
　実施例４Ｄ－１で用いた、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、試験例１０記載の測定条件３（乾式法）で粒度分布を測定したところ、Ｄ１０は０．８６μｍ、Ｄ５０は３．２９μｍ、Ｄ９０は１０．１５μｍであった。また、実施例４Ｄ－１で用いた、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶について、試験例１１（湿式法）で粒度分布を測定したところ、Ｄ１０は３．９４μｍ、Ｄ５０は９．１８μｍ、Ｄ９０は２０．３２μｍであった。

（実施例４Ｅ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の経時安定性試験）
　実施例４Ｄで得られた固体分散体を、２５℃６０％相対湿度環境下で３箇月、４０℃７５％相対湿度環境下で３箇月保管し、類縁物質の増加量を測定した。

試験例１３：類縁物質の分析法２
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフィーで類縁物質の量を測定した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４７ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／ギ酸混液（２０００：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、以下のように変えて濃度勾配制御した。

流量：０．４ｍＬ／分
注入量：５μＬ
サンプルクーラー温度：２５℃付近の一定温度
ニードル洗浄溶媒又はオートインジェクタ―洗浄液：アセトニトリル
面積測定範囲：試料溶液注入後５３分まで

　試験開始時、２５℃６０％相対湿度環境下で３箇月保管後及び４０℃７５％相対湿度環境下で３箇月保管後について、相対保持時間０．４４の類縁物質量を以下に示す。

　相対保持時間０．４４の類縁物質は、試験開始時と比較すると僅かに増加したが、安定な固体分散体であることを確認した。

（実施例４Ｆ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の溶解度試験）
　実施例４Ｄで得られた固体分散体、及び式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶単体の溶解度を測定した。

試験例１４：溶解度試験
　実施例４Ｄで得られた固体分散体、及び式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶単体（実施例４Ｆ－１）を各種試験液に加えて３０～５０ｍＬの懸濁液を調製した。調製した懸濁液を遠沈管にいれ、振盪速度１００ｒｐｍ以上の条件で振盪した。振盪開始６０分後で５ｍＬ採取し、速やかにフィルター（クロマトディスク０．４５μｍ、２５Ａ）でろ過して検体とした。

　各種試験液における溶解度を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体は、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶単体の溶解度と比較して顕著に向上した。

（実施例４Ｇ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体のラットＰＫ試験）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶単体及びコポビドンからなる固体分散体の懸濁剤を製造し、ラットにおける経口吸収性を評価した。

試験例１５：ラットＰＫ試験
　雄ラットに対して給餌を行った後、検体を経口投与した。なお、式（Ｉ）で示される化合物の投与量が３ｍｇ／ｋｇ体重になるように、懸濁剤の投与量を調整した。
　以下に示す、実施例４Ｇ－１、実施例４Ｇ－２及び実施例４Ｇ－３を投与した後、各採血時間において採血を行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて最大血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び投与時から２４時間後までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
＜実施例４Ｇ－１：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体の懸濁液の調製＞
　式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）を重量比１：３で、アセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて出口温度５０℃、フィード流量約６ｋｇ／時間、噴霧圧１．０ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。卓上型真空乾燥機で約４０時間真空乾燥し、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体を０．５％のメチルセルロースを含む水溶液に６ｍｇ／ｍＬになるように懸濁することにより、懸濁液を得た。
＜実施例４Ｇ－２：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の懸濁液の調製＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を、０．５％のメチルセルロースを含む水溶液に６ｍｇ／ｍＬになるように懸濁することにより、懸濁液を得た。
＜実施例４Ｇ－３：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶の懸濁液の調製＞
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を、０．５％のメチルセルロースを含む水溶液に６ｍｇ／ｍＬになるように懸濁することにより、懸濁液を得た。

　各実施例における、式（Ｉ）で示される化合物のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣについて、結果を以下に示す。

　実施例４Ｇ－１は、実施例４Ｇ－２及び４Ｇ－３に対して、Ｃｍａｘ及びＡＵＣが増加し、経口吸収性が顕著に改善した。また、実施例４Ｇ－１は、実施例４Ｇ－２及び４Ｇ－３に対して、Ｔｍａｘが短くなり、速やかな吸収性を示した。

　以下に、「式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する製剤」の製造方法及び評価結果を示す。

（実施例５：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する製剤）
　以下に、「式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を有効成分として含有する製剤」の製造方法及び評価結果を示す。

（実施例５Ａ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する素錠の検討１）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を５０重量％、崩壊剤を５重量％含有する素錠を製造し、溶出試験を実施した。
＜素錠の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製）、デンプングリコール酸ナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）、クロスポビドン（グレードＣＬＭ及びグレードＣＬ、ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ製）を使用した。以下に処方を示す（単位はｍｇである）。

　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、賦形剤、崩壊剤及び半量のステアリン酸マグネシウムをスパーテルで混合し、金網で篩過した。その後、簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した。その後、２０メッシュ篩で整粒し、残りのステアリン酸マグネシウムを加えてスパーテルで混合した。得られた打錠用顆粒を簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠し、素錠を得た。

＜溶出試験＞
試験例１６：溶出試験
　各実施例で得られた製剤（錠剤の場合は１錠）について、第１８改正日本薬局方溶出試験法にて、溶出試験を実施した。試験液には界面活性剤を含有した溶出試験第２液を使用し、パドル法、パドル回転数５０ｒｐｍ（試験開始１２０分後に２５０ｒｐｍに変更）で実施した。

　その結果、クロスポビドン（グレードＣＬＭ）を用いた実施例５Ａ－１が最も良好な溶出性を示した。

（実施例５Ｂ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する素錠の検討２）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を５０重量％、崩壊剤を１０重量％含有する素錠を製造し、溶出試験を実施した。
＜素錠の製造方法＞
　実施例５Ａと同様の方法で製造した。以下に処方を示す。

＜溶出試験＞
　溶出試験は試験例１６を実施した。その結果、実施例５Ｂ－１、実施例５Ｂ－２及び実施例５Ｂ－３（崩壊剤の配合比率１０重量％）は、実施例５Ａ－１、実施例５Ａ－２及び実施例５Ａ－５（崩壊剤の配合比率５重量％）と比較して、いずれの崩壊剤も溶出速度が向上した。また、崩壊剤にクロスポビドンを用いた実施例５Ｂ－１が最も速やかな溶出性を示した。

（実施例５Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する素錠の検討３）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を１０重量％、崩壊剤を１０重量％含有する素錠を製造し、溶出試験を実施した。
＜素錠の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスポビドン（グレードＩＮＦ－１０、ＡＳＨＬＡＮＤ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）を使用した。
　製造方法は、実施例５Ａ及び実施例５Ｂと同様の方法で実施した。以下に処方を示す。

＜溶出試験＞
　溶出試験は試験例１６を実施した。その結果、崩壊剤としてクロスポビドンを用いた実施例５Ｃ－１が良好な溶出性を示した。従って、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶の配合比率１０～５０重量％において、崩壊剤にはクロスポビドンが最適であると考えられる。

（実施例５Ｄ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する懸濁剤）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する懸濁剤を調製した。当該懸濁剤及び上記実施例５Ｃ－１（式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する素錠）について、溶出試験を実施した。
＜懸濁剤の調整方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製
）及び酸化チタン（Ｍｅｒｃｋ製）をスパーテルにて混合した後、少量の注射用水（大塚製薬工場製）を加えながら、スパーテルを用いて練合した。その後、超音波照射を実施しながら残りの注射用水を加え、懸濁剤を得た。以下に処方を示す。

＜溶出試験＞
　溶出試験は試験例１６を実施した。実施例５Ｃ－１及び実施例５Ｄ－１の溶出試験結果を図２１示す。その結果、実施例５Ｃ－１（素錠）は、実施例５Ｄ－１（懸濁液）と比較して速やかな溶出を示した。

（実施例５Ｅ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する錠剤の検討１）
　光安定化物質の影響を調べるために、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する素錠に光安定化物質および高分子を被覆して、製剤中の類縁物質量および外観性状を評価した。当該素錠及び錠剤について、加温加湿環境下における安定性試験を実施し、それぞれ溶出性を評価した。
＜錠剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスポビドン（グレードＩＮＦ－１０、ＡＳＨＬＡＮＤ製）及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）について、ポリエチレン袋による混合を行い、３０メッシュの篩で篩過を実施した。その後、ローラーコンパクターを用いてロール圧７ＭＰａ、ロール回転数約４ｒｐｍ、スクリュー回転数約３０ｒｐｍの条件で造粒した。その後、整粒機を用いて回転数約１８００ｒｐｍで整粒を実施した。得られた整粒顆粒及び半量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合機にて５分間混合した後、ロータリー型打錠機を用いて回転盤回転数２０～３０ｒｐｍで打錠し、素錠を製造した。
　その後、コーティング機を用いて、給気風量０．８０ｍ３／ｍｉｎ、給気温度設定値６０℃、液流量２．０～２．９ｇ／ｍｉｎ、スプレー噴霧圧約０．１８ＭＰａ、スプレー空気量約５０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティングを実施して、実施例５Ｅ－１の錠剤を得た。光安定化物質としてはタルク、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄を、高分子としてはヒプロメロースを用いた。以下に処方を示す。

＜溶出試験＞
　実施例５Ｅ－１の錠剤を、４０℃７５％相対湿度環境下でポリエチレン瓶閉栓１箇月保管、及び４０℃７５％相対湿度環境下でポリエチレン瓶閉栓３箇月保管した。試験開始時、及び各環境で保管後について、試験例１６の方法で溶出試験を実施した。
　結果を図２２示す。加温加湿環境下で３箇月間保管した場合においても、溶出率が低下しないことを確認した。

＜安定性試験＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する素錠（上記、実施例５Ｃ－１）及び安定化物質及び高分子を被覆した錠剤（上記、実施例５Ｅ－１）に、総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射し、試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒ光照射後の、製剤中の類縁物質量及び外観性状を評価した。類縁物質量としては、相対保持時間０.８４及び総類縁物質量を測定した。また、外観性状は目視にて評価した。

試験例１７：類縁物質の分析法３
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで類縁物質の量を測定した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４７ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／ギ酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／ギ酸混液（２０００：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を以下のように変えて濃度勾配制御した。

流量：０．４ｍＬ/ｍｉｎ
注入量：５μＬ
サンプルクーラー温度：２５℃付近の一定温度
ニードル洗浄溶媒又はオートインジェクタ―洗浄液：アセトニトリル
面積測定範囲：試料溶液注入後４３分まで

　試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後について、相対保持時間０．８４の類縁物質量を以下に示す。

　試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後について、総類縁物質量を以下に示す。

　総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後について、実施例５Ｅ－１は、実施例５Ｃ－１と比較して、相対保持時間０．８４の類縁物質量及び総類縁物質量が顕著に抑制されていた。また、総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後の外観性状について、実施例５Ｃ－１は照射前と比較して黄色く変色したが、実施例５Ｅ－１は照射前と比較して外観変化を認めなかった。

（実施例５Ｆ：式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有するカプセル剤及び素錠の検討）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を含有する顆粒をカプセルに充てんし、カプセル剤を調製した。カプセル剤及び素錠中の類縁物質量を評価した。類縁物質量としては相対保持時間０．９８及び総類縁物質量を測定した。
＜カプセル剤及び素錠の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）及び半量のステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ製）をスパーテルで混合し、金網で篩過した。その後、簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した。その後、２０メッシュ篩で整粒し、半量のステアリン酸マグネシウムを加えてスパーテルで混合し、顆粒を得た。
　当該顆粒を、ヒプロメロースカプセル（クオリカプス製）にスパーテルを用いて手動で充てんし、実施例５Ｆ－１のカプセル剤を調製した。また、当該顆粒を簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠し、実施例５Ｆ－２の素錠を調製した。各処方を以下に示す。

試験例１８：類縁物質の分析法４
　以下の方法、条件によって、液体クロマトグラフで類縁物質の量を測定した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、以下のように変えて濃度勾配制御した。

流量：０．３ｍＬ/ｍｉｎ
注入量：４μＬ
サンプルクーラー温度：１０℃付近の一定温度
ニードル洗浄溶媒：メタノール

＜安定性試験＞
　試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後について、相対保持時間０．９８の類縁物質量を以下に示す。

　実施例５Ｆ－１は、実施例５Ｆ－２と比較して、相対保持時間０．９８の類縁物質量及び総類縁物質量が顕著に抑制されたことを確認した。カプセル充てんによる遮光効果を確認した。

（実施例６：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する製剤）
　式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する製剤の処方検討を以下に示す。

（実施例６Ａ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する素錠の検討）
　式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する素錠を製造し、溶出試験を実施した。
＜素錠の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンをアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて出口温度５０℃、フィード流量約６ｋｇ／ｈｒ、噴霧圧１．０ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。その後、卓上型真空乾燥機で約４０時間真空乾燥して、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）又はクロスポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）、軽質無水ケイ酸 (Ｃａｂｏｔ製)及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）をスパーテルで混合し、金網で篩過した。その後、簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した。その後、２０メッシュ篩で整粒し、半量のフマル酸ステアリルナトリウムを加えてスパーテルで混合した。得られた顆粒を簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠し、素錠を得た。以下に処方を示す。

＜溶出試験＞
　溶出試験は試験例１６を実施した。その結果、クロスカルメロースナトリウムを用いた実施例６Ａ－１が良好な溶出性を示した。従って、固体分散体を含有する錠剤については、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムが適していると考えられる。

（実施例６Ｂ－１：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する錠剤の検討１）
　式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する素錠に、光安定化物質及び高分子を被覆して錠剤を製造した。当該錠剤について、加温加湿環境下における安定性試験を実施した。
＜錠剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンをアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて出口温度５０℃、フィード流量約６ｋｇ／ｈｒ、噴霧圧１．０ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。その後、卓上型真空乾燥機で約４０時間真空乾燥して、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体を、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、軽質無水ケイ酸 (Ｃａｂｏｔ製)及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）と混合機にて８分間混合し、３０メッシュの篩で篩過した。その後、ローラーコンパクターを用いてロール圧７ＭＰａ、ロール回転数約４ｒｐｍ、スクリュー回転数約４０ｒｐｍの条件で乾式造粒した。その後、整粒機を用いて回転数約３０００ｒｐｍで乾式整粒を実施した。得られた整粒顆粒及び半量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合機にて５分間混合した後、ロータリー型打錠機を用いて、回転盤回転数約３０ｒｐｍで素錠を製造した。
　その後、コーティング機を用いて、給気風量０．８０ｍ３/ｍｉｎ、給気温度設定値６０℃、液流量２．０～２．９ｇ/ｍｉｎ、スプレー噴霧圧約０．１８ＭＰａ、スプレー空気量約５０ＮＬ/ｍｉｎの条件でコーティングを実施し、錠剤を得た。以下に処方を示す。

＜安定性試験及び溶出試験＞
　実施例６Ｂ－１の錠剤を、６０℃加温下で褐色ガラス瓶閉栓２週間、４０℃下で褐色ガラス瓶閉栓１箇月間、及び４０℃７５％相対湿度環境下で褐色ガラス瓶閉栓１箇月間保管した。試験開始時、各環境で保管後について、試験例１６の方法で溶出試験を実施した。
　結果を図２３示す。いずれの条件での保管後も溶出率が低下しないことを確認した。

（実施例６Ｂ－２：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する錠剤の検討２）
　式（Ｉ）で示される化合物及びコポビドンからなる固体分散体の含有量が実施例６Ｂ－１とは異なる素錠を製造し、光安定化物質及び高分子で被覆して錠剤を製造した。当該錠剤について、加温加湿環境下における安定性試験を実施した。
＜錠剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンをアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて出口温度５０℃、フィード流量約８０ｋｇ／ｈｒ、噴霧圧２．５ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。その後、回転型真空乾燥機で約３７時間真空乾燥して、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体を、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、軽質無水ケイ酸 (Ｃａｂｏｔ製)及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）と混合機にて１５分間混合し、穴径１．６ｍｍのスクリーンを用いて篩過した。その後、ローラーコンパクターを用いてロール圧５ＭＰａ、ロール回転数約５ｒｐｍ、スクリュー回転数約５ｒｐｍの条件で乾式造粒した。その後、整粒機を用いて回転数約１００ｒｐｍで乾式整粒を実施した。得られた整粒顆粒及び半量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合機にて３分間混合した後、ロータリー型打錠機を用いて、回転盤回転数約２０ｒｐｍで素錠を製造した。
　その後、コーティング機を用いて、給気風量１２ｍ３/ｍｉｎ、給気温度設定値６０℃、液流量４０～８０ｇ/ｍｉｎ、スプレー噴霧圧約０．４ＭＰａ、スプレー空気量約１３０ＮＬ/ｍｉｎの条件でコーティングを実施し、錠剤を得た。以下に処方を示す。

＜安定性試験及び溶出試験＞
　実施例６Ｂ－２の錠剤を、６０℃加温下で褐色ガラス瓶閉栓２週間、４０℃下で褐色ガラス瓶閉栓１箇月間、及び４０℃７５％相対湿度環境下で褐色ガラス瓶閉栓１箇月間保管した。試験開始時、各環境で保管後について、下記の方法で溶出試験を実施した。
(溶出試験法)
　各錠剤１錠を、第１８改正日本薬局方溶出試験法にて溶出試験を実施した。試験液には溶出試験第２液を使用し、パドル法、パドル回転数５０rpmで実施した。
　結果を図２４示す。いずれの条件での保管後も溶出率が低下しないことを確認した。

（実施例６Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する錠剤の検討３）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンからなる固体分散体の配合比率が実施例６Ｂ－１とは異なる素錠を、２種製造した。各素錠を光安定化物質及び高分子で被覆し、錠剤を製造した。当該錠剤について、加温加湿環境下における安定性試験を実施した。
＜錠剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンをアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて入口温度９０℃、送液ポンプ２０％、窒素流量目盛４０の条件で、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）をスパーテルで混合し、金網で篩過した。その後、簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した。その後、２０メッシュ篩で整粒し、半量のフマル酸ステアリルナトリウムを加えてスパーテルで混合した。得られた打錠用顆粒を簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した後、コーティング機（パウレック性）を用いてコーティングを実施し、錠剤を得た。以下に処方を示す。

＜安定性試験及び溶出試験＞
　実施例６Ｃ－１及び実施例６Ｃ－２の錠剤を、６０℃加温環境下で褐色ガラス瓶閉栓１週間及び４０℃７５％相対湿度環境下で褐色ガラス瓶閉栓１週間保管し、溶出試験を実施した。溶出試験は試験例１６を実施した。
　実施例６Ｃ－１の結果を図２５に、実施例６Ｃ－２の結果を図２６に示す。６０℃加温環境下でガラス瓶閉栓１週間及び４０℃７５％相対湿度環境下でガラス瓶閉栓１週間保管した場合において、溶出率が低下しないことを確認した。

（実施例６Ｄ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する錠剤の検討４）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンからなる固体分散体を含有する素錠、及び素錠に光安定化物質及び高分子を被覆した錠剤を製造した。当該素錠及び錠剤について、総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射し、試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒ光照射後の、製剤中の類縁物質量及び外観性状を評価した。
＜素錠及び錠剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンをアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、出口温度５０℃、フィード流量約６ｋｇ／ｈｒ、噴霧圧１．０ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。その後、卓上型真空乾燥機で約４０時間真空乾燥して、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、軽質無水ケイ酸 (Ｃａｂｏｔ製)及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）を混合機にて８分間混合ならびに３０メッシュの篩で篩過した。その後、ローラーコンパクターを用いてロール圧７ＭＰａ、ロール回転数約４ｒｐｍ、スクリュー回転数約４０ｒｐｍの条件で乾式造粒した。その後、整粒機を用いて回転数約３０００ｒｐｍで乾式整粒を実施した。得られた整粒顆粒及び半量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合機にて５分間混合した後、ロータリー型打錠機を用いて、回転盤回転数約３０ｒｐｍで素錠（実施例６Ｄ－１）を製造した。
　実施例６Ｄ－２については、その後、コーティング機を用いて、給気風量０．８０ｍ３／ｍｉｎ、給気温度設定値６０℃、液流量２．０～２．９ｇ／ｍｉｎ、スプレー噴霧圧約０．１８ＭＰａ、スプレー空気量約５０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティングを実施し、錠剤を得た。以下に処方を示す。

　実施例６Ｄ－１及び実施例６Ｄ－２に総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射し、試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒ光照射後の、製剤中の類縁物質量および外観性状を評価した。類縁物質量の測定は、試験例１７の方法で、相対保持時間１.５９及び総類縁物質量を測定した。また、外観性状は目視にて評価した。

＜結果＞
　試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後について、相対保持時間１.５９の類縁物質量を以下に示す。

　総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後について、実施例６Ｄ－２は、実施例６Ｄ－１と比較して、相対保持時間１.５９の類縁物質量及び総類縁物質量が顕著に抑制されていた。また、総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後の外観性状について、実施例６Ｄ－１は照射前と比較して黄色く変色したが、実施例６Ｄ－２は照射前と比較して外観変化を認めなかった。

（実施例６Ｅ：式（Ｉ）で示される化合物の固体分散体を含有する錠剤の検討５）
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンからなる固体分散体の含有量が実施例６Ｄとは異なる素錠、および素錠に光安定化物質及び高分子で被覆した錠剤を製造した。当該素錠及び錠剤について、総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射し、試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒ光照射後の、製剤中の類縁物質量及び外観性状を評価した。
＜素錠及び錠剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶及びコポビドンをアセトンに溶解し、完溶したことを確認後、スプレードライヤーを用いて出口温度５０℃、フィード流量約８０ｋｇ／ｈｒ、噴霧圧２．５ｂａｒの条件で噴霧乾燥を実施した。その後、回転型真空乾燥機で約３７時間真空乾燥して、固体分散体を得た。
　得られた固体分散体を、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、軽質無水ケイ酸 (Ｃａｂｏｔ製)及び半量のフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳＰｈａｒｍａ製）と混合機にて１５分間混合、ならびに穴径１．６ｍｍのスクリーンを用いて篩過した後、ローラーコンパクターを用いてロール圧５ＭＰａ、ロール回転数約５ｒｐｍ、スクリュー回転数約５ｒｐｍの条件で乾式造粒した。その後、整粒機を用いて回転数約１００ｒｐｍで乾式整粒を実施した。得られた整粒顆粒及び半量のフマル酸ステアリルナトリウムを混合機にて３分間混合した後、ロータリー型打錠機を用いて、回転盤回転数約２０ｒｐｍで素錠（実施例６Ｅ－２）を製造した。
　実施例６Ｅ－１については、その後コーティング機を用いて、給気風量１２ｍ３／ｍｉｎ、給気温度設定値６０℃、液流量４０～８０ｇ／ｍｉｎ、スプレー噴霧圧約０．４ＭＰａ、スプレー空気量約１３０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティングを実施し、錠剤を得た。
以下に処方を示す。

　実施例６Ｅ－１及び実施例６Ｅ－２に総照射光量として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射し、試験開始時及び１２０万ｌｕｘ・ｈｒ光照射後の、製剤中の類縁物質量および外観性状を評価した。類縁物質の量は、試験例１７の方法により、相対保持時間１.５９及び総類縁物質量を測定した。また、外観性状は目視にて評価した。

　実施例６Ｅ－２と比較して実施例６Ｅ－１では相対保持時間１．５９の類縁物質量及び総類縁物質量が共に顕著に抑制された。また、外観性状については、実施例６Ｅ－２の素錠に１２０万ｌｘ・ｈｒの光を照射した際には照射前と比較して黄色く変色したものの、実施例６Ｅ－１の錠剤に１２０万ｌｘ・ｈｒの光を照射した際には照射前と比較して外観性状に変化を認めなかった。

（実施例７：式（Ｉ）で示される化合物の溶液を含有するカプセル剤）
　経口投与での吸収、分布、代謝並びに排泄の確認（ＡＤＭＥ試験）が可能な製剤処方の検討として、以下に示すカプセル剤を製造した。
　式（Ｉ）で示される化合物の溶液を含有するカプセル剤を製造し、当該カプセル剤の安定性を評価した。以下に示す処方のカプセル剤を製造し、安定性試験を実施した。

＜製造方法＞
　攪拌子を用いて攪拌したマクロゴール４００（ＢＡＳＦ製）に、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、コポビドン(ＡＳＨＬＡＮＤ製)、アスコルビン酸(関東化学製)、くえん酸(富士フイルム和光純薬製)、及びα-トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート(BLD Pharmatech製)を添加した。澄明であることを確認した後、ゼラチンカプセル(カプスゲル製)に充填し、評価用検体を得た。

＜安定性試験＞
　表３６で示す実施例７－１～実施例７－４を、２５℃加温環境下で褐色ガラス瓶閉栓６日間保管し、製剤中の類縁物質量を評価した。類縁物質試験は試験例１７の条件で行い、注入量は２５μＬで実施した。

＜結果＞
　試験開始時及び２５℃６日間保管時したときの、０．１％以上の類縁物質の総量を以下に示す。実施例７－１及び実施例７－２では類縁物質の発生が抑制された。また、実施例７－１及び実施例７－２においては試験開始時から２５℃６日間保管後まで０．１％以上を示す個々の類縁物質を認めなかった。

（実施例８：式（Ｉ）で示される化合物の溶液製剤）
　経口投与での吸収、分布、代謝並びに排泄の確認（ＡＤＭＥ試験）が可能な製剤処方の検討として、以下に示す溶液製剤を製造した。
表３８に示す処方の溶液製剤を製造し、５℃または２５℃加温環境下で７日間保管し、溶出試験を実施した。

＜製造方法＞
　攪拌子を用いて攪拌したマクロゴール４００（ＢＡＳＦ製）に、式（Ｉ）で示される化合物を添加して溶解させた。コポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）、およびアスコルビン酸（ＤＳＭ製）を添加して攪拌子を用いて攪拌し、溶解させた。澄明であることを確認した後にプロピレングリコール（ＢＡＳＦ製）を添加し、攪拌子を用いて攪拌することで溶液製剤を得た。

＜溶出試験＞
　各実施例で得られた溶液製剤について、第１８改正日本薬局方溶出試験法にて溶出試験を実施した。試験液には溶出試験第２液を使用し、パドル法、パドル回転数５０ｒｐｍ（試験開始１２０分後に２５０ｒｐｍに変更）で実施した。

＜結果＞
実施例８－１の溶出試験結果を図２７に示す。実施例８－１の製剤は試験開始時においても良好な溶出性を示し、５℃または２５℃加温環境下で７日間保管した場合においても、溶出率が低下しなかった。

（実施例９：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を含有する製剤）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を有効成分として含有する製剤の処方検討を以下に示す。

（実施例９Ａ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を含有する素錠の検討）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を有効成分として含有する素錠を製造し、安定性試験及び溶出試験を実施した。
＜素錠の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）及び半量のステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ製）をスパーテルで混合を行い、金網で篩過した。その後、簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した。その後、２０メッシュ篩で整粒し、半量のステアリン酸マグネシウムを加えてスパーテルで混合した。得られた打錠用顆粒を簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠し、素錠を得た。以下に処方を示す。

＜安定性試験及び溶出試験＞
　実施例９Ａ－１の素錠を、６０℃加温環境下で褐色ガラス瓶閉栓２週間及び４０℃７５％相対湿度環境下で褐色ガラス瓶開栓２週間保管し、溶出試験を実施した。溶出試験は試験例１９を実施した。

＜溶出試験＞
試験例１９：溶出試験
　各実施例で得られた製剤（錠剤の場合は１錠）について、第１８改正日本薬局方溶出試験法にて、溶出試験を実施した。試験液には摂食時人工腸液を使用し、パドル法、パドル回転数５０ｒｐｍ（試験開始１２０分後に２５０ｒｐｍに変更）で実施した。

（実施例９Ｂ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を含有するカプセル剤の検討１）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶を含有するカプセル剤を製造し、当該カプセル剤のイヌＰＫ試験を実施した。
＜カプセル剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、及び半量のステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ製）をスパーテルで混合し、金網で篩過した。その後、簡易錠剤成形機（型式：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製）により打錠した。その後、２０メッシュ篩で整粒し、半量のステアリン酸マグネシウムを加えてスパーテルで混合し、顆粒を得た。当該顆粒をゼラチンカプセルにスパーテルを用いて手動で充てんし、カプセル剤を調製した。以下に処方を示す。

試験例２０：イヌＰＫ試験
　雄ビーグル犬に対して、給餌を投与３０分～２時間前に行った後、１カプセル剤を経口投与した。なお、表３３に式（Ｉ）で示される化合物の顆粒を１２０．０ｍｇ含有するカプセル剤の処方を示したが、当該試験では式（Ｉ）で示される化合物の投与量が３ｍｇ／ｋｇ体重になるように、雄ビーグル犬の体重に応じて、１カプセル剤当たりの顆粒の質量を調整した。各検体の投与後、各採血時間において採血を行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて最大血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び投与時から４８時間後までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。

（実施例９Ｃ：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物を含有するカプセル剤の検討２）
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物を含む処方が実施例９Ｂと異なるカプセル剤を製造し、当該カプセル剤の溶出性を評価した。
＜カプセル剤の製造方法＞
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物、コポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製）、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製）、及びステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ製）をスパーテルで混合し、金網で篩過した後、ヒプロメロースカプセル（クオリカプス製）にスパーテルを用いて充填し、カプセル剤を調製した。以下に処方を示す。

＜溶出試験＞
　各実施例で得られた製剤（１カプセル）を、第１８改正日本薬局方溶出試験法にて溶出試験を実施した。試験液には絶食時人工腸液（FaSSIF-V2）を使用し、パドル法、パドル回転数５０ｒｐｍ（試験開始１２０分後に２５０ｒｐｍに変更）で実施した。

＜結果＞
　実施例９Ｃ－１～９Ｃ－４の溶出試験結果を図２８に示す。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物をヒプロメロースカプセルに充填した実施例９Ｃ－１では十分な溶出性を示さなかったものの、コポビドン３０．０ｍｇ及びクロスカルメロースナトリウム７．５ｍｇを添加することで溶出性が改善した（実施例９Ｃ－２、実施例９Ｃ－３）。また、Ｄ－マンニトール、ステアリン酸マグネシウムを加え、コポビドンの配合量を３０ｍｇから７．５ｍｇに調整することで、さらに良好な溶出性を示した（実施例９Ｃ－４）。

（実施例１０：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物の溶液を含有するカプセル剤）
　経口投与での吸収、分布、代謝並びに排泄の確認（ＡＤＭＥ試験）が可能な製剤処方の検討として、以下に示すカプセル剤を製造した。
式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物の溶液を含有するカプセル剤を製造し、当該カプセル剤の溶出性を評価した。以下に示す処方のカプセル剤を製造し、溶出試験を実施した。

＜製造方法＞
　攪拌子を用いて攪拌したマクロゴール４００（ＢＡＳＦ製）に、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物及びコポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）を添加した。澄明であることを確認した後にヒプロメロースカプセル（クオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。

＜溶出試験＞
　各実施例で得られた製剤（２カプセル）を、第１８改正日本薬局方溶出試験法にて溶出試験を実施した。試験液には溶出試験第２液を使用し、パドル法、パドル回転数５０ｒｐｍ（試験開始１２０分後に２５０ｒｐｍに変更）で実施した。

＜結果＞
　実施例１０－１及び実施例１０－２の溶出試験結果を図２９に示す。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物をマクロゴール４００に溶解した結果、良好な溶出性を示した（実施例１０－１）。コポビドン１５０．４ｍｇを添加した結果、さらに良好な溶出性を示した（実施例１０－２）。

（実施例１１：式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物の溶液製剤）
　経口投与での吸収、分布、代謝並びに排泄の確認（ＡＤＭＥ試験）が可能な製剤処方の検討として、以下に示すカプセル剤を製造した。
　以下に示す処方の溶液製剤を製造し、５℃加温環境下で３日間保管し、溶出試験を実施した。

＜製造方法＞
　攪拌子を用いて攪拌したマクロゴール４００（ＢＡＳＦ製）に、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物を添加して溶解させた。注射用水にコポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）を添加して攪拌子を用いて攪拌し、溶解させた。式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物のマクロゴール４００溶液に、コポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製）の水溶液を添加し、攪拌子を用いて攪拌することで溶液製剤を得た。

＜結果＞
　実施例１１－１、実施例１１－２及び実施例１１－３の溶出試験結果を図３０に示す。実施例１１－１の製剤を５℃加温環境下で３日間保管した場合、溶出率が低下した。コポビドンを１１０７．６ｍｇ及び１４１８．６ｍｇ添加した実施例１１－２及び実施例１１－３では溶出率の低下は抑制され、高い溶出率を維持した。

（実施例１２：式（Ｉ）で示される化合物および式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物を含有する製剤のラットPK試験）
　経口投与での吸収、分布、代謝並びに排泄の確認（ＡＤＭＥ試験）が可能な製剤処方の検討として、以下に示す処方の製剤を製造し、ラットPK試験を実施した。
　ラットPK試験は雄ラットに対して給餌を行った後、式（Ｉ）で示される化合物を０．３ｍｇ／ｈｅａｄまたは１ｍｇ／ｋｇになるように投与した。
　以下に示す、実施例１２－１～実施例１２－６を投与した後、各採血時間において採血を行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて最大血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）及び投与時から２４時間後までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。

＜製造方法＞
実施例１２－１
　攪拌子を用いて攪拌したマクロゴール４００（ＢＡＳＦ製）に、式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶、コポビドン(ＡＳＨＬＡＮＤ製)、及びアスコルビン酸(ＤＳＭ製)を添加した。澄明であることを確認した後にプロピレングリコール(ＢＡＳＦ製)を添加し、攪拌子を用いて混合することで投与用検体を得た。
実施例１２－２
　攪拌子を用いて攪拌したマクロゴール４００（ＢＡＳＦ製）に、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物、及びコポビドン(ＡＳＨＬＡＮＤ製)を添加した。澄明であることを確認した後にゼラチンカプセル(カプスゲル製)に充てんすることで投与用検体を得た。
実施例１２－３
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物、コポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製)、結晶セルロース（Ａｓａｈｉｋａｓｅｉ製)、D-マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、クロスカルメロースナトリウム（Ｄｕｐｏｎｔ製)、ステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ製）をスパーテルで混合及び金網で篩過した後、ゼラチンカプセル（カプスゲル製）にスパーテルを用いて充填し、投与用検体を得た。
実施例１２－４
　式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物を、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）を１％含む水溶液に懸濁させ、ゼラチンカプセル（カプスゲル製）に充てんすることで評価用検体を得た。
実施例１２－５
　式（Ｉ）示される化合物の固体分散体末を、０．５％のメチルセルロースを含む水溶液に懸濁することにより、投与用検体を得た。
実施例１２－６
　式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶を、０．５％のメチルセルロースを含む水溶液に懸濁することにより、投与用検体を得た。

＜結果＞
　各実施例における、式（Ｉ）で示される化合物のCmax及びAUCについて、結果を以下に示す。実施例１２－１～実施例１２－５は高い吸収性を示した。

　本発明製剤及び結晶は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患又は状態の治療剤及び／又は予防剤として有用であると考えられる。

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する製剤。
有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の非晶質である、請求項１記載の製剤。
有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質である、請求項２記載の製剤。
式（Ｉ）で示される化合物の非晶質を固体分散体中に含有する、請求項３記載の製剤。
さらに高分子を固体分散体中に含有する、請求項４記載の製剤。
当該高分子が、ビニル系高分子、セルロース系高分子、アクリル酸系高分子から選択される１以上である、請求項５記載の製剤。
当該高分子がビニル系高分子であり、当該ビニル系高分子がコポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される１以上である、請求項６記載の製剤。
当該ビニル系高分子がコポビドンである、請求項７記載の製剤。
当該高分子がセルロース系高分子であり、当該セルロース系高分子がヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、粉末セルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上である、請求項６記載の製剤。
当該高分子がアクリル酸系高分子であり、当該アクリル酸系高分子がメタクリル酸コポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタクリレートコポリマーおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される１以上である、請求項６記載の製剤。
有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の結晶である、請求項１記載の製剤。
有効成分が式（Ｉ）で示される化合物の無水物結晶である、請求項１１記載の製剤。
さらに崩壊剤、賦形剤及び／又は滑沢剤を含有する、請求項１～１２のいずれかに記載の製剤。
当該崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末セルロース、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポリビニルアルコールおよびクロスポビドンからなる群から選択される１以上である、請求項１３記載の製剤。
当該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１４記載の製剤。
当該崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１４記載の製剤。
当該賦形剤が、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、乳糖、無水乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末麦芽糖水あめ、マルチトール、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、粉末セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸塩誘導体、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン、乾燥水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、ベントナイト、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等の二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび硫酸カルシウムからなる群から選択される１以上である、請求項１３～１６のいずれかに記載の製剤。
当該滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、カカオ脂、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される１以上である、請求項１３～１７のいずれかに記載の製剤。
被覆層を有する、請求項１～１８のいずれかに記載の製剤。
被覆層に光安定化物質および高分子を含有する、請求項１９記載の製剤。
被覆層中の光安定化物質が、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄食４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ベンガラ、黒酸化鉄、黄酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびタルクからなる群から選択される１以上である、請求項２０記載の製剤。
当該光安定化物質が三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄および／又はタルクである、請求項２１記載の製剤。
被覆層中の高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロースおよびポリビニルアルコールから選択される１以上である、請求項２０～２２のいずれかに記載の製剤。
被覆層中の高分子がヒプロメロースである、請求項２３記載の製剤。
製剤が経口製剤である、請求項１～２４のいずれかに記載の製剤。
製剤が錠剤、顆粒剤、散剤又はカプセル剤である、請求項２５記載の製剤。
有効成分が、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エチル和物結晶である、請求項１１記載の製剤。
カプセル剤である、請求項２７記載の製剤。
式（Ｉ）：

で示される化合物の非晶質。
式（Ｉ）：

で示される化合物の酢酸エチル和物結晶。