WO2024247883A1

WO2024247883A1 - 検査用データ運用システム、並びに、データの整型、保存および解析の方法

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Publication number: WO2024247883A1
Application number: PCT/JP2024/019029
Authority: WO
Inventors: 祐伸岩長; 毅司黒澤
Original assignee: National Institute for Materials Science
Current assignee: National Institute for Materials Science
Priority date: 2023-05-30
Filing date: 2024-05-23
Publication date: 2024-12-05
Anticipated expiration: 2025-11-30
Also published as: JPWO2024247883A1

Abstract

データ入力部（１１）とフィルタリング部（１２）とデータ解析・メタデータ生成部（１３）とメタデータ分析部（１４）とメタデータ記憶部（１５）と表示部（１６）とを備え、データ入力部（１１）は検査データを取り込み、フィルタリング部（１２）は有効と判断されるデータを選別して取り込み、異常データを識別し、データ解析・メタデータ生成部（１３）はデータを解析した上でメタデータを生成し、メタデータ分析部（１４）はメタデータを分析して分析メタデータを得、メタデータ記憶部（１５）は前記メタデータと分析メタデータを記憶し、表示部（１６）はメタデータ記憶部（１５）の保存データを整理、可視化して表示し、フィルタリング部（１２）、データ解析・メタデータ生成部（１３）、メタデータ分析部（１４）、およびメタデータ記憶部（１５）はＨＤＦ５形式でファイルを保存する検査用データ運用システム。

Description

検査用データ運用システム、並びに、データの整型、保存および解析の方法

　本発明は、検査用データ運用システム、並びに、データの整型、保存および解析の方法に関する。
　本願は、２０２３年５月３０日に、日本に出願された特願２０２３－０８８７０２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

　医療の高度化、効率化要求に伴い、体外診断検査などで得られた大量のデータを整理、整型、保存し、解析を通じて、個人レベル、集団レベル、症例レベルおよび同じ部分配列のＤＮＡをもつなどの類型レベルで整理されたデータを可視化して供給する検査用データ運用システムが嘱望されている。この検査用データ運用システムがあれば、例えば、個人レベルの場合、過去の医療経緯と検査データを基に、より体質や病状にあった医療を提供することが可能になる。集団レベルでは、資本効率の高い医療や保険を提供することが可能になり、症例や類型レベルでは、薬の選択などより病状に適した医療を提供することが可能になる。

　生体分子検査機器は多様なターゲット生体分子を対象に開発が進められているが、市場標準となっているエライザ法やＰＣＲ法は、逐次的な検査としての使用に留まっているのが現状である。そこで得られたデータの高度活用の動きは遅く、データを自動的に収集し、多面的に解析するデータ運用技術を備えているとは言い難い状況である。
　なお、生体試料を用いた画像と医療情報をパッケージングして提供するシステムとしては、特許文献１から３に開示があり、生体試料を高感度に検出する検査チップは特許文献４に開示がある。

日本国特開２０１６－１８４４３８号公報（Ａ）日本国特開２０１８－２０６４４４号公報（Ａ）日本国特開２０２２－１０５７３０号公報（Ａ）国際公開２０２１／１３１３３１（Ａ）

　本発明は、上記背景に鑑み、生体分子測定装置および体外診断検査を通じて得られた大量のデータを整理、整型、保存および解析して可視化するシステムであって、かつデータ読み書き動作が高速な検査用データ運用システム、並びに、データの整型、保存および解析の方法を提供することを目的とする。ここで、データの整型とは、フォーマットが異なる元データを定量化または記号化する規格に従い、整理統合することを意味する。

　課題を解決するための本発明の構成を以下に示す。
（構成１）
　検査用データの運用を行う、コンピュータを用いたデータ整型、保存、解析システムであって、
　前記システムは、データ入力部とフィルタリング部とデータ解析・メタデータ生成部とメタデータ分析部とメタデータ記憶部と表示部とを備え、
　前記データ入力部は、検査データを取り込むように構成されており、
　前記フィルタリング部は、予め定めた基準にしたがって有効と判断されるデータを前記データ入力部で取り込んだデータから選別して取り込み、異常データを識別するように構成されており、
　前記データ解析・メタデータ生成部は、前記取り込まれたデータを解析した上でメタデータを生成するように構成されており、
　前記メタデータ分析部は、生成された前記メタデータを分析して分析メタデータを得るように構成されており、
　前記メタデータ記憶部は、前記データ解析・メタデータ生成部で生成されたメタデータと前記メタデータ分析部で分析して得られた分析メタデータを記憶するように構成されており、
　前記表示部は、ユーザーによって選択された項目について、前記メタデータ記憶部に保存されたデータを抽出、整理し、可視化して表示する機能を有するように構成され、
　前記フィルタリング部、前記データ解析・メタデータ生成部、前記メタデータ分析部、および前記メタデータ記憶部は、ＨＤＦ５形式でファイルを保存する、検査用データ運用システム。
（構成２）
　前記システムは、さらに、前記異常データを記憶する異常データ記憶部を備え、前記異常データ部に記憶された異常データが前記表示部により表示される機能を有するように構成された、構成１記載の検査用データ運用システム。
（構成３）
　前記異常データが排除すべき異常データか新規事象を表すデータとして取り扱うデータかを分析する異常データ分析部を備え、新規事象の場合、前記新規事象の内容を前記表示部で表示する機能を備えるように構成された、構成２記載の検査用データ運用システム。
（構成４）
　前記メタデータ分析の手段は、統計分析である、構成１から３の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
（構成５）
　前記メタデータ分析は、時系列分析、回帰分析、主成分分析、相関分析、因子分析、クラスター分析、正準分析、ｔ分析、分散分析およびランダムフォレストよりなる群から選ばれる１以上である、構成１から４の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
（構成６）
　前記表示部のファイル形式は、ＣＳＶファイルである、構成１から５の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
（構成７）
　前記検査データは、個人属性データを含む、構成１から６の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
（構成８）
　前記検査データは、画像データを含む、構成１から７の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
（構成９）
　前記画像データは、生体分子蛍光画像データを含む、構成８記載の検査用データ運用システム。
（構成１０）
　前記検査データは、生体分子蛍光画像データであって、
　前記生体分子蛍光画像データの蛍光強度の極大値を基準に、予め定めた基準にしたがって解析領域を自動的に選定する機能と、
　前記解析領域内の前記蛍光画像データに対してスムージング処理を施す機能と、
　前記解析領域の内のバックグラウンドの強度分布を求める機能と、
　前記スムージング処理を施した前記蛍光画像データの蛍光強度空間分布と前記バックグラウンドの強度分布の差分を計算して、正味の前記蛍光画像データの蛍光強度空間分布を求める機能と、
　前記正味の蛍光強度空間分布の平均強度および半値全幅を計算する機能を、前記フィルタリング部および前記データ解析・メタデータ生成部の少なくとも何れかに備えている、構成９記載の検査用データ運用システム。
（構成１１）
　前記メタデータは、蛍光強度空間分布の平均強度、半値全幅、差分量、測定の対象になった生体分子、および前記生体分子の帰属情報より選ばれる群からなる１つ以上を含む、構成１０記載の検査用データ運用システム。
（構成１２）
　コンピュータを用いて全自動で検査用のデータを整型、保存および解析する方法であって、
　データ入力とフィルタリングとデータ解析・メタデータ生成とメタデータ分析とメタデータ記憶と表示を行い、
　前記データ入力では、前記コンピュータに検査データを取り込み、
　前記フィルタリングでは、予め定めた基準にしたがって有効と判断されるデータを前記データ入力で入手したデータから選別して前記コンピュータに取り込み、異常データは識別し、
　前記データ解析・メタデータ生成では、前記取り込まれたデータを解析した上でメタデータを生成し、
　前記メタデータ分析では、生成された前記メタデータを分析して分析メタデータを生成し、
　前記メタデータ記憶では、前記データ解析・メタデータ生成で生成された前記メタデータと前記メタデータ分析手段で分析して得られた前記分析メタデータを前記コンピュータに記憶し、
　前記表示では、ユーザーによって選択された項目について、前記メタデータ記憶されたデータを抽出、整理し、可視化して表示し、
　前記フィルタリング、前記データ解析・メタデータ生成、前記メタデータ分析、および前記メタデータ記憶にはファイル形式としてＨＤＦ５形式を用いた、検査用のデータの整型、保存および解析の方法。

　本発明によれば、動作が高速なシステムでありながら、生体分子測定装置および体外診断検査を通じて得られた大量のデータを整理、整型、保存および解析して可視化する検査用データ運用システム、並びに、データの整型、保存および解析の方法が提供される。

本発明の第１の検査用データ運用システムの全体構成を示す説明図である。本発明の第２の検査用データ運用システムの全体構成を示す説明図である。本発明の第３の検査用データ運用システムの全体構成を示す説明図である。本発明のファイル構成を示す説明図である。本発明のデータ作成ステップを示すフローチャート図である。本発明のフィルタリング画像解析ステップを示すフローチャート図である。本発明の正常画像解析ステップを示すフローチャート図である。本発明の可視化ステップを示すフローチャート図である。メタデータの作成例である。実施例で使用した検査装置の概要を示す鳥観図である。蛍光検査取得例１を示す画像データである。蛍光検査取得例２を示す画像データである。画像データを基に作成した特性分布図であり、信号強度分布を示す。画像データを基に作成した特性分布図であり、信号強度が基準値を超えたピクセルの分布図を示す。画像データを基に作成した特性分布図であり、信号偏差が基準値を超えたピクセルの分布図を示す。正常と判定されて測定された蛍光強度に関する特性図であり、ヒストグラムを示す。正常と判定されて測定された蛍光強度に関する特性図であり、ＱＱプロット（Ｑｕａｎｔｉｌｅ－ｑｕａｎｔｉｌｅ　ｐｌｏｔ）図を示す。異常な蛍光検査取得例を示す画像データである。図１４に示した画像データを基に作成した特性分布図であり、信号強度分布を示す。図１４に示した画像データを基に作成した特性分布図であり、信号強度が基準値を超えたピクセルの分布図を示す。図１４に示した画像データを基に作成した特性分布図であり、信号偏差が基準値を超えたピクセルの分布図を示す。異常と判定されて測定された信号強度が基準値を超えたピクセルの分布図の例を示す特性図である。異常と判定されて測定された蛍光強度に関する特性図であり、ヒストグラムを示す。異常と判定されて測定された蛍光強度に関する特性図であり、ＱＱプロット図を示す。

　以下本発明を実施するための形態について図面を参照しながら説明する。なお、同様の要素には同様の番号を付し、その説明を省略することがある。また、文章中のＡ～Ｂは、Ａ以上Ｂ以下を表す。

（実施の形態１）
　実施の形態１で説明する検査用運用データシステム１００１は、コンピュータ（サーバー）を用いたデータ整型、保存および解析を行うシステムであって、図１に示すように、データ入力部１１、フィルタリング部１２、データ解析・メタデータ生成部１３、メタデータ分析部１４、メタデータ記憶部１５、表示部１６および情報路（情報パス）１７を備える。
　ここで、メタデータ記憶部１５はＤＲＡＭ、ＳＲＡＭなどの一時記憶装置、ＦＬＡＳＨメモリ、ＦＲＡＭ（登録商標）、ＥＰＲＯＭ、ハードディスク、フロッピーディスク、磁気テープなどの長期記憶装置（ストレッジ）などからなる記憶装置からなる。情報路（情報パス）１７は、データ入力部１１、フィルタリング部１２、データ解析・メタデータ生成部１３、メタデータ分析部１４、メタデータ記憶部１５および表示部１６間を結んでデータ、情報を伝える設備で、一般には配線からなる（光インターコネクトでもよい）。

　データ入力部１１（データ入力回路１１）は、検査データ１を取り込むように構成されている。
　フィルタリング部１２（フィルタリング回路１２）は、予め定めた基準にしたがって有効と判断されるデータをデータ入力部１１で取り込んだデータから選別して取り込み、異常データを識別するように構成されている。

　検査データとしては、特に制限はないが、個人属性データ、集団属性データなどの属性データ、生体分子蛍光画像データ、Ｘ線、超音波、ＭＲＩおよびＣＴなどの画像データ、血液検査データ、尿検査データおよびＤＮＡ等遺伝情報データを挙げることができる。
　検査用運用データシステム１００１の特徴の１つは、データ容量が多い画像データを、後述のように、さらに画像分析を伴って扱えることである。

　データ解析・メタデータ生成部１３（データ解析・メタデータ生成回路１３）は、取り込まれたデータを解析した上でメタデータを生成するように構成されており、メタデータ分析部１４（メタデータ分析回路１４）は、生成されたメタデータを分析して分析メタデータを得るように構成されている。
　メタデータ記憶部１５（メタデータ記憶回路１５）は、データ解析・メタデータ生成部１３で生成されたメタデータとメタデータ分析部１４で分析して得られた分析メタデータを記憶するように構成されている。
　メタデータ分析部１４で実行されるメタデータ分析の手段としては統計分析を、その分析としては、時系列分析、回帰分析、主成分分析、相関分析、因子分析、クラスター分析、正準分析、ｔ分析、分散分析およびランダムフォレストよりなる群から選ばれる１以上を挙げることができる。

　表示部１６（表示回路１６）は、ユーザーによって選択された項目について、メタデータ記憶部１５に保存されたデータを抽出、整理し、可視化して表示する機能を有するように構成されている。

　ここで、フィルタリング部１２、データ解析・メタデータ生成部１３、メタデータ分析部１４、およびメタデータ記憶部１５は、ＨＤＦ５形式（Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ　Ｄａｔａ　Ｆｏｒｍａｔ　５）でファイルを保存することを１つの特徴とする。
　ファイリング形式をＨＤＦ５形式とすることにより、ＰＣ等の軽装備ハードウェアで、データ情報量の多い画像データをしかも１００万人レベルで、早い処理速度で取り扱うことが可能になっている。また、ＨＤＦ５形式により、既存のデータは、追加されたデータにより上書き消去されることなく記憶されて活用することが可能であり、同じ所属のデータを帰属毎に集積することが可能という特徴を有する。
　一方、表示部１６のファイリングの形式としては、ＣＳＶファイル、テキストファイル、ＤＡＴファイルおよびバイナリファイルを挙げることができ、汎用に使用されていて取り扱いの容易なＣＳＶファイルを特に好んで用いることができる。
　検査用運用データシステム１００１では、ファイリング形式を適材適所で使い分けていることにより、画像を含む大量データを動作が高速なシステムで、かつ表示等の使い勝手よく提供することが可能になっている。

　本発明の検査データ運用システム１００１のもう１つの特徴は、フィルタリング部１２を備えていることである。このことにより、検査用運用データシステム１００１は、測定されたデータ、特に画像データに関して、予め定めた基準を基に判定した異常なデータを別枠で管理し、異常なデータを含まない状態でデータ整型、保存および解析が行えるようになっている。

　ここで、異常なデータとしては、例えば画像データでは、１～数個のピクセルにおける信号のみがその周辺のピクセルの信号に対して大きく異なる、信号強度分布のスムースさが許容幅を超える、キンクが発生している、または、信号強度が飽和レベルを超えているデータを挙げることができる。
　測定されて入力されるデータ１には測定エラー、または、測定試料の異常が含まれることがあり、異常データを取り込むとデータを解析した結果の信頼性も下がる懸念がある。検査用運用データシステム１００１は、異常データを管理して、異常データを取り込まないようにしてデータ解析することが可能なシステムになっている。

　検査データ運用システム１００２は、図２に示すように、検査データ運用ステム１００１をベースにして、さらに異常データ記憶部２２（異常データ記憶回路２２）を備える。
　異常データ記憶部２２は、ＤＲＡＭ、ＳＲＡＭなどの一時記憶装置、ＦＬＡＳＨメモリ、ＦＲＡＭ（登録商標）、ＥＰＲＯＭ、ハードディスク、フロッピーディスク、磁気テープなどの長期記憶装置（ストレッジ）などからなる記憶装置からなり、フィルタリング部１２で異常と判定されたデータを記憶し、その記憶情報は表示部１６で表示、閲覧できるようになっている。異常データは測定エラーで発生するものとは限らない。新規な現象の発見に繋がることもありうる。検査データ運用システム１００２は、新規現象の発見に寄与しうるシステムになっている。

　検査データ運用システム１００３は、図３に示すように、検査データ運用システム１００２をベースにして、さらに異常データ分析部２１（異常データ分析回路２１）を備える。異常データ分析部２１は、異常データ記憶部２２と情報を相互に交換できるように配置される。
　異常データ分析部２１は、排除すべき異常データか新規事象を表すデータとして取り扱うべきデータかを分析する機能を備え、新規事象の場合、前記新規事象の内容を前記表示部で表示する機能を備えるように構成される。ここで、異常データ分析部２１の分析項目としては、不連続性、偏差および不均一性を、分析手法としては、標準偏差解析、特異値解析および相関解析を挙げることができる。

　実施の形態１の検査データ運用システム１００１、１００２および１００３によれば、高速な動作をする軽装システムでありながら、生体分子測定装置および体外診断検査を通じて得られた大量のデータを整理、整型、保存および解析して可視化する検査用データ運用システム、およびそのデータ整型、保存、解析方法が提供される。データはメタデータ化して出力されるため、利便性もよく、統計的活用性にも富むものになっている。ここで、本発明により作成したメタデータの例を図９に示す。同図中のＢｏｏｄは血液を検査したことを表す。
　本発明の検査データ運用システムにより、体外診断検査などの健康情報を総合的に解析した上で判定を行い、短時間で直接被験者に提供することで利便性や医療提供効率を格段に向上させることができる。また、本発明の検査データ運用システムでは、遺伝的特性による疾患および後天的な生活習慣に起因する疾患などの情報を総合的に運用できることから、既存の健康診断にはない個人に最適化された健康情報の提供も可能になる。

（実施の形態２）
　実施の形態２では、実施の形態１で説明した検査データ運用システム１００１を用い、生体分子蛍光画像を入力データとして生体分子に関するメタデータを得る方法を説明する。

　最初に、生体分子蛍光検査装置を用いて生体分子蛍光画像を取得する。生体分子蛍光検査装置は特に限定はないが、高感度かつ少量の試料で検査が可能な、特許文献４に開示されているメタ表面を有する検査チップ搭載の検査装置を好んで用いることができる。

　取得された生体分子蛍光画像はデータ入力部１１にて検査用運用データシステム１００１に取り込まれ、フィルタリング部１２を介してデータ解析・メタデータ生成部１３に送られる。
　送られた画像データは、データ解析・メタデータ生成部１３にて、蛍光画像データの蛍光強度の極大値を基準に予め定めた基準にしたがって解析領域を自動的に選定し、解析領域内の前記蛍光画像データに対して測定機器由来の機械的、熱的ノイズ低減のためのスムージング処理を施すとともに、その解析領域の内のバックグラウンドの強度分布を求める。

　その後、スムージング処理を施した前記蛍光画像データの蛍光強度空間分布と前記バックグラウンドの強度分布の差分を計算して、正味の前記蛍光画像データの蛍光強度空間分布を求める。
　しかる後、正味の蛍光強度空間分布の平均強度および半値全幅を計算する。

　以上の工程（ステップ）により、生体分子蛍光画像から、測定の対象になった生体分子および生体分子の帰属情報とリンクさせて蛍光強度空間分布の平均強度、半値全幅および差分量より選ばれる群からなる１つ以上の特性データをパッケージにしたデータ群を得ることができる。
　なお、上記では、画像処理をデータ解析・メタデータ生成部１３にて実行する例を示したが、必ずしもデータ解析・メタデータ生成部１３で実行する必要はなく、フィルタリング部１２で実行してもよいし、作業分担を予め定めてフィルタリング部１２とデータ解析・メタデータ生成部１３の両部で実行してもよい。

（実施例１）
　実施例１では、実施の形態１で説明した検査データ運用システム１００３を試作し、生体分子試料を用いて蛍光検査した結果について述べる。

　＜試作した検査データ運用ステム＞
　最初に、試作した検査用運用データシステム１００３について、その構成の詳細を以下に示す。

　ハードとしては、データ入力部１１、フィルタリング部１２、データ解析・メタデータ生成部１３、メタデータ分析部１４、異常データ分析部２１、異常データ記憶部２２および表示部１６を担う解析用サーバーとしてノートＰＣ（日本ＨＰ製）、メタデータ記憶部１５用のデーターベースサーバーとしてストレッジを用いた。

　ファイルシステムの全体構成は、図４に示すように、ホルダー１（１０１）とホルダー２（１０２）からなる。
　ホルダー１（１０１）は、Ｈ５ｐｙ作成を担うＤａｔａ／Ｈ５ｐｙ（１１１）、データファイル格納場所であるＨ５ｐｙ（１１２）、画像解析を行うＩｍａｇｅ（１１３）、ＣＳＶファイルを作成するＭａｋｅ＿ＣＳＶ（１１４）および可視化を行うＶｉｓｕａｌ（１１５）の５つの機能で構成される。

　Ｄａｔａ／Ｈ５ｐｙ　Ｒｅａｄｉｎｇ．ｉｐｙｎｂ（１１１）は、ファクター名、属性データ、検査試料データ等を予め決められたフォーマットでＣＳＶ作成し、Ｈ５ｐｙにインポートする機能を有する。
　Ｈ５ｐｙ（１１２）は、集計されたデータを決められたＨ５ｐｙフォーマットで保有するディレクトリーである。
　Ｉｍａｇｅ／ＣＨ　Ｉｍａｇｅ　Ｒｅａｄｉｎｇ．ｉｐｙｎｂ（１１３）は、画像解析を行うディレクトリーで、２つからなる機能で構成され、１つは画像の含まれる異常検知であり、もう１つは蛍光強度解析である。解析結果はホルダー２（１０２）に送られる。
　Ｍａｋｅ　ＣＳＶ／Ｍａｋｅ　Ｆｉｌｅｓ．ｉｐｙｎｂ（１１４）は、Ｄａｔａ／Ｈ５ｐｙ（１１１）およびＩｍａｇｅ（１１３）で得られたデータを集計し、ＣＳＶフォーマットで出力する機能である。
　Ｖｉｓｕａｌ／Ｖｉｓｕａｌ．ｉｐｙｎｂ（１１５）は、Ｈ５ｐｙ（１１２）ファイルを読み込み、統計分析を行って結果を可視化する機能を担う。

　ホルダー２（１０２）は、Ａｎａｌｙｓｉｓ（１１６）、ＴｉｆｆフォーマットのＢａｃｋｇｒｏｕｄデータを格納する１０ｈ４０ｍ３１ｓ（１１７）、ＴｉｆｆフォーマットのＦｏｒｅｇｒｏｕｎｄデータを格納する１１ｈ１４ｍ２６ｓ（１１８）および入力参照データファイルであるＩｎｐｕｔ　ｒｅｆ．ｃｓｖ（１１９）からなる。
　Ａｎａｌｙｓｉｓ（１１６）は、ＪＰＥＧ、ＣＳＶ形式の解析結果が、対象画像が保管されているディレクトリーのデータとともに並列して出力されるようになっている。

　データの作成ステップは、下記の手順で行った（図５参照）。
　一連の解析作業は、機関内のＰＣで行い、ＰＣ内のＰｙｔｈｏｎ開発環境(Ａｎａｃｏｎｄａ）により実行した（ステップＳ１０１）。
　Ｈ５ｐｙファイルにアップロードするデータは、決められたフォーマットで作成され、個人ＩＤ、ファクター名および検査日付をＫｅｙとした（ステップＳ１０２）。
　次に、Ｈ５ｐｙファイルを生成し（ステップＳ１０３）、Ｈ５ｐｙファイル内のデータセットにＣＳＶファクター一覧データをインポートした（ステップＳ１０４）。
　その後、Ｈ５ｐｙファイル内のデータセットにＣＳＶ個人属性データ、ＣＳＶ時系列データおよび自動作成のカレンダーデータを順次インポートし（ステップＳ１０５～Ｓ１０７）、Ｈ５ｐｙファイルに、ステップＳ１０４～Ｓ１０７により格納されたデータを集計するプログラムを起動させて集計データを管理した（ステップＳ１０８）。
　最後に、集計されたデータは、予め定められたフォーマットでＣＳＶ出力を行った（ステップＳ１０９）。

　フィルタリング画像解析は、下記の手順で行った（図６参照）。
　一連の解析作業は、機関内のＰＣで行い、ＰＣ内のＰｙｔｈｏｎ開発環境(Ａｎａｃｏｎｄａ）により実行した（ステップＳ２０１）。
　最初に、検査装置からのＴｉｆｆ形式の画像データをデーターベースサーバーに格納した（ステップＳ２０２）。
　次に、画像解析プログラムを起動させた（ステップＳ２０３）。ここで、そのプログラムが格納されているディレクトリーはホルダー１（１０１）のＩｍａｇｅ／ＣＨ　Ｉｍａｇｅ　Ｒｅａｄｉｎｇ．ｉｐｙｎｂ（１１３）である。

　その後、データーベースサーバーから画像データを読み込み（ステップＳ２０４）、画像セル分割化を実行し（ステップＳ２０５）、各セル画像データ異常値評価を行った（ステップＳ２０６）。
　詳細には、ステップＳ２０４の画像データ読み込みは１６ビット画像に対応したＰｙｔｈｏｎ組み込み関数を用いて行い、ステップＳ２０５の画像セル分割化では１０４０×１３９２Ｐｉｘｅｌ画像を１００×１００Ｐｉｘｅｌの正方形セルに分割した。
　ステップＳ２０６の各セルの画像データ異常値計算では、異常値ａ、ｂおよびｃの３種類の計算を行った。ここで、異常値ａは、強度分布の最大極値を除いた変曲点の数、異常値ｂは、各セル（１００×１００Ｐｉｘｅｌ）内での強度が６００００を超えるＰｉｘｅｌ数、そして異常値ｃは、各セル（１００×１００Ｐｉｘｅｌ）内での強度が平均値＋３．５×σ（標準偏差）を超えるＰｉｘｅｌ数とした。ここでの平均値及び標準偏差は、画像内で強度が５００を超える (強度＞５００) Ｐｉｘｅｌを用いて計算されたものである。

　しかる後、ステップＳ２０６で計算した異常値からファイルのエラー判定を行った（ステップＳ２０７）。
　具体的には、異常値ａについては異常値が２個以上の場合、異常値ｂについては全セル計算値における最大値が１００を超える場合、そして異常値ｃについては全セル計算値における最大値が１００を超える場合の何れか１つ以上に当てはまる場合を異常とした。
　その後、統計解析結果を解析結果ＣＳＶとしてデータ用ディレクトリーに保存し（ステップＳ２０８）、正常と判断された画像データはＨ５ｐｙファイルに格納された（ステップＳ２０９）。

　正常画像の画像解析は、下記の手順で行った（図７参照）。
　一連の解析作業は、機関内のＰＣで行い、ＰＣ内のＰｙｔｈｏｎ開発環境(Ａｎａｃｏｎｄａ）により実行した（ステップＳ３０１）。
　最初に、検査装置からのＴｉｆｆ形式の画像データをデーターベースサーバーに格納した（ステップＳ３０２）。
　次に、画像解析プログラムを起動させた（ステップＳ３０３）。ここで、そのプログラムが格納されているディレクトリーはホルダー１（１０１）のＩｍａｇｅ／ＣＨ　Ｉｍａｇｅ　Ｒｅａｄｉｎｇ．ｉｐｙｎｂ（１１３）である。

　その後、データーベースサーバーから画像データを読み込み（ステップＳ３０４）、画像内全座標（Ｘ，Ｙ）で観測された蛍光強度大に対してガウシアン平準化を行った（ステップＳ３０５）。ここで、組み込み関数はｎｄｉ．ｇａｕｓｓｉａｎ．ｆｉｌｔｅｒでｓｉｇｍａ＝５０Ｐｉｘｅｌに設定した。
　しかる後、ガウシアン平準化を行った結果に対して平準化蛍光強度の最大値（極値）を計算してその画像における座標位置（Ｘ，Ｙ）を特定し（ステップＳ３０６）、引き続き、可視化用に分布の尖度を高めた平準化を行った（ステップＳ３０７）。ここで、組み込み関数は、ｎｄｉ．ｕｎｉｆｏｒｍ．ｆｉｌｔｅｒでｓｉｚｅ＝５（セル５×５Ｐｉｘｅｌ内の単純平均）に設定した。
　その後、ステップＳ３０７で計算された極値周辺における蛍光強度に関して、ｒａｄｉｕｓ＝１５０Ｐｉｘｅｌ、ｓｉｇｍａ＝５０Ｐｉｘｅｌでのガウシアン平均値を求めた（ステップＳ３０８）。

　引き続き、ＩＤ、濃度参照値をデーターベースサーバーから、蛍光強度は上述のステップ結果から読み込み（ステップＳ３０９）、計算値濃度をステップＳ３０８で求めた平均値からＮｅｗｔｏｎ法で計算した（ステップＳ３１０）。
　最後に、蛍光強度のヒストグラムおよび統計値をＣＶＳファイルで出力するとともに（ステップＳ３１１）、蛍光強度および検査値（濃度）をＨ５ｐｙに格納（ステップＳ３１２）して、一連の正常画像解析を終えた。

　可視化は、下記の手順で行った（図８参照）。
　一連の解析作業は、機関内のＰＣで行い、ＰＣ内のＰｙｔｈｏｎ開発環境(Ａｎａｃｏｎｄａ）により実行した（ステップＳ４０１）。
　画像データは、すでにデーターベースサーバー取り込まれているＴｉｆｆ形式の画像データを使用した（ステップＳ４０２）。
　次に、可視化プログラムを起動する（ステップＳ４０３）。この可視化プログラムでは、検査メタデータにアクセスして各ファクターの関係性を総計的に可視化する。具体的には、各データ系列の相関性を回帰分析で探しだし、回帰分析による時系列およびクロスセクションでのファクター効果を可視化する。
　その後、データーベースサーバーからデータを読み込み（ステップＳ４０４）、ヒストグラム（ステップＳ４０５）、相関マトリックス（ステップＳ４０６）、２次元ファクタープロット（ステップＳ４０７）、３次元ファクタープロット（ステップＳ４０８）および蛍光強度要因分析（ステップＳ４０９）を順次行う。ここで、ステップＳ４０５のヒストグラム作成では各ファクターに関してクロスセクションでのヒストグラムを作成し、ステップＳ４０６の相関マトリックス作成では各ファクター間の事件列相関係数マトリックスを作成した。ステップＳ４０７の２次元ファクタープロットでは時系列で相関の高いファクター間の２次元プロットを作成し、ステップＳ４０８の３次元ファクタープロットでは時系列で相関の高いファクター間の３次元プロットを作成した。ステップＳ４０９の蛍光強度要因分析では機械学習による蛍光強度の要因分析を行った。
　最後に、ＪＰＥＧ形式のファイルを出力して可視化を終了した（ステップＳ４１０）。

　＜評価＞
　次に、生体分子を図１０に示す生体分子検査装置２００１で蛍光測定し、その測定結果を検査用運用データシステム１００３に入力して解析を行った。

　生体分子検査装置２００１は、マイクロ流路を有する検査チップに光を当てて、検査チップの検査面に捉えられた被検査試料から発せられる蛍光を測定して生体分子を検出、測定する生体分子検出装置であって、その主要構成を図１０に示す。検査チップの検査面はメタ表面になっており、メタ表面による共鳴現象の利用により、極めて高い検査感度が得られる装置である。
　生体分子検査装置２００１は、主要な構成として、検査チップ（図示なし）が収められた検査チップホルダー２５０、試料の入ったマイクロチューブを収める試料ホルダー２１２、試料を採液する採液ピン２０１をアレー状に配置して保持する取り付け治具２０２、試料を検査チップに送るポンプ２０５、試料ホルダー移送機構２１５、高精度に蛍光検査面を位置決めして蛍光像を得るための第１の電動ステージ２０３、第２の電動ステージ２６０および第３の電動ステージ２２０、共焦点光学系を用いて蛍光像を得る検知機構２１４からなる。ここで、検査チップは特許文献４に開示があるものに準拠して作製されている。

　試料としては、癌マーカーＰＳＡを用いた。この試料にピーク波長５２７ｎｍ、波長幅１０ｎｍの光を当て、波長５８０～６５０ｎｍの試料からの蛍光を生体分子検査装置２００１の蛍光検出光学系により検出した。

　測定された検出像（蛍光像）を図１１Ａに、同じセンサで取得した背景像を図１１Ｂに示す。中央付近の縦帯状に明るい部分がセンサ領域である。時間的に図１１Ｂを先に取得した後、検出対象の生体分子をセンサに固定して図１１Ａを取得した。２つの像は明るさとコントラストは統一してあり、図１１Ａが蛍光信号を含んでいる分だけ相対的に明るい。データの定量化には２つの像の解析が必要であり、本願の検査用運用データシステム１００３により定量化した。

　図１２は図１１Ａの蛍光画像測定の画像判定結果を示しており、異常がない適正なデータであることを可視化している。図１２Ａは強度分布を示しており、図１２Ｂは１６ビットの信号範囲から外れた値がきていないことを示しており、図１２Ｃは強度分布に不自然な跳びがないこと（判定条件は標準偏差の３．５倍を超えていないこと）を示している。
　図１３Ａは、図１１Ａの強度の極大値付近での分布を示しており、略ガウス分布となっている。この分布をガウス分布で近似することにより平均値と分布幅（標準偏差）を定量化できる。
　図１３Ｂは、ガウス分布の近似からのずれをＱＱプロットで示している。ここで、特性曲線が直線上にあるときはガウス分布と一致していることを示す。中心付近から±３の範囲で一致を示し、略ガウス分布であることが確認できる。
　以上を通じて、図１１ＡおよびＢの画像から強度の平均値の差が定量化でき、その値は９４５であることが得られた。これが正味の蛍光信号強度であることから、あらかじめ測定した検出曲線を用いて、検出した生体分子を定量化できた。

　一方、図１４は、センサ上の蛍光化像に実験的な問題に起因する不均一な分布（ムラ）が生じた場合の蛍光測定例を示している。このような場合は適正に検出が行われていないため、排除すべきデータである。
　図１５は、図１４の測定画像に対して画像判定を行った結果を示している。前記異常値ａに対応する空間的な分布の異常を図１５Ａに示しており、画像内の強度に跳びが生じていることを前記異常値ｃに対応している図１５Ｃで可視化している。前記異常値ｂに対応の図１５Ｂでは、１６ビットの信号範囲に関して異常は検出されていない。
　図１６は、前記異常値ｂに対応した例で、１６ビットの信号範囲に関して異常が検出された例である。
　このように、蛍光画像の異常が複数の基準から判定されるため、データの解析に信頼性を担保することができた。
　参考までに、前記異常値ｂに対応の特性図を図１５に、ガウス分布からずれている実測例の強度の極大値付近での分布図とそのＱＱプロットを各々図１７Ａおよび図１７Ｂに示す。

　自動化を経ない手動による画像解析では１０枚の画像に対して、経験を積んでも処理に少なくとも１時間程度を必要とする。しかも、データ整型はこの時点で全くできていない。
　一方、検査用運用データシステム１００３を用いた本発明では、同等の解析結果を得るまで約１０秒で終わり、さらに約５秒でデータの整型まで完了した。処理能力の向上により大量のデータ処理が可能となり、手動で処理しきれない量の解析を可能にするという著しい技術的な効果が認められた。また、本発明は、画像データの異常判定も同時に行われ、有用である。処理の高速化・短時間化に伴う人件費の削減などによる経済的効果も大きい。

　質の高い高度な医療を広く汎用に提供するためには、データ読み書き動作が高速なシステムでありながら、生体分子測定装置および体外診断検査を通じて得られた大量のデータを整理、整型、保存および解析して可視化する検査用データ運用システムが必要になる。本発明の検査用データ運用システムは、そのような特徴を有している。このため、本発明のシステムは、医療を中心に社会に大いに貢献すると考えている。

　１　　入力データ
　１１　　データ入力部
　１２　　フィルタリング部
　１３　　データ解析・メタデータ生成部
　１４　　メタデータ分析部
　１５　　メタデータ記憶部
　１６　　表示部
　１７　　情報路（情報パス）
　２１　　異常データ分析部
　２２　　異常データ記憶部
　１０１　　第１のホルダー
　１０２　　第２のホルダー
　１１１　　データディレクトリー（Ｈ５ｐｙ）
　１１２　　データディレクトリーＨ５ｐｙ（集計データ用）
　１１３　　イメージディレクトリー（画像解析用ディレクトリー）
　１１４　　ＣＳＶデータ作成用ディレクトリー
　１１５　　ビジュアルディレクトリー（統計分析、可視化用ディレクトリー）
　１１６　　解析ディレクトリー
　１１７　　第１の入力画像データディレクトリー（バックグラウンド用）
　１１８　　第２の入力画像データディレクトリー（フォアグラウンド用）
　１１９　　入力参照ファイル
　２０１　　採液ピン
　２０２　　取付治具
　２０３　　第１の電動ステージ
　２０５　　ポンプ
　２１２　　試料ホルダー
　２１４　　検知機構
　２１５　　試料ホルダー移送機構
　２２０　　第３の電動ステージ
　２５０　　検査チップホルダー
　２６０　　第２の電動ステージ
　１００１　　検査運用データシステム
　１００２　　検査運用データシステム
　１００３　　検査運用データシステム
　２００１　　生体分子検査装置

Claims

　検査用データの運用を行う、コンピュータを用いたデータ整型、保存、解析システムであって、
　前記システムは、データ入力部とフィルタリング部とデータ解析・メタデータ生成部とメタデータ分析部とメタデータ記憶部と表示部とを備え、
　前記データ入力部は、検査データを取り込むように構成されており、
　前記フィルタリング部は、予め定めた基準にしたがって有効と判断されるデータを前記データ入力部で取り込んだデータから選別して取り込み、異常データを識別するように構成されており、
　前記データ解析・メタデータ生成部は、前記取り込まれたデータを解析した上でメタデータを生成するように構成されており、
　前記メタデータ分析部は、生成された前記メタデータを分析して分析メタデータを得るように構成されており、
　前記メタデータ記憶部は、前記データ解析・メタデータ生成部で生成されたメタデータと前記メタデータ分析部で分析して得られた分析メタデータを記憶するように構成されており、
　前記表示部は、ユーザーによって選択された項目について、前記メタデータ記憶部に保存されたデータを抽出、整理し、可視化して表示する機能を有するように構成され、
　前記フィルタリング部、前記データ解析・メタデータ生成部、前記メタデータ分析部、および前記メタデータ記憶部は、ＨＤＦ５形式でファイルを保存する、検査用データ運用システム。
　前記システムは、さらに、前記異常データを記憶する異常データ記憶部を備え、前記異常データ部に記憶された異常データが前記表示部により表示される機能を有するように構成された、請求項１記載の検査用データ運用システム。
　前記異常データが排除すべき異常データか新規事象を表すデータとして取り扱うデータかを分析する異常データ分析部を備え、新規事象の場合、前記新規事象の内容を前記表示部で表示する機能を備えるように構成された、請求項２記載の検査用データ運用システム。
　前記メタデータ分析の手段は、統計分析である、請求項１から３の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
　前記メタデータ分析は、時系列分析、回帰分析、主成分分析、相関分析、因子分析、クラスター分析、正準分析、ｔ分析、分散分析およびランダムフォレストよりなる群から選ばれる１以上である、請求項１から４の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
　前記表示部のファイル形式は、ＣＳＶファイルである、請求項１から５の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
　前記検査データは、個人属性データを含む、請求項１から６の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
　前記検査データは、画像データを含む、請求項１から７の何れか一項に記載の検査用データ運用システム。
　前記画像データは、生体分子蛍光画像データを含む、請求項８記載の検査用データ運用システム。
　前記検査データは、生体分子蛍光画像データであって、
　前記生体分子蛍光画像データの蛍光強度の極大値を基準に、予め定めた基準にしたがって解析領域を自動的に選定する機能と、
　前記解析領域内の前記蛍光画像データに対してスムージング処理を施す機能と、
　前記解析領域の内のバックグラウンドの強度分布を求める機能と、
　前記スムージング処理を施した前記蛍光画像データの蛍光強度空間分布と前記バックグラウンドの強度分布の差分を計算して、正味の前記蛍光画像データの蛍光強度空間分布を求める機能と、
　前記正味の蛍光強度空間分布の平均強度および半値全幅を計算する機能を、前記フィルタリング部および前記データ解析・メタデータ生成部の少なくとも何れかに備えている、請求項９記載の検査用データ運用システム。
　前記メタデータは、蛍光強度空間分布の平均強度、半値全幅、差分量、測定の対象になった生体分子、および前記生体分子の帰属情報より選ばれる群からなる１つ以上を含む、請求項１０記載の検査用データ運用システム。
　コンピュータを用いて全自動で検査用のデータを整型、保存および解析する方法であって、
　データ入力とフィルタリングとデータ解析・メタデータ生成とメタデータ分析とメタデータ記憶と表示を行い、
　前記データ入力では、前記コンピュータに検査データを取り込み、
　前記フィルタリングでは、予め定めた基準にしたがって有効と判断されるデータを前記データ入力で入手したデータから選別して前記コンピュータに取り込み、異常データは識別し、
　前記データ解析・メタデータ生成では、前記取り込まれたデータを解析した上でメタデータを生成し、
　前記メタデータ分析では、生成された前記メタデータを分析して分析メタデータを生成し、
　前記メタデータ記憶では、前記データ解析・メタデータ生成で生成された前記メタデータと前記メタデータ分析手段で分析して得られた前記分析メタデータを前記コンピュータに記憶し、
　前記表示では、ユーザーによって選択された項目について、前記メタデータ記憶されたデータを抽出、整理し、可視化して表示し、
　前記フィルタリング、前記データ解析・メタデータ生成、前記メタデータ分析、および前記メタデータ記憶にはファイル形式としてＨＤＦ５形式を用いた、検査用のデータの整型、保存および解析の方法。