WO2025002302A1 - 嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途 Download PDF

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WO2025002302A1
WO2025002302A1 PCT/CN2024/102179 CN2024102179W WO2025002302A1 WO 2025002302 A1 WO2025002302 A1 WO 2025002302A1 CN 2024102179 W CN2024102179 W CN 2024102179W WO 2025002302 A1 WO2025002302 A1 WO 2025002302A1
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cycloalkyl
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och
cyclobutyl
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刘海望
谢洪明
冯锡晖
罗国林
张英俊
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine. Specifically, the present invention relates to a new class of pyrimidopyridine compounds as KRAS G12D inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and the use of such compounds and pharmaceutical compositions thereof in the preparation of drugs for preventing or treating KRAS G12D-related diseases.
  • the RAS gene is one of the most commonly mutated genes in cancer (20%-25%).
  • the currently known members of the RAS gene family include KRAS, NRAS and HRAS, among which KRAS mutation is the most common, accounting for about 85%.
  • the mutation rate of KRAS in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the highest, reaching 97%, followed by colorectal cancer, multiple myeloma and lung cancer, which are 52%, 42% and 32% respectively.
  • PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
  • the most common way for the KRAS gene to mutate is point mutation, and common mutation forms include KRAS G12D mutation (41%), KRAS G12V (28%) and KRAS G12C (14%) mutations.
  • KRAS can be transiently activated by upstream growth factors or tyrosine kinases (such as EGFR).
  • the activated KRAS can activate downstream pathways, including the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway that controls cell generation, and the RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway that controls cell proliferation. This also lays a biological foundation for the combination of many targets.
  • KRAS G12C small molecule inhibitors Nature, 2013, 503, 548-551
  • KRAS G12D small molecule inhibitors
  • other mutation types such as KRAS G12D and KRAS G12V have a higher proportion in pancreatic cancer. Therefore, inhibiting KRAS G12D mutations to treat pancreatic cancer is a potentially effective means.
  • Mirati announced a series of KRAS G12D inhibitors in patent application WO20211041671, which showed specificity for KRAS G12D mutants and had anti-pancreatic cancer activity.
  • the present invention provides a compound, or a pharmaceutical composition thereof, which can be used as an inhibitor of KRAS, especially as a KRAS G12D inhibitor.
  • the present invention also relates to the use of the compound or the pharmaceutical composition thereof for preparing a drug for treating a disease and/or condition, especially cancer, by inhibiting KRAS activity.
  • the compounds of the present invention can effectively bind to KRAS G12D-GTP and inhibit the phosphorylation of ERK downstream of KRAS G12D.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I),
  • Y is a bond, O or S
  • L 1 , L 2 and L 3 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene, wherein the C 1-6 alkylene and C 1-6 heteroalkylene are each independently is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Ra ;
  • Ring B1 and Ring C1 are each independently a 3-7 membered monocyclic heterocyclic group
  • Ring B2, Ring B3 and Ring C2 are each independently a C 3-7 monocyclic cycloalkyl group or a 3-7 membered monocyclic heterocyclic group;
  • Ring D1, ring D2 and ring D3 are each independently a C 3-7 monocyclic cycloalkyl group or a 3-7 membered monocyclic heterocyclic group;
  • two RA1 attached to the same carbon atom together form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclic group are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R8a ; or, two RA1s attached to two adjacent atoms together with the two adjacent atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclic group are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R8a * ;
  • two RA2 attached to the same carbon atom together form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclic group are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R9a ; or, two RA2 connected to two adjacent atoms together with the two adjacent atoms to which they are connected form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclic group are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R9a * ;
  • two RA3 attached to the same carbon atom together form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclic group are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R10a ; or, two RA3 connected to two adjacent atoms together with the two adjacent atoms to which they are connected form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclic group are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R10a* ;
  • R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , R A1a* , R A1b* , R A2a* , R A2b* , R A3a* and R A3b* are each independently -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C 1-6 alkyl-NR 6 C( ⁇ O)R 7 , -C 1-6 alkyl-NR 6 R 7 , -C 1-6 alkyl-C( ⁇ O)OR 6 , -C 1-6 alkyl-C( ⁇ O)NR 6 R 7 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl, (C 3-12 cycloalkyl)-C 1-6 C 1-6 alkyl, (3-12
  • R 8a , R 8a* , R 9a , R 9a* , R 10a and R 10a* are each independently -D, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -C( ⁇ O)OH, -C( ⁇ O)NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C( ⁇ O)OC 1-6 alkyl, -C( ⁇ O)NHC 1-6 alkyl or -C( ⁇ O)N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R4 is -H, -D, -OH, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or C1-4 haloalkyl;
  • Ring A is C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7;
  • q 1 , q 2 and q 3 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • Each q 4 is independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • two RA1 attached to the same carbon atom together form or, two R A1 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, azir
  • Alkyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 8a ; or, two R 8a attached to two adjacent atoms A1 and two adjacent atoms to which it is attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • two RA2 attached to the same carbon atom together form or, two R A2 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, azir
  • A2 and two adjacent atoms to which it is attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolid
  • two RA3 attached to the same carbon atom together form or, two R A3 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, t
  • R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , R A1a* , R A1b* , R A2a* , R A2b* , R A3a* and R A3b* are each independently -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C 1-4 alkyl-NR 6 C( ⁇ O)R 7 , -C 1-4 alkyl-NR 6 R 7 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)OR 6 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)NR 6 R 7 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 cyanoalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, (C 3-6 cycloalkyl)-C 1-4 1-4 alkyl, (3-6 member
  • each of R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , R A1a* , R A1b* , R A2a* , R A2b* , R A3a* , and R A3b* is independently -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH 2 NR 6 C( ⁇ O)R 7 , -CH 2 NR 6 R 7 , -CH 2 C( ⁇ O)OR 6 , -(CH 2 ) 2 C( ⁇ O)OR 6 , -(CH 2 ) 3 C( ⁇ O)OR 6 , -CH 2 C( ⁇ O)NR 6 R 7 , (CH 2 ) 2 C( ⁇ O)NR 6 R 7 , -(CH 2 ) 3 C( ⁇ O)NR 6 R 7 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,
  • R 8a , R 8a* , R 9a , R 9a* , R 10a and R 10a* are each independently -D, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -C( ⁇ O)OH, -C( ⁇ O)NH 2 , oxo, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -(CH 2 ) 2 CH 3 , -(CH 2 ) 3 CH 3 , -C(CH 3 ) 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CHF 2 , -(CH 2 ) 2 CF(CF 3 ) 2 , -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -(CH 2 ) 2 F, -(CH 2 ) 2 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -OCH 3 ,
  • Ring A is one of the following substructures,
  • R2 is wherein R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A1 , R A2 , q 1 and q 2 are each as defined in the present invention.
  • R2 is wherein ring D1, ring D2 and ring D3 are each independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxirane, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and piperazinyl; wherein RA1 , RA2, RA3 , RA4 , q1 , q2 , q3 and q4 are each defined as described in the present invention.
  • R2 is wherein R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A1 , R A2 , R A1a* and R A1b* are each as defined herein.
  • R2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-1), (I-2) or (I-3), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or Prodrugs,
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , R 11a , n and q 1 are each as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-1a), (I-1b) or (I-1c), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-1a), (I-1b) or (I-1c).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , RA1a* , RA1b* , R 11a , RA4 , q 4 , and n are each as defined in the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the adjuvants described in the present invention include, but are not limited to, carriers, excipients, diluents, solvents, or combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition can be in liquid, solid, semi-solid, gel or spray form.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition described in the present invention in the preparation of drugs for preventing, treating or alleviating KRAS G12D-related diseases.
  • the KRAS G12D-related disease described in the present invention is cancer.
  • the cancer described herein is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, gastric cancer, esophageal cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, leukemia, melanoma, lymphoma or neuroma.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating KRAS G12D-related diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of the compound described in the present invention or a pharmaceutical composition thereof to a patient.
  • the present invention relates to methods for preparing, isolating and purifying compounds of formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a) or (I-1b).
  • pharmaceutically acceptable includes that the substance or composition must be suitable chemically and toxicologically with respect to the other ingredients that make up the formulation and with the mammal to be treated.
  • the salts of the compounds of the present invention also include intermediates used to prepare or purify compounds represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a) or (I-1b), or salts of separated enantiomers of compounds represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a) or (I-1b), but are not necessarily pharmaceutically acceptable salts.
  • subject refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. Subjects, for example, also refer to primates (e.g., humans, male or female), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, etc. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • primates e.g., humans, male or female
  • the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • patient used in the present invention refers to humans (including adults and children) or other animals. In some embodiments, “patient” refers to humans.
  • Stereoisomers refer to compounds with the same chemical structure but different arrangements of atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers (rotamers), geometric isomers (cis/trans isomers), atropisomers, and the like. Unless otherwise indicated, all stereoisomers or mixtures of stereoisomers of the structural formula described in the present invention are within the scope of the present invention. In addition, unless otherwise indicated, the structural formula of the compounds described in the present invention includes one or more enriched isotopes of different atoms.
  • Any resulting mixture of stereoisomers can be separated into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers on the basis of the differences in the constituent physicochemical properties, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier. If tautomerism is possible (such as in solution), a chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions via reorganization of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerism is the interconversion of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerism is phenol-keto tautomerism.
  • a specific example of phenol-keto tautomerism is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4(1H)-one tautomers. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention may be independently optionally substituted with one or more substituents, such as the general formula compounds above, or as specific examples in the embodiments, subclasses, and classes of compounds encompassed by the present invention.
  • substituents such as the general formula compounds above, or as specific examples in the embodiments, subclasses, and classes of compounds encompassed by the present invention.
  • substituents such as the general formula compounds above, or as specific examples in the embodiments, subclasses, and classes of compounds encompassed by the present invention.
  • substituents such as the general formula compounds above, or as specific examples in the embodiments, subclasses, and classes of compounds encompassed by the present invention.
  • C 1-6 alkyl specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variable listed for that group should be understood as a linking group.
  • the Markush group definition for that variable lists “alkyl” or “aryl”, it should be understood that the "alkyl” or “aryl” represents an alkylene group or an arylene group, respectively, that is linked.
  • alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group containing 1 to 20 carbon atoms, wherein the alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms, indicating is C 1-6 alkyl; in another embodiment, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms, represented by C 1-4 alkyl; in still another embodiment, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms, represented by C 1-3 alkyl.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), sec-butyl (s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ), n-pentyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 ),
  • alkylene refers to a saturated divalent hydrocarbon group derived from a saturated straight or branched hydrocarbon by removing two hydrogen atoms.
  • the alkylene group contains 1-6 carbon atoms, represented by C 1-6 alkylene; in other embodiments, the alkylene group contains 1-4 carbon atoms, represented by C 1-4 alkylene; in other embodiments, the alkylene group contains 1-3 carbon atoms, represented by C 1-3 alkylene; in other embodiments, the alkylene group contains 1-2 carbon atoms, represented by C 1-2 alkylene.
  • alkylene groups include, but are not limited to: -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, and the like.
  • alkenyl refers to a straight or branched monovalent hydrocarbon group containing 2 to 12 carbon atoms, wherein there is at least one site of unsaturation, i.e., one carbon-carbon sp 2 double bond, wherein the alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein, including “cis” and “trans” orientations, or "E” and “Z” orientations.
  • the alkenyl group contains 2 to 6 carbon atoms, represented by C 2-6 alkenyl; in another embodiment, the alkenyl group contains 2 to 4 carbon atoms, represented by C 2-4 alkenyl.
  • alkynyl refers to a straight or branched monovalent hydrocarbon group containing 2 to 12 carbon atoms, wherein there is at least one unsaturated site, i.e., one carbon-carbon sp triple bond, wherein the alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the alkynyl group contains 2 to 6 carbon atoms, represented by C2-6 alkynyl; in another embodiment, the alkynyl group contains 2 to 4 carbon atoms, represented by C2-4 alkynyl.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propargyl ( -CH2C ⁇ CH ), 1-propynyl (-C ⁇ C- CH3 ), and the like.
  • cyanoalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more cyano groups, wherein cyano and alkyl groups have the definitions as described herein.
  • cyanoalkyl refers to an alkyl group substituted by one cyano group.
  • cyanoalkyl is a C 1-6 cyanoalkyl, i.e., a C 1-6 alkyl group substituted by one or more cyano groups.
  • C 1-6 cyanoalkyl is a C 1-6 alkyl group substituted by one cyano group.
  • cyanoalkyl is a C 1-4 cyanoalkyl, i.e., a C 1-4 alkyl group substituted by one or more cyano groups.
  • cyanoalkyl include, but are not limited to, -CH 2 CN, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CN, -CH 2 CH 2 CN, -CH 2 CH(CN)CH 2 CH 2 CN, -CH 2 CH(CN)CH 2 CH(CH 3 )CN, and the like.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups, wherein the alkyl and hydroxyl groups have the definitions as described herein. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by 1, 2, 3 or 4 hydroxyl groups. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to a C 1-6 hydroxyalkyl group, i.e., a C 1-6 alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups, preferably, a C 1-6 hydroxyalkyl group refers to an alkyl group substituted by one hydroxyl group.
  • a hydroxyl group Alkyl represents C 1-4 hydroxyalkyl. In some embodiments, hydroxyalkyl represents C 1-3 hydroxyalkyl. Examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH(OH)CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH(OH)CH 2 CH(CH 3 )OH, and the like.
  • haloalkyl means that an alkyl group is substituted with one or more halogen atoms, wherein alkyl and halogen have the definitions as described herein.
  • the haloalkyl is C 1-6 haloalkyl, meaning that the C 1-6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms; in other embodiments, the haloalkyl is C 1-4 haloalkyl, meaning that the C 1-4 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms; in other embodiments, the haloalkyl is C 1-3 haloalkyl, meaning that the C 1-3 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms.
  • Such examples include, but are not limited to, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl, 1-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 1,1-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 1,1-dibromoethyl, and the like.
  • haloalkenyl means an alkenyl group substituted with one or more halogen atoms, wherein alkenyl has the definition as described herein.
  • the haloalkenyl is a C2-6 haloalkenyl, which means a C2-6 alkenyl group substituted with one or more halogen atoms; in other embodiments, the haloalkenyl is a C2-4 haloalkenyl, which means a C2-4 alkenyl group substituted with one or more halogen atoms.
  • haloalkynyl means that an alkynyl group is substituted with one or more halogen atoms, wherein alkynyl has the definition as described herein.
  • the haloalkynyl is a C 2-6 haloalkynyl, which means that a C 2-6 alkynyl group is substituted with one or more halogen atoms; in other embodiments, the haloalkynyl is a C 2-4 haloalkynyl, which means that a C 2-4 alkynyl group is substituted with one or more halogen atoms.
  • Such examples include, but are not limited to, 2-chloroethynyl (-C ⁇ CCl), 1-chloropropargyl (-CHClC ⁇ CH), 3-chloropropynyl (-C ⁇ C-CH 2 Cl), and the like.
  • hydroxyalkynyl means an alkynyl group substituted with one or more hydroxyl groups, wherein hydroxyl and alkynyl are defined as described herein.
  • the hydroxyalkynyl group is a C 2-6 hydroxyalkynyl group, which means that the C 2-6 alkynyl group is substituted with one or more hydroxyl groups; in other embodiments, the hydroxyalkynyl group is a C 2-4 hydroxyalkynyl group, which means that the C 2-4 alkynyl group is substituted with one or more hydroxyl groups.
  • Such examples include, but are not limited to, 3-hydroxypropynyl (-C ⁇ C-CH 2 OH), 4-hydroxybutynyl (-C ⁇ C-(CH 2 ) 2 OH), and the like.
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group, wherein alkoxy and alkyl have the definitions described herein.
  • alkoxyalkyl refers to C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl; in other embodiments, alkoxyalkyl refers to C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl; in other embodiments, alkoxyalkyl refers to C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl; in some embodiments, alkoxyalkyl refers to C 1-3 alkoxy C 1-3 alkyl.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, methoxyethyl, methoxy-n-propyl, methoxy-isopropyl, ethoxyethyl, ethoxy-n-propyl, ethoxy-isopropyl, n-propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-propoxy-n-propyl, n-propoxy-isopropyl, isopropoxy-n-propyl, isopropoxy-isopropyl, and the like.
  • mercaptoalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more mercapto groups, wherein the alkyl group has the meaning as described herein.
  • mercaptoalkyl refers to C 1-6 mercaptoalkyl, which is a C 1-6 alkyl group substituted by one or more mercapto groups; preferably, C 1-6 mercaptoalkyl is a C 1-6 alkyl group substituted by one mercapto group.
  • mercaptoalkyl refers to C 1-4 mercaptoalkyl.
  • mercaptoalkyl refers to C 1-3 mercaptoalkyl.
  • mercaptoalkyl examples include, but are not limited to, mercaptomethyl (-CH 2 SH), 2-mercaptoethyl (-(CH 2 ) 2 SH), 3-mercaptopropyl (-(CH 2 ) 3 SH), 2,3-dimercaptopropyl (-CH 2 CH(SH)CH 2 (SH)), and the like.
  • alkoxy means an alkyl group attached to the rest of the molecule via an oxygen atom, wherein the alkyl group has the meaning as defined herein. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1 to 12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms. In another embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms, which represents a C 1-4 alkoxy group; in another embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms, which represents a C 1-3 alkoxy group. The alkoxy group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH 3 ), ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ), 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH(CH 3 ) 2 ), 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC(CH 3 ) 3 ), 1-pentyloxy (n-pentyloxy, —OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted by one or more halogens, wherein alkoxy and halogen have the same meanings as those defined herein.
  • haloalkoxy refers to a haloalkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, i.e., C 1-6 haloalkoxy; in other embodiments, haloalkoxy refers to a haloalkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, i.e., C 1-4 haloalkoxy; in other embodiments, haloalkoxy refers to a haloalkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, i.e., C 1-3 haloalkoxy. Examples of haloalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy (-OCF 3 ), monofluoromethoxy (-OCH 2 F), 2-fluoroethoxy (-OCH 2 CH 2 F), and the
  • the cycloalkyl group contains 3-10 carbon atoms, i.e., C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-7 carbon atoms, i.e., C3-7 cycloalkyl; in another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-6 carbon atoms, i.e., C3-6 cycloalkyl; in another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-5 carbon atoms, i.e., C3-5 cycloalkyl.
  • the cycloalkyl group is a monocyclic cycloalkyl group containing 3-7 carbon atoms, i.e., C3-7 monocyclic cycloalkyl.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, octahydro-1H-indenyl, octahydropentalenyl, and the like.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing 3 to 12 ring atoms, wherein at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms; wherein the heterocycle or heterocyclyl is non-aromatic and does not contain any aromatic ring.
  • the heterocycle represents a monovalent heterocyclyl.
  • the sulfur atom of the ring may be optionally oxidized to S-oxide.
  • the heterocycle or heterocyclyl consists of 3-10 atoms, represented by a 3-10-membered heterocycle or a 3-10-membered heterocyclyl; in other embodiments, the heterocycle or heterocyclyl consists of 3-9 atoms, represented by a 3-9-membered heterocycle or a 3-9-membered heterocyclyl; in other embodiments, the heterocycle or heterocyclyl consists of 5-9 atoms, represented by a 5-9-membered heterocycle or a 5-9-membered heterocyclyl; in other embodiments, the heterocycle or heterocyclyl consists of 3-6 atoms, represented by a 3-6-membered heterocycle or a 3-6-membered heterocyclyl; in other embodiments, the heterocycle or heterocyclyl consists of 5-6 atoms, represented by a 5-6-membered heterocycle or a 5-6-membere
  • the heterocycle or heterocyclyl consists of a monocyclic ring composed of 3-7 atoms, represented by a 3-7-membered monocyclic heterocycle or a 3-7-membered monocyclic heterocyclyl.
  • the heterocycle include, but are not limited to, oxirane, aziridine, azetidine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, thiazolidine, pyrazolidine, pyrazoline, oxazolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane, 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane.
  • the heterocyclic group includes, but is not limited to, oxirane, aziridine, azetidine, oxetane, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophene, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, etc.
  • aryl refers to a monovalent, monocyclic, bicyclic and tricyclic carbon ring system containing 6-14 ring atoms, or 6-12 ring atoms, or 6-10 ring atoms, wherein at least one ring system is aromatic, wherein each ring system comprises a ring consisting of 3-7 atoms.
  • the aryl contains 6-12 ring atoms, represented by C 6-12 aryl or 6-12 membered aryl.
  • the aryl contains 6-10 ring atoms, represented by C 6-10 aryl or 6-10 membered aryl. Examples of aryl groups can include phenyl, naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl and anthracene.
  • heteroaryl or “heteroaromatic ring” refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing 5-14 ring atoms, or 5-12 ring atoms, or 5-10 ring atoms, or 5-6 ring atoms, wherein at least one ring is aromatic and at least one ring contains one or more ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heteroaryl group is usually, but not necessarily, attached to the parent molecule through the aromatic ring of the heteroaryl group.
  • heteroaryl group may be attached to the rest of the molecule (e.g., the main structure in the general formula) through any reasonable position (which may be C or N).
  • heteroaryl can be used interchangeably with the term “heteroaromatic ring” or “heteroaromatic compound”.
  • heteroaryl is a heteroaryl containing 5-12 ring atoms, represented by a 5-12 membered heteroaryl; in other embodiments, heteroaryl is a heteroaryl containing 5-10 ring atoms, represented by a 5-10 membered heteroaryl; in other embodiments, heteroaryl is a heteroaryl containing 5-6 ring atoms, represented by a 5-6 membered heteroaryl.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzopyridinyl, benzimidazolyl, benzopyrrolyl, benzopyrazolyl, benzopyrrolidinyl, and the like.
  • alkylthio means an alkyl group attached to the rest of the molecule through a sulfur atom, wherein alkyl has the definition as described herein.
  • alkylthio is C 1-6 alkylthio, meaning an alkylthio containing 1 to 6 carbon atoms; in other embodiments, alkylthio is C 1-4 alkylthio, meaning an alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms; in other embodiments, alkylthio is C 1-3 alkylthio, meaning an alkylthio containing 1 to 3 carbon atoms.
  • alkylthio include, but are not limited to, methylthio (-SCH 3 ), ethylthio (-SCH 2 CH 3 ), and the like.
  • haloalkylthio refers to an alkylthio group substituted by one or more halogen atoms, wherein the alkylthio group has the definition as described herein.
  • the haloalkylthio is a C 1-6 haloalkylthio, which means a C 1-6 alkylthio substituted by one or more halogen atoms; in other embodiments, the haloalkylthio is a C 1-4 haloalkylthio, which means a C 1-4 alkylthio substituted by one or more halogen atoms; in other embodiments, the haloalkylthio is a C 1-3 haloalkylthio, which means a C 1-3 alkylthio substituted by one or more halogen atoms.
  • haloalkylthio includes, but is not limited to, trifluoromethylthio (-SCF 3 ), 2,2,2-trifluoroethylthio (-SCH 2 CF 3 ), monofluoromethylthio (-SCH 2 F), and the like.
  • arylalkyl refers to an alkyl group substituted with an aryl group, wherein aryl and alkyl have the definitions described herein.
  • arylalkyl is C 6-10 arylC 1-6 alkyl or (6-10 membered aryl)-C 1-6 alkyl; in other embodiments, arylalkyl is C 6-10 arylC 1-4 alkyl or ( 6-10 membered aryl)-C 1-4 alkyl; in other embodiments, arylalkyl is C 6-10 arylC 1-3 alkyl or (6-10 membered aryl)-C 1-3 alkyl; in other embodiments, arylalkyl is phenylC 1-6 alkyl; in other embodiments, arylalkyl is phenylC 1-4 alkyl; in other embodiments, arylalkyl is phenylC 1-3 alkyl. Examples of arylalkyl include, but are not limited to,
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group substituted with a heteroaryl group, wherein heteroaryl and alkyl are as defined herein.
  • heteroarylalkyl is (5-12 membered heteroaryl)-C 1-6 alkyl; in other embodiments, heteroarylalkyl is (5-12 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl; in other embodiments, heteroarylalkyl is (5-12 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl; in other embodiments, heteroarylalkyl is (5-6 membered heteroaryl)-C 1-6 alkyl; in other embodiments, heteroarylalkyl is (5-6 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl; in other embodiments, heteroarylalkyl is (5-6 membered heteroaryl)-C 1-3 alkyl.
  • heteroarylalkyl include, but are not limited to, pyrimidinylmethyl, pyridinylmethyl, pyridin
  • heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substituted with a heterocyclyl group, wherein heterocyclyl and alkyl are as specifically defined herein.
  • heterocyclylalkyl is (3-6 membered heterocyclyl)-C 1-6 alkyl; in other embodiments, heterocyclylalkyl is (3-6 membered heterocyclyl)-C 1-4 alkyl; in other embodiments, heterocyclylalkyl is (3-6 membered heterocyclyl)-C 1-3 alkyl.
  • heterocyclylalkyl include, but are not limited to, piperidinylmethyl, piperidinylethyl, pyrrolidinylmethyl, and the like.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkyl group substituted with a cycloalkyl group.
  • the cycloalkylalkyl group is a C 3-6cycloalkylC 1-6alkyl group; in other embodiments, the cycloalkylalkyl group is a C 3-6cycloalkylC 1-4alkyl group; in other embodiments, the cycloalkylalkyl group is a C 3-6cycloalkylC 1-3alkyl group.
  • Examples of cycloalkylalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, and the like.
  • halogen means F (fluorine), Cl (chlorine), Br (bromine) or I (iodine).
  • cyano means -CN or -C ⁇ N.
  • mercapto refers to -SH.
  • hydroxy refers to -OH.
  • amino refers to -NH2 .
  • j-k atoms or "j-k-membered” means that the cyclic group is composed of j-k ring atoms, and the ring atoms include carbon atoms and/or heteroatoms such as O, N, S, P, etc.; j and k are each independently any non-zero natural number, and k>j; "j-k” includes j, k and any natural number in between.
  • “consisting of 3-8 atoms” or “3-8 members”, “consisting of 3-6 atoms” or “3-6 members”, “consisting of 5-10 atoms” or “5-10 members”, or “consisting of 5-6 atoms” or “5-6 members” means that the cyclic group is composed of 3-8 (i.e., 3, 4, 5, 6, 7 or 8), 3-6 (i.e., 3, 4, 5 or 6), 5-10 (i.e., 5, 6, 7, 8, 9 or 10) or 5-6 (i.e., 5 or 6) ring atoms, and the ring atoms include carbon atoms and/or heteroatoms such as O, N, S, P, etc.
  • the ring system formed by substituent ( RA1 ) q1 connected to the central ring by a bond represents that q substituents RA1 can be substituted at any substitutable position or any reasonable position on the ring.
  • formula a represents that the hexahydro-1H-pyrrolopyrrole ring can be substituted by q 1 RA1 at any substitutable position or any reasonable position on the ring, and when q1 is greater than 1, each R8 can be independently selected from the same or different substituent groups.
  • alkenyl group can be in cis, trans or a mixture thereof.
  • prodrug refers to a compound that is converted in vivo into a compound of formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a) or (I-1b) The compound shown. Such conversion is affected by the hydrolysis of the prodrug in the blood or the conversion to the parent structure by enzymes in the blood or tissues.
  • the prodrug compound of the present invention can be an ester.
  • the esters that can be used as prodrugs include phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters.
  • a compound in the present invention contains a hydroxyl group, which can be acylated to obtain a compound in the form of a prodrug.
  • Other prodrug forms include phosphate esters, such as these phosphate ester compounds obtained by phosphorylation of the hydroxyl group on the parent.
  • Metal refers to a product obtained by the metabolism of a specific compound or salt thereof in vivo.
  • the metabolites of a compound can be identified by techniques known in the art, and their activity can be characterized by experimental methods as described herein. Such products can be obtained by administering the compound through oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage, etc.
  • the present invention includes metabolites of compounds, including metabolites produced by contacting a compound of the present invention with a mammal for a period of time.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” used in the present invention refers to the organic salt and inorganic salt of the compound of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as described in the literature: S.M.Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
  • Pharmaceutically acceptable salts formed by non-toxic acids include, but are not limited to, inorganic acid salts formed by reaction with amino groups.
  • the present invention also contemplates quaternary ammonium salts formed by any compound containing N groups. Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-balancing ions.
  • solvate of the present invention refers to an association formed by one or more solvent molecules and the compound of the present invention.
  • Solvents forming solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, ethanolamine or a mixture thereof.
  • hydrate refers to an association formed by a solvent molecule being water.
  • the term "hydrate” may be used.
  • one molecule of the compound of the present invention may be combined with one water molecule, such as a monohydrate; in another embodiment, one molecule of the compound of the present invention may be combined with more than one water molecule, such as a dihydrate; in yet another embodiment, one molecule of the compound of the present invention may be combined with less than one water molecule, such as a hemihydrate. It should be noted that the hydrates of the present invention retain the biological effectiveness of the non-hydrated form of the compound.
  • the term “treating" any disease or condition refers to ameliorating the disease or condition (i.e., slowing or preventing or alleviating the development of the disease or at least one clinical symptom thereof). In other embodiments, “treating” refers to alleviating or improving at least one physical parameter, including physical parameters that may not be perceived by the patient. In other embodiments, “treating” refers to regulating the disease or condition physically (e.g., stabilizing perceptible symptoms) or physiologically (e.g., stabilizing physical parameters), or both. In other embodiments, “treating” refers to preventing or delaying the onset, occurrence, or worsening of a disease or condition.
  • prevent refers to a reduction in the risk of acquiring a disease or disorder (i.e., halting the development of at least one clinical symptom of a disease in a subject who may be exposed or predisposed to the disease but does not yet experience or display symptoms of the disease).
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that, when administered to a subject to treat a disease, is sufficient to be effective in treating the disease.”
  • Therapeutically effective amount may vary with the compound, the disease and its severity, and the condition, age, weight, sex, etc. of the subject to be treated.
  • stereochemistry of any particular chiral atom when the stereochemistry of any particular chiral atom is not specified, all stereoisomers of the structure are represented. These are contemplated to be within the present invention and are included in the present invention as disclosed compounds. When stereochemistry is indicated by a solid wedge or dashed line representing a particular configuration, then the stereoisomers of that structure are unambiguous and defined.
  • Nitrogen oxides of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • Nitrogen oxides of the compounds of the invention can be prepared by oxidation of the corresponding nitrogen-containing basic substance using a conventional oxidizing agent (e.g., hydrogen peroxide) at elevated temperatures in the presence of an acid such as acetic acid, or by reaction with a peracid in a suitable solvent, such as peracetic acid in methylene chloride, ethyl acetate or methyl acetate, or with 3-chloroperoxybenzoic acid in chloroform or methylene chloride.
  • a conventional oxidizing agent e.g., hydrogen peroxide
  • the compound represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a) or (I-1b) may exist in the form of a salt.
  • Any structural formula provided by the present invention also comprises the form that these compounds are not enriched by isotopes and the form that is enriched by isotopes.
  • Isotopically enriched compounds have the structure that the general formula provided by the present invention describes, except that one or more atoms are replaced by the atom with selected atomic weight or mass number.
  • Exemplary isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulphur, fluorine, chlorine and iodine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl and 125 I.
  • the present invention provides a compound, or a pharmaceutical composition thereof, which can be used as a KRAS inhibitor, especially as a KRAS12D inhibitor.
  • the present invention further relates to the use of the compound or the pharmaceutical composition thereof for preparing a drug for treating a disease and/or a condition by inhibiting KRAS activity by the compound.
  • the excellent properties of the compounds of the present invention can contribute to the reduction of side effects, the expansion of therapeutic index or the improvement of tolerability.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I),
  • Ring A, R 1 , Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n are each as defined in the present invention.
  • Y is a bond, O, or S.
  • R2 is Among them, ring B1, ring C1, ring B2, ring C2, ring B3, ring D1, ring D2, ring D3 , L1, L2 , L3 , RA1 , RA2 , RA3 , RA4 , RA1a , RA1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , q1, q2, q3 and q4 each have the definition as described in the present invention.
  • L 1 , L 2 , and L 3 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene, wherein the C 1-6 alkylene and C 1-6 heteroalkylene are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Ra .
  • L 1 , L 2 and L 3 are each independently -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 - or -(CH 2 ) 4 -, wherein said -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 - and -(CH 2 ) 4 - are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 Ra .
  • L 1 , L 2 and L 3 are each independently -CH 2 -.
  • Ring B1 and Ring C1 are each independently a 3-7 membered monocyclic heterocyclyl.
  • Ring B2, Ring B3, and Ring C2 are each independently C 3-7 monocyclic cycloalkyl or 3-7 membered monocyclic heterocyclyl.
  • Ring D1, ring D2 and ring D3 are each independently a C 3-7 monocyclic cycloalkyl group or a 3-7 membered monocyclic heterocyclic group.
  • two RA1 attached to the same carbon atom together form wherein R A1a* and R A1b* each have the meanings as described in the present invention.
  • two R A1 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the C 3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R 8a , wherein R 8a has the definition as described in the present invention.
  • two R A1 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetra
  • two R A1 attached to two adjacent atoms and the two adjacent atoms to which they are attached together form a C 3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the C 3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R 8a* , wherein R 8a* has the definition as described in the present invention.
  • two R A1 attached to two adjacent atoms together with the two adjacent atoms to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl,
  • two RA2 attached to the same carbon atom together form wherein R A2a* and R A2b* each have the meanings as described in the present invention.
  • two R A2 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the C 3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R 9a , wherein R 9a has the definition as described in the present invention.
  • two RA2 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the The cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, t
  • two RA2 attached to two adjacent atoms together with the two adjacent atoms to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl,
  • two RA3 attached to the same carbon atom together form wherein R A3a* and R A3b* each have the meanings as described in the present invention.
  • two RA3 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclyl, wherein the C3-6 cycloalkyl and the 3-6 membered heterocyclyl are each independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R10a , wherein R10a has the definition as described herein.
  • two R A3 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxiranyl, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, t
  • R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , R A1a* , R A1b* , R A2a* , R A2b* , R A3a* and R A3b* are each independently -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C 1-6 alkyl-NR 6 C( ⁇ O)R 7 , -C 1-6 alkyl-NR 6 R 7 , -C 1-6 alkyl-C( ⁇ O)OR 6 , -C 1-6 alkyl-C( ⁇ O)NR 6 R 7 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl, (C 3-12 cycloalkyl)-C 1-6 C 1-6 alky
  • R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , R A1a* , R A1b* , R A2a* , R A2b* , R A3a* and R A3b* are each independently -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C 1-4 alkyl-NR 6 C( ⁇ O)R 7 , -C 1-4 alkyl-NR 6 R 7 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)OR 6 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)NR 6 R 7 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 cyanoalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxyC 1-4 alkyl, (C 3-6 cycloalkyl)-C 1-4 1-4 alkyl
  • each of R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A3a , R A3b , R A1a* , R A1b* , R A2a* , R A2b* , R A3a* , and R A3b* is independently -H, -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH 2 NR 6 C( ⁇ O)R 7 , -CH 2 NR 6 R 7 , -CH 2 C( ⁇ O)OR 6 , -(CH 2 ) 2 C( ⁇ O)OR 6 , -(CH 2 ) 3 C( ⁇ O)OR 6 , -CH 2 C( ⁇ O)NR 6 R 7 , (CH 2 ) 2 C( ⁇ O)NR 6 R 7 , -(CH 2 ) 3 C( ⁇ O)NR 6 R 7 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,
  • R 8a , R 8a* , R 9a , R 9a* , R 10a and R 10a* are each independently -D, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH 2 , -C( ⁇ O)OH, -C( ⁇ O)NH 2 , oxo, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -(CH 2 ) 2 CH 3 , -(CH 2 ) 3 CH 3 , -C(CH 3 ) 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 CHF 2 , -(CH 2 ) 2 CF(CF 3 ) 2 , -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F , -(CH 2 ) 2 F , -(CH 2 ) 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CHF 2
  • R2 is wherein Ring B1, Ring C1, L 1 , RA1 , RA1a , RA1b , RA2a , RA2b and q1 are each as defined in the present invention.
  • R2 is wherein Ring B1, Ring C1, RA1 , RA1a , RA1b , RA2a , RA2b and q1 are each as defined in the present invention.
  • R3 is wherein R 11a , R 11b , R 11c and R 11d are each as defined in the present invention.
  • R 4 is -H, -D, -OH, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, or C 1-4 haloalkyl.
  • Ring A is C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl.
  • Ring A is one of the following substructures,
  • the structural formula is:
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7.
  • q 1 , q 2 , and q 3 are each independently 0, 1 , 2, 3, 4, 5, or 6.
  • each q 4 is independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R2 is wherein R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A1 , R A2 , q 1 and q 2 are each as defined in the present invention.
  • R2 is wherein ring D1, ring D2 and ring D3 are each independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxirane, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and piperazinyl, wherein RA1 , RA2 , RA3 , RA4 , q1 , q2 , q3 and q4 each have the definition as described in the present invention.
  • R2 is wherein R A1a , R A1b , R A2a , R A2b , R A1 , R A2 , R A1a* and R A1b* are each as defined herein.
  • R2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-1), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-1).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , R 11a , n and q 1 are each as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-2), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-2).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , R 11a , n and q 1 are each as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-3), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-3).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , R 11a , n and q 1 are each as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-1a), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-1a).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , R 11a and n are each as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-1b), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-1b).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1a , RA1b , RA1a* , RA1b* , R 11a and n are each as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (I-1c), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (I-1c).
  • R 1 , R 4 , R 5 , RA1 , RA1a , RA1b , RA1a* , RA1b* , R 11a , RA4 , q 4 and n each have the same meaning as described in the present invention. righteous.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (IB), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by formula (IB).
  • n2 is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R1 , R4 , R5 , RA1a , RA1b , RA1 and q1 are each defined as described in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (IC), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound represented by (IC).
  • n2 is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R1 , R4 , R5 , RA1a , RA1b , RA1 and q1 are each defined as described in the present invention.
  • the compounds described herein have the following structure, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the adjuvants described in the present invention include, but are not limited to, carriers, excipients, diluents, solvents, or combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition can be in liquid, solid, semi-solid, gel or spray form.
  • the present invention provides use of the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of a medicament for preventing, treating or alleviating KRAS G12D-related diseases.
  • the KRAS G12D-related disease described in the present invention is cancer.
  • the compounds of the present invention or their pharmaceutical compositions can be effectively used to prevent, treat or alleviate the symptoms of cancer in patients, including, but not limited to: cardiac cancer: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma), myxoma, rhabdomyosarcoma, fibroma, lipoma and teratoma; lung cancer: bronchial cancer (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma), non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, alveolar (bronchiolar) cancer, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondroma, hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal cancer: esophageal (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lympho
  • Cancer of the genitourinary tract kidney (adenocarcinoma, Wilms' tumor (Nephroblastoma), lymphoma, leukemia), bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma), prostate (adenocarcinoma, sarcoma), testicular (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, stromal cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatous tumor, lipoma); cancer of the liver: liver cancer (hepatocellular carcinoma), bile duct cancer, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; cancer of the biliary tract: gallbladder cancer, ampullary carcinoma, bile duct cancer; bone cancer: osteosarcoma
  • the cancer described herein is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, gastric cancer, esophageal cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, leukemia, melanoma, lymphoma or neuroma.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating KRAS G12D-related diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of the compound described in the present invention or a pharmaceutical composition thereof to a patient.
  • the present invention relates to methods for preparing, separating and purifying compounds represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a), (I-1b), (IB) or (IC).
  • pharmaceutically acceptable includes substances or compositions that are suitable for chemical or toxicological physiology, with respect to the other ingredients that make up the formulation and to the mammal to be treated.
  • the salts of the compounds of the present invention also include intermediates used in the preparation or purification of compounds represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a), (I-1b), (IB) or (IC), or salts of separated enantiomers of compounds represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a), (I-1b), (IB) or (IC), but are not necessarily pharmaceutically acceptable salts.
  • compositions preparations, administration and uses of the compounds of the present invention
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by comprising a compound represented by formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-1a), (I-1b), (IB) or (IC), a compound listed in the present invention, or a compound of the embodiment, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the amount of the compound in the pharmaceutical composition of the present invention can effectively treat or alleviate KRAS G12D-mediated diseases in patients.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, salts of esters, or any other adducts or derivatives that can be directly or indirectly administered according to the needs of patients, compounds described in other aspects of the present invention, their metabolites or their residues.
  • the pharmaceutically acceptable composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable adjuvant, which, as used in the present invention, includes any solvent, diluent, or other liquid excipient, dispersant or suspending agent, surfactant, isotonic agent, thickener, emulsifier, preservative, solid binder or lubricant, etc., suitable for a specific target dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable adjuvant includes any solvent, diluent, or other liquid excipient, dispersant or suspending agent, surfactant, isotonic agent, thickener, emulsifier, preservative, solid binder or lubricant, etc.
  • Substances that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchangers, aluminum, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-blocking polymers, lanolin, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as carboxymethyl cellulose sodium cellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa
  • active ingredients are usually mixed with excipients, diluted by excipients or encapsulated in such vehicles in the form of, for example, capsules, sachets, paper or other containers.
  • excipients are used as diluents, they can be solid, semisolid or liquid materials, which are used as vehicles, carriers or media for active ingredients.
  • Suitable carriers include, but are not limited to, magnesium carbonate, magnesium stearate, talcum powder, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting point wax, cocoa butter, etc.
  • compositions can be tablets, pills, powders, lozenges, capsules, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid form or in liquid media), ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injection solutions and sterile packaging.
  • the composition is formulated for oral administration.
  • the composition is formulated as a tablet or capsule.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention can be administered in the form of oral dosage forms, such as tablets, capsules (each of which includes sustained release or timed release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups, and emulsions. They can also be administered intravenously (bolus or infusion), intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, and all dosage forms used are well known to those of ordinary skill in the pharmaceutical field. They can be administered alone, but will generally be administered together with a pharmaceutical carrier selected based on the selected mode of administration and standard pharmaceutical practice.
  • oral dosage forms such as tablets, capsules (each of which includes sustained release or timed release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups, and emulsions. They can also be administered intravenously (bolus or infusion), intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, and all dosage forms used are well known to
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention can be administered in intranasal form via topical use of suitable intranasal vehicles, or transdermally by use of transdermal patches.
  • the dosage administered is continuous rather than intermittent throughout the medication period.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from different phospholipids, such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylcholine.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutical compositions are also coupled with soluble polymers, which serve as targeted drug carriers.
  • soluble polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compounds of the present invention can be coupled with a class of biodegradable polymers for controlled drug release, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphiphilic blocking copolymers of hydrogels.
  • biodegradable polymers for controlled drug release for example, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphiphilic blocking copolymers of hydrogels.
  • the dosage regimen of the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention will vary with known factors, such as the pharmacokinetic characteristics of the specific agent and its mode and route of administration; the race, age, sex, health status, medical condition and weight of the recipient; the nature and extent of the symptoms; the type of concurrent treatment; the frequency of treatment; the route of administration, the patient's renal and liver function, and the desired effect.
  • a physician or veterinarian can make a decision and prescribe an effective amount of the drug to prevent, counteract or arrest the development of cancer.
  • the dosage of each active ingredient used is between about 0.001 and 1000 mg/kg body weight per day, preferably, between about 0.01 and 100 mg/kg body weight.
  • the compound of the present invention can be administered once a day, or can be administered twice, three times or four times a day.
  • Each unit dose of a dosage form (pharmaceutical composition) suitable for administration may contain about 1 mg to about 100 mg of active ingredient.
  • the weight of the active ingredient will generally account for about 0.5-95% of the total weight of the composition.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used alone or in combination with other compounds or other therapeutic agents.
  • the compounds or compositions of the present invention can be used simultaneously or successively with other therapeutic agents by the same or different routes of administration.
  • the compounds of the present invention can be included in a single preparation or in a separate preparation together with other therapeutic agents.
  • the amount of each component in a typical daily dose and typical dosage form may be reduced relative to the usual dose when administered alone, taking into account the additive or synergistic effects of the therapeutic agents when administered in combination.
  • the compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof or pharmaceutical compositions thereof involved in the present invention can be effectively used to prevent, treat or alleviate KRAS-mediated diseases, especially KRAS G12D-mediated diseases, especially cancer, in patients.
  • the compounds of the present invention or their pharmaceutical compositions can be effectively used to prevent, treat or alleviate the symptoms of cancer in patients, including, but not limited to: cardiac cancer: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma), myxoma, rhabdomyosarcoma, fibroma, lipoma and teratoma; lung cancer: bronchial cancer (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma), non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, alveolar (bronchiolar) cancer, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondroma, hamartoma, mesothelioma; gastrointestinal cancer: esophageal (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lympho
  • the compounds of the present invention or their pharmaceutical compositions can be effectively used to prevent, treat or alleviate cancer symptoms in patients including non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, gastric cancer, esophageal cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, leukemia, melanoma, lymphoma or neuroma.
  • the present invention will further illustrate the technical scheme of the present invention with the following examples.
  • the following examples are only used to illustrate the specific implementation method of the present invention so that those skilled in the art can understand the present invention, but are not used to limit the scope of protection of the present invention.
  • the technical means or methods not specifically described are conventional technical means or methods in the art.
  • temperatures are set in degrees Celsius (°C), and room temperature in the examples means 15°C-30°C; in some examples, room temperature is 20°C-30°C.
  • Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company and were used without further purification.
  • Anhydrous tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ether were obtained by drying under reflux with sodium metal.
  • Anhydrous dichloromethane and chloroform were obtained by drying under reflux with calcium hydride.
  • Ethyl acetate, petroleum ether, n-hexane, N,N-dimethylacetamide, and N,N-dimethylformamide were dried over anhydrous sodium sulfate before use.
  • reaction bottles were plugged with appropriate rubber stoppers, and substrates were injected via syringes. All glassware was dried.
  • the chromatographic column used was a silica gel column, and the silica gel (300-400 mesh) was purchased from Qingdao Ocean Chemical Plant.
  • the low-resolution mass spectrometry (MS) data were measured using an Agilent 6120 quadrupole HPLC-MS (column model: Zorbax SB-C18, 2.1 ⁇ 30 mm, 3.5 ⁇ m, 6 min, flow rate 0.6 mL/min.
  • Mobile phase 5%-95% (CH 3 CN containing 0.1% formic acid) in (H 2 O containing 0.1% formic acid), electrospray ionization (ESI), at 210 nm/254 nm, with UV detection.
  • Compound (IA) can be synthesized by referring to the method of Synthesis Scheme 1.
  • Ring B1, Ring C1, R 1 , R 4 , R 5 , R 11a , RA1a , RA1b , RA1 , q 1 and n are each as defined in the present invention;
  • Hal is halogen, preferably Cl or Br;
  • Ra is C 1-4 alkyl, preferably methyl or ethyl.
  • Compound (IA-1) reacts with 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate in a suitable solvent (such as tetrahydrofuran) to obtain compound (IA-2); compound (IA-2) reacts in a methanol solution of ammonia to obtain compound (IA-3); compound (IA-3) reacts with POCl 3 under suitable conditions (such as heating, under the action of DIPEA) to obtain compound (IA-4); compound (IA-4) reacts with compound (IA-5) under suitable conditions (such as the presence of DIPEA) to obtain compound (IA-6); compound (IA-6) reacts with compound (IA-7) under suitable conditions (such as low temperature, under the action of NaH) to obtain compound (IA-8); compound (IA-8) reacts with compound (IA-9) under the action of a suitable catalyst (such as XPhos Pd G3) to obtain compound (IA-10); compound (IA-10) reacts under acidic conditions (such as TMSOTf) to obtain compound
  • Compound (IB) can be synthesized by referring to the method of Synthesis Scheme 2.
  • ring B1, ring C1, R 1 , R 4 , R 5 , R 11a , RA1a , RA1b , RA1 , q 1 have the definitions as described in the present invention
  • n 2 is a natural number of 1-5, preferably 1 or 2
  • Hal is a halogen, preferably Cl or Br;.
  • Compound (IA-8) reacts with compound (IB-1) under the action of a suitable catalyst (such as XPhos Pd G3) to obtain compound (IB-2); compound (IB-2) reacts under acidic conditions (such as TMSOTf) to obtain compound (IB-3); compound (IB-3) removes the TIPS group under suitable conditions (such as CsF in DMF solvent) to obtain compound (IB).
  • a suitable catalyst such as XPhos Pd G3
  • compound (IB-2) reacts under acidic conditions (such as TMSOTf) to obtain compound (IB-3
  • compound (IB-3) removes the TIPS group under suitable conditions (such as CsF in DMF solvent) to obtain compound (IB).
  • Compound (IC) can be synthesized by referring to the method of Synthesis Scheme 3.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 11a , RA1a , RA1b , RA1 , q 1 have the definitions as described in the present invention
  • n 2 is a natural number of 1-5, preferably 1 or 2
  • Hal is a halogen, preferably Cl or Br;.
  • Compound (IA-6) reacts with compound (IC-1) under suitable conditions (such as low temperature, under the action of NaH) to obtain compound (IC-2); compound (IC-2) reacts with compound (IC-3) under the action of a suitable catalyst (such as XPhos Pd G3) to obtain compound (IC-4); compound (IC-4) reacts under acidic conditions (such as TMSOTf) to obtain compound (IC-5); compound (IC-5) removes the TIPS group under suitable conditions (such as under the action of CsF, in DMF solvent) to obtain compound (IC).
  • suitable conditions such as low temperature, under the action of NaH
  • compound (IC-2) reacts with compound (IC-3) under the action of a suitable catalyst (such as XPhos Pd G3) to obtain compound (IC-4); compound (IC-4) reacts under acidic conditions (such as TMSOTf) to obtain compound (IC-5); compound (IC-5) removes the TIPS group under suitable conditions (such as under the action of CsF, in DMF solvent) to obtain compound
  • Compound (ID) can be synthesized by referring to the method of Synthesis Scheme 4. Wherein ring B1, ring C1, R 1 , R 4 , R 5 , R 11a , RA1a , RA1b , RA1 , q 1 and n are each defined as described in the present invention; Hal is a halogen, preferably Cl or Br.
  • Compound (IA-8) reacts with compound (ID-1) in the presence of a suitable catalyst (such as XPhos Pd G3) to obtain compound (ID-2); compound (ID-2) reacts under acidic conditions (such as TMSOTf) to obtain compound (ID).
  • LiAlH 4 (1.56 g, 41.16 mmol) and anhydrous THF (40 mL) were added to a 250 mL single-mouth bottle at room temperature, and the atmosphere was replaced with nitrogen three times.
  • a THF (40 mL) solution of M4-3 (4.1 g, 20.58 mmol) was added dropwise at -10°C, and stirred for 15 minutes after the addition was complete.
  • the mixture was transferred to room temperature (25°C) for reaction for 2 hours.
  • the raw materials reacted completely, and sodium sulfate decahydrate (3.32 g, 10.29 mmol) was added at 0°C, and then stirred at room temperature for 1 hour to quench.
  • LiAlH 4 (1.2 g, 31.56 mmol) was added to a 250 mL single-mouth bottle at room temperature, and the atmosphere was replaced with nitrogen three times.
  • Anhydrous THF (31 mL) was added at -10°C and stirred for 5 minutes.
  • a THF (20 mL) solution of M5-3 (3.05 g, 15.78 mmol) was slowly added dropwise. After the addition was complete, the mixture was transferred to 0°C for reaction for 1 h. After the reaction of the raw materials was complete, sodium sulfate decahydrate (2.54 g, 7.89 mmol) was slowly added to quench the reaction.
  • M8-5 (2 g, 1.95 mmol), bipyraclostrobin (1.49 g, 5.85 mmol), Pd(dppf)Cl 2 ⁇ CH 2 Cl 2 (0.16 g, 0.20 mmol), potassium acetate (0.58 g, 5.95 mmol) and 1,4-dioxane (20 mL) were added. After nitrogen replacement three times, the mixture was heated to 100°C and stirred for 3 h. The silica gel was spin-dried and the sample was mixed.
  • 3-bromo-5-chloro-4-(trifluoromethyl)aniline (5 g, 18.22 mmol, purchased from Beijing LeYan Technology)
  • bipyraclostrobin (5.55 g, 21.86 mmol)
  • Pd(dppf)Cl 2 ⁇ (1.19 g, 1.82 mmol)
  • potassium acetate 5.36 g, 54.66 mmol
  • 1,4-dioxane 200 mL
  • the total yield of step 1 and step 2 was 64.3%.
  • ethyl 2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrolizine-7a-carboxylate 11 g, 52.08 mmol
  • THF 100 mL
  • HMPT 34.0 g, 208.32 mmol
  • dibromodifluoromethane 54.64 g, 260.4 mmol
  • lithium aluminum tetrahydride (0.46 g, 12.24 mmol) was added to a 100 mL two-necked flask. After nitrogen replacement three times, the temperature was lowered to 0°C, anhydrous THF (10 mL) was added, and 11-1 (1 g, 4.08 mmol, 10 mL of THF solution) was added dropwise. After the addition was complete, the temperature was raised to 65°C for reaction. The reaction was stopped, the temperature was lowered to 0°C, water (0.5 mL) was slowly added, and 15% sodium hydroxide solution (0.5 mL) was slowly added dropwise, and then water (1.5 mL) was added.
  • lithium aluminum tetrahydride (1.24 g, 32.64 mmol) was added to a 100 mL two-necked flask. After nitrogen replacement three times, anhydrous THF (20 mL) was added, the temperature was lowered to 0°C, 11-1 (2 g, 8.16 mmol, 20 mL of THF solution) was added dropwise, and the reaction was carried out at 0°C for 6 h. The reaction was stopped, the temperature was lowered to 0°C, water (1.3 mL) was slowly added, and then 15% sodium hydroxide solution (1.3 mL) was slowly added dropwise, and then water (1.3 mL) was slowly added.
  • M11 (3 g, 8.08 mmol, purchased from Shaoyuan Technology)
  • bipyraclostrobin (3.08 g, 12.12 mmol)
  • Pd(dppf)Cl 2 ⁇ DCM ⁇ (0.79 g, 0.97 mmol)
  • potassium acetate (2.38 g, 24.24 mmol)
  • 1,4-dioxane 100 mL
  • Examples 19-24 (i.e., compounds 19-24) were prepared by referring to the method for constructing the mother core in Example 2 and WO2023061463;
  • Examples 25-37 and Examples 40-42 (i.e., compounds 25-37, 40-42) were prepared by referring to the synthesis method of the right fragment in M4 and Example 11;
  • Examples 38 and 39 were prepared by referring to the synthesis method of Example 18;
  • the structures and characterization data of Examples 19-42 are shown in the following table.
  • the compounds of the present invention can effectively bind to KRAS G12D-GTP and inhibit the binding of KRAS to cRAF protein.
  • the IC 50 of the compounds of the present invention for KRAS G12D-GTP/cRAF is less than 50nM; preferably, the IC 50 of the compounds of the present invention for KRAS G12D-GTP/cRAF is less than 20nM.
  • the compounds of the present invention can effectively bind to KRAS G12D-GTP and inhibit the binding of KRAS to SOS1 protein.
  • the IC 50 of the compounds of the present invention for KRAS G12D-GTP/SOS1 is less than 50nM; preferably, the IC 50 of the compounds of the present invention for KRAS G12D-GTP/SOS1 is less than 20nM.
  • Relative signal value pERK (signal value of 800 channel) / GAPDH (signal value of 700 channel)
  • Inhibition rate % 100-(Signal value of each sample-Relative signal value of quality control product)/(Signal value of DMSO well-Relative signal value of quality control product) ⁇ 100
  • the compounds of the present invention can effectively inhibit the phosphorylation of ERK protein in the AGS cell line, a KRAS G12D mutant cell line.
  • the experimental test results of some compounds of the present invention are shown in Table A.
  • Relative signal value pERK (signal value of 800 channel) / GAPDH (signal value of 700 channel)
  • Inhibition rate % 100-(Signal value of each sample-Relative signal value of quality control product)/(Signal value of DMSO well-Relative signal value of quality control product) ⁇ 100
  • the compounds of the present invention can effectively inhibit the phosphorylation of ERK protein in the ASPC-1 cell line, a KRAS G12D mutant cell line.
  • the experimental test results of some compounds of the present invention are shown in Table B.
  • 3D-CTG method detects the effect of compounds on the proliferation inhibition of KRAS G12D mutant type cells:
  • IC50 values of the compounds were fitted using the nonlinear regression equation of Graphpad software.
  • the compounds of the present invention have good inhibitory activity on the proliferation of KRAS-G12D mutant cell lines. See Table C for the effects of some compounds of the present invention on KRAS-G12D mutant cell lines.
  • GP2D and HPAC cells were revived with DMEM medium containing 10% fetal bovine serum and used for experiments after the cells recovered.
  • the IC 50 of the compounds of the present invention on the inhibition of GP2D and HPAC cell proliferation is ⁇ 1 ⁇ M, and most of the compounds have an IC 50 of ⁇ 100nM on the inhibition of the above-mentioned cell proliferation; among them, the IC 50 of most of the compounds on the inhibition of the above-mentioned cell proliferation is ⁇ 10nM. Therefore, the compounds of the present invention have a good inhibitory effect on the proliferation of GP2D and HPAC cells.
  • the partial inhibitory activity of some compounds of the present invention is shown in Table D-1 and Table D-2.
  • the inventors have evaluated the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in mice, rats and dogs.
  • the animal information is shown in Table 2.
  • Table 2 Information table of the test animals of the present invention
  • the compounds of the present invention were administered to the test animals in the form of 5% DMSO + 30% PEG400 + 65% saline, 10% DMSO + 10% Kolliphor HS15 + 80% Saline, 10% DMSO + 89% (25% SBE-B-CD) + (2% HCl), 20% PEG400 + 80% sterile water for injection or 10% DMA + 10% HS15 + 30% PEG400 + 50% sterile aqueous solution for injection.
  • the animals were fasted for 12 hours before administration and had free access to water.
  • the dosage was 1 mg/kg, and blood was collected venously at the following time points after administration (blood volume was about 0.15 mL): 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 24 h (dog), 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 and 24 h (mice and rats) or 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 6.0, 8.0 and 24 h (monkeys).
  • EDTA-K 2 was pre-added to the blood collection tube as an anticoagulant, and the blood samples were centrifuged at 12,000 rpm for 2 minutes to collect plasma and store at -20°C or -70°C.
  • the dosage was 1 mg/kg (mice, dogs and monkeys) or 5 mg/kg (rats).
  • Venous blood was collected at the following time points after administration (blood volume was about 0.15 mL): 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 24 h (dogs), 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 and 24 h (mice and rats) or 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 6.0, 8.0 and 24 h (monkeys).
  • EDTA-K 2 was pre-added to the blood collection tube as an anticoagulant. The blood samples were centrifuged at 12,000 rpm for 2 minutes, and the plasma was collected and stored at -20°C or -70°C.

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Abstract

一类嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途。化合物和其药物组合物作为KRAS G12D抑制剂可用于制备用于预防或治疗KRAS G12D相关疾病的药物，尤其可用于制备用于预防或治疗癌症的药物

Description

嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一类新的作为KRAS G12D抑制剂的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物，以及该类化合物和其药物组合物在制备用于预防或治疗KRAS G12D相关疾病药物中的用途。
背景技术
RAS基因是癌症中最常见的突变基因之一(20％-25％)，RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85％。KRAS在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中的突变率最高，达97％，其次为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌，分别为52％、42％和32％。KRAS基因突变的最常见方式是点突变，常见的突变形式有KRAS G12D突变(41％)、KRAS G12V(28％)和KRAS G12C(14％)突变。RAS基因突变常与癌症的不良预后相关，KRAS可被上游的生长因子或酪氨酸激酶(如EGFR)短暂活化，活化后的KRAS可以激活下游通路，常见的有控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，这也给众多靶点联用奠定了生物学基础。
近年来，人们利用KRAS G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展，例如，2013年，有研究小组报道了KRAS G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548-551)；但人们对KRAS G12D的研究较少。而相对于KRAS G12C突变，在胰腺癌中，KRAS G12D和KRAS G12V等其它突变类型的比例更高。因此，通过抑制KRAS G12D突变来治疗胰腺癌是潜在的有效手段。其中，Mirati公司在专利申请WO20211041671中公布了一系列的KRAS G12D抑制剂，它们表现出对KRAS G12D突变体的特异性，且具有抗胰腺癌的活性。
目前，开发靶向抑制KRAS G12D突变的化合物应对KRAS G12D相关疾病仍具有很强的吸引力和迫切的需求。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，它们可作为KRAS的抑制剂，尤其作为KRAS G12D抑制剂。本发明还涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过抑制KRAS活性来治疗疾病和/或病症，尤其是癌症。
本发明化合物作为一类非共价KRAS G12D特异性抑制剂，能够有效地与KRAS G12D-GTP结合，抑制KRAS G12D下游ERK的磷酸化。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-C1-6烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-6烷基-NR6R7、-C1-6烷基-C(＝O)OR6、-C1-6烷基-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C1-6巯基烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C1-6巯基烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e和C1-6烷基的取代基所取代；
Y为键、O或S；
R2为
L1、L2和L3各自独立地为C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基，其中所述C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基各自独立 任选地被1、2、3或4个Ra取代；
Ra为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；或连在同一个碳原子上的两个Ra一起形成C3-6环烷基；
环B1和环C1各自独立地为3-7元单环杂环基；
环B2、环B3和环C2各自独立地为C3-7单环环烷基或3-7元单环杂环基；
环D1、环D2和环D3各自独立地为C3-7单环环烷基或3-7元单环杂环基；
RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、(C3-6环烷基)-C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
或，连在同一个碳原子上的两个RA1一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA1和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA1和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a*所取代；
或，连在同一个碳原子上的两个RA2一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA2和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA2和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a*所取代；
或，连在同一个碳原子上的两个RA3一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA3和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA3和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a*所取代；
RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-6烷基-NR6R7、-C1-6烷基-C(＝O)OR6、-C1-6烷基-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基；
R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基或-C(＝O)N(C1-6烷基)2；
R3为
R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或5-6元杂芳基；
R4为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C1-4卤代烷基；
环A为C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R6、R7、R6a、R6b、R6c、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NH2、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
n为0、1、2、3、4、5、6或7；和
q1、q2和q3各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
各q4独立地为0、1、2、3或4；
其中，式(I)化合物不为
在一些实施方案中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-C1-4烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-4烷基-NR6R7、-C1-4烷基-C(＝O)OR6、-C1-4烷基-C(＝O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(7-12元杂环基)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-O-C1-4烷基、(3-7元杂环基)-O-C1-6烷基、(7-12元杂环基)-O-C1-4烷基、C1-4巯基烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中所述的C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(7-12元杂环基)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-O-C1-4烷基、(3-7元杂环基)-O-C1-6烷基、(7-12元杂环基)-O-C1-4烷基、C1-4巯基烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e和C1-4烷基的取代基所取代；其中，R6、R7、R6a、R6e和R7e各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-CH2NR6C(＝O)R7、-CH2NR6R7、-(CH2)2NR6R7、-CH2C(＝O)OR6、-(CH2)2C(＝O)OR6、-(CH2)3C(＝O)OR6、-CH2C(＝O)NR6R7、-(CH2)2C(＝O)NR6R7、-(CH2)3C(＝O)NR6R7、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-(CH2)2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-吗啉基、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2O-螺[2.3]己烷基、-CH2O-螺[3.3]庚烷基-、-CH2SH、-(CH2)2SH、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、氮杂环丁基或吡咯烷基；其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-(CH2)2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-吗啉基、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2O-螺[2.3]己烷基、-CH2O-螺[3.3]庚烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、氮杂环丁基和吡咯烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的取代基所取代；其中，R6、R7、R6a、R6e和R7e各自具有如本发明所的定义。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；或，RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基或吡咯烷基；其中，R6d和R7d各自具有如本发明所述的定义；
或，连在同一个碳原子上的两个RA1一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA1和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑 烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA1和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a*所取代；
或，连在同一个碳原子上的两个RA2一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA2和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA2和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a*所取代；
或，连在同一个碳原子上的两个RA3一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA3和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA3和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a*所取代；
RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-4烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-4烷基-NR6R7、-C1-4烷基-C(＝O)OR6、-C1-4烷基-C(＝O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-O-C1-4烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，R6和R7各自具有如本发明所述的定义；
R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基或-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在一些实施方案中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH2NR6C(＝O)R7、-CH2NR6R7、-CH2C(＝O)OR6、-(CH2)2C(＝O)OR6、-(CH2)3C(＝O)OR6、-CH2C(＝O)NR6R7、(CH2)2C(＝O)NR6R7、-(CH2)3C(＝O)NR6R7、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-吗啉基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2-O-吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基或吡咯烷基；其中，R6和R7各自具有如本发明所述的定义；
R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、苯基、吡啶基、嘧啶基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，环A为以下其中子结构之一，
各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代；其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6、R7、R6a、R6b、R6c、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NH2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R2为 其中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA1、RA2、q1和q2各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为其中，环D1、环D2和环D3各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基，其中，RA1、RA2、RA3、RA4、q1、q2、q3和q4各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为 其中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA1、RA2、RA1a*和RA1b*各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示的化合物，或式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或 前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、R11a、n和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-1a)、(I-1b)或(I-1c)所示的化合物，或式(I-1a)、(I-1b)或(I-1c)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、RA1a*、RA1b*、R11a、RA4、q4、n各自具有如本发明所述的定义。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明提供本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻KRAS G12D相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的KRAS G12D相关疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
另一方面，本发明还提供了预防或治疗KRAS G12D相关疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)或(I-1b)化合物的制备、分离和纯化的方法。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)或(I-1b)所示化合物的中间体或式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)或(I-1b)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式的所有立体异构体或立体异构体的混合物都属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以独立任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“独立任选地被……取代”或“任选地被……取代”这两个术语与“取代或非取代”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“烷基”表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，表示 为C1-6烷基；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，表示为C1-4烷基；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，表示为C1-3烷基。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子，表示为C1-6亚烷基；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子，表示为C1-4亚烷基；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子，表示为C1-3亚烷基；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子，表示为C1-2亚烷基。亚烷基基团的实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，表示为C2-6烯基；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，表示为C2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，表示为C2-6炔基；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，表示为C2-4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“氰基烷基”表示被一个或多个氰基取代的烷基，其中氰基和烷基基团具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，“氰基烷基”表示被一个氰基取代的烷基。在一些实施方案中，“氰基烷基”为C1-6氰基烷基，即被一个或多个氰基取代的C1-6烷基。在一些优选的实施方案中，C1-6氰基烷基为被一个氰基取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“氰基烷基”为C1-4氰基烷基，即被一个或多个氰基取代的C1-4烷基。氰基烷基的实例包括但不限于，-CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH2CH(CH3)CN，等。
术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基和羟基基团具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1、2、3或4个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被一个或两个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-6羟基烷基，即C1-6烷基被一个或多个羟基取代，优选地，C1-6羟基烷基表示C1-6烷基被一个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基 烷基表示C1-4羟基烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-3羟基烷基。羟基烷基的实例包括但不限于，-CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH(CH3)OH，等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和卤素具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代烷基为C1-6卤代烷基，表示C1-6烷基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代烷基为C1-4卤代烷基，表示C1-4烷基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代烷基为C1-3卤代烷基，表示C1-3烷基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1-二溴乙基，等等。
术语“卤代烯基”表示烯基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烯基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代烯基为C2-6卤代烯基，表示C2-6烯基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代烯基为C2-4卤代烯基，表示C2-4烯基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，1-氯乙烯基(-CCl＝CH2)、2-氟乙烯基(-CH＝CHF)、1-氟烯丙基(-CHFCH＝CH2)、3-氟丙烯基(即，-CH＝CH-CH2F)、3,3-二氟丙烯基(即，-CH＝CH-CHF2)。
术语“卤代炔基”表示炔基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中炔基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代炔基为C2-6卤代炔基，表示C2-6炔基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代炔基为C2-4卤代炔基，表示C2-4炔基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，2-氯乙炔基(-C≡CCl)、1-氯炔丙基(-CHClC≡CH)、3-氯丙炔基(-C≡C-CH2Cl)，等等。
术语“羟基炔基”表示炔基基团被一个或多个羟基所取代，其中羟基和炔基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，羟基炔基为C2-6羟基炔基，表示C2-6炔基基团被一个或多个羟基所取代；在另一些实施方案中，羟基炔基为C2-4羟基炔基，表示C2-4炔基基团被一个或多个羟基所取代。这样的实例包含，但并不限于，3-羟基丙炔基(-C≡C-CH2OH)、4-羟基丁炔基(-C≡C-(CH2)2OH)，等。
术语“烷氧基烷基”表示被一个烷氧基取代的烷基，其中，烷氧基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-6烷氧基C1-6烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-4烷氧基C1-4烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-4烷氧基C1-3烷基；在一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-3烷氧基C1-3烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基正丙基、甲氧基异丙基、乙氧基乙基、乙氧基正丙基、乙氧基异丙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丙氧基正丙基、正丙氧基异丙基、异丙氧基正丙基、异丙氧基异丙基，等。
术语“巯基烷基”表示被一个或多个巯基取代的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，巯基烷基表示C1-6巯基烷基，为被一个或多个巯基取代的C1-6烷基；优选地，C1-6巯基烷基为被一个巯基取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，巯基烷基表示C1-4巯基烷基。在另一些实施方案中，巯基烷基表示C1-3巯基烷基。巯基烷基的实例包括，但不限于，巯基甲基(-CH2SH)、2-巯基乙基(-(CH2)2SH)、3-巯基丙基(-(CH2)3SH)、2,3-二巯基丙基(-CH2CH(SH)CH2(SH))，等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳 原子，表示C1-6烷氧基；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，表示C1-4烷氧基；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，表示C1-3烷氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基和卤素具有如本发明所的定义。在一些实施方案中，卤代烷氧基表示含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，即C1-6卤代烷氧基；在另一些实施方案中，卤代烷氧基表示含有1-4个碳原子的卤代烷氧基，即C1-4卤代烷氧基；在另一些实施方案中，卤代烷氧基表示含有1-3个碳原子的卤代烷氧基，即C1-3卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，三氟甲氧基(-OCF3)、一氟甲氧基(-OCH2F)、2-氟乙氧基(-OCH2CH2F)，等。
术语“环烷基”表示3-12个碳原子的单价的饱和单环或双环碳环体系，碳环中-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-(或-(CO)-)替代。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子，即C3-10环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子，即C3-7环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，即C3-6环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-5个碳原子，即C3-5环烷基。在另一实施方案中，环烷基为包含3-7个碳原子的单环环烷基，即C3-7单环环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯基，等。碳环中-CH2-基团可被-C(＝O)-替代的实例包括但不限于：环戊酮、环丁酮，等。
术语“杂环”或“杂环基”表示包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；其中，所述杂环或杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。当杂环通过一个连接位点与分子其他部分相连时，杂环表示为一价的杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-10个原子组成，表示为3-10元杂环或3-10元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-9个原子组成，表示为3-9元杂环或3-9元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由5-9个原子组成，表示为5-9元杂环或5-9元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-6个原子组成，表示为3-6元杂环或3-6元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由5-6个原子组成，表示为5-6元杂环或5-6元杂环基。在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-7个原子组成的单环，表示为3-7元单环杂环或3-7元单环杂环基。所述杂环的实例包括但不限于，环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。所述杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。
术语“芳基”表示一价的含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。在一些实施方案中，芳基含有6-12个环原子，表示为C6-12芳基或6-12元芳基。在一些实施方案中，芳基含有6-10个环原子，表示为C6-10芳基或6-10元芳基。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基和蒽。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为C或者N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为含有5-12个环原子的杂芳基，表示为5-12元杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为含有5-10个环原子的杂芳基，表示为5-10元杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为含有5-6个环原子的杂芳基，表示为5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并吡咯烷基，等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其他部分相连，其中烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，烷硫基为C1-6烷硫基，表示含有1-6个碳原子的烷硫基；在另一些实施方案中，烷硫基为C1-4烷硫基，表示含有1-4个碳原子的烷硫基；在在另一些实施方案中，烷硫基为C1-3烷硫基，表示含有1-3个碳原子的烷硫基。烷硫基的实例包括，但不限于，甲硫基(-SCH3)、乙硫基(-SCH2CH3)，等。
术语“卤代烷硫基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷硫基基团，其中烷硫基基团具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代烷硫基为C1-6卤代烷硫基，表示被一个或多个卤素取代的C1-6烷硫基；在另一些实施方案中，卤代烷硫基为C1-4卤代烷硫基，表示被一个或多个卤素取代的C1-4烷硫基；在另一些实施方案中，卤代烷硫基为C1-3卤代烷硫基，表示被一个或多个卤素取代的C1-3烷硫基。卤代烷硫基的定义包括，但不限于，三氟甲硫基(-SCF3)、2,2,2-三氟乙硫基(-SCH2CF3)、单氟甲硫基(-SCH2F)，等。
术语“芳基烷基”表示被一个芳基取代的烷基，其中芳基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施芳案中，芳基烷基为C6-10芳基C1-6烷基或(6-10元芳基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为C6-10芳基C1-4烷基或(6-10元芳基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为C6-10芳基C1-3烷基或(6-10元芳基)-C1-3烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基C1-6烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基C1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基C1-3烷基。芳基烷基的实例包括，但不限于苯基甲基、苯基乙基、萘基甲基，等。
术语“杂芳基烷基”表示被被一个杂芳基取代的烷基，其中杂芳基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施芳案中，杂芳基烷基为(5-12元杂芳基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-12元杂芳基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-12元杂芳基)-C1-3烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6元杂芳基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6元杂芳基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6元杂芳基)-C1-3烷基。杂芳基烷基的实例包括，但不限于，嘧啶基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡唑基甲基，等。
术语“杂环基烷基”表示被一个杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基具体如本发明所述的定义。在一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)-C1-3烷基。杂环基烷基的实例包括，但不限于，哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基，等。
术语“环烷基烷基”表示被一个环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，环烷基烷基为C3-6环烷基C1-6烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为C3-6环烷基C1-4烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为C3-6环烷基C1-3烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于：环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基，等。
术语“卤素”表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
术语“氧代”表示＝O。
术语“氰基”表示-CN或-C≡N。
术语“巯基”表示-SH。
术语“羟基”表示-OH。
术语“羧基”表示-C(＝O)OH。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“j-k个原子组成的”或“j-k元的”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子；所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”或“3-8元的”、“3-6个原子组成的”或“3-6元的”、“5-10个原子组成的”或“5-10元的”，或“5-6个原子组成的”或“5-6元的”，表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
如本发明所描述，取代基(RA1)q1由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表q个取代基RA1可以在所在的环上任何可取代的位置或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表六氢-1H-吡咯并吡咯环可被q1个RA1在的环上任何可取代的位置或任何合理的位置进行取代，当q1大于1时，各R8可独立地选自相同或不同的取代基团。
本发明中中的分别表示该烯基可为顺式、反式或它们混合构型。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)或(I-1b) 所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于、水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件、年龄、体重、性别等而改变。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和它的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都 考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)或(I-1b)所示化合物可以以盐的形式存在。
本发明给出的任何结构式也包含这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为KRAS的抑制剂，尤其作为KRAS12D抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物抑制KRAS活性来治疗疾病和/或病症。
本发明化合物的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，环A、R1、Y、R2、R3、R4、R5和n各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-C1-6烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-6烷基-NR6R7、-C1-6烷基-C(＝O)OR6、-C1-6烷基-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C1-6巯基烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷 基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C1-6巯基烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e和C1-6烷基的取代基所取代；其中，R6、R7、R6a、R6e和R7e各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-C1-4烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-4烷基-NR6R7、-C1-4烷基-C(＝O)OR6、-C1-4烷基-C(＝O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(7-12元杂环基)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-O-C1-4烷基、(3-7元杂环基)-O-C1-6烷基、(7-12元杂环基)-O-C1-4烷基、C1-4巯基烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中所述的C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(7-12元杂环基)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-O-C1-4烷基、(3-7元杂环基)-O-C1-6烷基、(7-12元杂环基)-O-C1-4烷基、C1-4巯基烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e和C1-4烷基的取代基所取代；其中，R6、R7、R6a、R6e和R7e各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-CH2NR6C(＝O)R7、-CH2NR6R7、-(CH2)2NR6R7、-CH2C(＝O)OR6、-(CH2)2C(＝O)OR6、-(CH2)3C(＝O)OR6、-CH2C(＝O)NR6R7、-(CH2)2C(＝O)NR6R7、-(CH2)3C(＝O)NR6R7、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-(CH2)2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-吗啉基、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2O-螺[2.3]己烷基、-CH2O-螺[3.3]庚烷基-、-CH2SH、-(CH2)2SH、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、氮杂环丁基或吡咯烷基；其中所述的-CH3、-CH2CH3、 -(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-(CH2)2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-吗啉基、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2O-螺[2.3]己烷基、-CH2O-螺[3.3]庚烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、氮杂环丁基和吡咯烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的取代基所取代；其中，R6、R7、R6a、R6e和R7e各自具有如本发明所的定义。
在一些实施方案中，Y为键、O或S。
在一些实施方案中，R2为 其中，环B1、环C1、环B2、环C2、环B3、环D1、环D2、环D3、L1、L2、L3、RA1、RA2、RA3、RA4、RA1a、RA1b、 RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、q1、q2、q3和q4各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，L1、L2和L3各自独立地为C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基，其中所述C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基各自独立任选地被1、2、3或4个Ra取代。
在一些优选的实施方案中，L1、L2和L3各自独立地为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，其中所述-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-和-(CH2)4-各自独立任选地被1、2、3或4个Ra取代。
在一些更优选的实施方案中，L1、L2和L3各自独立地为-CH2-。
在一些实施方案中，Ra为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；或连在同一个碳原子上的两个Ra一起形成C3-6环烷基。
在一些实施方案中，Ra为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；或连在同一个碳原子上的两个Ra一起形成C3-6环烷基。
在一些实施方案中，环B1和环C1各自独立地为3-7元单环杂环基。
在一些实施方案中，环B2、环B3和环C2各自独立地为C3-7单环环烷基或3-7元单环杂环基。
环D1、环D2和环D3各自独立地为C3-7单环环烷基或3-7元单环杂环基。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、(C3-6环烷基)-C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，R6d和R7d各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，R6d和R7d各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基和吡咯烷基；其中，R6d和R7d各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连在同一个碳原子上的两个RA1一起形成其中，RA1a*和RA1b*各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连接在同一个碳原子上的两个RA1和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a所取代，其中，R8a具有如本发明所述的定义。
在一些优选的实施方案中，连接在同一个碳原子上的两个RA1和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a所取代，其中，R8a具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连接在两个相邻原子上的两个RA1和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a*所取代，其中，R8a*具有如本发明所述的定义。
在一些优选的实施方案中，连接在两个相邻原子上的两个RA1和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a*所取代，其中，R8a*具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连在同一个碳原子上的两个RA2一起形成其中，RA2a*和RA2b*各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连接在同一个碳原子上的两个RA2和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a所取代，其中，R9a具有如本发明所述的定义。
在一些优选的实施方案中，连接在同一个碳原子上的两个RA2和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所 述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a所取代，其中，R9a具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连接在两个相邻原子上的两个RA2和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a*所取代，其中，R9a*具有如本发明所述的定义。
在一些优选的实施方案中，连接在两个相邻原子上的两个RA2和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a*所取代，其中，R9a*具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连在同一个碳原子上的两个RA3一起形成其中，RA3a*和RA3b*各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连接在同一个碳原子上的两个RA3和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a所取代，其中，R10a具有如本发明所述的定义。
在一些优选的实施方案中，连接在同一个碳原子上的两个RA3和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a所取代，其中，R10a具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，连接在两个相邻原子上的两个RA3和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a*所取代，其中，R10a*具有如本发明所述的定义。
连接在两个相邻原子上的两个RA3和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a*所取代，其中，R10a*具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-6烷基-NR6R7、-C1-6烷基-C(＝O)OR6、-C1-6烷基-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基；其中，R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-4烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-4烷基-NR6R7、-C1-4烷基-C(＝O)OR6、-C1-4烷基-C(＝O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-O-C1-4烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH2NR6C(＝O)R7、-CH2NR6R7、-CH2C(＝O)OR6、-(CH2)2C(＝O)OR6、-(CH2)3C(＝O)OR6、-CH2C(＝O)NR6R7、(CH2)2C(＝O)NR6R7、-(CH2)3C(＝O)NR6R7、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-吗啉基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2-O-吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基或吡咯烷基；其中，R6和R7各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基或-C(＝O)N(C1-6烷基)2。
在一些实施方案中，R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在一些实施方案中，R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、苯基、吡啶基、嘧啶基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH CH3、-C(＝O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，R2为其中，环B1、环C1、L1、RA1、RA1a、RA1b、RA2a、RA2b和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为其中，环B1、环C1、RA1、RA1a、RA1b、RA2a、RA2b和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，
R3为其中，R11a、R11b、R11c和R11d各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或5-6元杂芳基；其中，R6、R7和R6a各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施方案中，R4为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，环A为C6-12芳基或5-12元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为以下其中子结构之一，
在一些实施方案中，各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基的取代基所取代，其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基的取代基所取代；其中， R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代；其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6、R7、R6a、R6b、R6c、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NH2、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R6、R7、R6a、R6b、R6c、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NH2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，为结构式：
在一些实施方案中，n为0、1、2、3、4、5、6或7。
在一些实施方案中，q1、q2和q3各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，各q4独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，R2为 其中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA1、RA2、q1和q2各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为其中，环D1、环D2和环D3各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基，其中，RA1、RA2、RA3、RA4、q1、q2、 q3和q4各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为 其中，RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA1、RA2、RA1a*和RA1b*各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-1)所示的化合物，或式(I-1)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、R11a、n和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-2)所示的化合物，或式(I-2)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、R11a、n和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为(I-3)所示的化合物，或式(I-3)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、R11a、n和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-1a)所示的化合物，或式(I-1a)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、R11a和n各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-1b)所示的化合物，或(I-1b)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1a、RA1b、RA1a*、RA1b*、R11a和n各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(I-1c)所示的化合物，或(I-1c)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、RA1a*、RA1b*、R11a、RA4、q4和n各自具有如本发明所述的定 义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(IB)所示的化合物，或(IB)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，n2为1、2、3、4或5；R1、R4、R5、RA1a、RA1b、RA1和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(IC)所示的化合物，或(IC)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，n2为1、2、3、4或5；R1、R4、R5、RA1a、RA1b、RA1和q1各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有其中以下结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，



另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明提供本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻KRAS G12D相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的KRAS G12D相关疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者癌症的病症包括，但不限于：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)癌、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)癌、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)癌、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)癌、结肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)癌、结直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾(腺癌、肾母细胞瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)癌、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)癌、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)癌；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道部位癌症：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨瘤)，良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：神经瘤、颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜部位癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑部位癌症(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类)癌)、颗粒鞘细胞瘤、间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌)癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、卵巢癌、乳腺癌；血液学癌症：白血病(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性白血病)疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；和肾上腺部位癌症：神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，本发明所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
另一方面，本发明还提供了预防或治疗KRAS G12D相关疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)、(I-1b)、(IB)或(IC)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒 理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)、(I-1b)、(IB)或(IC)所示化合物的中间体或式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)、(I-1b)、(IB)或(IC)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-1a)、(I-1b)、(IB)或(IC)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者KRAS G12D介导的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
在制备本发明提供的药物组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其它容器的形式封装在这种运载体内。如果将赋形剂用作稀释剂，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的运载体、载体或介质。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包 装的粉末剂。在一个实施方式中，组合物被配制用于口服给药。在一个实施方式中，组合物被配制成片剂或胶囊剂。
本发明化合物或药物组合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明的化合物或药物组合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
本发明化合物或药物组合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明化合物或药物组合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
本发明化合物或药物组合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止癌症的发展。
根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的剂量在日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
本发明所述的化合物和组合物可单独施用或与其它化合物或其它治疗剂组合施用。本发明的化合物或组合物可通过相同或不同给药途径与其它治疗剂同时或相继施用。本发明的化合物可与其它治疗剂一起包含在单一制剂中或在单独的制剂中。
当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者由KRAS介导的疾病，尤其是KRAS G12D介导的疾病，特别是癌症。
在一些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者癌症的病症包括，但不限于：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)癌、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)癌、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)癌、小肠(腺癌、淋巴瘤、类 癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)癌、结肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)癌、结直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾(腺癌、肾母细胞瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)癌、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)癌、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)癌；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道部位癌症：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨瘤)，良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：神经瘤、颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜部位癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑部位癌症(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类)癌)、颗粒鞘细胞瘤、间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌)癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、卵巢癌、乳腺癌；血液学癌症：白血病(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性白血病)疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；和肾上腺部位癌症：神经母细胞瘤。
尤其，本发明化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者癌症的病症包括，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
一般合成过程
为描述本发明，本发明将用下面实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅应用于说明本发明的具体实施方法，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方法中，未做特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)，实施例中的室温，表示15℃–30℃；在一些实施例中，室温为20℃–30℃。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz、600MHz或599MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、br s(broadened singlet，br.s,宽的单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)、qt(quartet of triplets，四三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(色谱柱型号：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(色谱柱型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm下，用UV检测。
下面简写词或英文词的使用贯穿本发明：
EtOAc,EA乙酸乙酯                          DIPEA N,N-二异丙基乙胺
PdCl2(PPh3)2,Pd(PPh3)2Cl2双三苯基膦二氯化钯 POCl3三氯氧磷
TEA,Et3N三乙胺                            toluene甲苯
PE石油醚                                  OMOM甲氧基甲基氧基、-OCH2OCH3
THF四氢呋喃                               TIPS三异丙基硅基
DMSO二甲亚砜                              K3PO4·7H2O七水合磷酸钾
DMSO-d6氘代二甲亚砜                       ice-bath冰浴
DCM二氯甲烷                               CSF氟化铯
TFA,CF3COOH三氟乙酸                       DMF N,N-二甲基甲酰胺
dioxane,1,4-dioxane 1,4-二氧六环          Pre-TLC制备薄层层析法
CS2CO3碳酸铯                              h小时
HCl/dioxane氯化氢的1,4-二氧六环溶液      min分钟
MeCN,ACN乙腈                             NaH氢化钠
PTSA对甲苯磺酸                           ℃摄氏度
Na2SO3亚硫酸钠                           g克
NaHCO3碳酸氢钠                           mmol毫摩尔
MeOH甲醇                                 mL毫升
NH3氨气                                  mg毫克
NH3/MeOH,NH3·MeOH氨的甲醇溶液            rt室温
M,mol/L摩尔/每升                         HTRF均相时间分辨荧光法
NH2Boc氨基甲酸叔丁酯                  TMS三甲基硅基
THF/H2O四氢呋喃和水的混合溶液                TMSOTf三氟甲磺酸三甲基硅酯
Boc叔丁氧羰基                                TMPMgCl-LiCl 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯
                                           化锂复合物
Boc2O碳酸酐二叔丁酯                          K3PO4磷酸钾
CuI碘化亚铜                                  TBAF四丁基氟化铵
XPhos Pd G3甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-HRMS High-resolution mass spectrometry、高分辨
三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯质谱(II)
DAST二乙胺基三氟化硫                         LiHMDS六甲基二硅氮基锂
LiAlH4四氢铝锂                               PMB四甲氧基苄基
PMBCl四甲氧基氯苄                            NIS N-碘代丁二酰亚胺
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2                                   B2Pin2联硼酸频那醇酯
Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 DIBAL-H二异丁基氢化铝
二氯甲烷络合物
HMPT三(二甲胺基)膦                          cataCXium A Pd G3甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷
                                     基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
合成方案1

化合物(IA)可参考合成方案1的方法合成得到。其中环B1、环C1、R1、R4、R5、R11a、RA1a、RA1b、RA1、q1和n各自具有如本发明所述的定义；Hal为卤素，优选Cl或Br；Ra为C1-4烷基，优选甲基或乙基。化合物(IA-1)与2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯在合适溶剂(如四氢呋喃)下反应得到化合物(IA-2)；化合物(IA-2)在氨的甲醇溶液中反应得到化合物(IA-3)；化合物(IA-3)与POCl3在合适的条件下(如加热，DIPEA作用下)反应得到化合物(IA-4)；化合物(IA-4)与化合物(IA-5)在合适条件(如DIPEA存在)下反应得到化合物(IA-6)；化合物(IA-6)与化合物(IA-7)在合适条件(如低温、在NaH作用下)下反应得到化合物(IA-8)；化合物(IA-8)与化合物(IA-9)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G3)反应得到化合物(IA-10)；化合物(IA-10)在酸性条件(如TMSOTf)下反应得到化合物(IA)。
合成方案2
化合物(IB)可参考合成方案2的方法合成得到。其中环B1、环C1、R1、R4、R5、R11a、RA1a、RA1b、RA1、q1具有如本发明所述的定义；n2为1-5的自然数，优选1或2；Hal为卤素，优选Cl或Br；。化合物(IA-8)与化合物(IB-1)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G3)反应得到化合物(IB-2)；化合物(IB-2)在酸性条件(如TMSOTf)下反应得到化合物(IB-3)；化合物(IB-3)在合适的条件下(如CsF作用下，在DMF溶剂中)脱去TIPS基团得到化合物(IB)。
合成方案3
化合物(IC)可参考合成方案3的方法合成得到。其中R1、R4、R5、R11a、RA1a、RA1b、RA1、q1具有如本发明所述的定义；n2为1-5的自然数，优选1或2；Hal为卤素，优选Cl或Br；。化合物(IA-6)与化合物(IC-1)在合适条件(如低温、在NaH作用下)下反应得到化合物(IC-2)；化合物(IC-2)与化合物(IC-3)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G3)反应得到化合物(IC-4)；化合物(IC-4)在酸性条件(如TMSOTf)下反应得到化合物(IC-5)；化合物(IC-5)在合适的条件下(如CsF作用下，在DMF溶剂中)脱去TIPS基团得到化合物(IC)。
合成方案4
化合物(ID)可参考合成方案4的方法合成得到。其中环B1、环C1、R1、R4、R5、R11a、RA1a、RA1b、RA1、q1和n各自具有如本发明所述的定义；Hal为卤素，优选Cl或Br。化合物(IA-8)与化合物(ID-1)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G3)反应得到化合物(ID-2)；化合物(ID-2)在酸性条件(如TMSOTf)下反应得到化合物(ID)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
中间体化合物M1的合成
步骤1：化合物M1-2的合成
于1000mL的单口瓶中加入M1-1(10g,45.74mmol)、DMAP(1.12g,9.15mmol)和DCM(200mL)，室温下搅拌，往反应液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.96g,100.63mmol)，加完后室温搅拌18h。停止反应，往反应液中加入咪唑(3.11g,45.74mmol)，搅拌半小时后，加入饱和氯化铵溶液洗涤(100mL×3)，分液，有机相再用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得17.4g黄色固体产 物M1-2，产率90.8％，直接用于下一步。1H NMR(599MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(s,18H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：化合物M1-3的合成
于500mL的三口瓶中，加入M1-2(10g,23.88mmol)，氮气保护后加入无水THF(100mL)，搅拌并冷却到-40℃，-40℃下滴加TMPMgCl-LiCl的四氢呋喃溶液(35.82mL,35.82mmol,1M)。在-40℃下继续搅拌4h，再滴加二溴四氯乙烷(9.33g,28.66mmol)的THF(30mL)溶液。在-40℃下继续搅拌4h。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，再用EA萃取(100mL×2)。有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/DCM(v/v＝100/1-1/1)洗脱液柱层析纯化得到8.5g黄色固体M1-3，产率71.5％。1H NMR(599MHz,CDCl3):δ4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,18H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：化合物M1的合成
于250mL的三口瓶中，加入M1-3(5g,10.05mmol)、DCM(50mL)和TFA(14.97mL,200.1mmol)，30℃搅拌5h。停止反应，加入饱和碳酸钠调节pH至中性，再用DCM萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2.9g浅棕色固体M1，产率97％。1H NMR(599MHz,CDCl3):δ6.07(s,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:297.1[M+H]+.
中间体化合物M2的合成
步骤1：化合物M2-1的合成
于50mL的双口瓶中加入M1(1.0g,3.36mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.472g,0.67mmol)和CuI(0.128g,0.67mmol)，氮气置换三次，再加入1-(三甲基硅基)丙炔(0.566g,5.04mmol)、TEA(2.33mL,16.8mmol)和无水THF(10mL)，氮气置换三次，边搅拌边滴加TBAF的四氢呋喃溶液(5.04mL,5.04mmol,1.0M)，滴完后室温25℃下搅拌6h，停止反应，硅藻土过滤，滤液旋干后，用PE/DCM(v/v＝100/1-2/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到0.523g黄色固体M2-1，产率60.6％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+。
步骤2：化合物M2-2的合成
于50mL的单口瓶中加入M2-1(0.52g,2.03mmol)和无水THF(6mL)，氮气保护，搅拌溶解，再加入2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(0.497g,2.64mmol)，室温25℃搅拌1h，停止反应，旋干后直接投下一步，产率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:445.9[M+H]+。
步骤3：化合物M2的合成
于上一步得到的M2-2(0.885g,1.99mmol)中加入甲醇(6mL)，搅拌溶解，再加入氨的甲醇溶液(2.84mL,19.99mmol,7M)，室温25℃搅拌2h，停止反应，浓缩后得到的粗品用MTBE(10mL)打浆0.5h，过滤得到0.48g白色固体M2，步骤2和步骤3两步产率为95％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+。
中间体化合物M3的合成
步骤1：化合物M3-1的合成
于500mL双口瓶中，加入M1(10g,33.61mmol)、4-醛基-1-丁炔(3.78g,43.69mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.36g,3.36mmol)、CuI(0.64g,3.36mmol)、TEA(10.20g,100.83mmol)和无水THF(200mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌4h。停止反应，硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，旋干后，用PE/EA(v/v＝5/1-3/1)洗脱液柱层析纯化，得到4.74g黄色固体M3-1，产率47.2％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:299.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(d,J＝1.0Hz,1H),6.26(s,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.84–2.73(m,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：化合物M3-2的合成
于250mL单口瓶中，加入M3-1(4.74g,15.87mmol)和二氯甲烷(90mL)，0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST,12.79g,79.35mmol)，置于0℃搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v＝5/1)洗脱液柱层析纯化，得到2.12g黄色固体M3-2，产率41.7％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:321.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.27(s,2H),6.00(tt,J＝56.4,4.5Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),2.16(ttd,J＝16.7,7.3,4.4Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：化合物M3-3的合成
于50mL的单口瓶中加入M3-2(2.1g,6.55mmol)和无水THF(40mL)，搅拌溶解，再慢慢加入2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(1.95g,9.82mmol)，室温25℃搅拌40分钟，停止反应，旋干后得到黄色固体，直接投下一步，产率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:508.0[M+H]+。
步骤4：化合物M3的合成
于上一步得到的M3-3中加入甲醇(45mL)，搅拌溶解，再加入氨的甲醇溶液(4.67mL,32.7mmol,7M)，室温25℃搅拌2.5h，停止反应，浓缩后得到的粗品用MTBE(15mL)打浆0.5h，过滤，干燥得到 1.98g黄色固体M3，步骤3和步骤4两步产率合计为95.2％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:318.1[M+H]+。
中间体化合物M4的合成
步骤1：化合物M4-2的合成
于500mL三口瓶中，加入M4-1(10g,40.44mmol)和无水THF(100mL)，氮气置换三次，降温到-78℃，滴加LiHMDS(80.88mL,80.88mmol,1M THF溶液)，-78℃搅拌15分钟，-78℃下加入3-氯-2-氯甲基丙烯(7.58g,60.66mmol)，反应液转移到室温25℃搅拌15h，降温到0℃，用1M盐酸调pH到7，加入水(200mL)，用EA(100mL)萃取，分液，水相加入EA(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)，分液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，用PE/EA(v/v＝9/1)洗脱液柱层析纯化，得到7.5g黄色液体M4-2，产率55.2％。
步骤2：化合物M4-3的合成
于250mL单口瓶中，加入M4-2(7.5g,22.33mmol)和二氯甲烷(70mL)，降温到0℃，滴加三氟乙酸(30.7g,269.2mmol)，转移到室温25℃搅拌4h，停止反应，45℃减压浓缩，0℃下加入甲醇(30mL)，0℃下用7M氨的甲醇溶液(7M)调pH到8，旋蒸干后用PE/EA(v/v＝1/1)洗脱液柱层析纯化，得到4.1g黄色液体M4-3，产率92.1％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:200.2[M+H]+。
步骤3：化合物M4的合成
室温下于250mL的单口瓶中加入LiAlH4(1.56g,41.16mmol)和无水THF(40mL)，氮气置换三次，-10℃下滴加M4-3(4.1g,20.58mmol)的THF(40mL)溶液，滴加完毕后搅拌15分钟，转到室温25℃反应2h，原料反应完全，转到0℃下加入十水合硫酸钠(3.32g,10.29mmol)后转到室温搅拌1h淬灭，。淬灭完毕后，反应液硅藻土过滤，滤液旋干得到2.15g黄色油状产物M4，产率61％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:172.2[M+H]+。
中间体化合物M5的合成
步骤1：化合物M5-2的合成
于500mL三口瓶中，加入M5-1(5g,20.72mmol)和无水THF(30mL)，氮气置换三次，降温到-78℃，滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(41.44mL,41.44mmol)，-78℃搅拌60分钟，-78℃下缓慢滴加3-氯-2-氯甲基丙烯(3.84mL,41.44mmol)，-78℃下搅拌3h，停止搅拌，转移至室温，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，分液，用EA(80mL×2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用PE/EA(v/v＝20/1)洗脱液柱层析纯化，得到6.25g浅黄色液体M5-2，产率91.4％。
步骤2：化合物M5-3的合成
于250mL单口瓶中，加入M5-2(6.25g,18.95mmol)和乙腈(50mL)，降温到0℃搅拌5分钟，滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(47.73mL,189.5mmol，4M)，转移到25℃搅拌1h，停止反应，反应液浓缩旋干，加入乙腈(50mL)溶解，然后加入碳酸氢钠(7.77g,92.5mmol)和碘化钾(0.31g,1.85mmol)，反应液室温搅拌1.5h，停止搅拌，反应液过滤，用乙腈(50mL)洗涤，滤液浓缩，用PE/EA(v/v＝4/1-3/2)洗脱液柱层析纯化，得到3.05g黄色液体M5-3，产率85.31％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:194.2[M+H]+。
步骤3：化合物M5的合成
室温下于250mL的单口瓶中加入LiAlH4(1.2g,31.56mmol)，氮气置换三次，-10℃下加入无水THF(31mL)搅拌5分钟，缓慢滴加M5-3(3.05g,15.78mmol)的THF(20mL)溶液，滴加完毕后转到0℃反应1h，原料反应完全，缓慢加入十水合硫酸钠(2.54g,7.89mmol)淬灭反应。淬灭完毕后，反应液硅藻土过滤，滤液旋干得到1.59g黄色油状产物M5，产率60.8％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:166.2[M+H]+。
中间体化合物M8的合成

步骤1：化合物M8-1的合成
于100mL的单口瓶中加入2-氟-3-硝基甲苯(10g,64.46mmol)、浓硫酸(60mL)和NBS(13.19g,74.13mmol)，50℃下搅拌2h，停止反应，将反应液倒入冰水中，用EA(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干后，用PE/EA(v/v＝10/1)洗脱液柱层析纯化，得到14g橘红色油状化合物M8-1，收率90.15％。步骤2：化合物M8-2的合成
于500mL的三口瓶中，加入M8-1(16g,68.37mmol)、乙醇(100mL)、铁粉(19.09g,341.85mmol)和氯化铵(56.98mL,341.85mmol，6M水溶液)，加热到80℃下搅拌2h，将反应液过滤，滤液浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(50mL)洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，用PE/EA(v/v＝20/1-5/1)洗脱液柱层析纯化，得到10g黄色油状化合物M8-2，收率71.68％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:204.0[M+H]+。
步骤3：化合物M8-3的合成
于250mL的三口瓶中，加入M8-2(10g,49.01mmol)和无水DMF(60mL)，冷却到0℃下搅拌，加入NaH(5.88g,147.03mmol,质量分数60％)，转移到室温搅拌20min，将4-甲氧基氯苄(15.35g,98.02mmol)加入到反应液中，所得混合物室温搅拌1h，加入饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭反应，加入水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，浓缩有机相，无水硫酸钠干燥，旋干后用PE/EA(v/v＝20/1)洗脱液柱层析纯化，得到18.4g白色固体化合物M8-3，收率84.5％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+。
步骤4：化合物M8-4的合成
于50mL的单口瓶中，加入M8-3(7g,15.75mmol)和乙酸(20mL)，氮气保护，搅拌2分钟，随后加入NIS(5.32g,23.63mmol)，室温搅拌15h，加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应，EA(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后用PE/EA(v/v＝10/1)洗脱液柱层析纯化，得到8.7g无色油状化合物M8-4，收率96.8％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:570.0[M+H]+。
步骤5：化合物M8-5的合成
于50mL的单口瓶中，加入M8-4(8.7g,15.26mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(27.85g,144.97mmol)、碘化亚铜(29.06g,152.6mmol)和DMF(90mL)，氮气置换三次，加热到75℃下搅拌15h，停止反应，回到室温后过滤，加入EA(60mL)，用饱和食盐水洗涤有机相(20mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，旋干后用PE/EA(v/v＝10/1)洗脱液柱层析纯化，得到2g橘色油状化合物M8-5，收率25.6％。
步骤6：化合物M8的合成
于50mL的单口瓶中，加入M8-5(2g,1.95mmol)、联硼酸频那醇酯(1.49g,5.85mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.16g,0.20mmol)、醋酸钾(0.58g,5.95mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，氮气置换三次后，加热到100℃搅拌3h，旋干硅胶拌样，用PE/EA(v/v＝10/1)洗脱液柱层析纯化，得到0.93g白色固体化合物M8，收率85.2％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:560.3[M+H]+。
中间体化合物M9的合成
步骤1：化合物M9的合成
于100mL的单口瓶中，加入3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(5g,18.22mmol，购于北京乐妍科技)、联硼酸频那醇酯(5.55g,21.86mmol)、Pd(dppf)Cl2·(1.19g,1.82mmol)、醋酸钾(5.36g,54.66mmol)和1,4-二氧六环(200mL)，氮气置换三次后，加热到80℃搅拌18h，停止反应，反应液用硅藻土过滤，浓缩，粗产品用PE/EA(v/v＝4/1-1/1)洗脱液柱层析纯化，得到2.535g白色固体化合物M9，收率43.3％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:322.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(d,J＝1.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.9Hz,1H),3.97(s,2H),1.35(s,12H).19F NMR(376MHz,CD3Cl3)δ-56.70(3F).
实施例1：化合物1的合成

步骤1：化合物1-1的合成
于100mL的单口瓶中加入M2(2.00g,7.89mmol)和无水甲苯(20mL)，再加入三氯氧磷(2.16mL,23.67mmol)和DIPEA(6.52mL,39.45mmol)，加热到70℃搅拌1h，停止反应，冷却，浓缩后直接用于下一步，产率按照100％计算。
步骤2：化合物1-2的合成
于上一步得到的1-1中加入无水二氯甲烷(20mL)，氮气置换三次，搅拌溶解，冷却到-40℃搅拌5分钟，加入DIPEA(6.51mL,39.4mmol)，再加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.67g,7.88mmol)。-40℃下搅拌0.5h后，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，回到室温，加入DCM(50mL×2)萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v＝9/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到787mg黄色固体化合物1-2，步骤1和步骤2两步合计产率21.4％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
于100mL的双口瓶中加入氢化钠(0.13g,3.28mmol,60％)，氮气置换，加入无水THF(8mL)，0℃搅拌5分钟，缓慢滴加M4(0.28g,1.64mmol)的THF(2mL)溶液，0℃搅拌1h，缓慢滴加化合物1-2(383mg,0.82mmol)的THF(5mL)溶液，0℃搅拌2.5h。停止搅拌，加入15mL EA稀释，用饱和氯化铵溶液(15mL)洗涤，分液，用EA(10mL×2)萃取水相，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到312mg黄色固体化合物1-3，产率63.2％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:601.3[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
于25mL的双口瓶中加入1-3(200mg,0.33mmol,1equiv.)、M6(0.25g,0.49mmol)、Xphos Pd G3(56mg,0.066mmol)、K3PO4·7H2O(280mg,0.83mmol)和THF/H2O(v/v＝4.8mL/1.6mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌13h，TLC检测反应，仍有一半原料1-3剩余，补加M6(0.25g,0.49mmol,1.5equiv.)、Xphos Pd G3(56mg,0.066mmol,0.2equiv.)、K3PO4·7H2O(280mg,0.83mmol,2.5equiv)和THF/H2O(0.5mL/0.5mL)，氮气置换后，继续搅拌1.5h，反应仍未完全，重复该补加物料的步骤，原料1-3基本反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到296mg红色固体化合物1-4，产率93.5％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:951.4[M+H]+。
步骤5：化合物1-5的合成
于50mL的单口瓶中加入1-4(296mg,0.31mmol)和乙腈(7mL)，冷却到-20℃搅拌5分钟，滴加TMSOTf(0.14mL,0.78mmol)，搅拌60分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝9/1)洗脱液柱层析纯化，得到82mg黄色固体化合物1-5，产率32.6％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:807.5[M+H]+.
步骤6：化合物1的合成
于25mL的单口瓶中加入1-5(82mg,0.10mmol)、氟化铯(230mg,1.5mmol)和DMF(0.5mL)，氮气置换三次，室温搅拌5h，停止反应，加入水(10mL)，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液进行薄层色谱制备板纯化，得到36mg黄色固体化合物1，产率54.4％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:651.5[M+H]+；HRMS(ESI):651.2709[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),7.20(s,1H),5.33(d,J＝53.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.71–4.20(m,5H),4.08–3.68(m,5H),3.52–3.36(m,1H),3.05–2.80(m,2H),2.61–2.38(m,2H),2.19(s,3H),2.25–2.05(m,1H),1.96–1.59(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.52(1F),-139.92(1F),-174.11(1F).
实施例2：化合物2的合成
步骤1：化合物2-1的合成
于100mL的双口瓶中加入氢化钠(0.13g,3.28mmol,含量60％)，氮气置换，加入无水THF(7mL)，0℃搅拌5分钟，缓慢滴加M5(0.24g,1.48mmol)的THF(2mL)溶液，0℃搅拌1h，缓慢滴加1-2(383mg,0.82mmol)的THF(5mL)溶液，0℃搅拌3h。停止搅拌，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，分液，用EA(20mL×2)萃取水相，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液柱 层析纯化，得到271mg黄色固体化合物2-1，产率55.4％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:595.5[M+H]+。
步骤2：化合物2-2的合成
于25mL的双口瓶中加入2-1(200mg,0.34mmol,1.0eq)、M6(0.26g,0.51mmol)、Xphos Pd G3(58mg,0.068mmol)、K3PO4·7H2O(290mg,0.85mmol)和THF/H2O(5.1mL/1.7mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌1h，TLC检测反应，仍有一半原料2-1剩余，补加M6(0.26g,0.51mmol,1.5equiv.)、Xphos Pd G3(58mg,0.068mmol,0.2equiv.)、K3PO4·7H2O(290mg,0.85mmol,2.5equiv)和THF/H2O(0.5mL/0.5mL)，氮气置换后，继续搅拌0.5h，反应仍未完全，重复该补加物料的步骤，原料2-1基本反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝30/1)洗脱液柱层析纯化，得到227mg红色固体化合物2-2，产率71.5％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:473.5[M+2H]2+。
步骤3：化合物2-3的合成
于50mL的单口瓶中加入2-2(227mg,0.24mmol)和乙腈(6mL)，冷却到-15℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.12mL,0.65mmol)，搅拌30分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭，用DCM(15mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝9/1)洗脱液柱层析纯化，得到110mg黄色固体化合物2-3，产率57.2％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:801.4[M+H]+.
步骤4：化合物2的合成
于25mL的单口瓶中加入1-5(110mg,0.14mmol)、氟化铯(320mg,2.1mmol)和DMF(0.8mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌17.5h，停止反应，加入15mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到67mg黄色固体化合物2，产率75.7％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:645.5[M+H]+；HRMS(ESI):645.2802[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.86(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),7.24–7.16(m,1H),5.13–5.00(m,4H),4.64–4.27(m,4H),4.09–3.72(m,6H),3.54–3.39(m,2H),3.33(s,1H),2.93–2.76(m,2H),2.71–2.56(m,2H),2.20(s,3H),1.99–1.62(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.51(1F),-139.85(1F).
实施例3：化合物3的合成

步骤1：化合物3-1的合成
于100mL的单口瓶中加入M3(1.88g,5.92mmol)和无水甲苯(38mL)，再加入三氯氧磷(3.63g,23.68mmol)和DIPEA(3.06g,23.68mmol)，加热到70℃搅拌1.5h，停止反应，冷却，浓缩后直接用于下一步，产率按照100％计算。
步骤2：化合物3-2的合成
于上一步得到的3-1中加入无水二氯甲烷(40mL)，氮气置换三次，搅拌溶解，冷却到-40℃搅拌5分钟，加入DIPEA(2.28g,17.67mmol)，再滴加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.25g,5.89mmol)的DCM(10mL)溶液。-40℃下搅拌0.5h后，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，回到室温，加入DCM(30mL×2)萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v＝10/1-2/1)洗脱液柱层析纯化，得到2.01g黄色固体化合物3-2，步骤1和步骤2两步合计产率64.3％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:531.5[M+H]+。
步骤3：化合物3-3的合成
于100mL的双口瓶中加入3-2(1.65g,3.105mmol)、M4(798mg,4.65mmol)、DIPEA(2.56mL,15.52mmol)和无水1,4-二氧六环(18mL)，氮气置换三次后，升温到90℃搅拌12h，停止搅拌，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝100/1-30/1)洗脱液柱层析纯化，得到450mg黄色油状化合物3-3，产率21.8％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:666.0[M+H]+。
步骤4：化合物3-4的合成
于25mL的双口瓶中加入3-3(450mg,0.68mmol)、M6(0.697g,1.36mmol)、Xphos Pd G3(172.7mg,0.20mmol)、K3PO4·7H2O(1.15g,3.40mmol)和THF/H2O(10mL/2mL)，氮气置换三次，30℃搅拌6h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用DCM(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝100/1-30/1)洗脱液柱层析纯化，得到323mg棕褐色油状化合物3-4，产率47.0％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:508.4[M+2H]2+。
步骤5：化合物3-5的合成
于50mL的单口瓶中加入3-4(270mg,0.27mmol)和乙腈(10mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，滴加TMSOTf(0.24mL,1.35mmol)，0℃下搅拌30分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭， 用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝10/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到65mg黄色固体化合物3-5，产率28.1％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:871.4[M+H]+.
步骤6：化合物3的合成
于25mL的单口瓶中加入3-5(80mg,0.092mmol)、氟化铯(140mg,0.92mmol)和DMF(2mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌4h，停止反应，加入8mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v＝10/1/0.1)洗脱液薄层色谱层析纯化纯化，得到27mg棕色固体化合物3，产率41.1％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:715.2[M+H]+；HRMS(ESI):715.2836[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.86(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.05(tt,J＝56.4,4.3Hz,1H),5.34(d,J＝53.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.72–4.26(m,4H),4.05–3.75(m,5H),3.50–3.39(m,1H),3.34(s,1H),3.03–2.84(m,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.60–2.39(m,2H),2.29–2.04(m,4H),1.95–1.64(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-111.44(1F),-119.49(2F),-139.27(1F),-174.25(1F).
实施例4：化合物4的合成
步骤1：化合物4-1的合成
于50mL的双口瓶中加入3-2(450mg,0.85mmol)、M5(280.9mg,1.7mmol)、DIPEA(0.70mL,4.25mmol)和无水1,4-二氧六环(6mL)，氮气置换三次后，升温到95℃搅拌12h，停止搅拌，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝100/1-30/1)洗脱液柱层析纯化，得到220mg黄色油状化合物4-1，产率39.3％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:659.3[M+H]+。
步骤2：化合物4-2的合成
于25mL的双口瓶中加入4-1(220mg,0.33mmol)、M6(338mg,0.66mmol)、Xphos Pd G3(139.7mg,0.17mmol)、K3PO4·7H2O(0.56g,1.65mmol)和THF/H2O(5mL/1mL)，氮气置换三次，30℃搅拌6h， 停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝100/1-30/1)洗脱液柱层析纯化，得到200mg棕褐色油状化合物4-2，产率59.4％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:1009.5[M+H]+。
步骤3：化合物4-3的合成
于50mL的单口瓶中加入4-2(180mg,0.18mmol)和乙腈(6mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，滴加TMSOTf(0.16mL,0.90mmol)，0℃下搅拌30分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到140mg棕色固体化合物4-3，产率90.7％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:865.4[M+H]+。
步骤4：化合物4的合成
于25mL的单口瓶中加入4-3(140mg,0.16mmol)、氟化铯(240mg,1.6mmol)和DMF(2mL)，氮气置换三次，室温搅拌5h，停止反应，加入10mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v＝100/10/0.5)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到35mg棕色固体化合物4，产率30.5％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:709.3[M+H]+；HRMS(ESI):709.2906[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.42–7.27(m,2H),7.22(s,1H),6.05(tt,J＝56.4,4.3Hz,1H),5.13–5.01(m,4H),4.69–4.28(m,4H),4.09–3.78(m,6H),3.54–3.43(m,2H),3.34(s,1H),2.91–2.81(m,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.69–2.57(m,2H),2.30–2.13(m,2H),1.97–1.63(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-111.43(1F),-119.46(2F),-139.26(1F).
实施例5：化合物5的合成
步骤1：化合物5-1的合成
室温下，250mL双口瓶加入乙基5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(10g,63.63mmol)、3-氯-2-氯甲基丙烯(11.93g,95.45mmol)和无水THF(20mL)，氮气置换3次，降温至-40℃，滴加LiHMDS(100mL,100mmol,1.0M THF溶液)，滴完后-40℃反应30min，移至室温搅拌16h。停止反应，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭，用EA(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/DCM(v/v＝0/100)洗脱液柱层析纯化，得到5.3g黄色油状化合物5-1，收率40％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:210.1[M+H]+。
步骤2：化合物5-2的合成
室温下250mL单口瓶加入5-1(1.3g,5.30mmol)，降温至0℃，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M,67.55mL,101.32mmol)，室温搅拌过夜。反应液搅拌加入250mL冰水中，搅拌15min，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)冲洗，滤液分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝4/1)洗脱液柱层析纯化，得到1.2g黄色固体化合物5-2，收率31％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:154.2[M+H]+。
步骤3：化合物5-3的合成
室温下100mL单口瓶加入1-2(1g,2.14mmol)、5-2(0.66g,4.28mmol)、碳酸钾(1.18g,8.56mmol)和1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换3次，升温至100℃回流反应16h。停止反应，过滤，滤饼用EA(60mL)洗涤，合并滤液加入饱和氯化铵(60mL)，萃取分液，水相用EA(50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝100/0-20/1)洗脱液柱层析纯化，得到0.43g深色固体化合物5-3，收率34％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:583.3[M+H]+。
步骤4：化合物5-4的合成
于50mL的双口瓶中加入5-3(430mg,0.74mmol)、M6(0.57g,1.11mmol)、K3PO4·7H2O(880mg,2.59mmol)和THF/H2O(10mL/1mL)，氮气置换三次，分批加入Xphos Pd G3(190mg,0.22mmol)，35℃搅拌5h，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝20/1)洗脱液柱层析纯化，得到320mg黄色固体化合物5-4，收率46％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:933.3[M+H]+。
步骤5：化合物5-5的合成
于50mL的单口瓶中加入5-4(320mg,0.34mmol)和乙腈(3mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.23g,1.02mmol)，搅拌60分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到270mg黄色固体化合物5-5，收率99％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:789.3[M+H]+.
步骤6：化合物5的合成
于25mL的单口瓶中加入5-5(110mg,0.34mmol)、氟化铯(260mg,1.7mmol)和DMF(2mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌16h，停止反应，加入水(80mL)，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v＝7/1/0.05)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到28mg黄色固体化合物5，收率13％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:633.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92–7.82(m,1H),7.40–7.29(m,2H),7.27–7.19(m,1H),5.20(s,2H),4.66–4.47(m,4H),4.22–4.10(m,1H),3.91–3.66(m,4H),3.62–3.48 (m,1H),3.13–3.02(m,1H),3.01–2.91(m,1H),2.76–2.62(m,1H),2.38–2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.18–1.95(m,4H),1.94–1.71(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.48(1F),-140.34(1F).
实施例6：化合物6的合成
步骤1：化合物6-1的合成
于100mL的双口瓶中加入氢化钠(0.13g,3.28mmol,含量60％)，氮气置换，加入无水THF(5mL)，0℃搅拌5分钟，缓慢滴加M5(0.27g,1.64mmol)的THF(1.5mL)溶液，0℃搅拌1h，缓慢滴加6-0(500mg,0.82mmol，化合6-0的合成方法参照专利WO2023061463中第56页M8-5的合成方法进行合成)的THF(2mL)溶液，0℃搅拌3h。停止搅拌，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，分液，用EA(20mL×2)萃取水相，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液柱层析纯化，得到220mg黄色固体化合物6-1，收率36.3％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:737.4[M+H]+。
步骤2：化合物6-2的合成
于25mL的双口瓶中加入6-1(140mg,0.19mmol,1.0eq)、M6(0.19g,0.38mmol，购自上海凌凯医药)、Xphos Pd G3(32mg,0.038mmol)、K3PO4·7H2O(160mg,0.47mmol)和THF/H2O(3mL/1mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌2h，补加Xphos Pd G3(0.2equiv.)，氮气置换后，继续搅拌1h，反应仍未完全，重复该补加物料的步骤直至原料6-1基本反应完全，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液柱层析纯化，得到188mg红色固体化合物6-2，收率91％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:544.5[M+2H]2+。
步骤3：化合物6-3的合成
于25mL的单口瓶中加入6-2(188mg,0.17mmol)和乙腈(4mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加 TMSOTf(0.092mL,0.51mmol)，搅拌30分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM(15mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝10/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到68mg黄色固体化合物6-3，收率42％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:943.9[M+H]+。
步骤4：化合物6的合成
于25mL的单口瓶中加入6-5(68mg,0.072mmol)、氟化铯(160mg,1.08mmol)和DMF(0.6mL)，氮气置换三次，室温搅拌3h，停止反应，加入14mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到8mg黄色固体化合物6，收率18％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:631.3[M+H]+；HRMS(ESI):631.2658[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),7.29–7.18(m,1H),5.12–4.98(m,4H),4.74–4.46(m,3H),4.42–4.24(m,3H),3.88–3.75(m,3H),3.73–3.61(m,2H),3.60–3.47(m,1H),3.43–3.35(m,2H),2.89–2.73(m,2H),2.68–2.54(m,2H),1.84–1.56(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.47(1F),-138.25(1F).
实施例7：化合物7的合成
步骤1：化合物7-1的合成
于50mL的单口瓶中加入6-1(80mg,0.11mmol,1.0eq)、M7(79mg,0.22mmol，购自韶远科技)、Xphos Pd G4(19mg,0.022mmol)、K3PO4·7H2O(93mg,0.28mmol)和THF/H2O(3mL/0.56mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌1h，重复该补加Xphos Pd G4直至原料6-1反应完全，加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液柱层析纯化，得到83mg黄色油状化合物7-1，收率82％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:468.4[M+2H]2+。
步骤2：化合物7-2的合成
于25mL的单口瓶中加入7-1(83mg,0.089mmol)和乙腈(3mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.048mL,0.27mmol)，搅拌30分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝10/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到37mg黄色固体化合物7-2，收率53％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:791.4[M+H]+.
步骤3：化合物7的合成
于25mL的单口瓶中加入7-2(37mg,0.047mmol)、氟化铯(71mg,0.47mmol)和DMF(0.4mL)，氮气置换三次，室温搅拌3h，停止反应，加入10mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝9/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到27mg黄色固体化合物7，收率91％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:635.3[M+H]+；HRMS(ESI):635.2973[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.35–7.19(m,2H),7.16–7.06(m,1H),5.10–4.97(m,4H),4.69–4.45(m,3H),4.43–4.26(m,2H),4.21–3.88(m,2H),3.84–3.65(m,3H),3.63–3.46(m,2H),3.37(s,1H),2.88–2.71(m,2H),2.67–2.53(m,2H),2.50–2.36(m,1H),2.28–2.16(m,2H),1.85–1.63(m,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-120.83(1F),-138.10(1F).
实施例8：化合物8的合成
步骤1：化合物8-1的合成
于25mL的双口瓶中加入2-1(180mg,0.30mmol,1.0eq)、M8(0.25g,0.45mmol)、Xphos Pd G4(52mg,0.060mmol)、K3PO4·7H2O(305mg,0.90mmol)和THF/H2O(6mL/2mL)，氮气置换三次，室温25℃搅拌7h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝30/1)洗脱液柱层析纯化，得到230mg棕黄色固体化合物8-1，产率65％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:992.3[M+H]+。
步骤2：化合物8的合成
于25mL的单口瓶中加入8-1(230mg,0.23mmol)和三氟乙酸(20mL)，室温搅拌1h，停止反应，旋干，用DCM(10mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，有机相浓缩干燥后，旋干，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝15/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到73mg黄色固体化合物8，收率48％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z: 652.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.64(d,J＝8.6Hz,1H),5.08–5.00(m,4H),4.99–4.93(m,2H),4.40–4.26(m,2H),3.99–3.63(m,5H),3.63–3.44(m,3H),3.38–3.34(m,2H),2.86–2.71(m,2H),2.64–2.55(m,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H),1.80–1.54(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-54.95(3F),-137.80(1F),-141.73(1F).
实施例9：化合物9的合成
步骤1：化合物9-1的合成
于25mL的双口瓶中加入2-1(150mg,0.25mmol)、M7(180mg,0.50mmol)、Xphos Pd G4(43mg,0.050mmol，购自韶远科技)、K3PO4·7H2O(338mg,1mmol)和THF/H2O(6mL/2mL)，氮气置换三次，室温搅拌10h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝30/1)洗脱液柱层析纯化，得到145mg红棕色固体化合物9-1，收率72％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:793.3[M+H]+。
步骤2：化合物9的合成
于25mL的单口瓶中加入9-1(145mg,0.18mmol)和乙腈(3mL)，冷却到-20℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.098mL,0.54mmol)，搅拌60分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝10/1)洗脱液进行薄层色谱制备板纯化，得到60mg黄色固体化合物9，收率51％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:649.3[M+H]+；HRMS(ESI):649.3098[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73–7.57(m,1H),7.36–7.18(m,2H),7.10(s,1H),5.09–4.97(m,4H),4.44–4.28(m,3H),4.06–3.86(m,1H),3.80(d,J＝14.7Hz,3H),3.69–3.52(m,3H),3.41–3.34(m,2H),2.87–2.71(m,2H),2.66–2.53(m,2H),2.51–2.36(m,1H),2.29–2.11(m,4H),1.86–1.48(m,4H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-120.85(1F),-139.75(1F).
实施例10：化合物10的合成
步骤1：化合物10-1的合成
于25mL的双口瓶中加入2-1(78mg,0.131mmol)、M9(64mg,0.2mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)、碳酸铯(130mg,0.4mmol)和1,4-二氧六环/H2O(3mL/0.8mL)，氮气置换三次，100℃搅拌6h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝40/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到54mg红棕色固体化合物10-1，收率55％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:754.2[M+H]+。
步骤2：化合物10的合成
于25mL的单口瓶中加入10-1(54mg,0.072mmol)和乙腈(3mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.033mL,0.18mmol)，搅拌60分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM(15mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝10/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到31mg黄色固体化合物10，收率66％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:654.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95–6.87(m,1H),6.52(s,1H),5.09–4.98(m,4H),4.83–4.71(m,2H),4.68–4.48(m,2H),4.39–4.26(m,2H),3.94–3.69(m,4H),3.65–3.52(m,2H),3.42–3.34(m,2H),2.86–2.73(m,2H),2.65–2.55(m,2H),2.21(s,3H),1.83–1.51(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-55.72(3F),-141.83(1F).
实施例11：化合物11的合成

步骤1：化合物11-1的合成
于250mL单口瓶中，室温下加入2,5-二氧代六氢-1H-吡咯嗪-7a-甲酸乙酯(11g,52.08mmol)和THF(100mL)，降温至-10℃，滴加HMPT(34.0g,208.32mmol)，滴完后搅拌5分钟，通入气体二溴二氟甲烷(54.64g,260.4mmol)，-10℃搅拌1.5h后，转移至室温反应60min，加入锌粉13.63g,208.32mmol)，升温至80℃反应6小时，停止反应，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液加入水(50mL)和饱和氯化钠(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗两次，旋蒸干，粗产品用PE/EA(v/v＝1/1)洗脱液柱层析纯化，得到4.95g黄色油状化合物11-1，收率39％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:246.1[M+H]+。步骤2：化合物11-2的合成
室温下100mL双口瓶加入四氢铝锂(0.46g,12.24mmol)，氮气置换三次后，降温至0℃，加入无水THF(10mL)，滴加11-1(1g,4.08mmol,10mL的THF溶液)，滴完后升温至65℃下反应，停止反应，降温至0℃，缓慢加入水(0.5mL)，在缓慢滴加15％的氢氧化钠溶液(0.5mL)，再加入水(1.5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用DCM(50mL)淋洗，合并滤液旋蒸干，得到0.65g黄色油状化合物11-2，收率93％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:172.1[M+H]+。
步骤3：化合物11-3的合成
室温下100mL单口瓶加入1-2(1.77g,3.8mmol)、11-2(0.65g,3.80mmol)、碳酸钾(1.58g,11.40mmol)和1,4-二氧六环(16mL)，氮气置换3次，升温至100℃回流反应12h。停止反应，过滤，滤饼用EA(30mL)洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝100/0-20/1)洗脱液柱层析纯化，得到0.45g黄褐色固体化合物11-3，收率20％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:601.3[M+H]+。
步骤4：化合物11-4的合成
于50mL的双口瓶中加入11-3(270mg,0.45mmol)、M6(0.47g,0.90mmol)、K3PO4·7H2O(450mg,1.35mmol)和THF/H2O(7mL/0.5mL)，氮气置换三次，分批加入Xphos Pd G3(114mg,0.135mmol)，35℃搅拌4h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用EA(30mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/EA(v/v＝1/1)洗脱液柱层析纯化，得到135mg黄色固体化合物11-4，收率32％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:951.4[M+H]+。
步骤5：化合物11-5的合成
于50mL的单口瓶中加入11-4(135mg,0.14mmol)和乙腈(3mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.16g,0.70mmol)，搅拌3h，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体化合物11-5，收率按照100％计算，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:807.3[M+H]+.
步骤6：化合物11的合成
于25mL的单口瓶中加入11-5(110mg,0.14mmol)、氟化铯(210mg,1.4mmol)和DMF(1mL)，氮气置换三次，室温搅拌16h，停止反应，加入水(80mL)，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到35mg灰白色固体化合物11，收率38％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:651.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93–7.81(m,1H),7.44–7.29(m,2H),7.23(s,1H),6.98–6.52(m,1H),4.49–4.33(m,2H),4.07–3.72(m,5H),3.69–3.51(m,2H),2.94–2.76(m,2H),2.64–2.47(m,1H),2.43–2.29(m,1H),2.26–2.11(m,5H),2.10–1.73(m,8H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-111.50(1F),-131.02(1F),-140.03(1F).
实施例12：化合物12-A和化合物12-B的合成
步骤1：化合物12-1的合成
于25mL的双口瓶中加入11-3(180mg,0.30mmol,1.0eq)、M9(140mg,0.45mmol)、七水磷酸钾(410mg,1.2mmol)和THF/H2O(4mL/0.3mL)，氮气置换三次，Xphos Pd G3(76mg,0.090mmol)分批加入后，氮气保护，35℃搅拌16h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝20/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到160mg黄色固体化合物12-1，收率70％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:760.2[M+H]+。
步骤2：化合物12的合成
于25mL的单口瓶中加入12-1(160mg,0.21mmol)和乙腈(3mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.23g,1.05mmol)，搅拌1.5h，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM(15mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到20mg灰白色固体化合物12-A(TLC板上极性小的点)，17mg黄色固体化合物12-B(TLC板上极性 大的点)，收率27％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:660.3[M+H]+。化合物12-A:1H NMR(599MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),6.77–6.59(m,1H),6.53(s,1H),4.67–4.56(m,4H),4.37–4.27(m,2H),3.91–3.86(m,1H),3.66–3.59(m,2H),3.55–3.48(m,1H),3.23–3.16(m,1H),2.79–2.71(m,2H),2.52–2.45(m,1H),2.25–2.11(m,5H),2.06–1.86(m,4H),1.82–1.60(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-55.73(3F),-131.93(1F),-141.85(1F).化合物12-B:1H NMR(599MHz,CD3OD)δ6.96–6.89(m,1H),6.84–6.66(m,1H),6.52(s,1H),4.70–4.52(m,2H),4.40–4.26(m,2H),4.16–4.08(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.65–3.54(m,2H),3.40–3.33(m,2H),3.20–3.13(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.26–2.11(m,4H),2.06–1.85(m,5H),1.80–1.52(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-55.73(3F),-133.28(1F),-141.84(1F).
实施例13：化合物13的合成
步骤1：化合物13-1的合成
室温下100mL双口瓶加入四氢铝锂(1.24g,32.64mmol)，氮气置换三次后，加入无水THF(20mL)，降温至0℃，滴加11-1(2g,8.16mmol,20mL的THF溶液)，滴完后0℃下反应6h，停止反应，降温至0℃，缓慢加入水(1.3mL)，再缓慢滴加15％的氢氧化钠溶液(1.3mL)，再慢慢加入水(1.3mL)，加入少量无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用EA(20mL)淋洗，滤液旋蒸干，得到1.4g黄色油状化合物13-1，收率45％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:190.0[M+H]+。
步骤2：化合物13-2的合成
室温下100mL单口瓶加入1-2(1.0g,2.14mmol)、13-1(1.4g,3.70mmol)、碳酸铯(3.49g,10.70mmol)、三乙胺(0.06g,0.54mmol)、无水THF(5mL)和无水DMF(5mL)，氮气置换3次，室温反应1.5h。停止反应，加入水(30mL)和EA(30mL)，再加入饱和氯化钠(20mL)，分出有机相，用饱和氯化钠(20mL×2)洗涤， 有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/EA(v/v＝1/1)洗脱液柱层析纯化，得到黄白色固体化合物，固体用EA(4mL)打浆10分钟，过滤除去固体，滤液旋干得到0.15g褐色固体化合物13-2，收率11％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:619.3[M+H]+。
步骤3：化合物13-3的合成
于50mL的双口瓶中加入11-3(150mg,0.24mmol)、M6(0.25g,0.48mmol)、K3PO4·7H2O(320mg,0.96mmol)和THF/H2O(4mL/0.3mL)，氮气置换三次，加入Xphos Pd G3(61mg,0.072mmol)，35℃搅拌6h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/EA(v/v＝1/1)洗脱液柱层析纯化，得到100mg棕褐色固体化合物13-3，收率42％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:969.4[M+H]+。
步骤4：化合物13-4的合成
于50mL的单口瓶中加入13-3(100mg,0.10mmol)和乙腈(2mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加TMSOTf(0.11g,0.50mmol)，搅拌1.5h，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体化合物13-4，收率按照100％计算，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:825.3[M+H]+。
步骤5：化合物13的合成
于25mL的单口瓶中加入13-4(85mg,0.10mmol)、氟化铯(91mg,0.60mmol)和DMF(1mL)，氮气置换三次，室温搅拌16h，停止反应，加入水(80mL)，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝9/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到10mg灰白色固体化合物11，收率13％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:669.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92–7.83(m,1H),7.39–7.31(m,2H),7.26–7.19(m,1H),4.42–4.27(m,2H),3.89–3.74(m,2H),3.71–3.55(m,3H),3.50–3.41(m,1H),3.30(s,1H),3.21–3.13(m,1H),2.87–2.67(m,2H),2.60–2.47(m,1H),2.22(s,3H),2.16–1.87(m,5H),1.86–1.56(m,5H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-92.80(2F),-111.50(1F),-140.14(1F).
实施例14：化合物14的合成
化合物14的合成参照化合物13的合成步骤进行合成，用M9替代M6，最终得到12mg浅黄色固体化合物14，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:678.3[M+H]+。
实施例15：化合物15的合成
步骤1：化合物15-1的合成
于50mL的单口瓶中加入2-1(150mg,0.25mmol)、M10(190mg,0.30mmol，参照专利WO2023138662第30-31页中001-5D的合成方法进行合成)、Xphos Pd G4(22mg,0.025mmol)、K3PO4·7H2O(250mg,0.75mmol)和THF/H2O(6mL/2mL)，氮气置换三次，室温搅拌16h，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1-30/1)洗脱液柱层析纯化，得到60mg橘色固体化合物15-1，收率22％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:1065.4[M+H]+。
步骤2：化合物15-2的合成
于50mL的单口瓶中加入15-1(60mg,0.056mmol)和乙腈(2mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加浓硫酸(0.054g,0.56mmol)，搅拌120分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用DCM(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕黄色固体化合物粗产物15-2，直接用于下一步，收率按照100％计算，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3[M+H]+。
步骤3：化合物15的合成
于25mL的单口瓶中加入15-2(45mg,0.056mmol)、氟化铯(68mg,0.45mmol)和DMF(1mL)，氮气置换三次，室温搅拌14h，停止反应，加入水(10mL)，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝12/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到10mg棕色固体化合物15，收率28％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:644.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83–7.68(m,1H),7.33–7.08(m,3H),5.12–4.98(m,4H),4.64–4.52(m,6H),4.38(s,2H),3.88–3.77(m,2H),3.74–3.64(m,2H),3.43–3.35(m,2H),3.25(s,1H),2.89–2.75(m,2H),2.67–2.53(m,2H),2.22(s,3H),2.12–1.82(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-113.31(1F),-140.06(1F).
实施例16：化合物16的合成

步骤1：化合物16-1的合成
于100mL的单口瓶中，加入M11(3g,8.08mmol，购于韶远科技)、联硼酸频那醇酯(3.08g,12.12mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM·(0.79g,0.97mmol)、醋酸钾(2.38g,24.24mmol)和1,4-二氧六环(100mL)，氮气置换三次后，加热到85℃搅拌16h，停止反应，反应液用硅藻土过滤，浓缩，粗产品用PE/DCM(v/v＝10/1-2/1)洗脱液柱层析纯化，得到2.83g白色固体化合物16-1，收率84％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:417.2[M+H]+。
步骤2：化合物16-2的合成
于50mL的双口瓶中加入2-1(110mg,0.18mmol)、16-1(110mg,0.27mmol)、七水磷酸钾(180mg,0.54mmol)和1,4-二氧六环/H2O(4mL/1mL)，和cataCXium A Pd G3(13mg,0.018mmol)，氮气保护，60℃搅拌14h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝40/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到115mg黄色固体化合物16-2，收率73％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:851.3[M+H]+。
步骤3：化合物16的合成
于50mL的单口瓶中加入16-2(100mg,0.118mmol)和DCM(1mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌4h，停止反应，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM/MeOH(15/1mL)萃取，有机相合用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝9/1)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到10mg灰色固体化合物16，收率13％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:651.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.06(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),5.09–5.01(m,4H),4.65–4.53(m,4H),4.36(s,2H),3.97–3.69(m,4H),3.66–3.54(m,2H),3.43–3.35(m,2H),2.87–2.74(m,2H),2.67–2.55(m,2H),2.21(s,3H),1.80–1.56(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-118.00(1F),-141.85(1F).
实施例17：化合物17的合成

步骤1：化合物17-1的合成
于250mL的三口瓶中，加入N-BOC-反式-4-氟-L-脯氨酸甲酯(5.00g,20.2mmol,上海毕得医药)，冷却到-45℃搅拌10分钟，缓慢滴加LiHMDS(30.33mL,30.33mmol,1M THF溶液)，-45℃搅拌60min，缓慢滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(3.03g,24.26mmol,溶于15mL无水THF)，滴完后，缓慢升温到室温(约1h)，停止搅拌，缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，分液，用EA(50mL×2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v＝20/1-5/1)洗脱液柱层析纯化，得到6.06g黄色油状化合物17-1，收率89％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:236.0[M-Boc+H+H]+。
步骤2：化合物17-2的合成
于250mL的单口瓶中，加入17-1(6.06g,18.05mmol)和DCM(100mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，滴加氯化氢的二氧六环溶液(22.56mL,90.25mmol,4M)，滴加完毕后转移到室温搅拌14.5h。停止搅拌，反应液直接浓缩，抽干得到17-2，直接用于下一步，收率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:236.0[M+H]+。步骤3：化合物17-3的合成
于250mL的单口瓶中，加入17-2(4.25g,18.03mmol)、乙腈(50mL)、碳酸氢钠(7.57g,90.15mmol)和碘化钾(0.30g,1.80mmol)，室温搅拌2h。停止搅拌，反应液过滤，用乙腈(50mL)洗涤，浓缩，用PE/EA(v/v＝4/1-3/2)洗脱液柱层析纯化，得到3.00g黄色油状化合物17-3，收率83.5％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:200.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29–5.12(m,1H),4.95(d,J＝13.7Hz,2H),3.87(d,J＝14.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.59–3.40(m,1H),3.27–3.16(m,1H),2.98–2.86(m,2H),2.85–2.73(m,1H),2.57–2.48(m,1H),2.21–1.93(m,1H).
步骤4：化合物17-4的合成
于100mL的单口瓶中，加入17-3(400mg,2.01mmol)，氮气置换三次，加入无水DCM(12mL)，冷却 到-20℃搅拌10分钟，缓慢滴加二乙基锌试剂(10.05mL,10.05mmol，1M正己烷溶液)，搅拌30分钟。缓慢滴加二碘甲烷(1.62mL,20.10mmol)，转移到0℃搅拌反应3h。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭。用EA(20mL×2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v＝7/3)洗脱液柱层析纯化，得到223mg黄色油状化合物17-4，收率52％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:214.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37–5.16(m,1H),3.77(s,3H),3.68–3.52(m,1H),3.19(d,J＝10.6Hz,1H),3.10–2.92(m,1H),2.91–2.76(m,1H),2.63(d,J＝10.6Hz,1H),2.25–2.02(m,2H),1.89(d,J＝12.9Hz,1H),0.66–0.42(m,4H).
步骤5：化合物17-5的合成
于100mL的两口瓶中，加入LiAlH4(0.79g,2.08mmol)，氮气置换3次，移至-10℃条件下，加入THF(2mL)搅拌5min，缓慢滴加用THF(3mL)溶解的17-4(221mg,1.04mmol)，滴加完毕后升温至0℃搅拌反应3.5h。缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，硅藻土过滤，浓缩后抽干，得到162mg黄色油状物17-5，收率为84％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:186.2[M+H]+。
步骤6：化合物17-6的合成
于50mL的单口瓶中加入化合物1-2(950mg,2.04mmol)、17-5(302.3mg,1.63mmol)、碳酸钾(0.85g,6.12mmol)和无水1,4-二氧六环(15mL)，氮气置换三次，加热到100℃搅拌8h，停止反应，冷却到室温，反应液浓缩，加入EA(20mL)稀释，过滤，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液柱层析纯化，得到160mg红色固体化合物17-6，收率13％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:615.3[M+H]+。
步骤7：化合物17-7的合成
于25mL的单口瓶中加入化合物17-6(80mg,0.13mmol)、M9(63mg,0.20mmol)、Xphos Pd G3(22mg,0.026mmol)、K3PO4·7H2O(130mg,0.39mmol)和THF/H2O(v/v＝2.5mL/0.8mL)，氮气置换三次，室温搅拌1h，补加Xphos Pd G3(22mg,0.026mmol)，继续室温搅拌8h，停止反应，加入DCM(15mL)稀释，用饱和氯化铵(15mL)洗涤，用DCM(15mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝40/1)洗脱液薄层色谱层析纯化，得到51mg红色固体化合物17-7，收率51％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:774.2[M+H]+。
步骤8：化合物17的合成
于25mL的单口瓶中加入化合物17-7(51mg,0.066mmol)和乙腈(2mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，滴加入TMSOTf(0.024mL,0.13mmol)，0℃搅拌60分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝10/1)洗脱液薄层色谱层析纯化，得到28mg黄色固体化合物17，收率63％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:674.2[M+H]+；HRMS(ESI):674.2425[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96–6.84(m,1H),6.53(s,1H),5.50–5.32(m,1H),4.66–4.54(m,5H),4.47(s,2H),3.65–3.42(m,3H),3.20–3.00(m,2H),2.77–2.65(m,1H),2.67–2.47(m,1H),2.22(s,3H),2.19–2.02(m,2H),1.93–1.80(m,2H),1.79–1.49(m,4H),0.71–0.49(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-55.73(3F),-141.87(1F),-175.37(1F).
实施例18：化合物18的合成
步骤1：化合物18-1的合成
于25mL的单口瓶中加入化合物17-6(80mg,0.13mmol)、M6(0.13g,0.26mmol)、Xphos Pd G3(22mg,0.026mmol)、K3PO4·7H2O(130mg,0.39mmol)和THF/H2O(v/v＝2.5mL/0.8mL)，氮气置换三次，室温搅拌1h，补加Xphos Pd G3(0.2equiv.)，继续室温搅拌2h，停止反应，加入DCM(15mL)稀释，用饱和氯化铵(15mL)洗涤，用DCM(15mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝50/1)洗脱液薄层色谱层析纯化，得到56mg红色油状化合物18-1，收率45％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:965.4[M+H]+。
步骤2：化合物18-2的合成
于25mL的单口瓶中加入化合物18-1(56mg,0.058mmol)和乙腈(3mL)，冷却到0℃搅拌5分钟，滴加入TMSOTf(0.031mL,0.17mmol)，0℃搅拌2h，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝9/1)洗脱液薄层色谱层析纯化，得到25mg红色固体化合物18-2，收率52％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:821.3[M+H]+。
步骤3：化合物18的合成
于25mL的单口瓶中加入化合物18-2(25mg,0.076mmol)、氟化铯(36mg,0.24mmol)和DMF(0.5mL)，氮气置换三次，室温搅拌13h，停止反应，加入10mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝8/1)洗脱液薄层色谱层析纯化，得到18mg黄色固体化合物18，收率89％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:665.3[M+H]+；HRMS(ESI):665.2824[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92–7.82(m,1H),7.40–7.29(m,2H),7.23(s,1H),5.53–5.33(m,1H),4.70–4.54(m,4H),4.53–4.42(m,2H),3.67–3.56(m,2H),3.55–3.45(m,1H),3.21–3.01(m,2H),2.78–2.69(m,1H),2.67–2.47(m,1H),2.21(s,3H),2.20–2.01(m,2H),1.92–1.55(m,6H),0.70–0.56(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-111.53(1F),-140.24(1F),-175.34(1F).
实施例19-24(即化合物19-24)参照实施例2和WO2023061463中母核构建的方法制备得到；实施例25-37、实施例40-42(即化合物25-37、40-42)参照M4和实施例11中右侧片段的合成方法制备得到；实施例38和39参考实施例18的合成方法制备得到；需要说明的是，在实施例19-42合成过程中，参考了目标化合 物合成方法的同时，还包含了技术人员根据本领域的常规技术知识的对合成方法进行适当或必要的调整过程，实施例19-42的结构和表征数据如下表所示。


生物活性实施例
一、KRAS G12D/cRAF结合实验
实验步骤：
(1)用DMSO配制化合物，并用DMSO对化合物进行3倍梯度稀释。
(2)往384孔板中加入0.1μl梯度稀释的化合物。
(3)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag2-KRASG12D&GTP，1000rpm离心1分钟。
(4)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag1-cRAF，1000rpm离心1分钟。
(5)25℃孵育15分钟。
(6)继续往384孔板中加入10μl的anti-Tag1-Eu和anti-Tag2-XL665的混合物。
(7)1000rpm离心1分钟，4℃孵育3小时。
(8)酶标仪读取665/615nm比值。
(9)数据分析：化合物浓度的log值为横坐标，以665/615nm比值为纵坐标，应用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析并计算IC50值。
结论：本发明化合物能够有效地与KRAS G12D-GTP结合，阻碍KRAS与cRAF蛋白的结合。其中，本发明化合物对KRAS G12D-GTP/cRAF的IC50均小于50nM；优选地，本发明化合物对KRAS G12D-GTP/cRAF的IC50小于20nM。
二、KRAS G12D/SOS1结合实验
实验步骤：
(1)用DMSO配制化合物，并用DMSO对化合物进行3倍梯度稀释。
(2)往384孔板中加入0.1μl梯度稀释的化合物。
(3)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag2-KRASG12D&GTP，1000rpm离心1分钟。
(4)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag1-SOS1，1000rpm离心1分钟。
(5)25℃孵育15分钟。
(6)继续往384孔板中加入10μl的anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665的混合物。
(7)1000rpm离心1分钟，4℃孵育3小时。
(8)酶标仪读取665/615nm比值。
(9)数据分析：以化合物浓度的log值为横坐标，以665/615nm比值为纵坐标，应用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析并计算IC50值。
结论：本发明化合物能够有效地与KRAS G12D-GTP结合，阻碍KRAS与SOS1蛋白的结合。其中，本发明化合物对KRAS G12D-GTP/SOS1的IC50均小于50nM；优选地，本发明化合物对KRAS G12D-GTP/SOS1的IC50小于20nM。
三、In-cell Western方法检测化合物对细胞内pERK的抑制作用
所用试剂

实验步骤：
(1)第一天，用对应的培养基复苏以下细胞，并置于37℃的5％CO2培养箱孵育至长满：
(2)第三天，移除培养基，并用DPBS润洗一次，加入2mL TrypLETM胰酶进行消化，并置于室温直到细胞脱落。
(3)再加入5mL新培养基重悬细胞终止消化，并轻轻用滴管吹打细胞，1000rpm室温离心5分钟。
(4)移除上清液，再加入5mL新培养基重悬细胞，计数。
(5)用细胞相应培养液调整至合适的细胞浓度，并将细胞铺于384孔板中，放入37℃的5％CO2培养箱孵育过夜。
(6)加入200nL配制好的梯度稀释化合物(DMSO终浓度为0.5％)，放入37℃的5％CO2培养箱孵育3h(其中HPAC细胞株仅需在培养箱中孵育1h)。
(7)固定细胞。
(8)用PBS洗液2次。
(9)加入封闭液，置于室温孵育1小时。
(10)移除封闭液，加入一抗(phospho-ERK Rabbit mAb+GAPDH(D4C6R)Mouse mAb)，4℃孵育过夜。
(11)用PBST(PBS+0.05％吐温20)清洗2次，每次2分钟。
(12)移除PBST，加入二抗(IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(H+L)+IRDye 680RD Goat anti Mouse IgG(H+L))，室温，避光。
(14)弃二抗，用PBST清洗2次，每次2分钟。
(15)将384孔倒置，用1000rpm室温离心1分钟并用Odyssey CLx扫描384孔板。
(16)数据分析：
a)使用DMSO和参比质控品数据进行检测稳定性检查：
相对信号值＝pERK(800通道的信号值)/GAPDH(700通道的信号值)
抑制率％＝100-(各样品信号值-质控品相对信号值)/(DMSO孔信号值-质控品相对信号值)×100
b)化合物IC50非线性拟合：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))。
实验结论：本发明化合物能够有效地抑制KRAS G12D突变类型细胞株AGS细胞系的ERK蛋白的磷酸化，本发明部分化合物的实验测试结果如表A所示。
表A本发明化合物对KRAS G12D突变型细胞株AGS的pERK的抑制作用
四、In-cell Western方法检测化合物对细胞内pERK的抑制作用
所用试剂
实验步骤：
(2)第一天，用对应的培养基复苏以下细胞，并置于37℃的5％CO2培养箱孵育至长满：

(2)第三天，移除培养基，加入2mL胰酶进行消化，并置于培养箱中直到细胞脱落。
(3)再加入5mL新培养基重悬细胞终止消化，并轻轻用滴管吹打细胞，1000rpm室温离心5分钟。
(4)移除上清液，再加入5mL新培养基重悬细胞，计数。
(5)用完全培养液调整至合适的细胞浓度，并将细胞铺于96孔板中，每孔加入90μL放入37℃的5％CO2培养箱孵育过夜。
(6)加入10μL配制好的梯度稀释化合物(DMSO终浓度为0.5％)，放入37℃的5％CO2培养箱孵育2h。
(7)弃上清，每个加入200μL 4％多聚甲醛固定液固定细胞。
(8)用TBST洗液3次。
(9)加入封闭液，置于室温孵育1小时。
(10)移除封闭液，加入一抗(phospho-ERK Rabbit mAb+α-Tubulin(DM1A)Mouse mAb)，4℃孵育过夜。
(11)用1×PBST清洗3次，每次5分钟。
(12)移除PBST，加入二抗(IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(H+L)+IRDye 680RD Goat anti Mouse IgG(H+L))，室温，避光。
(14)弃二抗，用PBST清洗3次，每次5分钟。
(15)将96孔倒置，用1000rpm室温离心1分钟并用Odyssey CLx扫描96孔板。
(16)数据分析：
c)使用DMSO和参比质控品数据进行检测稳定性检查：
相对信号值＝pERK(800通道的信号值)/GAPDH(700通道的信号值)
抑制率％＝100-(各样品信号值-质控品相对信号值)/(DMSO孔信号值-质控品相对信号值)×100
d)化合物IC50非线性拟合：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))。
结论：本发明化合物能够有效地抑制KRAS G12D突变类型细胞株ASPC-1细胞系的ERK蛋白的磷酸化，本发明部分化合物的实验测试结果如表B所示。
表B本发明化合物对KRAS G12D突变型细胞株的pERK的抑制作用
五、3D-CTG方法检测化合物对KRAS G12D突变类型细胞增殖抑制的影响：
所用试剂

实验步骤：
(1)第一天，用对应的培养基复苏以下细胞，并置于37℃的5％CO2培养箱孵育至长满：
(2)第二天，用PBS润洗一次细胞，加入预热的胰酶，放入37℃的5％CO2培养箱消化3～5分钟；加入适量完全培养液(含10％胎牛血清)终止消化，并将其转移至离心管中，1000rpm离心5分钟。
(3)用完全培养液重悬细胞，计数，用完全培养液调整至合适的细胞浓度。
(4)往96孔板中加入90μl/孔细胞悬液，并置于37℃的5％CO2培养箱孵育过夜。
(5)每孔加入10μl配制好的10×梯度稀释化合物(DMSO终浓度为0.5％)放入37℃的5％CO2培养箱孵育。
(6)孵育第7天后，每孔加入50μl 3D CTG检测试剂，置于摇床350rpm振荡20分钟。
(7)用酶仪读取信号值。
(8)数据分析：
采用Graphpad软件的非线性回归方程对化合物进行IC50的拟合。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度的log值
Y:抑制率(％inh)
结论：本发明化合物对KRAS-G12D突变细胞株的增殖均具有良好的抑制活性，本发明部分化合物对KRAS-G12D突变细胞株参见表C。
表C本发明化合物对KRAS G12D突变型细胞株细胞增殖抑制作用
六、3D-CTG方法检测化合物对GP2D、HPAC细胞增殖抑制的影响：
实验步骤：
(1)用含10％胎牛血清的DMEM培养基复苏GP2D和HPAC细胞，待细胞恢复状态后实验备用。
(2)第一天，用PBS润洗一次细胞，加入预热的胰酶，放入37℃的5％CO2培养箱消化3～5分钟；加入适量完全培养液(含10％胎牛血清)终止消化，并将其转移至离心管中，1000rpm离心5分钟。
(3)用完全培养液重悬细胞，计数，用完全培养液调整至合适的细胞浓度。
(4)利用ECHO 655声波液体处理系统取0.2μl配制好的200×梯度稀释化合物(DMSO终浓度为0.5％)加 入384孔板中，再每孔加入40μl步骤(3)计好数的细胞悬液，放入37℃的5％CO2培养箱孵育。
(6)孵育第8天后，每孔加入3D CTG检测试剂。
(7)用Envision读取信号值。
(8)数据分析：
a)采用DMSO和培养液检验实验方法的稳定性：
H＝DMSO孔
L＝培养液孔
H,CV％(DMSO孔)＝100×(DMSO孔SD值/DMSO孔平均值)
L,CV％(对应培养液孔)＝100×(培养液孔SD值/对应培养液孔平均值)
Z’＝1-3×(DMSO孔SD值+培养液孔SD值)/(DMSO孔平均值-对应培养液孔平均值)
抑制率,％＝(DMSO孔值平均值–样品孔平均值)/(DMSO孔平均值–对应培养液孔平均值)x 100
b)采用XLfit 5.5.0软件的非线性回归方程对化合物进行IC50的拟合。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度的log值
Y:抑制率(％inh)
结论：本发明化合物分别对GP2D、HPAC细胞增殖的抑制作用的IC50<1μM，大部分化合物对前所述细胞增殖的抑制作用的IC50<100nM；其中一大部分化合物对前所述细胞增殖的抑制作用的IC50<10nM。因此，本发明化合物对GP2D、HPAC细胞增殖均具有较好的抑制作用。本发明部分化合物的部分抑制活性参见表D-1和表D-2。
表D-1本发明化合物对KRAS G12D突变型细胞株GP2D的细胞增殖抑制作用
表D-2本发明化合物对KRAS G12D突变型细胞株HPAC的细胞增殖抑制作用

七、小鼠、大鼠、犬静注或灌胃定量本发明化合物的药代动力学评价
发明人在小鼠、大鼠、犬体内对本发明的化合物进行了药代动力学评估。其中，动物信息详见表2。
表2：本发明受试动物信息表
实验方法
将本发明化合物以5％DMSO+30％PEG400+65％生理盐水、10％DMSO+10％Kolliphor HS15+80％Saline、10％DMSO+89％(25％SBE-B-CD)+(2％HCl)、20％PEG400+80％灭菌注射用水或10％DMA+10％HS15+30％PEG400+50％灭菌注射用水溶液形式，对受试动物进行给药，给药前动物禁食12h，自由饮水。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg，给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.15mL)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)，0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(小鼠和大鼠)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、8.0和24h(猴)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂，血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为1mg/kg(小鼠、犬和猴)或5mg/kg(大鼠)，给药后在以下时间点进行静脉取血(取血量约0.15mL)：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)，0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(小鼠和大鼠)或0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、8.0和24h(猴)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂，血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。
对上述收集的血浆样品进行处理(冰冻血浆于室温下融化后，涡旋15s混匀，取10-20μL血浆，加入含内标的乙腈溶液120-150μL，涡旋5min混匀，4,000rpm下离心5分钟，取上清液100μL，加入120-150μL甲醇/水(v/v＝1/1)混匀)后，采用LC-MS/MS分析血浆中化合物的浓度。
分析结果表明，本发明化合物在小鼠、大鼠和犬体内均具有较好的药代动力学性质，说明本发明化合物成药性更好，具有更好的临床应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“一些实施方案”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (15)

  1. 一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中，
    R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-C1-6烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-6烷基-NR6R7、-C1-6烷基-C(＝O)OR6、-C1-6烷基-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C1-6巯基烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C1-6巯基烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e和C1-6烷基的取代基所取代；
    Y为键、O或S；
    R2为
    L1、L2和L3各自独立地为C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基，其中所述C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基各自独立任选地被1、2、3或4个Ra取代；
    Ra为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；或连在同一个碳原子上的两个Ra一起形成C3-6环烷基；
    环B1和环C1各自独立地为的3-7元单环杂环基；
    环B2、环B3和环C2各自独立地为C3-7单环环烷基或3-7元单环杂环基；
    环D1、环D2和环D3各自独立地为C3-7单环环烷基或3-7元单环杂环基；
    RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、(C6-10芳基)-C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、(C3-6环烷基)-C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
    或，连在同一个碳原子上的两个RA1一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA1和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA1和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a*所取代；
    或，连在同一个碳原子上的两个RA2一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA2和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA2和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a*所取代；
    或，连在同一个碳原子上的两个RA3一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA3和与之相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA3和与之相连的两个相邻原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a*所取代；
    RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-6烷基-NR6R7、-C1-6烷基-C(＝O)OR6、-C1-6烷基-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C3-12环烷基)-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-C1-6烷基、(C3-12环烷基)-O-C1-6烷基、(3-12元杂环基)-O-C1-6烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基；
    R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基或-C(＝O)N(C1-6烷基)2；
    R3为
    R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或5-6元杂芳基；
    R4为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C1-4卤代烷基；
    环A为C6-12芳基或5-12元杂芳基；
    各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、 -C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R6、R7、R6a、R6b、R6c、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NH2、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    n为0、1、2、3、4、5、6或7；和
    q1、q2和q3各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    各q4独立地为0、1、2、3或4；
    其中，式(I)化合物不为
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-C1-4烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-4烷基-NR6R7、-C1-4烷基-C(＝O)OR6、-C1-4烷基-C(＝O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(7-12元杂环基)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-O-C1-4烷基、(3-7元杂环基)-O-C1-6烷基、(7-12元杂环基)-O-C1-4烷基、C1-4巯基烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中所述的C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(7-12元杂环基)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(C7-12环烷基)-O-C1-4烷基、(3-7元杂环基)-O-C1-6烷基、(7-12元杂环基)-O-C1-4烷基、C1-4巯基烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e和C1-4烷基的取代基所取代。
  3. 根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，R1为-H、-D、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6aC(＝O)NR6R7、-C(＝O)R6a、-NR6S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR6R7、-NR6aS(＝O)2NR6R7、-NR6R7、-CH2NR6C(＝O)R7、-CH2NR6R7、-(CH2)2NR6R7、-CH2C(＝O)OR6、-(CH2)2C(＝O)OR6、-(CH2)3C(＝O)OR6、-CH2C(＝O)NR6R7、-(CH2)2C(＝O)NR6R7、-(CH2)3C(＝O)NR6R7、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、 -CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-(CH2)2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-吗啉基、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2O-螺[2.3]己烷基、-CH2O-螺[3.3]庚烷基-、-CH2SH、-(CH2)2SH、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、氮杂环丁基或吡咯烷基；其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-(CH2)2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-吗啉基、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2O-螺[2.3]己烷基、-CH2O-螺[3.3]庚烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、氮杂环丁基和吡咯烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、CN、-C(＝O)OR6e、-NR6eR7e、-C(＝O)NR6eR7e、-NR6eC(＝O)R7e、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，
    RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基-C1-4烷基、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；或，RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基或吡咯烷基；
    或，连在同一个碳原子上的两个RA1一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA1和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA1和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R8a*所取代；
    或，连在同一个碳原子上的两个RA2一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA2和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA2和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R9a*所取代；
    或，连在同一个碳原子上的两个RA3一起形成或，连接在同一个碳原子上的两个RA3和与之相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、 氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a所取代；或，连接在两个相邻原子上的两个RA3和与之相连的两个相邻原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个R10a*所取代；
    RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-4烷基-NR6C(＝O)R7、-C1-4烷基-NR6R7、-C1-4烷基-C(＝O)OR6、-C1-4烷基-C(＝O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-O-C1-4烷基、(3-6元杂环基)-O-C1-4烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
    R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基或-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，
    RA1a、RA1b、RA2a、RA2b、RA3a、RA3b、RA1a*、RA1b*、RA2a*、RA2b*、RA3a*和RA3b*各自独立地为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH2NR6C(＝O)R7、-CH2NR6R7、-CH2C(＝O)OR6、-(CH2)2C(＝O)OR6、-(CH2)3C(＝O)OR6、-CH2C(＝O)NR6R7、(CH2)2C(＝O)NR6R7、-(CH2)3C(＝O)NR6R7、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-(CH2)2-环戊基、-(CH2)3-环戊基、-(CH2)2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-吗啉基、-CH2O-环丙基、-CH2O-环丁基、-(CH2)2O-环丁基、-CH2O-环戊基、-(CH2)2O-环戊基、-CH2O-氮杂环丁基、-CH2O-氧杂环丁基、-CH2O-四氢呋喃基、-CH2-O-吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基或吡咯烷基；
    R8a、R8a*、R9a、R9a*、R10a和R10a*各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)OH、 -C(＝O)NH2、氧代、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CHF2、-(CH2)2CF(CF3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、苯基、吡啶基、嘧啶基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中，环A为以下其中子结构之一，
    各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中，
    各R5独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、 -CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中，
    R6、R7、R6a、R6b、R6c、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NH2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中，
    R2为
  10. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中，
    R2为其中，环D1、环D2和环D3各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基。
  11. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其中，
    R2为
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，其为式(I-1a)、(I-1b)或(I-1c)所示的化合物，或式(I-1a)、(I-1b)或(I-1c)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中，R1、R4、R5、RA1、RA1a、RA1b、RA1a*、RA1b*、R11a、RA4、q4和n各自具有如权利要求1-11任意一项所述的定义。
  13. 一种化合物，其具有其中以下结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，


  14. 一种药物组合物，包含权利要求1-13任意一项所述的化合物；任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
  15. 权利要求1-13任意一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻KRAS G12D相关疾病的药物中的用途；其中，所述KRAS G12D相关疾病为癌症；任选地，所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
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