WO2024156303A1 - Temperature-control chamber for controlling the temperature of tissue constructs - Google Patents

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WO2024156303A1
WO2024156303A1 PCT/DE2024/035006 DE2024035006W WO2024156303A1 WO 2024156303 A1 WO2024156303 A1 WO 2024156303A1 DE 2024035006 W DE2024035006 W DE 2024035006W WO 2024156303 A1 WO2024156303 A1 WO 2024156303A1
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WO
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chamber
force
conditioning
section
deformation
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PCT/DE2024/035006
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Martin Vielreicher
Oliver Friedrich
Julia Böhringer
Julian Bauer
Axel Stolz
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Körperschaft des öffentlichen Rechts
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    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/40—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of pressure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M35/04—Mechanical means, e.g. sonic waves, stretching forces, pressure or shear stimuli

Definitions

  • the present invention relates to a conditioning chamber for conditioning tissue constructs and a conditioning method for conditioning bio(artificial) tissue constructs in a conditioning system according to the invention.
  • human tissue should be conditioned artificially. For example, this is used to condition tissue cells on a laboratory scale in conjunction with suitable matrix embedding for later use for test purposes or for use on humans themselves, i.e. to grow them and expose them to external stimuli in such a way that they can best fulfil their later purpose.
  • soft tissue for example cartilage structures, skin structures or similar.
  • tissue cells in addition to the biological and biochemical requirements, external forces also play a decisive role in the conditioning of tissue cells.
  • tissue cells in addition to the biological and biochemical requirements, external forces also play a decisive role in the conditioning of tissue cells.
  • tissue cells when producing hard tissue, preferably bone, it is necessary that the growing and conditioned tissue cells within their matrix are subject to a corresponding compressive or tensile force. Only under the influence of the corresponding force are all biological-biophysical components present in order for the tissue cells to differentiate into bone cells in a conditioned manner as they grow in their matrix.
  • a conditioning chamber is used to condition tissue constructs.
  • a conditioning chamber has chamber walls which enclose a chamber volume for accommodating a cell scaffold.
  • At least one of the chamber walls is equipped with a force transmission section.
  • This force transmission section has a force absorption surface on the outside of this chamber wall for absorbing a compressive force from a compressive force actuator.
  • the force transmission section is equipped with a force transfer surface on the inside of this chamber wall for transferring the absorbed compressive force to a cell scaffold that can be accommodated in the chamber volume.
  • this at least one chamber wall is equipped separately from the force transmission section with at least one deformation section for elastic deformation when the compressive force acts on the force transmission section.
  • the conditioning chamber serves to condition tissue cells in a corresponding tissue matrix, which is also referred to as a tissue construct according to the invention, and thus represents a bioreactor or at least a part of a bioreactor.
  • tissue cells can be accommodated in a cell scaffold, which is known as a scaffold structure or also as a Scaffold. It is irrelevant whether the cell scaffold is already provided with tissue cells or is introduced into the chamber volume as an empty cell scaffold and whether the tissue cells are later introduced into the cell scaffold via other accesses.
  • the cell scaffold can be biomimetic, biological, in particular biologically native or biologically processed and can already contain tissue cells or be free of them and be equipped with tissue cells at a later point in time.
  • the core idea of the present invention is based on the fact that the cell scaffold with the tissue cells inside the chamber volume can be mechanically stimulated repeatedly/continuously over any period of time in a defined and controlled manner.
  • Two essential features of the conditioning chamber are designed for this purpose, namely the force transmission section and the deformation section formed separately from it. The mode of operation is briefly explained below.
  • a pressure force can be generated, for example, pneumatically, electrically, hydraulically or in a similar way. It allows this pressure force to be made available in a defined manner.
  • the force transmission section now has two force transmission interfaces.
  • the force transmission section represents a part of the chamber wall or at least of a chamber wall, which accordingly has an outside and an inside.
  • On the outside of the force transmission section there is a force absorption surface as an interface for absorbing the pressure force from the pressure force actuator.
  • the pressure force actuator can be arranged in force-transmitting contact with the force absorption surface on the outside of this chamber wall.
  • this increasing pressure force is absorbed by the force absorption surface and introduced into the chamber wall.
  • this pressure force In order to use this introduced force in the desired way for the mechanical stimulation of the cell framework accommodated in the chamber volume, this pressure force must be transferred to the cell framework. This takes place on the inside of this chamber wall at the force transmission section in the form of the interface of the force transfer surface. In other words, at least in the situation of the introduced force, the force transfer surface and thus the inside of this chamber wall is on the cell framework.
  • this force transmission section In order to ensure this force transmission, this force transmission section must be movable, at least on a small scale, since it must be moved in the direction of reducing the chamber volume.
  • at least one deformation section is provided separately from the force transmission section. This can be formed, for example, by weakening the material, choosing a different material or a simple target deformation point or line. By introducing the pressure force, this deformation section can deform elastically and thus reversibly, so that the force transmission section can carry out the desired movement to reduce the chamber volume by deforming the deformation section.
  • the force transmission section when the pressure force is applied, the force transmission section is not deformed or is only deformed to a very small extent, but is moved in the direction of reducing the chamber volume by the corresponding separate deformation of the deformation section.
  • the scaffold or graft i.e. the combination of the cell scaffold and the tissue cells, can be mechanically conditioned unaffected and thus uncontaminated by the environment.
  • Plastics in particular can be used as materials for the chamber walls.
  • thermoplastics can be used.
  • the elastic deformation of the deformation section is preferably a reversible deformation. This means that the conditioning chamber can be used multiple times and/or different variations with an interim reduction in the pressure force are possible, since when the pressure force is reduced, the deformation section can be reshaped and thus reset.
  • conditioning of tissue cells and the surrounding matrix is understood to mean differentiation of the cells and/or growth of the cells.
  • cell differentiation is at least a part of this conditioning, for example when tissue cells have grown on the cell scaffold in a separate bioreactor and then only need to be conditioned in the conditioning chamber by influencing and stimulating them in a mechanical manner in the direction of maturation into hard tissue cells or bone cells.
  • a conditioning chamber can, as will be explained later, also have additional connections for the introduction of nutrient fluids or similar in order to enable growth of tissue cells in addition to differentiation of existing tissue cells that have already grown.
  • the force transmission section in particular the at least one chamber wall with the force transmission section, preferably all chamber walls, have a flat or essentially flat extension.
  • a flat or essentially flat extension brings several advantages. Firstly, the manufacture of the conditioning chamber is simplified, in particular if it is made from a thermoplastic. A further advantage is that this makes it very easy to align the forces and therefore easy to apply the pressure forces. The force distribution across a plane is also easier to predict, which simplifies the control of the mechanical stimulation applied.
  • a conditioning chamber according to the invention, at least two separate deformation sections are arranged for the at least one force transmission section, in particular on different sides of the force transmission section.
  • the deformation separate from the force transmission can provide a substantially deformation-free design of the force transmission section. If two or more deformation sections are now arranged on different sides of the force transmission section, this leads to a pure translational movement, i.e. a parallel displacement, in particular of the force transfer surface, for the small movement required when deforming the deformation sections for the force transmission section.
  • the preferably even symmetrical arrangement of the several separate deformation sections in this way enables even more precise control of the applied compressive force. This leads to additional advantages in particular when bidirectional or multidirectional compressive forces are to be introduced.
  • the applied compressive force can also be secured against tilting of the force transmission surface.
  • the deformation section has a material weakening of this at least one chamber wall, in particular with a linear or essentially linear extension.
  • this can be a weakening
  • This could be a groove or something similar, so that although the deformation section is made of the same material as the rest of the chamber wall, it has less mechanical stability and therefore the desired elastic deformability.
  • This applies in particular to identical deformation sections if more than one deformation section is provided on the chamber wall.
  • a uniform material can be used for all sections of the respective chamber wall, making production significantly easier and more cost-effective.
  • At least two chamber walls have force transmission sections and deformation sections, with these chamber walls being arranged at an angle to one another.
  • these are right-angled arrangements and thus preferably non-parallel arrangements of the force transmission sections. Arranging them at right angles to one another allows for even more simplified variation options, in particular when two or more different pressure force actuators are used, so that by combining two or more pressure force actuators, even complex pressure conditions inside the chamber volume can be set for mechanical stimulation.
  • a particularly simple design is therefore a rectangular or even cube-shaped configuration of the conditioning chamber.
  • the overlapping edges between two adjacent chamber walls with force transmission sections can have common deformation sections, so that the respective overlapping edge has a double deformation section or a deformation section with double functionality for the two force transmission sections adjacent on different sides.
  • a chamber wall opposite the at least one chamber wall with the force transmission section has a support section for supporting the introduced pressure force from a cell scaffold accommodated in the chamber volume.
  • On the opposite chamber wall there is pure support and thus no elastic deformation or translation of this opposite chamber wall.
  • This can also be referred to as a counter bearing or abutment, so that the support section thus provides a passive counter bearing.
  • the two opposite chamber walls formed in this way are preferably aligned parallel or essentially parallel to each other.
  • At least one of the chamber walls has a bio-sensor section with a bio-sensor for detecting at least one bio-parameter of the cells on a cell scaffold accommodated in the chamber volume, in particular for detecting at least one of the following parameters:
  • bio-sensors are preferably optical sensors, which can carry out a corresponding determination in the interior of the chamber volume without contact through a transparent or at least partially transparent bio-sensor section.
  • monitoring and/or regulation and/or control of a media supply is preferably possible if, in addition to differentiation, growth of the tissue cells in the chamber volume is also desired.
  • bioparameters in the form of biomarkers of the cells it is also possible to determine bioparameters in the form of biomarkers of the cells in order to be able to monitor, for example, the progress of differentiation and thus, for example, the conversion into hard tissue cells.
  • bio-sensors allows, on the one hand, the conditioning process to be monitored and controlled during the execution of the process, but on the other hand also the growth parameters and/or other conditioning parameters. and to be able to display the quality and/or quantity of the conditioning accordingly. Last but not least, this makes quality assurance possible.
  • Another option is contamination monitoring via recorded oxygen consumption.
  • the bio-sensor section in a conditioning chamber according to the invention is at least partially transparent.
  • transparent glass sections or transparent plastic film sections are conceivable to provide such a bio-sensor section.
  • Such bio-sensor sections can therefore also form transparent or partially transparent chamber walls.
  • the corresponding bio-sensors can be formed on the outside, on the inside or with partial elements of the sensor on the inside.
  • the use of transparent bio-sensor sections also allows the measurement and thus the monitoring, for example by using imaging methods, to be carried out contactlessly and thus free of contamination of the chamber volume.
  • coated glass fibers are used as spatially high-resolution biosensors. These can, for example, be brought to defined positions in the chamber volume or matrix volume via the chamber lid.
  • At least one of the chamber walls has a fastening tab for fastening the bio-sensor section.
  • This can be an adhesive fastening, for example.
  • glass plates and/or glass windows can be glued to and/or bonded to such fastening tabs. This can be the top and/or bottom of such a chamber volume and thus the conditioning chamber, for example.
  • At least one of the chamber walls has a force sensor section with a force sensor for detecting the pressure force introduced into the at least one force transmission section. It is also possible to use a force sensor in the force arm of the An integrated load cell for force measurement can be arranged in the force actuator.
  • the monitored pressure forces can be used, for example, to control, monitor or even regulate the pressure forces actually applied.
  • this feedback can be used to carry out quality control, but also to check that the end of the conditioning has been reached. In other words, a direct control loop for the mechanical stimulation of the tissue cells is achieved in this way.
  • At least one of the chamber walls has a media connection, in particular with at least one media supply and at least one media discharge.
  • growth fluids for example media supply with nutrients, but also the removal of cell waste products, can be added and removed here.
  • the growth of the tissue cells is thus possible in the same conditioning chamber as the differentiation of the grown tissue cells. It is also fundamentally conceivable to even introduce the tissue cells themselves through these media connections, so that at the beginning of a conditioning process an empty cell framework/scaffold is used, which in a subsequent step is loaded with tissue cells or tissue precursor cells via the media connection. During the growth of the introduced cells, the nutrient supply and the cell product removal can be ensured via the media connections. Bioparameters of the tissue cells in particular can be monitored via the sensors explained several times, which are also arranged in the media lines.
  • the media connection is locally correlated with the at least one deformation section, so that at least a part of the media connection protrudes into the deformation section.
  • the deformation section is formed by weakening the material, it thus forms a sort of groove in the chamber wall. If the media connection protrudes into such a groove, this groove and thus the deformation section can thus ensure the dual function of also providing a receptacle for the respective media connection. This makes it possible to reduce the dead space volume that would otherwise be created by the deformation section, thereby further improving the entire conditioning chamber.
  • the dead space volume can generally be further minimized by encasing the full length of the media connection in the chamber.
  • the conditioning chamber can be manufactured as an injection-molded part using a thermoplastic and thus made available in one piece. This allows particularly simple production, for example by injection molding, but also by 3D printing or other constructive processes. In particular, a subtractive process (CNC milling) from a plastic block (PEEK) can be used here.
  • the monolithic design of the chamber walls also allows the use of identical materials, which further reduces the cost of manufacturing such conditioning chambers.
  • the monolithic design of two or more chamber walls is an advantage, as it ensures 100% tightness and very predictable mechanical deformability.
  • the materials for the chamber walls are preferably made of an autoclavable material, so that the chamber walls and thus the conditioning chamber can be sterilized and thus used multiple times.
  • a further subject of the present invention is a conditioning system for conditioning tissue cells in a tissue matrix, having a receiving surface for receiving and positioning at least one conditioning chamber according to the invention. Furthermore, at least one pressure force actuator is provided for introducing a pressure force into the at least one force receiving surface of the conditioning chamber.
  • a conditioning system brings with it the same advantages as have been explained in detail with reference to a conditioning chamber according to the invention.
  • two or more pressure force actuators, two or more media connections and/or two or more sensor connections are provided, as has already been explained in more detail with reference to the conditioning chambers. Further advantages are achieved if, in a conditioning system according to the invention, the at least one pressure force actuator has one of the following configurations:
  • pressure force actuators of the conditioning system are identical or essentially identical. More complex or different pressure force actuators, such as piezo pressure force actuators, are also conceivable in principle.
  • the pressure force actuators used are preferably provided with a linear pressure force generation.
  • a mechanical abutment is formed for each pressure force actuator to absorb the pressure force passed through the conditioning chamber. This ensures contact and thus absorption of the pressure force passed through the conditioning chambers via the support section mentioned and explained.
  • the mechanical abutments can be fixed or adjustable. Possible adjustability can be provided, for example, by a threaded bolt or another type of translation bearing with a locking mechanism.
  • the present invention relates to a conditioning method for conditioning tissue constructs in a conditioning system according to the invention, comprising the following steps:
  • a conditioning method according to the invention brings with it the same advantages as have been explained in detail with reference to a conditioning system according to the invention and with reference to a conditioning chamber according to the invention.
  • the individual steps are preferably controlled in a monitored, controlled and/or regulated manner.
  • regulation of the supply regulation of the achievement of the target, for example the hardness, size or resistance of the tissue construct, can be provided.
  • Sterility can also be monitored, for example by detecting bacterial growth using an imaging method or, for example, by measuring increased CO2 emissions or O2 consumption.
  • the applied pressure force is varied in a conditioning method according to the invention. This variation can take place over time, for example in a controlled, defined, frequency-based or other manner. All pressure forces can be identical or varied differently. Different or identical pressure forces can also be used for different sides of the conditioning chamber.
  • the pressure force actuator is moved into a position that contacts the force absorption surface and then a pressure force is applied to deform this chamber wall until contact is made between the cell structure in the chamber volume and the force transfer surface.
  • This can also be understood as moving to a starting position for the conditioning step that starts afterwards.
  • breaks in loading are also possible, which are ensured, for example, by releasing this contact.
  • Fig. 1 shows an embodiment of a conditioning chamber according to the invention
  • FIG. 3 the embodiment of Figures 1 and 2 in a different perspective
  • FIG. 4 the embodiment of Figures 1 to 3 in a different perspective
  • FIG. 5 the embodiment of Figures 1 to 4 in exploded view
  • FIG. 7 the embodiments of Figures 1 to 4 with lid during installation
  • Fig. 8 shows an embodiment of a conditioning system according to the invention
  • Fig. 9 is a partial view of the conditioning system of Figure 8.
  • FIGS 1 to 4 show a portion of a conditioning chamber 10 from different perspectives. This can then be closed with a lid and a bottom, as will be explained later.
  • the conditioning chamber 10 is shown here essentially as a cube and has four chamber walls 20 in a base body. These four chamber walls 20 define a hollow space, which can be seen here as chamber volume 30.
  • Two of these chamber walls 20 are designed for the introduction of a pressure force DK.
  • these are the two chamber walls 20 pointing to the right, which have the force absorption surfaces 42 of the force transmission sections 40 on their outer side 22. If the When compressive forces DK are applied to these force-absorbing surfaces 42, the linearly aligned deformation sections 50, which are designed as material weakenings 52, are deformed. These force-transmitting sections are thus pushed into the chamber volume 30 under the elastic deformation of these deformation sections 50. This occurs when the force-transmitting sections 40 are flat. As soon as a cell framework 200 (not shown in detail in Figures 1 to 4) is reached, the introduced compressive forces DK are passed on via the force-transfer surfaces 44 on the inner side 24 of the respective chamber wall 20.
  • the two support sections 60 are provided on the two opposite chamber walls 20, each oriented to the left in Figures 1 and 2, which, as explained later, can interact with abutments 130.
  • Figures 1 to 4 show tab-like extensions as fastening tabs 27 on the underside of the conditioning chamber 10.
  • Transparent or glass-like chamber walls 20 can be glued here in order to provide a bio-sensor 70 for a bio-sensor section 26.
  • Force sensor sections 28 can also be provided here or integrated into the side chamber walls 20.
  • FIG 5 shows an exploded view of an assembly situation.
  • a glass chamber wall is already glued to the underside, thus closing the conditioning chamber 10 from the underside.
  • the cell framework 200 for example, is already introduced with integrated tissue cells and the chamber volume 30 is then closed.
  • the closing is carried out by placing a bio-sensor section 26 in the form of a glass pane and hermetically sealing it with a chamber wall 20 designed as a lid. With a central insert, access to bio-sensors 70 arranged behind the bio-sensor section 26 can be provided.
  • Figures 6 and 7 show the possibility of supplying media to the chamber volume 30.
  • Media connections 90 are equipped here with a media supply 92 and a media discharge 94, which correlate with corresponding material weakenings 52 of the deformation sections 50 and, as shown in Figure 7, Figure 7 shows a state during the closing process. After complete closure, the media connections 90 are of course only visible and accessible from the outside.
  • FIG 8 shows a schematic structure of a conditioning system 100.
  • Figure 9 shows the corresponding representation after recording in detail on the recording surface 120.
  • the pressure force actuators 110 designed as hydraulic or pneumatic actuators in this embodiment of the conditioning system, can then be started up for the conditioning process.
  • the pressure force actuators 110 move into contact with the outside 22 of the chamber walls 20 with the force transmission sections 40 and can then introduce the pressure forces DK in a bidirectional manner in a targeted and controlled manner for the mechanical stimulation of the tissue cells.

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Abstract

The invention relates to a temperature-control chamber (10) for controlling the temperature of tissue constructs, having chamber walls (20) which enclose a chamber volume (30) for receiving a cellular structure (200). At least one of the chamber walls (20) has a force-transmission section (40), comprising a force-receiving surface (42) on the outer face (22) of said chamber wall (20) for receiving a pressure force (DK) from a pressure-force actuator (110) and a force-transfer surface (44) on the inner face (24) of said chamber wall (20) for transferring the received pressure force (DK) to a cellular structure (200) which can be received in the chamber volume (30). Additionally, the at least one chamber wall (20) has at least one deformation section (50) separately from the force-transmission section (40) for elastically deforming when the pressure force (DK) is acting on the force-transmission section (40).

Description

Konditionierungskammer für eine Konditionierung von GewebekonstruktenConditioning chamber for conditioning tissue constructs
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Konditionierungskammer für eine Konditionierung von Gewebekonstrukten sowie ein Konditionierungsverfahren für eine Konditionierung von bio(artifiziellen) Gewebekonstrukten in einem erfindungsgemäßen Konditionierungssystem. The present invention relates to a conditioning chamber for conditioning tissue constructs and a conditioning method for conditioning bio(artificial) tissue constructs in a conditioning system according to the invention.
Grundsätzlich ist es bekannt, dass auf künstliche Weise menschliches Gewebe konditioniert werden soll. Beispielsweise dient dies dazu, im Labormaßstab Gewebezellen in Verbindung mit geeigneten Matrixeinbettungen für einen späteren Einsatz zu Testzwecken oder aber auch für eine Nutzung am Menschen selbst zu konditionieren, also auf eine Weise zu züchten und äußeren Stimuli auszusetzen, dass sie den späteren Einsatzzweck bestmöglich erfüllen können. Dies funktioniert bereits für weiches Gewebe, beispielsweise Knorpelstrukturen, Hautstrukturen oder Ähnliches. Problematisch ist es jedoch, Gewebezellen dahingehend zu konditionieren, dass sie hartes Gewebe in einem Menschen darstellen können. Insbesondere ist es bisher nur schwer oder überhaupt nicht möglich, Knochen künstlich zu konditionieren, also im Labormaßstab zu züchten und auf biomechanische Anforderungen, vorzubereiten und Eigenschaften wie Stabilität, Flexibilität und Härte auszubilden. Dies liegt insbesondere daran, dass neben den biologischen und biochemischen Voraussetzungen bei der Konditionierung von Gewebezellen auch äußere Krafteinflüsse eine entscheidende Rolle spielen. Insbesondere beim Erzeugen von Hartgewebe, also vorzugsweise Knochen, ist es notwendig, dass die wachsenden und konditionierten Gewebezellen innerhalb ihrer Matrix einer entsprechenden Druckkraft oder Zugkraft unterliegen. Nur unter entsprechender Kraftbeeinflussung liegen alle biologischen-biophysi- kalischen Komponenten vor, um beim Wachstum der Gewebezellen in ihrer Matrix diese in Knochenzellen konditioniert zu differenzieren. It is generally known that human tissue should be conditioned artificially. For example, this is used to condition tissue cells on a laboratory scale in conjunction with suitable matrix embedding for later use for test purposes or for use on humans themselves, i.e. to grow them and expose them to external stimuli in such a way that they can best fulfil their later purpose. This already works for soft tissue, for example cartilage structures, skin structures or similar. However, it is problematic to condition tissue cells so that they can represent hard tissue in a human. In particular, it has so far been difficult or even impossible to condition bones artificially, i.e. to grow them on a laboratory scale and prepare them for biomechanical requirements and to develop properties such as stability, flexibility and hardness. This is particularly because, in addition to the biological and biochemical requirements, external forces also play a decisive role in the conditioning of tissue cells. In particular, when producing hard tissue, preferably bone, it is necessary that the growing and conditioned tissue cells within their matrix are subject to a corresponding compressive or tensile force. Only under the influence of the corresponding force are all biological-biophysical components present in order for the tissue cells to differentiate into bone cells in a conditioned manner as they grow in their matrix.
Bei bisherigen Lösungen ist dies nicht oder nur in sehr geringem Maße möglich. Insbesondere ist keine kontrollierbare und definierbare mechanische Stimulation möglich, sodass bekannte Bioreaktoren bisher nur für das Erzeugen von Weichgewebestrukturen und nicht für Hartgewebe einsetzbar sind. With previous solutions, this is not possible or only possible to a very limited extent. In particular, controllable and definable mechanical stimulation is not possible, so known bioreactors can only be used to create soft tissue structures and not hard tissue.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die voranstehend beschriebenen Nachteile zumindest teilweise zu beheben. Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, in kostengünstiger und einfacher Weise Bioreaktoren auch für das Wachstum von harten Gewebestrukturen, insbesondere von künstlichem Knochen zu verwenden. It is the object of the present invention to at least partially eliminate the disadvantages described above. In particular, it is the object of the present Invention to use bioreactors in a cost-effective and simple manner also for the growth of hard tissue structures, in particular artificial bone.
Die voranstehende Aufgabe wird gelöst durch eine Konditionierungskammer mit den Merkmalen des Anspruchs 1 , ein Konditionierungssystem mit den Merkmalen des Anspruchs 14 sowie ein Konditionierungsverfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 17. Weitere Merkmale und Details der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung und den Zeichnungen. Dabei gelten Merkmale und Details, die im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Konditionierungskammer beschrieben sind, selbstverständlich auch im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Konditionierungssystem und dem erfindungsgemäßen Konditionierungsverfahren und jeweils umgekehrt, sodass bezüglich der Offenbarung zu den einzelnen Erfindungsaspekten stets wechselseitig Bezug genommen wird beziehungsweise werden kann. The above object is achieved by a conditioning chamber with the features of claim 1, a conditioning system with the features of claim 14 and a conditioning method with the features of claim 17. Further features and details of the invention emerge from the subclaims, the description and the drawings. Features and details that are described in connection with the conditioning chamber according to the invention naturally also apply in connection with the conditioning system according to the invention and the conditioning method according to the invention and vice versa, so that with regard to the disclosure of the individual aspects of the invention, reference is or can always be made to each other.
Erfindungsgemäß dient eine Konditionierungskammer der Konditionierung von Gewebekonstrukten. Eine solche Konditionierungskammer weist Kammerwandungen auf, welche ein Kammervolumen zur Aufnahme eines Zellgerüsts umschließen. Dabei ist wenigstens eine der Kammerwandungen mit einem Kraftübertragungsabschnitt ausgestattet. Dieser Kraftübertragungsabschnitt weist eine Kraftaufnahmefläche auf der Außenseite dieser Kammerwandung auf, zur Aufnahme einer Druckkraft von einem Druckkraft-Aktor. Darüber hinaus ist der Kraftübertragungsabschnitt mit einer Kraftübergabefläche auf der Innenseite dieser Kammerwandung zur Übergabe der aufgenommenen Druckkraft an ein in dem Kammervolumen aufnehmbares Zellgerüst ausgestattet. Weiter ist diese wenigstens eine Kammerwandung separat vom Kraftübertragungsabschnitt mit zumindest einem Verformungsabschnitt ausgestattet für eine elastische Verformung bei Einwirkung der Druckkraft auf den Kraftübertragungsabschnitt. According to the invention, a conditioning chamber is used to condition tissue constructs. Such a conditioning chamber has chamber walls which enclose a chamber volume for accommodating a cell scaffold. At least one of the chamber walls is equipped with a force transmission section. This force transmission section has a force absorption surface on the outside of this chamber wall for absorbing a compressive force from a compressive force actuator. In addition, the force transmission section is equipped with a force transfer surface on the inside of this chamber wall for transferring the absorbed compressive force to a cell scaffold that can be accommodated in the chamber volume. Furthermore, this at least one chamber wall is equipped separately from the force transmission section with at least one deformation section for elastic deformation when the compressive force acts on the force transmission section.
Erfindungsgemäß dient die Konditionierungskammer zur Konditionierung von Gewebezellen in einer entsprechenden Gewebe-Matrix, welche erfindungsgemäß auch als Gewebekonstrukt bezeichnet wird, und stellt damit einen Bioreaktor oder zumindest einen Teil eines Bioreaktors dar. Die Gewebezellen können bekannterweise von einem Zellgerüst aufgenommen werden, welches als Gerüststruktur oder auch als Scaffold bezeichnet werden kann. Dabei ist es unerheblich, ob das Zellgerüst bereits mit Gewebezellen versehen ist oder als leeres Zellgerüst in das Kammervolumen eingebracht wird und ob die Gewebezellen später über andere Zugänge in das Zellgerüst eingebracht werden. Das Zellgerüst kann dabei biomimetisch, biologisch, insbesondere biologisch nativ oder biologisch prozessiert ausgebildet sein und bereits Gewebezellen enthalten oder frei von solchen sein und zu einem späteren Zeitpunkt mit Gewebezellen bestückt werden. Der Kerngedanke der vorliegenden Erfindung beruht nun darauf, dass das Zellgerüst mit den Gewebezellen im Inneren des Kammervolumens in definierter und kontrollierter Weise über beliebige Zeiträume wieder- holt/kontinuierlich mechanisch stimuliert werden kann. Hierfür sind zwei wesentliche Merkmale der Konditionierungskammer ausgebildet, nämlich der Kraftübertragungsabschnitt und der davon separat ausgebildete Verformungsabschnitt. Die Wirkungsweise wird nachfolgend kurz erläutert. According to the invention, the conditioning chamber serves to condition tissue cells in a corresponding tissue matrix, which is also referred to as a tissue construct according to the invention, and thus represents a bioreactor or at least a part of a bioreactor. The tissue cells can be accommodated in a cell scaffold, which is known as a scaffold structure or also as a Scaffold. It is irrelevant whether the cell scaffold is already provided with tissue cells or is introduced into the chamber volume as an empty cell scaffold and whether the tissue cells are later introduced into the cell scaffold via other accesses. The cell scaffold can be biomimetic, biological, in particular biologically native or biologically processed and can already contain tissue cells or be free of them and be equipped with tissue cells at a later point in time. The core idea of the present invention is based on the fact that the cell scaffold with the tissue cells inside the chamber volume can be mechanically stimulated repeatedly/continuously over any period of time in a defined and controlled manner. Two essential features of the conditioning chamber are designed for this purpose, namely the force transmission section and the deformation section formed separately from it. The mode of operation is briefly explained below.
Mithilfe eines Druckkraft-Aktors, wie er später noch mit Bezug auf ein Konditionierungsverfahren, aber auch ein Konditionierungssystem näher erläutert wird, kann zum Beispiel pneumatisch, elektrisch, hydraulisch oder in ähnlicher Weise eine Druckkraft erzeugt werden. Er erlaubt es, in definierter Weise diese Druckkraft zur Verfügung zu stellen. Der Kraftübertragungsabschnitt weist nun zwei Kraftübertragungsschnittstellen auf. Der Kraftübertragungsabschnitt stellt einen Teil der Kammerwandung oder zumindest einer Kammerwandung dar, welcher dementsprechend eine Außenseite und eine Innenseite aufweist. Auf der Außenseite des Kraftübertragungsabschnitts liegt eine Kraftaufnahmefläche als Schnittstelle zur Aufnahme der Druckkraft vom Druckkraft-Aktor. Mit anderen Worten kann im einfachsten Fall der Druckkraft-Aktor in kraftübertragendem Kontakt mit der Kraftaufnahmefläche an der Außenseite dieser Kammerwandung angeordnet werden. Erfolgt nun anschließend eine Steigerung der Druckkraft am Druckkraft-Aktor, so wird diese ansteigende Druckkraft an der Kraftaufnahmefläche aufgenommen und in die Kammerwandung eingebracht. Um nun diese eingebrachte Kraft in der gewünschten Weise zur mechanischen Stimulation des im Kammervolumen aufgenommenen Zellgerüstes zu verwenden, muss diese Druckkraft an das Zellgerüst übergeben werden. Dies geschieht auf der Innenseite dieser Kammerwandung am Kraftübertragungsabschnitt in Form der Schnittstelle der Kraftübergabefläche. Mit anderen Worten liegt zumindest in der Situation der eingebrachten Kraft die Kraftübergabefläche und damit die Innenseite dieser Kammerwandung am Zellgerüst an. Steigt nun die Druckkraft, welche vom Druckkraft-Aktor abgegeben wird, an, so wird diese angestiegene Druckkraft über die Kraftaufnahmefläche in die Kammerwandung eingebracht und über die Kraftübergabefläche in gleicher ansteigender Weise durch das Kraftgleichgewicht auf das Zellgerüst übertragen. Mit anderen Worten wird es möglich, indirekt, also ohne direkten Kontakt, vom Druckkraft-Aktor über die Schnittstellenfunktionalität des Kraftübertragungsabschnitts im hermetisch abschließbaren Kammervolumen das Zellgerüst nun mechanisch mit dieser Druckkraft in definierter Weise zu beaufschlagen. With the help of a pressure force actuator, as will be explained in more detail later with reference to a conditioning method, but also a conditioning system, a pressure force can be generated, for example, pneumatically, electrically, hydraulically or in a similar way. It allows this pressure force to be made available in a defined manner. The force transmission section now has two force transmission interfaces. The force transmission section represents a part of the chamber wall or at least of a chamber wall, which accordingly has an outside and an inside. On the outside of the force transmission section there is a force absorption surface as an interface for absorbing the pressure force from the pressure force actuator. In other words, in the simplest case, the pressure force actuator can be arranged in force-transmitting contact with the force absorption surface on the outside of this chamber wall. If the pressure force on the pressure force actuator then increases, this increasing pressure force is absorbed by the force absorption surface and introduced into the chamber wall. In order to use this introduced force in the desired way for the mechanical stimulation of the cell framework accommodated in the chamber volume, this pressure force must be transferred to the cell framework. This takes place on the inside of this chamber wall at the force transmission section in the form of the interface of the force transfer surface. In other words, at least in the situation of the introduced force, the force transfer surface and thus the inside of this chamber wall is on the cell framework. If the pressure force, which is exerted by the If the pressure force is applied to the cell structure via the force transfer area, this increased pressure force is introduced into the chamber wall via the force absorption surface and transferred to the cell structure via the force transfer area in the same increasing manner through the force equilibrium. In other words, it is possible to apply this pressure force to the cell structure mechanically in a defined manner indirectly, i.e. without direct contact, from the pressure force actuator via the interface functionality of the force transfer section in the hermetically sealable chamber volume.
Um nun diese Kraftübertragung zu gewährleisten, ist zumindest in kleinen Maßstäben eine Bewegbarkeit dieses Kraftübertragungsabschnitts notwendig, da dieser in Richtung einer Verkleinerung des Kammervolumens bewegt werden muss. Um nun in definierter Weise und vor allem in gerichteter Weise die mechanische Stimulation gewährleisten zu können, ist separat vom Kraftübertragungsabschnitt zumindest ein Verformungsabschnitt vorgesehen. Dieser kann zum Beispiel durch Materialschwächung, eine unterschiedliche Materialwahl oder eine einfache Sollverformungsstelle oder -linie ausgebildet sein. Durch das Einbringen der Druckkraft kann sich dieser Verformungsabschnitt elastisch und damit reversibel verformen, sodass entsprechend der Kraftübertragungsabschnitt durch die Verformung des Verformungsabschnitts die gewünschte Bewegung zur Verkleinerung des Kammervolumens durchführen kann. In order to ensure this force transmission, this force transmission section must be movable, at least on a small scale, since it must be moved in the direction of reducing the chamber volume. In order to be able to ensure mechanical stimulation in a defined and, above all, directed manner, at least one deformation section is provided separately from the force transmission section. This can be formed, for example, by weakening the material, choosing a different material or a simple target deformation point or line. By introducing the pressure force, this deformation section can deform elastically and thus reversibly, so that the force transmission section can carry out the desired movement to reduce the chamber volume by deforming the deformation section.
Bevorzugt wird also beim Einbringen der Druckkraft der Kraftübertragungsabschnitt nicht oder nur sehr gering verformt, jedoch in Richtung der Verkleinerung des Kammervolumens bewegt, durch die entsprechende separate Verformung des Verformungsabschnitts. Preferably, when the pressure force is applied, the force transmission section is not deformed or is only deformed to a very small extent, but is moved in the direction of reducing the chamber volume by the corresponding separate deformation of the deformation section.
Basierend auf der voranstehenden Erläuterung wird ersichtlich, dass nun eine definierte Kraft eingebracht werden kann, ohne dass eine direkte Kontaktierung im Kammervolumen und damit im Inneren der Konditionierungskammer notwendig wird. Auch ist erkennbar, dass die Kombination aus Kraftübertragungsabschnitt und Verformungsabschnitt auch vervielfältigt werden kann, und damit auch beliebige, mehrachsige Belastungszustände mit unterschiedlich ausgerichteten Druckkraft-Aktoren und entsprechend unterschiedlich ausgerichteten Druckkräften möglich werden. Die Konditionierungskammer selbst kann das Kammervolumen hermetisch abschließen, sodass Kontaminationen von außerhalb kein Problem darstellen. Vielmehr wird es möglich, in indirekter und damit abgetrennter Weise den Druckkraft-Aktor mit den Kraftübertragungsabschnitten der Konditionierungskammer zu koppeln und damit kontrollierte, mechanische Stimulation zur Verfügung zu stellen. Selbstverständlich kann die Druckkraft, wie dies später noch erläutert wird, auch über verschiedene Zeitperioden variiert werden. So ist es möglich, dass auch unterschiedliche Profile von unterschiedlichen über die Zeit variierenden Druckkräften für die Konditionierung der Gewebekonstrukten eingesetzt werden. Based on the above explanation, it is clear that a defined force can now be introduced without the need for direct contact in the chamber volume and thus in the interior of the conditioning chamber. It is also clear that the combination of force transmission section and deformation section can also be duplicated, and thus any multi-axis load conditions with differently aligned pressure force actuators and correspondingly differently aligned pressure forces are possible. The conditioning chamber itself can hermetically seal the chamber volume so that contamination from outside is not a problem. Rather, it will It is possible to couple the pressure force actuator to the force transmission sections of the conditioning chamber in an indirect and thus separate manner and thus provide controlled mechanical stimulation. Of course, the pressure force can also be varied over different time periods, as will be explained later. It is therefore possible to use different profiles of different pressure forces that vary over time for the conditioning of the tissue constructs.
Es ist also möglich einen direkten Kontakt zwischen Krafterzeugung und Krafteinwirkung auf das Zellgerüst zu vermeiden, sodass das Scaffold beziehungsweise das Graft, also die Kombination aus dem Zellgerüst und den Gewebezellen, unbeeinträchtigt und damit unkontaminiert von der Umgebung mechanisch konditioniert werden kann. It is therefore possible to avoid direct contact between force generation and force application to the cell scaffold, so that the scaffold or graft, i.e. the combination of the cell scaffold and the tissue cells, can be mechanically conditioned unaffected and thus uncontaminated by the environment.
Als Materialien können für die Kammerwandung insbesondere Kunststoffe eingesetzt werden. Beispielsweise sind thermoplastische Kunststoffe verwendbar. Bei der elastischen Verformung des Verformungsabschnitts handelt es sich vorzugsweise um eine reversible Verformung. Dies führt dazu, dass die Konditionierungskammer mehrfach verwendet werden kann und/oder auch unterschiedliche Variationen mit einer zwischenzeitlichen Reduktion der Druckkraft möglich sind, da bei Reduktion der Druckkraft eine Rückverformung des Verformungsabschnitts und damit eine Rückstellung stattfinden kann. Plastics in particular can be used as materials for the chamber walls. For example, thermoplastics can be used. The elastic deformation of the deformation section is preferably a reversible deformation. This means that the conditioning chamber can be used multiple times and/or different variations with an interim reduction in the pressure force are possible, since when the pressure force is reduced, the deformation section can be reshaped and thus reset.
Unter einer Konditionierung von Gewebezellen und der umgebenden Matrix ist im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Differenzieren der Zellen und/oder ein Wachstum der Zellen zu verstehen. Zumindest ist jedoch die Zell-Differenzierung ein Teil dieser Konditionierung, wenn also beispielsweise Gewebezellen auf dem Zellgerüst in einem separaten Bioreaktor gewachsen sind und diese anschließend in der Konditionierungskammer durch die Beeinflussung und Stimulation in mechanischer Weise nur noch in Richtung von Hartgewebezellen oder Knochenzellen zur Ausreifung konditioniert werden müssen. Selbstverständlich kann eine Konditionierungskammer, wie dies später noch erläutert wird, auch weitere Anschlüsse für das Einbringen von Nährfluiden oder Ähnlichem aufweisen, um neben einer Differenzierung von bestehenden bereits gewachsenen Gewebezellen auch ein Wachstum von Gewebezellen ermöglichen zu können. Es kann Vorteile mit sich bringen, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer der Kraftübertragungsabschnitt, insbesondere die wenigstens eine Kammerwandung mit dem Kraftübertragungsabschnitt, vorzugsweise aller Kammerwandungen, eine ebene oder im Wesentlichen ebene Erstreckung aufweisen. Eine ebene oder im Wesentlichen ebene Erstreckung bringt mehrere Vorteile mit sich. Zum einen wird die Fertigung der Konditionierungskammer vereinfacht, insbesondere dann, wenn sie aus einem thermoplastischen Kunststoff hergestellt wird. Ein weiterer Vorteil ist es, dass auf diese Weise eine sehr einfache Ausrichtung der Kräfte und entsprechend einfache Einbringung der Druckkräfte möglich wird. Auch die Kraftverteilung über eine Ebene ist leichter vorherzusagen wodurch die Kontrolle der eingebrachten mechanischen Stimulation vereinfacht wird. For the purposes of the present invention, conditioning of tissue cells and the surrounding matrix is understood to mean differentiation of the cells and/or growth of the cells. However, cell differentiation is at least a part of this conditioning, for example when tissue cells have grown on the cell scaffold in a separate bioreactor and then only need to be conditioned in the conditioning chamber by influencing and stimulating them in a mechanical manner in the direction of maturation into hard tissue cells or bone cells. Of course, a conditioning chamber can, as will be explained later, also have additional connections for the introduction of nutrient fluids or similar in order to enable growth of tissue cells in addition to differentiation of existing tissue cells that have already grown. It can be advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, the force transmission section, in particular the at least one chamber wall with the force transmission section, preferably all chamber walls, have a flat or essentially flat extension. A flat or essentially flat extension brings several advantages. Firstly, the manufacture of the conditioning chamber is simplified, in particular if it is made from a thermoplastic. A further advantage is that this makes it very easy to align the forces and therefore easy to apply the pressure forces. The force distribution across a plane is also easier to predict, which simplifies the control of the mechanical stimulation applied.
Weitere Vorteile können erzielt werden, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer für den wenigstens einen Kraftübertragungsabschnitt wenigstens zwei separate Verformungsabschnitte, insbesondere auf unterschiedlichen Seiten des Kraftübertragungsabschnitts, angeordnet sind. Wie bereits erläutert worden ist, kann durch die von der Kraftübertragung separate Verformung ein im Wesentlichen verformungsfreies Ausbilden des Kraftübertragungsabschnitts zur Verfügung gestellt sein. Werden nun zwei oder mehr Verformungsabschnitte auf unterschiedlichen Seiten des Kraftübertragungsabschnitts angeordnet, so führt dies für die benötigte geringe Bewegung bei der Verformung der Verformungsabschnitte für den Kraftübertragungsabschnitt zu einer reinen Translationsbewegung, also einer Parallelverschiebung, insbesondere der Kraftübergabefläche. Mit anderen Worten wird durch die auf diese Weise vorzugsweise sogar symmetrische Anordnung der mehreren separaten Verformungsabschnitte eine noch genauere Kontrolle der eingebrachten Druckkraft möglich. Insbesondere dann, wenn bidirektionale oder multidirektionale Druckkräfte eingebracht werden sollen, führt dies zu zusätzlichen Vorteilen. Auch kann die eingebrachte Druckkraft hinsichtlich eines Verkippens der Kraftübertragungsfläche abgesichert werden. Further advantages can be achieved if, in a conditioning chamber according to the invention, at least two separate deformation sections are arranged for the at least one force transmission section, in particular on different sides of the force transmission section. As has already been explained, the deformation separate from the force transmission can provide a substantially deformation-free design of the force transmission section. If two or more deformation sections are now arranged on different sides of the force transmission section, this leads to a pure translational movement, i.e. a parallel displacement, in particular of the force transfer surface, for the small movement required when deforming the deformation sections for the force transmission section. In other words, the preferably even symmetrical arrangement of the several separate deformation sections in this way enables even more precise control of the applied compressive force. This leads to additional advantages in particular when bidirectional or multidirectional compressive forces are to be introduced. The applied compressive force can also be secured against tilting of the force transmission surface.
Von Vorteil ist es darüber hinaus, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer der Verformungsabschnitt eine Matenalschwächung dieser wenigstens einen Kammerwandung aufweist, insbesondere mit einer linearen oder im Wesentlichen linearen Erstreckung. Beispielsweise kann es sich hier um eine Verschwä- chungsnut oder Ähnliches handeln, sodass zwar der Verformungsabschnitt aus gleichem Material wie der Rest der Kammerwandung ausgebildet ist, jedoch eine geringere mechanische Stabilität und damit die gewünschte elastische Verformbarkeit aufweist. Dies gilt insbesondere für identische Verformungsabschnitte, wenn mehr als ein Verformungsabschnitt an der Kammerwandung vorgesehen ist. Durch die Ausbildung als Matenalschwächung kann ein einheitliches Material für alle Abschnitte der jeweiligen Kammerwandung verwendet werden, sodass die Herstellung deutlich einfacher und kostengünstiger möglich wird. It is also advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, the deformation section has a material weakening of this at least one chamber wall, in particular with a linear or essentially linear extension. For example, this can be a weakening This could be a groove or something similar, so that although the deformation section is made of the same material as the rest of the chamber wall, it has less mechanical stability and therefore the desired elastic deformability. This applies in particular to identical deformation sections if more than one deformation section is provided on the chamber wall. By forming it as a material weakening, a uniform material can be used for all sections of the respective chamber wall, making production significantly easier and more cost-effective.
Weitere Vorteile bringt es mit sich, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer wenigstens zwei Kammerwandungen Kraftübertragungsabschnitte und Verformungsabschnitte aufweisen, wobei diese Kammerwandungen winklig zueinander angeordnet sind. Insbesondere handelt es sich um rechtwinklige Anordnungen und damit vorzugsweise um nicht parallele Anordnungen der Kraftübertragungsabschnitte. Das Anordnen im rechten Winkel zueinander erlaubt eine noch weiter vereinfachte Variationsmöglichkeit, insbesondere dann, wenn zwei oder mehr unterschiedliche Druckkraft-Aktoren eingesetzt werden, sodass durch die Kombination von zwei oder mehr Druckkraft-Aktoren sogar komplexe Druckverhältnisse im Inneren des Kammervolumens für die mechanische Stimulation eingestellt werden können. Eine besonders einfache Ausgestaltungsform ist hiermit entsprechend eine rechteckige oder sogar würfelförmige Ausbildung der Konditionierungskammer. Die überschneidenden Kanten zwischen zwei benachbarten Kammerwandungen mit Kraftübertragungsabschnitten können dabei gemeinsame Verformungsabschnitte aufweisen, sodass entsprechend die jeweils überschneidende Kante einen doppelten Verformungsabschnitt oder einen Verformungsabschnitt mit doppelter Funktionalität für die zwei jeweils an unterschiedlichen Seiten angrenzenden Kraftübertragungsabschnitte aufweist. Further advantages are achieved if, in a conditioning chamber according to the invention, at least two chamber walls have force transmission sections and deformation sections, with these chamber walls being arranged at an angle to one another. In particular, these are right-angled arrangements and thus preferably non-parallel arrangements of the force transmission sections. Arranging them at right angles to one another allows for even more simplified variation options, in particular when two or more different pressure force actuators are used, so that by combining two or more pressure force actuators, even complex pressure conditions inside the chamber volume can be set for mechanical stimulation. A particularly simple design is therefore a rectangular or even cube-shaped configuration of the conditioning chamber. The overlapping edges between two adjacent chamber walls with force transmission sections can have common deformation sections, so that the respective overlapping edge has a double deformation section or a deformation section with double functionality for the two force transmission sections adjacent on different sides.
Ebenfalls Vorteile bringt es mit sich, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer eine Kammerwandung gegenüber der wenigstens einen Kammerwandung mit dem Kraftübertragungsabschnitt einen Abstützabschnitt aufweist für ein Abstützen der eingebrachten Druckkraft von einem im Kammervolumen aufgenommenen Zellgerüst (scaffold). Das bedeutet, dass nur jeweils ein Teil der Kammerwandungen eine aktive Verschiebung zulässt, nämlich der, an welchem der Kraftübertragungsabschnitt durch die eingebrachte Druckkraft und die entsprechend korrelierend elastische Verformung des zugehörigen Verformungsabschnitt bewegt beziehungsweise verschoben wird. Auf der gegenüberliegenden Kammerwandung erfolgt ein reines Abstützen und damit ein Unterlassen einer elastischen Verformung oder Translation dieser gegenüberliegenden Kammerwandung. Dies kann auch als Gegenlager oder Widerlager bezeichnet werden, sodass der Abstützabschnitt somit eine passive Gegenlagerung zur Verfügung stellt. Die beiden auf diese Weise ausgebildeten gegenüberliegenden Kammerwandungen sind vorzugsweise parallel oder im Wesentlichen parallel zueinander ausgerichtet. It also brings advantages if, in a conditioning chamber according to the invention, a chamber wall opposite the at least one chamber wall with the force transmission section has a support section for supporting the introduced pressure force from a cell scaffold accommodated in the chamber volume. This means that only one part of the chamber walls allows an active displacement, namely the part on which the force transmission section is supported by the introduced pressure force and the corresponding correlating elastic deformation of the associated deformation section is moved or shifted. On the opposite chamber wall, there is pure support and thus no elastic deformation or translation of this opposite chamber wall. This can also be referred to as a counter bearing or abutment, so that the support section thus provides a passive counter bearing. The two opposite chamber walls formed in this way are preferably aligned parallel or essentially parallel to each other.
Ebenfalls von Vorteil kann es sein, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer wenigstens eine der Kammerwandungen ein Bio-Sensorabschnitt aufweist mit einem Bio-Sensor für eine Erfassung wenigstens eines Bio-Parameters der Zellen auf einem in dem Kammervolumen aufgenommenen Zellgerüst, insbesondere für eine Erfassung wenigstens eines der folgenden Parameter: It may also be advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, at least one of the chamber walls has a bio-sensor section with a bio-sensor for detecting at least one bio-parameter of the cells on a cell scaffold accommodated in the chamber volume, in particular for detecting at least one of the following parameters:
- Sauerstoffkonzentration, - oxygen concentration,
- Kohlenstoffdioxidkonzentration, - Carbon dioxide concentration,
- pH-Wert. - PH value.
Bei der voranstehenden Aufzählung handelt es sich um eine nicht abschließende Liste. Selbstverständlich können auch Kombinationen aus zwei oder mehr Bio-Sen- soren eingesetzt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei den Bio-Sensoren um optische Sensoren, welche dementsprechend durch einen transparenten oder zumindest teiltransparenten Bio-Sensorabschnitt berührungslos in dem Innenraum des Kammervolumens eine entsprechende Bestimmung durchführen können. Vorzugsweise ist auf diese Weise eine Überwachung und/oder Regelung und/oder Kontrolle einer Medienversorgung möglich, wenn neben einer Differenzierung auch ein Wachstum der Gewebezellen im Kammervolumen gewünscht wird. Unabhängig davon ist es jedoch auch möglich, Bioparameter in Form von Biomarkern der Zellen zu bestimmen, um zum Beispiel den Differenzierungsfortschritt und damit zum Beispiel die Umwandlung in Hartgewebezellen überwachen zu können. Das Einsetzen von Bio-Sensoren erlaubt es zum einen, während der Durchführung des Konditionierungsverfahrens dieses zu überwachen und zu kontrollieren, zum anderen jedoch zusätzlich auch die Wachstumsparameter und/oder andere Konditionierungsparameter zu erkennen und entsprechend die Qualität und/oder die Quantität der Konditionierung darstellen zu können. Nicht zuletzt ist auf diese Weise eine Qualitätssicherung möglich. Eine weitere Möglichkeit ist eine Kontaminationsüberwachung über einen erfassten Sauerstoffverbrauch. The above list is not exhaustive. Of course, combinations of two or more bio-sensors can also be used. The bio-sensors are preferably optical sensors, which can carry out a corresponding determination in the interior of the chamber volume without contact through a transparent or at least partially transparent bio-sensor section. In this way, monitoring and/or regulation and/or control of a media supply is preferably possible if, in addition to differentiation, growth of the tissue cells in the chamber volume is also desired. Irrespective of this, it is also possible to determine bioparameters in the form of biomarkers of the cells in order to be able to monitor, for example, the progress of differentiation and thus, for example, the conversion into hard tissue cells. The use of bio-sensors allows, on the one hand, the conditioning process to be monitored and controlled during the execution of the process, but on the other hand also the growth parameters and/or other conditioning parameters. and to be able to display the quality and/or quantity of the conditioning accordingly. Last but not least, this makes quality assurance possible. Another option is contamination monitoring via recorded oxygen consumption.
Ebenfalls Vorteile bringt es mit sich, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer der Bio-Sensorabschnitt wenigstens abschnittsweise transparent ausgebildet ist. Beispielsweise sind transparente Glasabschnitte oder transparente Kunststofffolien-Abschnitte denkbar, um ein solchen Bio-Sensorabschnitt zur Verfügung zu stellen. Damit können solche Bio-Sensorabschnitte auch transparente oder teiltransparente Kammerwandungen ausbilden. Auch ist es möglich, dass die entsprechenden Bio-Sensoren auf der Außenseite, auf der Innenseite oder mit Teilelementen des Sensors auf der Innenseite ausgebildet sind. Die Verwendung von transparent ausgebildeten Bio-Sensorabschnitten erlaubt es auch, die Messung und damit die Überwachung, zum Beispiel durch die Verwendung von bildgebenden Verfahren, kontaktlos und damit frei von einer Kontamination des Kammervolumens durchzuführen. Es ist auch denkbar, dass beschichtete Glasfasern als ortsmäßig hochauflösende Biosensoren verwendet werden. Diese können beispielsweise über den Kammerdeckel an definierte Positionen im Kammervolumen oder Matrixvolumen gebracht werden. It also brings advantages if the bio-sensor section in a conditioning chamber according to the invention is at least partially transparent. For example, transparent glass sections or transparent plastic film sections are conceivable to provide such a bio-sensor section. Such bio-sensor sections can therefore also form transparent or partially transparent chamber walls. It is also possible for the corresponding bio-sensors to be formed on the outside, on the inside or with partial elements of the sensor on the inside. The use of transparent bio-sensor sections also allows the measurement and thus the monitoring, for example by using imaging methods, to be carried out contactlessly and thus free of contamination of the chamber volume. It is also conceivable that coated glass fibers are used as spatially high-resolution biosensors. These can, for example, be brought to defined positions in the chamber volume or matrix volume via the chamber lid.
Ebenfalls vorteilhaft ist es, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer wenigstens eine der Kammerwandungen eine Befestigungslasche aufweist, für eine Befestigung des Bio-Sensorabschnitts. Darunter ist zu verstehen, dass insbesondere in irreversibler Weise, an dieser Befestigungslasche eine Befestigung des Bio-Sensorabschnitts erfolgen kann. Dabei kann es sich zum Beispiel um eine klebende Befestigung handeln. So können beispielsweise Glasplatten und/oder Glasfenster an solchen Befestigungslaschen an- und/oder eingeklebt werden. Dabei kann es sich zum Beispiel um die Oberseite und/oder Unterseite eines solchen Kammervolumens und damit der Konditionierungskammer handeln. It is also advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, at least one of the chamber walls has a fastening tab for fastening the bio-sensor section. This means that the bio-sensor section can be fastened to this fastening tab, particularly irreversibly. This can be an adhesive fastening, for example. For example, glass plates and/or glass windows can be glued to and/or bonded to such fastening tabs. This can be the top and/or bottom of such a chamber volume and thus the conditioning chamber, for example.
Weitere Vorteile sind erzielbar, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer wenigstens eine der Kammerwandungen einen Kraft-Sensorabschnitt aufweist mit einem Kraft-Sensor zur Erfassung der in den wenigstens einen Kraftübertragungsabschnitt eingebrachten Druckkraft. Auch ist es möglich im Kraftarm des Kraftaktors eine integrierte Wägezelle zur Kraftmessung anzuordnen. Dabei können zum Beispiel die überwachten Druckkräfte dazu verwendet werden, die tatsächlich eingebrachten Druckkräfte zu kontrollieren, zu überwachen oder sogar zu regeln. Insbesondere dann, wenn komplexe Druckkraftprofile für die Konditionierung eingesetzt werden, kann diese Rückkopplung verwendet werden, um eine Qualitätskontrolle, aber auch die Kontrolle des Erreichens des Endes der Konditionierung, durchführen zu können. Mit anderen Worten wird auf diese Weise eine direkte Kontrollschleife für die mechanische Stimulation der Gewebezellen erreicht. Further advantages can be achieved if, in a conditioning chamber according to the invention, at least one of the chamber walls has a force sensor section with a force sensor for detecting the pressure force introduced into the at least one force transmission section. It is also possible to use a force sensor in the force arm of the An integrated load cell for force measurement can be arranged in the force actuator. The monitored pressure forces can be used, for example, to control, monitor or even regulate the pressure forces actually applied. In particular, when complex pressure force profiles are used for conditioning, this feedback can be used to carry out quality control, but also to check that the end of the conditioning has been reached. In other words, a direct control loop for the mechanical stimulation of the tissue cells is achieved in this way.
Ebenfalls vorteilhaft kann es sein, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer wenigstens eine der Kammerwandungen einen Medienanschluss, insbesondere mit zumindest einer Medienzufuhr und zumindest einer Medienabfuhr, aufweist. Sofern für die Konditionierung auch ein Wachstum der Gewebezellen gewünscht wird, können hier Wachstumsfluide, zum Beispiel Medienversorgung mit Nährstoffen, aber auch das Abführen von Zellabfallprodukten, zu- und abgeführt werden. Das Wachstum der Gewebezellen ist somit in der gleichen Konditionierungskammer möglich wie die Differenzierung der gewachsenen Gewebezellen. Auch ist es grundsätzlich denkbar, durch diese Medienanschlüsse sogar die Gewebezellen selbst einzubringen, sodass zu Beginn eines Konditionierungsverfahrens ein leeres Zellgerüst/scaffold eingesetzt wird, welches in einem anschließenden Schritt mit Gewebezellen oder Gewebevorläuferzellen über den Medienanschluss beaufschlagt wird. Während des Wachstums der eingebrachten Zellen kann über die Medienanschlüsse die Nährstoffversorgung und die Zellproduktabfuhr gewährleistet werden. Über die mehrfach erläuterten Sensoren, welche insbesondere auch in den Medienleitungen angeordnet sind, können insbesondere Bioparameter der Gewebezellen überwacht werden. It can also be advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, at least one of the chamber walls has a media connection, in particular with at least one media supply and at least one media discharge. If growth of the tissue cells is also desired for the conditioning, growth fluids, for example media supply with nutrients, but also the removal of cell waste products, can be added and removed here. The growth of the tissue cells is thus possible in the same conditioning chamber as the differentiation of the grown tissue cells. It is also fundamentally conceivable to even introduce the tissue cells themselves through these media connections, so that at the beginning of a conditioning process an empty cell framework/scaffold is used, which in a subsequent step is loaded with tissue cells or tissue precursor cells via the media connection. During the growth of the introduced cells, the nutrient supply and the cell product removal can be ensured via the media connections. Bioparameters of the tissue cells in particular can be monitored via the sensors explained several times, which are also arranged in the media lines.
Weiter von Vorteil ist es, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer der Medienanschluss örtlich mit dem wenigstens einen Verformungsabschnitt korreliert, sodass zumindest ein Teil des Medienanschlusses in den Verformungsabschnitt hineinragt. Insbesondere dann, wenn der Verformungsabschnitt durch Matenaiverschwächung ausgebildet ist, bildet er somit quasi eine Nut in der Kammerwandung aus. Ragt der Medienanschluss in eine solche Nut hinein, kann diese Nut und damit der Verformungsabschnitt somit die Doppelfunktion gewährleisten, auch eine Aufnahmemöglichkeit für den jeweiligen Medienanschluss zur Verfügung zu stellen. Dies erlaubt es, ansonsten durch den Verformungsabschnitt entstehendes Totraumvolumen zu reduzieren und damit die gesamte Konditionierungskammer weiter zu verbessern. Das Totraumvolumen kann grundsätzlich durch Ummantelung der vollen Länge des Medienanschlusses in der Kammer weiter minimiert werden. It is also advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, the media connection is locally correlated with the at least one deformation section, so that at least a part of the media connection protrudes into the deformation section. In particular, if the deformation section is formed by weakening the material, it thus forms a sort of groove in the chamber wall. If the media connection protrudes into such a groove, this groove and thus the deformation section can thus ensure the dual function of also providing a receptacle for the respective media connection. This makes it possible to reduce the dead space volume that would otherwise be created by the deformation section, thereby further improving the entire conditioning chamber. The dead space volume can generally be further minimized by encasing the full length of the media connection in the chamber.
Ebenfalls vorteilhaft ist es, wenn bei einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer wenigstens zwei Kammerwandungen, insbesondere alle Kammerwandungen, monolithisch ausgebildet sind. Beispielsweise kann mithilfe eines thermoplastischen Kunststoffs die Konditionierungskammer als ein Spritzgussteil gefertigt werden und damit einstückig zur Verfügung gestellt sein. Dies erlaubt eine besonders einfache Fertigung, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren, aber auch durch 3D-Druckver- fahren oder auch andere aufbauende Verfahren. Hier kann insbesondere ein sub- traktives Verfahren (CNC Fräsen) aus einem Kunststoffblock (PEEK) eingesetzt werden. Die monolithische Ausgestaltung der Kammerwandungen erlaubt darüber hinaus die Verwendung identischer Materialien, was den Kostenaufwand für die Fertigung solcher Konditionierungskammern weiter reduziert. Nicht zuletzt ist die monolithische Ausbildung von zwei oder mehr Kammerwandungen ein Vorteil, da eine hundertprozentige Dichtigkeit sowie eine sehr gut vorhersagbare mechanische Verformbarkeit gegeben ist. Nicht zuletzt sind die Materialien für die Kammerwandungen vorzugsweise aus einem autoklavierbaren Material ausgebildet, sodass die Kammerwandungen und damit die Konditionierungskammer sterilisierbar und damit mehrfach verwendbar sind. It is also advantageous if, in a conditioning chamber according to the invention, at least two chamber walls, in particular all chamber walls, are monolithic. For example, the conditioning chamber can be manufactured as an injection-molded part using a thermoplastic and thus made available in one piece. This allows particularly simple production, for example by injection molding, but also by 3D printing or other constructive processes. In particular, a subtractive process (CNC milling) from a plastic block (PEEK) can be used here. The monolithic design of the chamber walls also allows the use of identical materials, which further reduces the cost of manufacturing such conditioning chambers. Last but not least, the monolithic design of two or more chamber walls is an advantage, as it ensures 100% tightness and very predictable mechanical deformability. Last but not least, the materials for the chamber walls are preferably made of an autoclavable material, so that the chamber walls and thus the conditioning chamber can be sterilized and thus used multiple times.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Konditionierungssystem für eine Konditionierung von Gewebezellen in einer Gewebematrix, aufweisend eine Aufnahmefläche zur Aufnahme und Positionierung wenigstens einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer. Weiter ist wenigstens ein Druckkraft-Aktor vorgesehen zur Einbringung einer Druckkraft in die wenigstens eine Kraftaufnahmefläche der Konditionierungskammer. Ein solches Konditionierungssystem bringt die gleichen Vorteile mit sich, wie sie ausführlich mit Bezug auf eine erfindungsgemäße Konditionierungskammer erläutert worden sind. Vorzugsweise sind zwei oder mehr Druckkraft-Aktoren, zwei oder mehr Medienanschlüsse und/oder zwei oder mehr Sensoranschlüsse vorgesehen, wie dies bereits mit Bezug auf die Konditionierungskam- mern näher erläutert worden ist. Weitere Vorteile bringt es mit sich, wenn bei einem erfindungsgemäßen Konditionierungssystem der wenigstens eine Druckkraft-Aktor eine der folgenden Ausbildungen aufweist: A further subject of the present invention is a conditioning system for conditioning tissue cells in a tissue matrix, having a receiving surface for receiving and positioning at least one conditioning chamber according to the invention. Furthermore, at least one pressure force actuator is provided for introducing a pressure force into the at least one force receiving surface of the conditioning chamber. Such a conditioning system brings with it the same advantages as have been explained in detail with reference to a conditioning chamber according to the invention. Preferably, two or more pressure force actuators, two or more media connections and/or two or more sensor connections are provided, as has already been explained in more detail with reference to the conditioning chambers. Further advantages are achieved if, in a conditioning system according to the invention, the at least one pressure force actuator has one of the following configurations:
- Pneumatik, - Pneumatics,
- Hydraulik, - Hydraulics,
- Elektrisch, mit oder ohne Getriebe. - Electric, with or without gearbox.
Bei der voranstehenden Aufzählung handelt es sich um eine nicht abschließende Liste. Vorzugsweise sind alle Druckkraft-Aktoren des Konditionierungssystems identisch oder im Wesentlichen identisch ausgebildet. Auch komplexere oder andersartige Druckkraft-Aktoren, beispielsweise Piezo-Druckkraft-Aktoren, sind grundsätzlich denkbar. Vorzugsweise sind darüber hinaus die verwendeten Druckkraft-Aktoren mit einer linearen Druckkrafterzeugung zur Verfügung gestellt. The above list is not exhaustive. Preferably, all pressure force actuators of the conditioning system are identical or essentially identical. More complex or different pressure force actuators, such as piezo pressure force actuators, are also conceivable in principle. In addition, the pressure force actuators used are preferably provided with a linear pressure force generation.
Vorteilhaft ist es weiter, wenn bei einem erfindungsgemäßen Konditionierungssystem für jeden Druckkraft-Aktor ein mechanisches Widerlager ausgebildet ist, für eine Aufnahme der durch die Konditionierungskammer geführten Druckkraft. Damit kann eine Kontaktierung und damit eine Aufnahme des durch die Konditionierungskammern hindurchgeleiteten Druckkraft über den genannten und erläuterten Abstützabschnitt gewährleistet werden. Die mechanischen Widerlager können dabei fest oder einstellbar ausgebildet sein. Eine mögliche Einstellbarkeit kann zum Beispiel durch einen Gewindebolzen oder eine anders geartete Translationslagerung mit einem Feststellmechanismus zur Verfügung gestellt sein. It is also advantageous if, in a conditioning system according to the invention, a mechanical abutment is formed for each pressure force actuator to absorb the pressure force passed through the conditioning chamber. This ensures contact and thus absorption of the pressure force passed through the conditioning chambers via the support section mentioned and explained. The mechanical abutments can be fixed or adjustable. Possible adjustability can be provided, for example, by a threaded bolt or another type of translation bearing with a locking mechanism.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Konditionierungsverfahren für eine Konditionierung von Gewebekonstrukten in einem erfindungsgemäßen Konditionierungssystem, aufweisend die folgenden Schritte: Furthermore, the present invention relates to a conditioning method for conditioning tissue constructs in a conditioning system according to the invention, comprising the following steps:
- Einbringen eines Zellgerüsts in das Kammervolumen der Konditionierungskammer, - Introduction of a cell scaffold into the chamber volume of the conditioning chamber,
- Anschließen des wenigstens einen Druckkraft-Aktors an die Konditionierungskammer, - Aufbringen einer Druckkraft mittels des wenigstens einen Druckkraft- Aktors. - Connecting the at least one pressure force actuator to the conditioning chamber, - Applying a compressive force by means of the at least one compressive force actuator.
Ein erfindungsgemäßes Konditionierungsverfahren bringt die gleichen Vorteile mit sich, wie sie ausführlich mit Bezug auf ein erfindungsgemäßes Konditionierungssystem sowie mit Bezug auf eine erfindungsgemäße Konditionierungskammer erläutert worden sind. Vorzugsweise erfolgt die Kontrolle der einzelnen Schritte in überwachter, gesteuerter und/oder geregelter Weise. Insbesondere kann ein Regeln der Versorgung, ein Regeln der Zielerreichung, beispielsweise der Härte, der Größe oder des Widerstandes des Gewebekonstruktes, zur Verfügung gestellt sein. Auch die Sterilität kann überwacht werden, indem beispielsweise Bakterienwachstum durch ein bildgebendes Verfahren oder zum Beispiel durch die Messung eines erhöhten CO2-Ausstoßes bzw. O2-Verbrauches erkannt werden kann. A conditioning method according to the invention brings with it the same advantages as have been explained in detail with reference to a conditioning system according to the invention and with reference to a conditioning chamber according to the invention. The individual steps are preferably controlled in a monitored, controlled and/or regulated manner. In particular, regulation of the supply, regulation of the achievement of the target, for example the hardness, size or resistance of the tissue construct, can be provided. Sterility can also be monitored, for example by detecting bacterial growth using an imaging method or, for example, by measuring increased CO2 emissions or O2 consumption.
Auch vorteilhaft ist es, wenn bei einem erfindungsgemäßen Konditionierungsverfahren die aufgebrachte Druckkraft variiert wird. Diese Variation kann über die Zeit erfolgen, zum Beispiel in kontrollierter, definierter, frequenzbehafteter oder anderweitig aufgebrachter Weise. Alle Druckkräfte können dabei identisch oder unterschiedlich variiert sein. Auch können für unterschiedliche Seiten der Konditionierungskammer unterschiedliche oder identische Druckkräfte eingesetzt werden. It is also advantageous if the applied pressure force is varied in a conditioning method according to the invention. This variation can take place over time, for example in a controlled, defined, frequency-based or other manner. All pressure forces can be identical or varied differently. Different or identical pressure forces can also be used for different sides of the conditioning chamber.
Darüber hinaus ist es von Vorteil, wenn bei einem erfindungsgemäßen Konditionierungsverfahren für das Anschließen des Druckkraft-Aktors an die Konditionierungskammer der Druckkraft-Aktor in eine die Kraftaufnahmefläche kontaktierende Position bewegt wird und anschließend eine Druckkraft aufgebracht wird, für eine Verformung dieser Kammerwandung bis zum Kontakt zwischen dem Zellgerüst im Kammervolumen und der Kraftübergabefläche. Darunter ist ein Verformen bis zum ersten Widerstand zu verstehen, also bis das Zellgerüst im Inneren des Kammervolumens kontaktiert wird. Dies kann auch als Anfahren einer Startposition für den anschließend startenden Konditionierungsschritt verstanden werden. Selbstverständlich sind auch Belastungspausen möglich, welche zum Beispiel durch das Lösen dieser Kontaktierung gewährleistet sind. Furthermore, it is advantageous if, in a conditioning method according to the invention for connecting the pressure force actuator to the conditioning chamber, the pressure force actuator is moved into a position that contacts the force absorption surface and then a pressure force is applied to deform this chamber wall until contact is made between the cell structure in the chamber volume and the force transfer surface. This means deformation until the first resistance is reached, i.e. until the cell structure inside the chamber volume is contacted. This can also be understood as moving to a starting position for the conditioning step that starts afterwards. Of course, breaks in loading are also possible, which are ensured, for example, by releasing this contact.
Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung, in der unter Bezugnahme auf die Zeichnungen Ausführungsbeispiele der Erfindung im Einzelnen beschrieben sind. Dabei können die in den Ansprüchen und in der Beschreibung erwähnten Merkmale jeweils einzeln für sich oder in beliebiger Kombination erfindungswesentlich sein. Es zeigen schematisch: Further advantages, features and details of the invention emerge from the following description, in which embodiments of the invention are described in detail with reference to the drawings. The The features mentioned in the claims and in the description are essential to the invention, either individually or in any combination. They show schematically:
Fig. 1 eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Konditionierungskammer, Fig. 1 shows an embodiment of a conditioning chamber according to the invention,
Fig. 2 die Ausführungsform der Figur 1 in einer anderen Perspektive, Fig. 2 the embodiment of Figure 1 in a different perspective,
Fig. 3 die Ausführungsform der Figuren 1 und 2 in einer anderen Perspektive, Fig. 3 the embodiment of Figures 1 and 2 in a different perspective,
Fig. 4 die Ausführungsform der Figuren 1 bis 3 in einer anderen Perspektive, Fig. 4 the embodiment of Figures 1 to 3 in a different perspective,
Fig. 5 die Ausführungsform der Figuren 1 bis 4 in Explosionsdarstellung, Fig. 5 the embodiment of Figures 1 to 4 in exploded view,
Fig. 6 der Deckel der Ausführungsform zur Figur 7, Fig. 6 the cover of the embodiment of Figure 7,
Fig. 7 die Ausführungsformen der Figuren 1 bis 4 mit Deckel während des Aufsetzens, Fig. 7 the embodiments of Figures 1 to 4 with lid during installation,
Fig. 8 eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Konditionierungssystems, Fig. 8 shows an embodiment of a conditioning system according to the invention,
Fig. 9 eine Teildarstellung des Konditionierungssystems der Figur 8. Fig. 9 is a partial view of the conditioning system of Figure 8.
Die Figuren 1 bis 4 zeigen in unterschiedlichen Perspektiven einen Teil einer Konditionierungskammer 10. Diese kann anschließend noch mit einem Deckel und einer Unterseite verschlossen werden, wie dies später noch erläutert wird. Die Konditionierungskammer 10 ist hier im Wesentlichen würfelförmig dargestellt und weist in einem Grundkörper vier Kammerwandungen 20 auf. Diese vier Kammerwandungen 20 definieren einen Hohlraum, welcher hier als Kammervolumen 30 zu erkennen ist. Figures 1 to 4 show a portion of a conditioning chamber 10 from different perspectives. This can then be closed with a lid and a bottom, as will be explained later. The conditioning chamber 10 is shown here essentially as a cube and has four chamber walls 20 in a base body. These four chamber walls 20 define a hollow space, which can be seen here as chamber volume 30.
Zwei dieser Kammerwandungen 20 sind dabei für die Einbringung einer Druckkraft DK ausgestaltet. Dabei handelt es sich in Figur 1 um die beiden nach rechts zeigenden Kammerwandungen 20, welche entsprechend auf ihrer Außenseite 22 die Kraftaufnahmeflächen 42 der Kraftübertragungsabschnitte 40 aufweisen. Erfolgt nun das Einbringen von Druckkräften DK auf diese Kraftaufnahmeflächen 42, erfolgt eine Verformung der als Materialschwächungen 52 ausgebildeten, linear ausgerichteten Verformungsabschnitte 50. Damit werden diese Kraftübertragungsabschnitte in das Kammervolumen 30 hineingeschoben unter der elastischen Verformung dieser Verformungsabschnitte 50. Dies geschieht bei ebener Ausbildung der Kraftübertragungsabschnitte 40. Sobald ein in den Figuren 1 bis 4 nicht näher dargestelltes Zellgerüst 200 erreicht wird, erfolgt die Weitergabe der eingebrachten Druckkräfte DK über die Kraftübergabeflächen 44 auf der Innenseite 24 der jeweiligen Kammerwandung 20. Two of these chamber walls 20 are designed for the introduction of a pressure force DK. In Figure 1, these are the two chamber walls 20 pointing to the right, which have the force absorption surfaces 42 of the force transmission sections 40 on their outer side 22. If the When compressive forces DK are applied to these force-absorbing surfaces 42, the linearly aligned deformation sections 50, which are designed as material weakenings 52, are deformed. These force-transmitting sections are thus pushed into the chamber volume 30 under the elastic deformation of these deformation sections 50. This occurs when the force-transmitting sections 40 are flat. As soon as a cell framework 200 (not shown in detail in Figures 1 to 4) is reached, the introduced compressive forces DK are passed on via the force-transfer surfaces 44 on the inner side 24 of the respective chamber wall 20.
Um die eingebrachten Druckkräfte DK auch abstützen zu können, sind an den beiden gegenüberliegenden, in den Figuren 1 und 2 jeweils nach links ausgerichteten Kammerwandungen 20, die beiden Abstützabschnitte 60 vorgesehen, welche, wie später noch erläutert, mit Widerlagern 130 Zusammenwirken können. In order to be able to support the introduced compressive forces DK, the two support sections 60 are provided on the two opposite chamber walls 20, each oriented to the left in Figures 1 and 2, which, as explained later, can interact with abutments 130.
Darüber hinaus zeigen die Figuren 1 bis 4 laschenartige Fortsätze als Befestigungslasche 27 auf der Unterseite der Konditionierungskammer 10. Hier können transparente oder glasartige Kammerwandungen 20 angeklebt werden, um einen Bio-Sen- sor 70 für einen Bio-Sensorabschnitt 26 zur Verfügung zu stellen. Auch Kraft-Sensor- abschnitte 28 können hier vorgesehen sein oder in die seitlichen Kammerwandungen 20 integriert werden. In addition, Figures 1 to 4 show tab-like extensions as fastening tabs 27 on the underside of the conditioning chamber 10. Transparent or glass-like chamber walls 20 can be glued here in order to provide a bio-sensor 70 for a bio-sensor section 26. Force sensor sections 28 can also be provided here or integrated into the side chamber walls 20.
Die Figur 5 zeigt in Explosionsdarstellung eine Montagesituation. Bei dieser ist bereits auf der Unterseite eine Glaskammerwandung aufgeklebt und damit die Konditionierungskammer 10 von der Unterseite geschlossen. Um das Kammervolumen zu füllen, wird hier das Zellgerüst 200 zum Beispiel bereits mit integrierten Gewebezellen eingebracht und anschließend das Kammervolumen 30 verschlossen. Das Verschließen erfolgt durch Aufsetzen eines Bio-Sensorabschnitts 26 in Form einer Glasscheibe und das hermetische Verschließen mit einer als Deckel ausgebildeten Kammerwandung 20. Mit einem zentralen Einsatz kann ein Zugang zu hinter dem Bio- Sensorabschnitt 26 angeordneten Bio-Sensoren 70 zur Verfügung gestellt werden. Die Figuren 6 und 7 zeigen die Möglichkeit einer Medienversorgung des Kammervolumens 30. Medienanschlüsse 90 sind hier mit einer Medienzufuhr 92 und einer Medienabfuhr 94 ausgestattet, welche mit entsprechenden Materialschwächungen 52 der Verformungsabschnitte 50 korrelieren und in diese, wie dies die Figur 7 zeigt, hineinragt. Die Figur 7 zeigt dabei einen Zustand während des Verschließens. Nach vollständigem Verschluss sind selbstverständlich die Medienanschlüsse 90 nur noch von der Außenseite erkennbar und zugänglich. Figure 5 shows an exploded view of an assembly situation. In this case, a glass chamber wall is already glued to the underside, thus closing the conditioning chamber 10 from the underside. In order to fill the chamber volume, the cell framework 200, for example, is already introduced with integrated tissue cells and the chamber volume 30 is then closed. The closing is carried out by placing a bio-sensor section 26 in the form of a glass pane and hermetically sealing it with a chamber wall 20 designed as a lid. With a central insert, access to bio-sensors 70 arranged behind the bio-sensor section 26 can be provided. Figures 6 and 7 show the possibility of supplying media to the chamber volume 30. Media connections 90 are equipped here with a media supply 92 and a media discharge 94, which correlate with corresponding material weakenings 52 of the deformation sections 50 and, as shown in Figure 7, Figure 7 shows a state during the closing process. After complete closure, the media connections 90 are of course only visible and accessible from the outside.
Die Figur 8 zeigt schematisch einen Aufbau eines Konditionierungssystems 100. Die Figur 9 zeigt die entsprechende Darstellung nach der Aufnahme im Detail an der Aufnahmefläche 120. Sobald also die Konditionierungskammer 10 mit den Gewebezellen und dem Zellgerüst 200 gefüllt und verschlossen worden ist, kann sie auf der Aufnahmefläche 120 in der Situation gemäß der Figuren 8 und 9 platziert werden. Über die Widerlager 130 ist die Position vorgegeben. Anschließend kann für das Konditionierungsverfahren ein Anfahren der Druckkraft-Aktoren 110, in dieser Ausführungsform des Konditionierungssystems als Hydraulik- oder Pneumatik-Aktoren ausgebildet, erfolgen. Die Druckkraft-Aktoren 110 fahren in Kontakt mit der Außenseite 22 der Kammerwandungen 20 mit den Kraftübertragungsabschnitten 40 und können dann in gezielter und kontrollierter Weise zur mechanischen Stimulation der Gewebezellen die Druckkräfte DK in bidirektionaler Weise einbringen. Figure 8 shows a schematic structure of a conditioning system 100. Figure 9 shows the corresponding representation after recording in detail on the recording surface 120. As soon as the conditioning chamber 10 has been filled with the tissue cells and the cell framework 200 and closed, it can be placed on the recording surface 120 in the situation according to Figures 8 and 9. The position is predetermined via the abutments 130. The pressure force actuators 110, designed as hydraulic or pneumatic actuators in this embodiment of the conditioning system, can then be started up for the conditioning process. The pressure force actuators 110 move into contact with the outside 22 of the chamber walls 20 with the force transmission sections 40 and can then introduce the pressure forces DK in a bidirectional manner in a targeted and controlled manner for the mechanical stimulation of the tissue cells.
Die voranstehende Erläuterung beschreibt die vorliegende Erfindung ausschließlich im Rahmen von Beispielen. Selbstverständlich können einzelne Merkmale, sofern technisch sinnvoll, frei miteinander kombiniert werden, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen. The above explanation describes the present invention exclusively within the framework of examples. Of course, individual features can be freely combined with one another, provided they are technically expedient, without departing from the scope of the present invention.
Bezugszeichenliste List of reference symbols
10 Konditionierungskammer10 Conditioning chamber
20 Kammerwandung 20 Chamber wall
22 Außenseite 22 Outside
24 Innenseite 24 Inside
26 Bio-Sensorabschnitt 26 Bio-sensor section
27 Befestigungslasche 27 Fastening tab
28 Kraft-Sensorabschnitt 28 Force sensor section
30 Kammervolumen 30 chamber volume
40 Kraftübertragungsabschnitt40 Power transmission section
42 Kraftaufnahmefläche 42 force absorption area
44 Kraftübergabefläche 44 Power transfer area
50 Verformungsabschnitt 50 Deformation section
52 Materialschwächung 52 Material weakening
60 Abstützabschnitt 60 Support section
70 Bio-Sensor 70 Bio-Sensor
80 Kraft-Sensor 80 force sensor
90 Medienanschluss 90 Media connection
92 Medienzufuhr 92 Media supply
94 Medienabfuhr 94 Media collection
100 Konditionierungssystem 100 Conditioning system
110 Druckkraft-Aktor 110 Pressure force actuator
120 Aufnahmefläche 120 recording area
130 Widerlager 130 abutments
200 Zellgerüst 200 Cell scaffold
DK Druckkraft DK compressive force

Claims

Patentansprüche Patent claims
1 . Konditionierungskammer (10) für eine Konditionierung von Gewebekonstrukten, aufweisend Kammerwandungen (20), welche ein Kammervolumen (30) zur Aufnahme eines Zellgerüsts (200) umschließen, wobei wenigstens eine der Kammerwandungen (20) einen Kraftübertragungsabschnitt (40) aufweist mit einer Kraftaufnahmefläche (42) auf der Außenseite (22) dieser Kammerwandung (20) zur Aufnahme einer Druckkraft (DK) von einem Druckkraft-Aktor (110) und eine Kraftübergabefläche (44) auf der Innenseite (24) dieser Kammerwandung (20) zur Übergabe der aufgenommenen Druckkraft (DK) an ein in dem Kammervolumen (30) aufnehmbares Zellgerüst (200), wobei weiter diese wenigstens eine Kammerwandung (20) separat vom Kraftübertragungsabschnitt (40) zumindest einen Verformungsabschnitt (50) aufweist für eine elastische Verformung bei Einwirkung der Druckkraft (DK) auf den Kraftübertragungsabschnitt (40). 1. Conditioning chamber (10) for conditioning tissue constructs, comprising chamber walls (20) which enclose a chamber volume (30) for receiving a cell scaffold (200), wherein at least one of the chamber walls (20) has a force transmission section (40) with a force absorption surface (42) on the outside (22) of this chamber wall (20) for receiving a compressive force (DK) from a compressive force actuator (110) and a force transfer surface (44) on the inside (24) of this chamber wall (20) for transferring the absorbed compressive force (DK) to a cell scaffold (200) that can be received in the chamber volume (30), wherein this at least one chamber wall (20) further has, separately from the force transmission section (40), at least one deformation section (50) for elastic deformation when the compressive force (DK) acts on the force transmission section (40).
2. Konditionierungskammer (10) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kraftübertragungsabschnitt (40), insbesondere die wenigstens eine Kammerwandung (20) mit dem Kraftübertragungsabschnitt (40), vorzugsweise alle Kammerwandungen (20), eine ebene oder im Wesentlichen ebene Erstreckung aufweisen. 2. Conditioning chamber (10) according to claim 1, characterized in that the force transmission section (40), in particular the at least one chamber wall (20) with the force transmission section (40), preferably all chamber walls (20), have a flat or substantially flat extension.
3. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für den wenigstens einen Kraftübertragungsabschnitt (40) wenigstens zwei separate Verformungsabschnitte (50), insbesondere auf unterschiedlichen Seiten des Kraftübertragungsabschnitts (40) angeordnet sind. 3. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that for the at least one force transmission section (40) at least two separate deformation sections (50) are arranged, in particular on different sides of the force transmission section (40).
4. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Verformungsabschnitt (50) eine Materialschwächung (52) dieser wenigstes einen Kammerwandung (20) aufweist, insbesondere mit einer linearen oder im Wesentlichen linearen Erstreckung. 4. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that the deformation section (50) has a material weakening (52) of this at least one chamber wall (20), in particular with a linear or substantially linear extension.
5. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens zwei Kammerwandungen (20) Kraftübertragungsabschnitte (40) und Verformungsabschnitte (50) aufweisen, wobei diese Kammerwandungen (20) winklig zueinander angeordnet sind.5. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least two chamber walls (20) have force transmission sections (40) and deformation sections (50), wherein these chamber walls (20) are arranged at an angle to one another.
6. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kammerwandung (20) gegenüber der wenigstens einen Kammerwandung (20) mit dem Kraftübertragungsabschnitt (40) einen Abstützabschnitt (60) aufweist für ein Abstützen der eingebrachten Druckkraft (DK) von einem im Kammervolumen (30) aufgenommenen Zellgerüst (200). 6. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that a chamber wall (20) opposite the at least one chamber wall (20) with the force transmission section (40) has a support section (60) for supporting the introduced compressive force (DK) of a cell framework (200) accommodated in the chamber volume (30).
7. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der Kammerwandungen (20) einen Bio-Sensorabschnitt (26) aufweist mit einem Bio-Sensor (70) für eine Erfassung wenigstens eines Bio-Parameters der Zellen auf einem in dem Kammervolumen (30) aufgenommenen Zellgerüst (200), insbesondere für eine Erfassung wenigstens eines der folgenden Parameter: 7. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the chamber walls (20) has a bio-sensor section (26) with a bio-sensor (70) for detecting at least one bio-parameter of the cells on a cell scaffold (200) accommodated in the chamber volume (30), in particular for detecting at least one of the following parameters:
- Sauerstoffkonzentration - Oxygen concentration
- Kohlenstoffdioxidkonzentration - Carbon dioxide concentration
- pH Wert - PH value
8. Konditionierungskammer (10) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Bio-Sensorabschnitt (26) wenigstens abschnittsweise transparent ausgebildet ist. 8. Conditioning chamber (10) according to claim 7, characterized in that the bio-sensor section (26) is at least partially transparent.
9. Konditionierungskammer (10) nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der Kammerwandungen (20) eine Befestigungslasche (27) aufweist für eine Befestigung des Bio-Sensorabschnitts 9. Conditioning chamber (10) according to one of claims 7 or 8, characterized in that at least one of the chamber walls (20) has a fastening tab (27) for fastening the bio-sensor section
10. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der Kammerwandungen (20) einen Kraft-Sensorabschnitt (28) aufweist mit einem Kraft-Sensor (80) zur Erfassung der in den wenigstens einen Kraftübertragungsabschnitt (40) eingebrachten Druckkraft (DK). 10. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the chamber walls (20) has a force sensor section (28) with a force sensor (80) for detecting the compressive force (DK) introduced into the at least one force transmission section (40).
11 . Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der Kammerwandungen (20) einen Medienanschluss (90), insbesondere mit zumindest einer Medienzufuhr (92) und zumindest einer Medienabfuhr (94), aufweist. 11. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the chamber walls (20) has a media connection (90), in particular with at least one media supply (92) and at least one media discharge (94).
12. Konditionierungskammer (10) nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Medienanschluss (90) örtlich mit dem wenigstens einen Verformungsabschnitt (50) korreliert, so dass zumindest ein Teil des Medienanschlusses (90) in den Verformungsabschnitt (50) hineinragt. 12. Conditioning chamber (10) according to claim 11, characterized in that the media connection (90) is locally correlated with the at least one deformation section (50), so that at least a part of the media connection (90) projects into the deformation section (50).
13. Konditionierungskammer (10) nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens zwei Kammerwandungen (20), insbesondere alle Kammerwandungen (20), monolithisch ausgebildet sind. 13. Conditioning chamber (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least two chamber walls (20), in particular all chamber walls (20), are monolithic.
14. Konditionierungssystem (100) für eine Konditionierung von Gewebekonstrukten, aufweisend eine Aufnahmefläche (120) zur Aufnahme und Positionierung wenigstens einer Konditionierungskammer (10) mit den Merkmalen eines der Ansprüche 1 bis 13, wenigstens einen Druckkraft-Aktor (110) zur Einbringung einer Druckkraft (DK) in die wenigstens eine Kraftaufnahmefläche (42) der Konditionierungskammer (10). 14. Conditioning system (100) for conditioning tissue constructs, comprising a receiving surface (120) for receiving and positioning at least one conditioning chamber (10) with the features of one of claims 1 to 13, at least one pressure force actuator (110) for introducing a pressure force (DK) into the at least one force receiving surface (42) of the conditioning chamber (10).
15. Konditionierungssystem (100) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine Druckkraft-Aktor (110) eine der folgenden Ausbildungen aufweist: 15. Conditioning system (100) according to claim 14, characterized in that the at least one pressure force actuator (110) has one of the following configurations:
- Pneumatik - Pneumatics
- Hydraulik - Hydraulics
Elektrisch, mit oder ohne Getriebe Electric, with or without gearbox
16. Konditionierungssystem (100) nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass für jeden Druckkraft-Aktor (110) ein mechanisches Widerlager (130) ausgebildet ist für eine Aufnahme der durch die Konditionierungskammer (10) geführten Druckkraft (DK). 16. Conditioning system (100) according to one of claims 14 or 15, characterized in that for each pressure force actuator (110) a mechanical abutment (130) is formed for receiving the pressure force (DK) guided through the conditioning chamber (10).
17. Konditionierungsverfahren für eine Konditionierung von Gewebekonstrukten in einem Konditionierungssystem (100) mit den Merkmalen eines der Ansprüche 14 bis 16, aufweisend die folgenden Schritte: 17. Conditioning method for conditioning tissue constructs in a conditioning system (100) having the features of one of claims 14 to 16, comprising the following steps:
- Einbringen eines Zellgerüsts (200) in das Kammervolumen (30) der Konditionierungskammer (10), - introducing a cell scaffold (200) into the chamber volume (30) of the conditioning chamber (10),
- Anschließen des wenigstens einen Druckkraft-Aktors (110) an die Konditionierungskammer (10), - connecting the at least one pressure force actuator (110) to the conditioning chamber (10),
- Aufbringen einer Druckkraft (DK) mittels des wenigstens einen Druckkraft-Aktors (110). - Applying a compressive force (DK) by means of the at least one compressive force actuator (110).
18. Konditionierungsverfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die aufgebrachte Druckkraft (DK) variiert wird. 18. Conditioning method according to claim 17, characterized in that the applied compressive force (DK) is varied.
19. Konditionierungsverfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass für das Anschließen des Druckkraft-Aktors (110) an die Konditionierungskammer (10) der Druckkraft-Aktor (110) in eine die Kraftaufnahmefläche (42) kontaktierende Position bewegt wird und anschließend eine Druckkraft (DK) aufgebracht wird für eine Verformung dieser Kammerwandung (20) bis zum Kontakt zwischen dem Zellgerüst (200) im Kammervolumen (30) und der Kraftübergabefläche (44). 19. Conditioning method according to one of claims 17 or 18, characterized in that for connecting the pressure force actuator (110) to the conditioning chamber (10), the pressure force actuator (110) is moved into a position contacting the force receiving surface (42) and then a pressure force (DK) is applied for a deformation of this chamber wall (20) until contact is made between the cell framework (200) in the chamber volume (30) and the force transfer surface (44).
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