WO2024075815A1 - 8-ヒドロキシキノリン化合物及びその用途 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an 8-hydroxyquinoline compound and its uses.
- the number of heart failure patients is rapidly increasing worldwide, and in the United States, it is expected to reach 8 million by 2030. In Japan, the number of patients with severe heart failure is also steadily increasing due to an aging population and an increase in the survival rate of heart diseases that were previously life-saving. Furthermore, it is noteworthy that the life prognosis for heart failure patients is about the same as that of cancer patients.
- OM Omecamtiv mecarbil
- OM a direct cardiac myosin activator recently developed, can directly enhance myocardial contractility without increasing intracellular calcium concentration, and in phase 3 clinical trials it was shown to extend the time until the onset of heart failure without worsening prognosis, but concerns remain about its administration to patients with ischemic heart failure.
- MLC2 myosin regulatory light chain 2
- the objective of the present invention is to provide a cMLCK activator that can activate cardiac-specific myosin regulatory light chain kinase (cMLCK), which is specifically expressed in cardiomyocytes, and increase the phosphorylation of its specific substrate, myosin regulatory light chain (MLC2), thereby enhancing myocardial contractility without increasing cellular calcium concentration.
- cMLCK cardiac-specific myosin regulatory light chain kinase
- MLC2 myosin regulatory light chain
- the inventors have conducted intensive research to solve the above problems.
- the inventors succeeded in synthesizing an 8-hydroxyquinoline compound having a specific structure, and discovered that this compound can be a compound that can be suitably used as a cMLCK activator. They also discovered that compounds related to this 8-hydroxyquinoline compound can also be compounds that can be suitably used as cMLCK activators.
- the present invention was completed based on these findings.
- R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents a hydrogen atom, R 7 CO-, or a heteroaryl group
- R3 represents a hydrogen atom.
- R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded via --CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 -- to form a ring.
- X represents -CH or a nitrogen atom
- R8 represents a hydrogen atom, an aryl C1-6 alkyl group, or an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
- Item 2. A pharmaceutical composition for treating heart disease, comprising the cMLCK activator according to Item 1.
- Item 3. The pharmaceutical composition according to Item 2, which is used as a therapeutic agent for heart failure.
- Item 4. Item 3.
- Item 5. Item 3.
- Item 6. Item 3.
- the pharmaceutical composition according to Item 2 which is used as a cardiac function improving drug.
- Item 7. The pharmaceutical composition according to claim 2, which is used to promote the construction of a sarcomere structure.
- Item 8. The following formula (Ia) (Wherein, R 1a represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or an aryl C 2-6 alkynyl group.
- R 2a represents R 7a CO— or a thiazolyl group
- R3a represents a hydrogen atom
- R 7a represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded via --CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 -- to form a ring.
- X represents a nitrogen atom
- R8 represents an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group.
- R 4a represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R 5a represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R 6a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- Item 9. For producing a cMLCK activator, The following formula (1) (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents a hydrogen atom, R 7 CO-, or a heteroaryl group
- R3 represents a hydrogen atom.
- R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded, via -CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 - to form a ring.
- X represents -CH or a nitrogen atom
- R8 represents a hydrogen atom, an aryl C1-6 alkyl group, or an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
- R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents a hydrogen atom, R 7 CO-, or a heteroaryl group;
- R3 represents a hydrogen atom.
- R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded, via -CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 - to form a ring.
- X represents -CH or a nitrogen atom
- R8 represents a hydrogen atom, an aryl C1-6 alkyl group, or an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a subject in need of activation of cMLCK.
- Item 2A Item 13.
- a method for treating a heart disease comprising administering or having a subject with a heart disease ingest the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1.
- Item 3A Item 13.
- a method for treating heart failure comprising administering or having a subject with heart failure ingest the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1.
- Item 4A Item 13.
- a method for cardiac intensification comprising administering or having a subject in need of cardiac intensification ingest the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1.
- Item 5A Item 13.
- a method for enhancing myocardial contractility comprising administering or ingesting the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1 to a subject in need of enhancement of myocardial contractility.
- Item 13 A method for improving cardiac function, comprising administering or having a subject in need of such improvement ingest the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1.
- a method for promoting the formation of a sarcomere structure comprising administering or ingesting the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, to a subject in need of promotion of the formation of a sarcomere structure.
- Item 1B A method for promoting the formation of a sarcomere structure, comprising administering or ingesting the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, to a subject in need of promotion of the formation of a sarcomere structure.
- R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents a hydrogen atom, R 7 CO-, or a heteroaryl group;
- R3 represents a hydrogen atom.
- R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded, via -CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 - to form a ring.
- X represents -CH or a nitrogen atom
- R8 represents a hydrogen atom, an aryl C1-6 alkyl group, or an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- Item 2B Item 2. The 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 for use as a pharmaceutical composition for treating heart disease.
- Item 3B Item 2.
- Item 4B Item 2.
- Item 2. The 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, for use as a myocardial contractility enhancing drug.
- Item 6B. Item 2.
- Item 2. Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating heart disease.
- Item 2. Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 for the manufacture of a medicament for treating heart failure.
- Item 1 Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 for the manufacture of a cardiac stimulant.
- Item 5C Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 for the manufacture of a drug for enhancing myocardial contractility.
- Item 6C Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 for the manufacture of a cardiac function improving drug.
- Item 7C Item 2.
- R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents a hydrogen atom, R 7 CO-, or a heteroaryl group
- R3 represents a hydrogen atom.
- R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded via --CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 -- to form a ring.
- X represents -CH or a nitrogen atom
- R8 represents a hydrogen atom, an aryl C1-6 alkyl group, or an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof as a cMLCK activator.
- Item 2D Item 2. Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof according to Item 1 as a pharmaceutical composition for treating heart disease.
- Item 3D Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, as a therapeutic agent for heart failure.
- Item 4D Item 2.
- Item 5D Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof as a cardiac inotropic agent.
- Item 5D Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, as an agent for enhancing myocardial contractility.
- Item 6D Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, as a cardiac function improving drug.
- Item 7D Use of the 8-hydroxyquinoline compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to Item 1, as a composition for promoting construction of a sarcomere structure.
- an 8-hydroxyquinoline compound represented by the above general formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate of these can be provided which activates cMLCK and increases the phosphorylation of its specific substrate, myosin regulatory light chain (MLC2), thereby enhancing myocardial contractility without increasing cellular calcium concentration.
- the cMLCK activator of the present invention can be a pharmaceutical composition for treating cardiac diseases that is effective as a therapeutic agent for heart failure, a cardiotonic agent, a drug for enhancing myocardial contractility, a drug for improving cardiac function, etc.
- the cMLCK activator of the present invention can promote the construction of a sarcomere structure.
- FIG. 1 shows the results of comparing the cMLCK activity of Synthesis Examples 64 to 66 with the cMLCK activity of Synthesis Example 1.
- FIG. 1 shows the results of comparing the cMLCK activity of LEU-1128, Synthesis Examples 84 and 85 with the cMLCK activity of Synthesis Example 1 (top), and the results of comparing the cMLCK activity of Synthesis Examples 86 and 87 with the cMLCK activity of Synthesis Example 1 (bottom).
- FIG. 1 shows the results of comparing the cMLCK activity of Synthesis Examples 64 to 66 with the cMLCK activity of Synthesis Example 1.
- FIG. 1 shows the results of comparing the cMLCK activity of LEU-1128, Synthesis Examples 84 and 85 with the cMLCK activity of Synthesis Example 1 (top), and the results of comparing the cMLCK activity of Synthesis Examples 86 and 87 with the cMLCK activity of Synthesis Example 1 (bottom).
- FIG. 1 shows the reaction rates of 8-hydroxyquinoline compounds (8HQ compounds) (LEU-1142 and LEU-1170).
- FIG. 1 shows phosphorylation of MLC2v by 8HQ compounds (LEU-1142 and LEU-1170).
- FIG. 1 shows the concentration dependence of the cMLCK activation effect of 8HQ compounds (LEU-1142 and LEU-1170).
- FIG. 1 shows the specificity of 8HQ compounds (LEU-1142 and LEU-1170) for smooth muscle-type MLCK (smMLCK).
- FIG. 1 shows the specificity of 8HQ compounds (LEU-1142 and LEU-1170) for skeletal muscle-type MLCK (skMLCK).
- FIG. 1 shows the results of measuring the contraction rate, relaxation rate, and tension generated in established iPS cardiomyocytes (gene-corrected).
- FIG. 1 shows the results of measuring the concentration-dependent activation effect, specificity, and enzyme activity of LEU-1154.
- FIG. 1 shows the results of measuring the contraction rate, relaxation rate, and tension generated in iPS cardiomyocytes (gene-corrected) administered with LEU-1154.
- 8-hydroxyquinoline compounds or their pharma- ceutically acceptable salts or solvates may be simply referred to as "8-hydroxyquinoline compounds.”
- cMLCK activator of the present invention contains an 8-hydroxyquinoline compound.
- the 8-hydroxyquinoline compound is represented by the following general formula (I): (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are the same as above.) It is expressed as:
- R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents a hydrogen atom, R 7 CO-, or a heteroaryl group
- R3 represents a hydrogen atom.
- R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 1-6 alkylamino group, a C 3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C 3-8 cycloalkylamino group, a C 1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxindole ring.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded via -CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 - to form a ring.
- X represents -CH or a nitrogen atom
- R8 represents a hydrogen atom, an aryl C1-6 alkyl group, or an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
- R 1 represents an aryl group, a heterocyclic group, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group having an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R 2 represents R 7 CO- or a heteroaryl group;
- R3 represents a hydrogen atom.
- R7 represents a C1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C1-6 alkylamino group, a C3-8 cycloalkyl group which may contain an oxygen atom in the cycloalkyl ring, a C3-8 cycloalkylamino group, a C1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, a C3-8 cycloalkoxy group, a C1-3 alkoxy- C1-3 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a pyridyl group, or an amino group.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded via --CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 -- to form a ring.
- X represents a nitrogen atom
- R8 represents an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogen atom, or a sulfonyl group.
- R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
- R 1 represents an aryl group, a heterocyclic group, an aryl C 1-6 alkyl group, an aryl C 2-6 alkenyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group as a substituent.
- R2 represents R7CO- ;
- R3 represents a hydrogen atom.
- R7 represents a C1-6 alkyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group as a substituent, a C1-6 alkylamino group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group which may have an aryl group as a substituent, an aryl group, or an aryloxy group.
- R 2 and R 3 may be bonded to each other via the nitrogen atom to which they are bonded via -CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 - to form a ring.
- X represents a nitrogen atom
- R8 represents an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group.
- R4 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or a halogen atom.
- R5 represents a hydrogen atom or a nitro group.
- R6 represents a hydrogen atom.
- aryl groups are not particularly limited, but examples include phenyl groups, naphthyl groups, etc.
- heterocyclic groups include pyridyl groups, pyrimidyl groups, imidazolyl groups, quinolyl groups, azaindole groups, and chromenyl groups.
- the C1-6 alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group consisting of 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group, an n-pentyl group, a neopentyl group, an n-hexyl group, an isohexyl group, and a 3-methylpentyl group.
- the C 3-8 cycloalkyl group refers to a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a 3,4-dimethylcyclopentyl group, and a 3,3-dimethylcyclohexyl group.
- heteroaryl groups examples include pyridyl groups and thiazolyl groups.
- the C2-6 alkenyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds, and examples thereof include a 2-propenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 4-pentenyl group, a 3-pentenyl group, a 5-hexenyl group, a 4-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 1,3-butadienyl group, and a 1,3,5-hexatrienyl group.
- the C 3-8 cycloalkenyl group refers to a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkenyl group having a double bond and containing 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group, a 3,4-dimethylcyclopentenyl group, and a 3,3-dimethylcyclohexenyl group.
- the C2-6 alkynyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds, and examples thereof include a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, a 4-pentynyl group, a 3-pentynyl group, a 5-hexynyl group, a 4-hexynyl group, and a 3-hexynyl group.
- the C1-6 alkylamino group refers to a straight-chain or branched-chain alkylamino group consisting of 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, an isobutylamino group, a tert-butylamino group, a sec-butylamino group, an n-pentylamino group, a neopentylamino group, an n-hexylamino group, an isohexylamino group, a 3-methylpentylamino group and the like.
- the C 3-8 cycloalkylamino group refers to a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkylamino group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, a cyclooctylamino group, a 3,4-dimethylcyclopentylamino group, and a 3,3-dimethylcyclohexylamino group.
- the C 1-6 alkoxy group refers to a straight-chain or branched-chain alkoxy group consisting of 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a sec-butoxy group, an n-pentyloxy group, a neopentyloxy group, an n-hexyloxy group, an isohexyloxy group, and a 3-methylpentyloxy group.
- examples of the C3-8 cycloalkoxy group include the C3-8 cycloalkoxy group substituted with a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkyl group or oxy group having 3 to 8 carbon atoms as defined above, and examples include a cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group and the like.
- the C1-3 alkoxy group refers to a straight or branched alkoxy group consisting of 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.
- the C1-3 alkyl group refers to a straight or branched alkyl group composed of 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
- examples of the C 1-4 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a sec-butoxycarbonyl group.
- the C1-4 alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group consisting of 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group and the like.
- aryloxy groups include phenoxy groups and naphthyloxy groups.
- the aryl C1-6 alkyl group refers to a C1-6 alkyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a phenylmethyl group, a naphthylmethyl group, a 1-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group, a 2-naphthylethyl group, a 1-phenylpropyl group, a 2-phenylpropyl group, a 3-phenylpropyl group, a (2-phenyl-1-methyl)ethyl group, a 1-phenylbutyl group, a 2-phenylbutyl group, a 3-phenylbutyl group, a 4-phenylbutyl group, a (3-phenyl-1-methyl)propyl group, a 5-phenylpentyl group, a 6-phenylhexyl group and the like.
- the aryl C1-6 alkoxycarbonyl group is a C1-6 alkoxycarbonyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a phenylmethoxycarbonyl group, a 1-phenylethoxycarbonyl group, a 2-phenylethoxycarbonyl group, a 1-phenylpropoxycarbonyl group, a 2-phenylpropoxycarbonyl group, a 3-phenylpropoxycarbonyl group, a 4-phenylbutoxycarbonyl group, a 5-phenylpentyloxycarbonyl group, a 6-phenylhexyloxycarbonyl group, a naphthylmethylcarbonyl group, and a 2-naphthylethoxycarbonyl group.
- halogen atoms include fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, and iodine atoms.
- the aryl group represented by R1 is not particularly limited, but examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, etc.
- the aryl group is preferably a phenyl group.
- the aryl group represented by R 1 described above may be unsubstituted or may have at least one substituent.
- the substituent is not particularly limited, but may include an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a halo C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halo C 2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, and the like.
- the number of the substituents is usually 1 to 5, preferably
- the aryl group represented by R 1 is preferably an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a haloC 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazolyl group.
- the aryl group represented by R 1 is more preferably a phenyl group that is unsubstituted or has at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazolyl group.
- the aryl group represented by R 1 is more preferably a phenyl group that has at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, and a triazolyl group.
- examples of the heterocyclic group represented by R 1 include a pyridyl group, a pyrimidyl group, an imidazolyl group, a quinolyl group, an azaindole group, and a chromenyl group.
- the heterocyclic group is preferably a pyridyl group, a pyrimidyl group, an imidazolyl group, a quinolyl group, an azaindole group, or a chromenyl group.
- the heterocyclic group is more preferably a pyridyl group, a pyrimidyl group, a quinolyl group, an azaindole group, or a chromenyl group.
- the heterocyclic group is further preferably a pyridyl group, a quinolyl group, an azaindole group, or a chromenyl group.
- the heterocyclic group represented by R 1 described above may be unsubstituted or may have at least one substituent.
- the substituent is not particularly limited, and examples thereof include an oxygen atom, an oxo group, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a halo C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halo C 2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a tolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, and a morpholino group.
- the amino group may be a cyclic amino group.
- the heterocyclic group represented by R 1 is preferably an unsubstituted or pyridyl group having at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, an amino group (including a cyclic amino group), a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a tolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, and a morpholino group, an unsubstituted or pyrimidyl group having a phenyl group as a substituent, an unsubstituted imidazolyl group, an unsubstituted quinolyl group, a quinolyl group in which a saturated cyclo ring is condensed and which is substituted with an oxo group, an unsubstituted azaindole group, or an un
- the heterocyclic group represented by R 1 is more preferably a pyridyl group having at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, an amino group (including a cyclic amino group), a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a tolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, and a morpholino group, a pyrimidyl group having a phenyl group as a substituent, an unsubstituted quinolyl group, a quinolyl group in which a saturated cyclo ring is condensed and which is substituted with an oxo group, an unsubstituted azaindole group, or an unsubstituted chromenyl group.
- a pyridyl group having at least one substituent selected
- the heterocyclic group represented by R 1 is more preferably a pyridyl group having at least one substituent selected from the group consisting of an amino group (including a cyclic amino group), a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a tolyl group, a pyrazolyl group, and a morpholino group, an unsubstituted quinolyl group, a quinolyl group in which a saturated cyclo ring is condensed and which is substituted with an oxo group, an unsubstituted azaindole group, or an unsubstituted chromenyl group.
- the heterocyclic group represented by R1 is a pyridyl group
- a pyridyl group having an electron-withdrawing group on the pyridyl ring is preferred.
- the electron-withdrawing group include a trifluoromethyl group, a trifluoromethylphenyl group, a chloro group, a pyrazolyl group, a phenyl group, a tolyl group, a morpholino group, and an imidazolyl group.
- the aryl group constituting the C 1-6 alkyl group which may have an aryl group, the C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group, and the C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group, represented by R 1 is not particularly limited, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, and the like.
- the aryl group constituting the C 1-6 alkyl group which may have an aryl group, the C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group, and the C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group, represented by R 1 may be unsubstituted or may have at least one substituent (usually 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2).
- the substituent is not particularly limited, and examples thereof include an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a pyridyl group, and the like.
- the C 1-6 alkyl group which may have an aryl group, represented by R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group having an aryl group as a substituent, and the aryl group is preferably a phenyl group.
- the C 2-6 alkenyl group which may have an aryl group or a heteroaryl group, represented by R 1 is preferably a C 2-6 alkenyl group having an aryl group as a substituent, and the aryl group is preferably a phenyl group.
- the C 2-6 alkynyl group which may have an aryl group, represented by R 1 is preferably a C 2-6 alkynyl group having an aryl group as a substituent, and the aryl group is preferably a phenyl group.
- the heteroaryl group constituting the heteroaryl C 2-6 alkenyl group represented by R 1 is not particularly limited, and examples thereof include a pyridyl group.
- the heteroaryl group constituting the heteroaryl C2-6 alkenyl group represented by R1 may be unsubstituted or may have at least one substituent.
- substituents include, but are not limited to, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a halo C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halo C1-6 alkoxy group, a phenyl group, a pyridyl group, and an imidazolyl group.
- the heteroaryl C 2-6 alkenyl group represented by R 1 is preferably an unsubstituted pyridylethenyl group or a pyridylethenyl group having an imidazolyl group as a substituent.
- the heteroaryl C 2-6 alkenyl group represented by R 1 is more preferably a pyridylethenyl group having an imidazolyl group as a substituent.
- a C 5-7 cycloalkyl group is more preferred.
- a C 5-7 cycloalkenyl group is more preferred.
- the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkoxy group, or arylalkoxy group represented by R 7 preferably has a longer carbon chain in the alkyl portion, and more preferably has about 3 to 5 carbon atoms.
- the heteroaryl group represented by R2 is not particularly limited, but examples thereof include a pyridyl group and a thiazolyl group.
- the heteroaryl group represented by R2 is preferably a pyridyl group or a thiazolyl group.
- the heteroaryl group represented by R2 described above may be unsubstituted or may have at least one substituent.
- substituents include, but are not limited to, an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a haloC1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a haloC1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyl group, a haloC2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a haloC2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazolyl group.
- the heteroaryl group represented by R2 is preferably an unsubstituted pyridyl group or a pyridyl group having a hydroxyl group as a substituent, or an unsubstituted thiazolyl group.
- the heteroaryl group represented by R2 is more preferably an unsubstituted pyridyl group or an unsubstituted thiazolyl group.
- the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkylamino group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cycloalkoxy group, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group, C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, and pyridyl group represented by R 7 may be unsubstituted or may have at least one substituent.
- the substituent is not particularly limited, but examples of the substituent include an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a halo C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halo C 2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazolyl group.
- the C 1-6 alkyl group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 1-6 alkyl group having a halogen atom or a hydroxyl group as a substituent.
- the C 1-6 alkyl group represented by R 7 is more preferably an unsubstituted C 1-6 alkyl group having a halogen atom as a substituent.
- the C 1-6 alkylamino group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 1-6 alkylamino group.
- the C 3-8 cycloalkyl group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group containing an oxygen atom in the cycloalkyl ring.
- the C 3-8 cycloalkyl group represented by R 7 is more preferably an unsubstituted C 3-8 cycloalkyl group.
- the C 3-8 cycloalkylamino group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 3-8 cycloalkylamino group.
- the C 1-6 alkoxy group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 1-6 alkoxy group.
- the C 3-8 cycloalkoxy group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 3-8 cycloalkoxy group.
- the C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl group.
- the C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group represented by R 7 is preferably an unsubstituted C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group.
- the pyridyl group represented by R7 is preferably an unsubstituted pyridyl group.
- the aryl group represented by R7 is not particularly limited, but examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, etc. In the present invention, the aryl group represented by R7 is preferably a phenyl group.
- the aryl group represented by R7 described above may be unsubstituted or may have at least one (usually 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituent.
- the substituent is not particularly limited, but examples thereof include an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a halo C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halo C 2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazolyl group.
- the aryl group represented by R7 is preferably an unsubstituted phenyl group.
- the aryl group constituting the aryloxy group represented by R7 is not particularly limited, but examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
- the aryl group constituting the aryloxy group represented by R7 may be unsubstituted or may have at least one substituent (usually 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2).
- the substituent is not particularly limited, but examples thereof include an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a halo C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halo C 2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazo
- the aryloxy group represented by R7 is preferably an unsubstituted phenyloxy group.
- R 2 and R 3 are bonded to each other via -CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 - to form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded
- X represents -CH
- R 8 represents a hydrogen atom or an aryl C 1-6 alkyl group
- R 8 represents an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group
- R 2 and R 3 are bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded via —CH 2 CH 2 X(R 8 )CH 2 CH 2 — to form a ring
- X is a nitrogen atom
- R 8 is an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group
- a C 1-4 alkyl group is preferred, and a methyl group or an ethyl group is more preferred.
- R4 is preferably a hydrogen atom.
- the sulfonyl group represented by R5 may be unsubstituted or may have at least one substituent.
- substituents include, but are not limited to, an oxygen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a haloC1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a haloC1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyl group, a haloC2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a haloC2-6 alkynyl group, a phenyl group, a phenoxy group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, and a thiazolyl group.
- the sulfonyl group represented by R 5 is preferably a sulfonyl group having a C 1-6 alkyl group as a substituent.
- R5 is more preferably a nitro group.
- R 6 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
- halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
- Preferred halogen atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms, and more preferred halogen atoms are fluorine atoms.
- the C1-6 alkyl group is a straight-chain or branched-chain alkyl group consisting of 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group, an n-pentyl group, a neopentyl group, an n-hexyl group, an isohexyl group, and a 3-methylpentyl group.
- the halo C1-6 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as defined above, which is substituted with 1 to 7 halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a bromomethyl group, a dibromomethyl group, a dichlorofluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl group, and a 2-chloroethyl group.
- the C 1-6 alkoxy group refers to a straight-chain or branched-chain alkoxy group consisting of 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, and a sec-butoxy group.
- the halo C1-6 alkoxy group refers to the above-defined C1-6 alkoxy group in which 1 to 7 halogen atoms are substituted, and examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-chloroethoxy group, a 2,2-difluoroethoxy group, and a 3-fluoropropoxy group.
- the C2-6 alkenyl group is a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds, and examples thereof include a 2-propenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 4-pentenyl group, a 3-pentenyl group, a 5-hexenyl group, a 4-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 1,3-butadienyl group, and a 1,3,5-hexatrienyl group.
- the halo C2-6 alkenyl group refers to the above-defined straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, which is substituted with 1 to 7 halogen atoms, and examples thereof include 3-fluoro-1-propenyl, 4-chloro-2-butenyl, 4,4-dichloro-3-butenyl, 4,4-difluoro-3-butenyl, 2,2-dichloro-2-propenyl, and the like.
- the C2-6 alkynyl group is a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds, and examples thereof include a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, a 4-pentynyl group, a 3-pentynyl group, a 5-hexynyl group, a 4-hexynyl group, and a 3-hexynyl group.
- the halo C alkynyl group refers to the above-defined straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, which is substituted with 1 to 7 halogen atoms, and examples thereof include 2-chloro-ethynyl, 3-chloro-1-propynyl, 3-chloro-2-propynyl, 4-chloro-1-butynyl, 4,4-dichloro-2-butynyl, 4,4-difluoro-3-butynyl, and the like.
- the C 3-8 cycloalkyl group is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a 3,4-dimethylcyclopentyl group, and a 3,3-dimethylcyclohexyl group.
- the C 3-8 cycloalkenyl group is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkenyl group having a double bond and containing 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group, a 3,4-dimethylcyclopentenyl group, and a 3,3-dimethylcyclohexenyl group.
- the C 3-8 cycloalkoxy group is the above-defined C 3-8 cycloalkoxy group substituted with a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic alkyl group or oxy group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, and cyclooctyloxy group.
- the pharma- ceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts; inorganic acid salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and perchlorate; and organic acid salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, acetate, lactate, maleate, fumarate, succinate, citrate, pyruvate, and benzoate.
- alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts
- inorganic acid salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and perchlorate
- organic acid salts such as methanesulfonate, ethan
- the solvents constituting the solvate include water; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and n-butanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and diisopropyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as ethylene chloride and chloroform; and polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
- alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and n-butanol
- ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
- esters such as ethyl acetate
- ethers such as tetra
- the 8-hydroxyquinoline compound when it contains a compound that includes an asymmetric carbon atom, it may be in the R-form, L-form, or a racemic form thereof. In addition, when the 8-hydroxyquinoline compound contains a compound that includes a double bond, it may be in the cis-form or trans-form.
- the 8-hydroxyquinoline compound represented by the following general formula (Ia) is a novel compound not described in any literature, which the present inventors have succeeded in synthesizing for the first time.
- R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 6a , R 7a , and R 8a in the above general formula (Ia) have the same meanings as the groups represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 in the above general formula (I).
- the 8-hydroxyquinoline compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme-1.
- the 8-hydroxyquinoline compound represented by general formula (I) is produced by reacting 8-hydroxyquinoline represented by general formula (2), an aldehyde represented by general formula (3), and an amine represented by general formula (4). Specifically, the 8-hydroxyquinoline compound represented by general formula (I) is produced by heating a mixture of 8-hydroxyquinoline (2), an aldehyde (3), and an amine (4).
- the amount of aldehyde (3) used is usually 0.5 to 2 moles, preferably 0.7 to 1.5 moles, and more preferably 0.9 to 1.1 moles per mole of 8-hydroxyquinoline (2).
- the amount of amine (4) used is usually 0.5 to 2 moles, preferably 0.7 to 1.5 moles, and more preferably 0.9 to 1.1 moles per mole of 8-hydroxyquinoline (2).
- the heating temperature is below the boiling point of the raw material compounds 8-hydroxyquinoline (2), aldehyde (3) and amine (4), and is preferably 100 to 200°C, more preferably 130 to 140°C.
- the heating time varies depending on the heating temperature and cannot be generalized, but is usually about 0.5 to 5 hours.
- the above reaction is usually carried out without solvent.
- R 5 in 8-hydroxyquinoline (2) is a compound that represents a hydrogen atom
- a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid
- the 8-hydroxyquinoline compound (I) produced by the above method can be easily isolated and purified from the reaction mixture using known isolation means such as distillation, drying, washing, and recrystallization, and known purification means such as column chromatography.
- the cMLCK activator or pharmaceutical composition for treating cardiac disease of the present invention (hereinafter, the cMLCK activator and the pharmaceutical composition for treating cardiac disease are collectively referred to as "pharmaceutical composition for treating cardiac disease") is used as a drug for treating cardiac failure (particularly a drug for treating cardiac failure with reduced contractility, i.e., systolic heart failure), a cardiotonic drug, a drug for enhancing myocardial contractility, or a cardiac function improving agent.
- the pharmaceutical composition for treating cardiac disease is used to promote the construction of sarcomere structure.
- systolic heart failure refers to a clinical syndrome in which organic or functional abnormalities in the heart cause poor contraction of the left ventricle, resulting in insufficient ejection, leading to an increase in the left ventricular diastolic volume, an increase in left ventricular end-diastolic pressure, and a decrease in the left ventricular ejection fraction, which in turn causes dyspnea, fatigue, and edema, and an associated decrease in exercise tolerance.
- cardiac inotropic agent refers to a drug that increases the contractile force of the myocardium and is used to treat systolic heart failure with the aim of improving cardiac pump function.
- myocardial contractility enhancing drug refers to a drug that has the effect of enhancing myocardial contractility.
- Myocardial contractility is the force with which the myocardial fibers that make up the heart contract, and refers to the ability of the heart to contract and pump blood.
- myocardial contractility includes the contractile ability and diastolic ability of the myocardium, and is also referred to as “cardiac contractility.”
- a cardiac function improving agent refers to an agent that has the effect of improving cardiac function.
- Cardiac function refers to the function of the heart to supply blood to the entire body with an appropriate or required blood volume and blood pressure.
- the present invention is preferably applied to subjects in whom cardiac function is expected to be improved by promoting the construction of sarcomere structure.
- a sarcomere is a structural and functional contractile unit of striated muscle composed of thin filaments mainly composed of actin and thick filaments mainly composed of myosin, and striated muscle is formed by regular repetition of these.
- examples of diseases that require improvement of sarcomere structure and/or promotion of its construction include chronic heart failure, ischemic cardiomyopathy, systolic heart failure, and dilated phase hypertrophic cardiomyopathy.
- the subject to which the pharmaceutical composition for treating heart disease is administered is not particularly limited, and may be a human or a non-human mammal.
- humans to which the pharmaceutical composition for treating heart disease is administered include patients with diseases such as acute heart failure, chronic heart failure, dilated cardiomyopathy, ischemic cardiomyopathy, systolic heart failure, and dilated phase hypertrophic cardiomyopathy.
- non-human mammals include mammals kept as pets, livestock, and experimental animals. Examples of such non-human mammals include dogs, cats, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs, rabbits, mice, rats, guinea pigs, camels, and llamas.
- the pharmaceutical composition for treating cardiac disease of the present invention can be appropriately determined in terms of dosage form, administration method, and dosage according to the intended use and various conditions.
- the dosage form of the pharmaceutical composition for treating heart disease of the present invention is not particularly limited, and examples include tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (liquids, suspensions, etc.), etc.
- the pharmaceutical composition for treating heart disease of the present invention is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants, etc.
- excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and silicic acid; binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as dry starch, sodium alginate, powdered agar, powdered laminaran, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, and lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, and hydrogenated oil; absorption promoters such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl s
- the tablets may be coated with a conventional coating, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, or double-layered or multi-layered tablets, if necessary.
- a conventional coating such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, or double-layered or multi-layered tablets, if necessary.
- carriers When forming into pills, a wide variety of carriers that are conventionally known in this field can be used. Examples include excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hardened vegetable oil, kaolin, and talc; binders such as powdered gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, and ethanol; and disintegrants such as powdered laminarin and powdered agar.
- excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hardened vegetable oil, kaolin, and talc
- binders such as powdered gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, and ethanol
- disintegrants such as powdered laminarin and powdered agar.
- a wide variety of carriers known in the art can be used. Examples include polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
- Capsules are usually prepared by mixing the 8-hydroxyquinoline compound of the present invention with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules, etc., according to conventional methods.
- the liquid, emulsion, and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood, and when forming into these forms, any diluent commonly used in this field can be used, such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, etc.
- any diluent commonly used in this field can be used, such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, etc.
- sufficient amounts of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and conventional solubilizers, buffers, analgesics, etc. may also be added.
- coloring agents can be included in the pharmaceutical composition for treating heart disease as needed.
- the amount of 8-hydroxyquinoline compound to be contained in the pharmaceutical composition for treating heart disease of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight, preferably about 5 to 50% by weight in the formulation composition.
- the method of administration of the pharmaceutical composition for treating heart disease of the present invention is not particularly limited, and it is administered in a manner appropriate to the various formulation forms, the age, sex and other conditions of the patient, the severity of the disease, etc.
- tablets, pills, liquids, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally.
- Injections are administered intravenously either alone or mixed with standard fluids such as glucose and amino acids, and may also be administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally as necessary. Suppositories are administered rectally.
- the dosage of the pharmaceutical composition for treating cardiac disease of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected depending on the method of use, the age, sex and other conditions of the patient, the severity of the disease, etc.
- the daily dosage for oral administration to adults can be about 0.1 to 1000 mg
- the daily dosage for parenteral administration can be about 0.01 to 200 mg
- the number of administrations can be one or more times a day.
- Example 1 Synthesis of 8-hydroxyquinoline compound of the present invention ⁇ Measurement of physical properties of 8-hydroxyquinoline compound of the present invention> The physical properties of each of the 8-hydroxyquinoline compounds produced in the following Synthesis Examples were measured by the following methods. NMR spectra were measured using a JEOL JMN-ECZ400S/L1, and 1 H-NMR was measured at 400 MHz at room temperature using DMSO-d 6 or CDCl 3 as a deuterated solvent.
- LCMS was performed using Waters ACQUITY UPLC H-Class/QDa under the following conditions: Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 uM (2.1 ⁇ 50mm), flow rate: 0.5 mL/min, UV detection wavelength: 254 nm, mobile phase: [A] 0.1% formic acid aqueous solution, [B] acetonitrile, linear gradient for 3 min (linear gradient from 90%[A],10%[B] to 5%[A],95%[B]), followed by 0.5 min at 5%[A],95%[B].
- RT indicates the LC retention time under the above conditions.
- Synthesis Example 1 Synthesis of LEU-0992 A mixture of 8-hydroxy-5-nitroquinoline (190 mg, 1 mmol), p-anisaldehyde (163 mg, 1.2 mmol), and paryleneamide (106 mg, 1.05 mmol) was heated at 135° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and washed by suspension in ethyl acetate to obtain N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-0992) (yield 336 mg, 82%).
- Synthesis Example 2 Synthesis of LEU-0989 Using the corresponding starting compound, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanecarboxamide (LEU-0989) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 5 Synthesis of LEU-1049 Using the corresponding starting compounds, N-[(3-bromophenyl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1049) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 7 Synthesis of LEU-1057 Using the corresponding starting compounds, N-[(1,1'-biphenyl)-3-yl(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1057) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 8 Synthesis of LEU-1061 Using the corresponding starting compounds, N-[(1,1'-biphenyl)-4-yl(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1061) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 10 Synthesis of LEU-1081 Using the corresponding starting compounds, benzyl [(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]carbamate (LEU-1081) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 11 Synthesis of LEU-1100 Using the corresponding starting compounds, N-[(4-fluorophenyl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1100) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 12 Synthesis of LEU-1101 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1101) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 13 Synthesis of LEU-1106 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(2-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1106) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 14 Synthesis of LEU-1114 Using the corresponding starting compounds, N-[(3-fluorophenyl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1114) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 15 Synthesis of LEU-1115 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[4-(pyridin-4-yl)phenyl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1115) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 16 Synthesis of LEU-1116 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[4-(pyridin-3-yl)phenyl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1116) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 17 Synthesis of LEU-1117 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(quinolin-6-yl)methyl]pentanamide (LEU-1117) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 18 Synthesis of LEU-1118 Using the corresponding starting compounds, N-[(2-fluorophenyl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1118) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 19 Synthesis of LEU-1119 Using the corresponding starting compounds, N-[(4-chlorophenyl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1119) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 20 Synthesis of LEU-1120 Using the corresponding starting compounds, N-[(3,4-dimethoxyphenyl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1120) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 21 Synthesis of LEU-1127 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1127) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 22 Synthesis of LEU-1129 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1129) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 24 Synthesis of LEU-1142 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1142) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 25 Synthesis of LEU-1144 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide (LEU-1144) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 26 Synthesis of LEU-1146 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1146) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 27 Synthesis of LEU-1154 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[1H-pyrrolo(2,3,-b)pyridin-3-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1154) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 28 Synthesis of LEU-1155 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(quinolin-8-yl)methyl]pentanamide (LEU-1155) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 29 Synthesis of LEU-1168 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[4-(pyridin-2-yl)phenyl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1168) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 30 Synthesis of LEU-1173 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1173) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 31 Synthesis of LEU-1199 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopropanecarboxamide (LEU-1199) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 32 Synthesis of LEU-1208 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(6-phenoxypyridin-3-yl)methyl]pentanamide (LEU-1208) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 33 Synthesis of LEU-1214 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[3-(pyridin-4-yl)phenyl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1214) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 34 Synthesis of LEU-1216 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [3-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1216) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 35 Synthesis of LEU-1252 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-phenoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1252) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 36 Synthesis of LEU-1263 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[6-(o-tolyl)pyridin-3-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1263) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 37 Synthesis of LEU-1276 Using the corresponding starting compounds, phenyl[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]carbamate (LEU-1276) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 38 Synthesis of LEU-1280 Using a corresponding starting compound, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)acetamide (LEU-1280) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 39 Synthesis of LEU-1288 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[5-(o-tolyl)pyridin-2-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1288) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 40 Synthesis of LEU-1295 Using the corresponding starting compound, tert-butyl [(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]carbamate (LEU-1295) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 41 Synthesis of LEU-1307 Using the corresponding starting compound, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl) ⁇ 6-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl ⁇ methyl]pentanamide (LEU-1307) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 42 Synthesis of LEU-1396 Using the corresponding starting compounds, 4,4-difluoro-N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1396) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 43 Synthesis of LEU-1408 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-6-methyl-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1408) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 45 Synthesis of LEU-1430 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1430) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 46 Synthesis of LEU-1436 Using the corresponding starting compounds, N-[1-(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)-3-phenylprop-2-en-1-yl]pentanamide (LEU-1436) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 47 Synthesis of LEU-1437 Using a corresponding starting compound, N-[(6-chloro-8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1437) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 48 Synthesis of LEU-1440 Using the corresponding starting compounds, N-[1-(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)-3-phenylpropyl]pentanamide (LEU-1440) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 49 Synthesis of LEU-1462 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl](8-hydroxy-6-methyl-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1462) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 50 Synthesis of LEU-1507 Using the corresponding starting compound, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]pentanamide (LEU-1507) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 51 Synthesis of LEU-1817 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ [6-(dimethylamino)pyridin-3-yl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1817) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 52 Synthesis of LEU-1823 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ [(1R,5S)-6,6-dimethylbicyclo(3.1.1)hept-2-en-2-yl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1823) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 53 Synthesis of LEU-1850 Using the corresponding starting compounds, N-[cyclohex-1-en-1-yl(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1850) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 54 Synthesis of LEU-1868 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[(S)-4-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-en-1-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1868) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 56 Synthesis of LEU-1905 Using a corresponding starting compound, N-[ ⁇ 6-[8-oxa-3-azabicyclo(3.2.1)octan-3-yl]pyridin-3-yl ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1905) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 57 Synthesis of LEU-1908 Using the corresponding starting compounds, N-[(2H-chromen-3-yl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1908) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 58 Synthesis of LEU-1910 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[6-(2,2,6,6-tetramethylmorpholino)pyridin-3-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1910) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 59 Synthesis of LEU-1918 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido(3,2,1-ij)quinolin-6-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1918) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 60 Synthesis of LEU-1045 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (LEU-1045) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 61 Synthesis of LEU-1046 Using a corresponding starting compound, 2-ethoxy-N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]acetamide (LEU-1046) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 62 Synthesis of LEU-1064 Using the corresponding starting compounds, 1-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]urea (LEU-1064) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 63 Synthesis of LEU-1099 Using the corresponding starting compounds, cyclohexyl [(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]carbamate (LEU-1099) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 64 Synthesis of LEU-1166 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-2-methyl-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1166) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 65 Synthesis of LEU-1170 A mixture of 8-hydroxy-5-nitroquinoline (83 mg, 0.437 mmol), 6-morpholinonicotinaldehyde (84 mg, 0.437 mmol), and parylamide (44.2 mg, 0.437 mmol) was heated at 135° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and recrystallized from ethyl acetate to obtain N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(6-morpholinopyridin-3-yl)methyl]pentanamide (LEU-1170) (yield 82.2 mg, 40%).
- Synthesis Example 66 Synthesis of LEU-1171 Using the corresponding starting compounds, N-[(6-chloropyridin-3-yl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1171) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 68 Synthesis of LEU-1176 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]isonicotinamide (LEU-1176) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 69 Synthesis of LEU-1198 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ [6-(1H-imidazol-1-yl)pyridin-3-yl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1198) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 70 Synthesis of LEU-1217 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[4-(thiazol-2-yl)phenyl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1217) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 71 Synthesis of LEU-1219 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(2-phenylpyrimidin-5-yl)methyl]pentanamide (LEU-1219) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 72 Synthesis of LEU-1221 Using a corresponding starting compound, 1-cyclopropyl-3-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]urea (LEU-1221) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 73 Synthesis of LEU-1222 Using the corresponding starting compounds, 1-cyclobutyl-3-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]urea (LEU-1222) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 74 Synthesis of LEU-1298 Using the corresponding starting compounds, N-[(6-ethoxypyridin-3-yl)(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl]pentanamide (LEU-1298) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 75 Synthesis of LEU-1367 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ [8-hydroxy-5-(methylsulfonyl)quinolin-7-yl](4-methoxyphenyl)methyl ⁇ -2-(4-hydroxyphenyl)acetamide (LEU-1367) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 77 Synthesis of LEU-1461 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl][8-hydroxy-5-(methylsulfonyl)quinolin-7-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1461) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 78 Synthesis of LEU-1474 Using the corresponding starting compound, N- ⁇ (8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl ⁇ -2-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)acetamide (LEU-1474) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 79 Synthesis of LEU-1475 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl](8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methyl ⁇ -2-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)acetamide (LEU-1475) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 80 Synthesis of LEU-1009 Using the corresponding starting compounds, 7-[cyclohexyl(thiazol-2-ylamino)methyl]quinolin-8-ol (LEU-1009) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 81 Synthesis of LEU-1059 Using the corresponding starting compounds, N-[(5-chloro-8-hydroxyquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]-2-ethoxyacetamide (LEU-1059) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 82 Synthesis of LEU-1102 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(pyridin-3-yl)methyl]pentanamide (LEU-1102) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 83 Synthesis of LEU-1107 Using a corresponding starting compound, 2-ethoxy-N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(pyridin-3-yl)methyl]acetamide (LEU-1107) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 84 Synthesis of LEU-1143 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(1H-imidazol-2-yl)methyl]pentanamide (LEU-1143) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 85 Synthesis of LEU-1145 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(pyridin-2-yl)methyl]pentanamide (LEU-1145) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 86 Synthesis of LEU-1159 Using a corresponding starting compound, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(pyridin-3-yl)acetamide (LEU-1159) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 87 Synthesis of LEU-1162 Using a corresponding starting compound, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]-3-(pyridin-3-yl)propanamide (LEU-1162) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 88 Synthesis of LEU-1174 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]pentanamide (LEU-1174) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 90 Synthesis of LEU-1272 Using the corresponding starting compounds, N- ⁇ [8-hydroxy-5-(methylsulfonyl)quinolin-7-yl](4-methoxyphenyl)methyl ⁇ pentanamide (LEU-1272) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 91 Synthesis of LEU-1277 Using the corresponding starting compound, methyl 4- ⁇ [(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]amino ⁇ -4-oxobutanoate (LEU-1277) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 92 Synthesis of LEU-1279 Using a corresponding starting compound, 2-hydroxy-N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylpropanamide (LEU-1279) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 93 Synthesis of LEU-1282 Using the corresponding starting compounds, methyl 5- ⁇ [(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]amino ⁇ -5-oxopentanoate (LEU-1282) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 94 Synthesis of LEU-1353 Using a corresponding starting compound, N- ⁇ [4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl][8-hydroxy-5-(methylsulfonyl)quinolin-7-yl]methyl ⁇ pentanamide (LEU-1353) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 95 Synthesis of LEU-1354 Using the corresponding starting compounds, N-[(5-fluoro-8-hydroxyquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1354) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 96 Synthesis of LEU-1355 Using the corresponding starting compounds, N-[(5-bromo-8-hydroxyquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]pentanamide (LEU-1355) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 100 Synthesis of LEU-1765 Using the corresponding starting compounds, N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]formamide (LEU-1765) was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1.
- Synthesis Example 101 Synthesis of LEU-1766 Concentrated hydrochloric acid (1 mL) was added dropwise to a suspension of LEU-1765 (120 mg, 0.34 mmol) in methanol (1 mL), and the mixture was heated at 55°C for 3 hours. After the reaction mixture was brought to room temperature, 6 N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was concentrated and neutralized with 1 N hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and then dried in vacuum to give 7-[amino(4-methoxyphenyl)methyl]-5-nitroquinolin-8-ol (LEU-1766) (yield 110 mg, 100%).
- Example 2 cMLCK activity measurement test of 8-hydroxyquinoline compounds
- the cMLCK activity of each of the 8-hydroxyquinoline compounds obtained in Synthesis Examples 1 to 101 was measured.
- the cMLCK activity was measured for the following compounds: LEU-1463: N-[(8-hydroxy-6-methyl-5-nitroquinolin-7-yl)(6-morpholinopyridin-3-yl)methyl]pentanamide
- LEU-0944 7-[(3-nitrophenyl)(thiazol-2-ylamino)methyl]quinolin-8-ol
- LEU-0993 N-[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)(4-methoxyphenyl)methyl]propionamide
- LEU-0997 5-chloro-7-[(4-methoxy-3-nitrophenyl)(pyridin-2-ylamino)methyl]quinolin-8-ol
- LEU-1008 7-[phenyl(thiazol-2-ylamino)
- the compounds of Synthesis Examples 2 to 59 exhibited stronger cMLCK activity than the compound of Synthesis Example 1.
- the compounds of Synthesis Examples 60 to 79, LEU-0944, LEU-0993, LEU-0997, LEU-1008, and LEU-1220 exhibited cMLCK activity comparable to that of the compound of Synthesis Example 1.
- the compounds of Synthesis Examples 80 to 101, LEU-0942, LEU-0943, LEU-0945, LEU-0990, LEU-0998, LEU-0999, LEU-1018, and LEU-1128 exhibited weaker cMLCK activity than the compound of Synthesis Example 1.
- Example 3 Verification of the therapeutic effect of the compound of the present invention on heart failure.
- a phosphorylation reaction was performed using purchased purified human cMLCK (BTN-caMLCK, #02-460-20N, Carna Bioscience) and independently purified calmodulin (NM_006888) and cardiac myosin regulatory light chain (MLC2v) (NM_000432), and an in-vitro kinase reaction system was constructed to measure cMLCK activity using the ADP-Glo method (Promega) or the Kumagaya method, and applied to high-throughput screening (HTS).
- ADP-Glo method Promega
- Kumagaya method the Kumagaya method
- HTS was performed using multiple domestic compound libraries (compound concentration 10 ⁇ M), and the structure of the candidate compounds was expanded to develop a cMLCK activator based on 8-hydroxyquinoline (8HQ).
- 8HQ 8-hydroxyquinoline
- the results of enzymatic studies (Michaelis-Menten) using two 8HQ compounds (LEU-1142 and LEU-1170) used in the initial stage are shown in Figure 4. These compounds did not affect Km and increased Vmax by 1.5 to 2 fold, suggesting that the cMLCK activation effect of these compounds is due to an allosteric action.
- the two 8HQ compounds (LEU-1142 and LEU-1170) selected by the above-mentioned HTS were confirmed to increase the phosphorylation of MLC2v using the phos-tag PAGE method (Phos-tag Acrylamide, Wako) ( Figure 5).
- the ADP-Glo method confirmed that the cMLCK activation effect of these compounds was concentration-dependent ( Figure 6).
- iPS cardiomyocytes (MYLK3 +/fs -iPSC-CMs) from a patient with a heterozygous cMLCK gene (MYLK3, NM_182493.3) mutation (c.1951-1G>T; p.P639Vfs*15), and further established iPS cardiomyocytes in which this mutation was normalized using the CRISPR/Cas9 system (gene-corrected) (MYLK3 +/correct -iPSC-CMs) (Figure 8-1A).
- FIG. 9-1A A compound (LEU-1154, Figure 9-1A) that showed no problems in toxicity tests against iPS cardiomyocytes was selected and the following experiment was performed using the mutant iPS cardiomyocytes (MYLK3 +/fs -iPSC-CMs) described above.
- Figure 9-1B shows the concentration-dependent activation and specificity of LEU-1154 (in-vitro kinase reaction was performed and activity was measured by the ADP-Glo method).
- LEU-1154 was administered to the mutant iPS cardiomyocytes (MYLK3 +/fs -iPSC-CMs) described above, and the contraction velocity, relaxation velocity, and generated tension were measured using a cell motion imaging system (SI8000, Sony Corporation). Administration of LEU-1154 (10 ⁇ M) normalized the contraction rate, relaxation rate, and tension produced in the mutant cells (FIG. 9-2D).
- LEU-1154 (10 ⁇ M) was administered to mutant iPSC-CMs (MYLK3 + /fs -iPSC-CMs) 35 days after the start of differentiation into cardiac muscle for 7 days, and then the cells were fixed with 4% paraformaldehyde and permeabilized with 0.1% Triton X-100. The cells were then reacted with ⁇ -actinin antibody (ab9465, abcam) and secondary antibody (Fluro-488), and the sarcomere structure was observed using a Zeiss Axio Observer Z1 inverted fluorescence microscope (ZEISS Corporation, Tokyo, Japan). The results of the improvement of sarcomere structure are shown in Figure 10. In mutant iPSCs with reduced expression of cMLCK, a sparse cardiac sarcomere structure was observed, whereas administration of LEU-1154 (10 ⁇ M) promoted the formation of sarcomere structure.
- Wild-type iPSC-CMs were seeded at a density of 5 ⁇ 10 4 cells/well in a 96-well plate and cultured in DMEM with 10% FBS for 24 hours, then Cal-520 (ab171868, abcam) was administered at a final concentration of 5 ⁇ M and cultured for another hour. After removing the medium and washing with HHBS buffer, the buffer was replaced with Fluorobrite DMEM containing various concentrations of LEUO-1154, isoproterenol (positive control group: catecholamine stimulation), or DMSO (negative control group), and intracellular calcium dynamics was measured under pacing using FDSS/ ⁇ Cell (Hamamatsu Photonics Co., Ltd.). The results are shown in Figure 11. Isoproterenol enhanced calcium dynamics, but LEU-1154 had no effect on calcium dynamics.
- the developed LEU compound (8-hydroxyquinoline compound) allosterically activates cMLCK, enhances contractility without affecting calcium dynamics, and promotes sarcomere assembly. Therefore, the 8-hydroxyquinoline compound of the present invention can be used as a novel myotrope (directly enhancing sarcomere contractility).
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Abstract
本発明は、細胞カルシウム濃度の増加を介さずに心筋収縮力を増強できるcMLCK活性化剤を提供することを課題とする。当該課題を、下記一般式(I) (式中、 R1は水素原子等を示す。 R2はR7CO-(R7はC1-6アルキル基等)等を示す。 R3は水素原子を示す。 R4、R5、R6は水素原子等を示す。) で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する、cMLCK活性化剤により解決する。
Description
本発明は、8-ヒドロキシキノリン化合物及びその用途に関する。
心不全患者は世界的に急速な増加傾向にあり、米国では2030年までに800万人に到達することが予想されている。我が国でも高齢化に加え、従来では救命できなかった心疾患の救命率の増加により重症心不全患者は増加の一途をたどっている。さらに、心不全患者の生命予後は癌患者と同程度の死亡率であることは注目に値する。
重症心不全治療において強心薬は重要な役割を担うが、従来の強心薬(カテコラミン、PDE3阻害剤)は細胞内カルシウム濃度の増加を介した作用機序に起因する副作用(虚血、不整脈、突然死)による予後の悪化が懸念されている。また、近年開発された直接的心筋ミオシン活性化剤Omecamtiv mecarbil(OM)は、細胞内カルシウム濃度の増加を介さずに直接的に心筋収縮性を増強でき、第3相臨床試験でも予後を悪化せずに心不全発症までの期間の延長効果を発揮したが、虚血性心不全患者への投与には懸念が残っている。
サルコメアの収縮性を制御する生理的因子として、ミオシン調節軽鎖(MLC2)のリン酸化が知られている。
本発明は、心筋細胞に特異的に発現する心臓特異的ミオシン調節軽鎖キナーゼ(cMLCK)を活性化して、その特異的基質であるミオシン調節軽鎖(MLC2)のリン酸化を増加することで、細胞カルシウム濃度の増加を介さずに心筋収縮力を増強できるcMLCK活性化剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねてきた。その研究過程において、本発明者らは、特定の構造を有する8-ヒドロキシキノリン化合物を合成することに成功し、該化合物がcMLCK活性化剤に好適に使用できる化合物になり得ることを見出した。また、当該8-ヒドロキシキノリン化合物の周辺化合物も同様にcMLCK活性化剤に好適に使用できる化合物であることを見出した。本発明は、かかる知見に基づき、完成されたものである。
本発明は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項1.
下記式(I)
(式中、
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する、cMLCK活性化剤。
項2.
項1に記載のcMLCK活性化剤を含有する心疾患治療用医薬組成物。
項3.
心不全治療薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項4.
強心薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項5.
心筋収縮力増強薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項6.
心機能改善薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項7.
サルコメア構造の構築を促進するために用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
項8.
下記式(Ia)
(式中、
R1aは水素原子、アリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又はアリールC2-6アルキニル基を示す。
R2aはR7aCO-、又はチアゾリル基を示し、
R3aは水素原子を示す。
ここで、R7aは水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは窒素原子を示し、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4aは水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5aは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6aは水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項9.
cMLCK活性化剤を製造するための、
下記式(1)
(式中、
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の使用。
項10.
cMLCKの活性化が必要な対象物に一般式(1)の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を投与する工程を含む、治療方法。
項1A.
下記式(I)
(式中、
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、cMLCKの活性化が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、cMLCKを活性化する方法。
項2A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心疾患を有する対象に投与する又は摂取させることを含む、心疾患を治療する方法。
項3A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心不全を有する対象に投与する又は摂取させることを含む、心不全を治療する方法。
項4A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、強心が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、強心方法。
項5A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心筋収縮力の増強が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、心筋収縮力を増強する方法。
項6A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心機能の改善が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、心機能を改善する方法。
項7A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、サルコメア構造の構築の促進が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、サルコメア構造の構築を促進する方法。
項1B.
cMLCK活性化剤としての使用のための、
下記式(I)
(式中、
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項2B.
心疾患治療用医薬組成物としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項3B.
心不全治療薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項4B.
強心薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項5B.
心筋収縮力増強薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項6B.
心機能改善薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項7B.
サルコメア構造構築促進用組成物としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項2C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心疾患治療用医薬組成物の製造のための使用。
項3C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心不全治療薬の製造のための使用。
項4C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、強心薬の製造のための使用。
項5C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心筋収縮力増強薬の製造のための使用。
項6C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心機能改善薬の製造のための使用。
項7C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、サルコメア構造構築促進用組成物の製造のための使用。
項1D.
下記式(I)
(式中、
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、cMLCK活性化剤としての使用。
項2D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心疾患治療用医薬組成物としての使用。
項3D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心不全治療薬としての使用。
項4D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、強心薬としての使用。
項5D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心筋収縮力増強薬としての使用。
項6D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心機能改善薬としての使用。
項7D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、サルコメア構造構築促進用組成物としての使用。
項1.
下記式(I)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する、cMLCK活性化剤。
項2.
項1に記載のcMLCK活性化剤を含有する心疾患治療用医薬組成物。
項3.
心不全治療薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項4.
強心薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項5.
心筋収縮力増強薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項6.
心機能改善薬として用いられる、項2に記載の医薬組成物。
項7.
サルコメア構造の構築を促進するために用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
項8.
下記式(Ia)
R1aは水素原子、アリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又はアリールC2-6アルキニル基を示す。
R2aはR7aCO-、又はチアゾリル基を示し、
R3aは水素原子を示す。
ここで、R7aは水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは窒素原子を示し、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4aは水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5aは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6aは水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項9.
cMLCK活性化剤を製造するための、
下記式(1)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の使用。
項10.
cMLCKの活性化が必要な対象物に一般式(1)の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を投与する工程を含む、治療方法。
項1A.
下記式(I)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、cMLCKの活性化が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、cMLCKを活性化する方法。
項2A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心疾患を有する対象に投与する又は摂取させることを含む、心疾患を治療する方法。
項3A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心不全を有する対象に投与する又は摂取させることを含む、心不全を治療する方法。
項4A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、強心が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、強心方法。
項5A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心筋収縮力の増強が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、心筋収縮力を増強する方法。
項6A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、心機能の改善が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、心機能を改善する方法。
項7A.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を、サルコメア構造の構築の促進が必要な対象に投与する又は摂取させることを含む、サルコメア構造の構築を促進する方法。
項1B.
cMLCK活性化剤としての使用のための、
下記式(I)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項2B.
心疾患治療用医薬組成物としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項3B.
心不全治療薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項4B.
強心薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項5B.
心筋収縮力増強薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項6B.
心機能改善薬としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項7B.
サルコメア構造構築促進用組成物としての使用のための、項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
項2C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心疾患治療用医薬組成物の製造のための使用。
項3C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心不全治療薬の製造のための使用。
項4C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、強心薬の製造のための使用。
項5C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心筋収縮力増強薬の製造のための使用。
項6C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心機能改善薬の製造のための使用。
項7C.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、サルコメア構造構築促進用組成物の製造のための使用。
項1D.
下記式(I)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、cMLCK活性化剤としての使用。
項2D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心疾患治療用医薬組成物としての使用。
項3D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心不全治療薬としての使用。
項4D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、強心薬としての使用。
項5D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心筋収縮力増強薬としての使用。
項6D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、心機能改善薬としての使用。
項7D.
項1に記載の8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物の、サルコメア構造構築促進用組成物としての使用。
本発明によれば、上記一般式(1)で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物が、cMLCKを活性化して、その特異的基質であるミオシン調節軽鎖(MLC2)のリン酸化を増加させることにより、細胞カルシウム濃度の増加を介さずに心筋収縮力を増強できるcMLCK活性化剤を提供することができる。
本発明のcMLCK活性化剤は、心不全治療薬、強心薬、心筋収縮力増強薬、心機能改善薬等として有効な心疾患治療用医薬組成物になり得る。さらに、本発明のcMLCK活性化剤は、サルコメア構造の構築を促進することができる。
本発明のcMLCK活性化剤は、心不全治療薬、強心薬、心筋収縮力増強薬、心機能改善薬等として有効な心疾患治療用医薬組成物になり得る。さらに、本発明のcMLCK活性化剤は、サルコメア構造の構築を促進することができる。
本発明において、8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を単に「8-ヒドロキシキノリン化合物」ということがある。
なお、本明細書において「含有する」とは、「含む」の他に「本質的にからなる」と「からなる」をも包含する(The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of")。また、本明細書では、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。
以下、本発明に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。
1.本発明のcMLCK活性化剤
本発明のcMLCK活性化剤は、8-ヒドロキシキノリン化合物を含有する。8-ヒドロキシキノリン化合物は、下記一般式(I)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は上記に同じ。)
で表される。
本発明のcMLCK活性化剤は、8-ヒドロキシキノリン化合物を含有する。8-ヒドロキシキノリン化合物は、下記一般式(I)
で表される。
一般式(I)で表される化合物の中で、下記一般式(I-A)で表される化合物が好ましく、下記一般式(I-B)で表される化合物がより好ましく、下記一般式(I-C)で表される化合物が特に好ましい。
(式中、
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
R1はアリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有するC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2はR7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは窒素原子を示し、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
R1はアリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、アリールC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2はR7CO-を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、アリール基、又はアリールオキシ基を示す。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは窒素原子を示し、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、又はニトロ基を示す。
R6は水素原子を示す。)
上記一般式(I)、(I-A)、(I-B)及び(I-C)において示される各基は、それぞれ以下の通りである。
本明細書において、アリール基としては、特に制限されないが、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。
本明細書において、ヘテロ環基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、キノリル基、アザインドール基、クロメニル基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-6アルキル基としては、炭素原子が1ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基等を挙げることができる。
本明細書において、C3-8シクロアルキル基としては、構成する炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルキル基であって、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、3,4-ジメチルシクロペンチル基、3,3-ジメチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。
本明細書において、ヘテロアリール基としては、ピリジル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本明細書において、C2-6アルケニル基としては、炭素数が2ないし6から構成される二重結合を1~3個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基であって、例えば、2-プロペニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、4-ペンテニル基、3-ペンテニル基、5-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1,3-ブタジエニル基、1,3,5-ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
本明細書において、C3-8シクロアルケニル基としては、二重結合を有し構成する炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルケニル基であって、例えば、シクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、3,4-ジメチルシクロペンテニル基、3,3-ジメチルシクロヘキセニル基等を挙げることができる。
本明細書において、C2-6アルキニル基としては、炭素数が2ないし6から構成される三重結合を1~3個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基であって、例えば、2-プロピニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、4-ペンチニル基、3-ペンチニル基、5-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-6アルキルアミノ基としては、炭素原子が1ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキルアミノ基であって、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、3-メチルペンチルアミノ基等を挙げることができる。
本明細書において、C3-8シクロアルキルアミノ基としては、構成する炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルキルアミノ基であって、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基、3,4-ジメチルシクロペンチルアミノ基、3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-6アルコキシ基としては、炭素原子が1ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。
本明細書において、C3-8シクロアルコキシ基としては、上記定義された炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルキル基及びオキシ基が置換した前記C3-8シクロアルコキシ基であって、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-3アルコキシ基としては、炭素原子が1ないし3から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-3アルキル基としては、炭素原子が1ないし3から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-4アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
本明細書において、C1-4アルキル基としては、炭素原子が1ないし4から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基等を挙げることができる。
本明細書において、アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
本明細書において、アリールC1-6アルキル基としては、アリール基が置換したC1-6アルキル基であって、例えば、フェニルメチル基、ナフチルメチル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、2-ナフチルエチル基、1-フェニルプロピル基、2-フェニルプロピル基、3-フェニルプロピル基、(2-フェニル-1-メチル)エチル基、1-フェニルブチル基、2-フェニルブチル基、3-フェニルブチル基、4-フェニルブチル基、(3-フェニル-1-メチル)プロピル基、5-フェニルペンチル基、6-フェニルヘキシル基等を挙げることができる。
本明細書において、アリールC1-6アルコキシカルボニル基としては、アリール基が置換したC1-6アルコキシカルボニル基であって、例えば、フェニルメトキシカルボニル基、1-フェニルエトキシカルボニル基、2-フェニルエトキシカルボニル基、1-フェニルプロポキシカルボニル基、2-フェニルプロポキシカルボニル基、3-フェニルプロポキシカルボニル基、4-フェニルブトキシカルボニル基、5-フェニルペンチルオキシカルボニル基、6-フェニルヘキシルオキシカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基、2-ナフチルエトキシカルボニル基等を挙げることができる。
本明細書において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができる。
本発明において、R1で示されるアリール基としては、特に制限されないが、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。本発明において、アリール基は、フェニル基が好ましい。
上記で説明したR1で示されるアリール基は無置換であってもよく、少なくとも1個の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。置換基の数は、通常1~5個、好ましくは1~3個、より好ましくは1又は2個である。
本発明において、R1で示されるアリール基は、無置換、又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有するフェニル基であることが好ましい。
本発明において、R1で示されるアリール基は、無置換、又は、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有するフェニル基であることがより好ましい。 本発明において、R1で示されるアリール基は、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、及びトリアゾリル基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有するフェニル基であることがさらに好ましい。
本発明において、R1で示されるアリール基は、無置換、又は、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有するフェニル基であることがより好ましい。 本発明において、R1で示されるアリール基は、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、及びトリアゾリル基からなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有するフェニル基であることがさらに好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、キノリル基、アザインドール基、クロメニル基等を挙げることができる。本発明において、ヘテロ環基は、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、キノリル基、アザインドール基、又はクロメニル基であることが好ましい。本発明において、ヘテロ環基は、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、アザインドール基、又はクロメニル基であることがより好ましい。本発明において、ヘテロ環基は、ピリジル基、キノリル基、アザインドール基、又はクロメニル基であることがさらに好ましい。
上記で説明したR1で示されるヘテロ環基は無置換であってもよく、少なくとも1個の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、オキソ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、トリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、モルホリノ基等を挙げることができる。なお、アミノ基は環状のアミノ基であってもよい。また、ヘテロ環基には、飽和のシクロ環が縮合していてもよい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基は、無置換、若しくは、ハロゲン原子、アミノ基(環状アミノ基を含む)、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、トリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、及びモルホリノ基からなる群から選択される少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、無置換、若しくは、置換基としてフェニル基を有するピリミジル基、無置換のイミダゾリル基、無置換のキノリル基、飽和シクロ環が縮合しオキソ基が置換しているキノリル基、無置換のアザインドール基、又は無置換のクロメニル基であることが好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基は、ハロゲン原子、アミノ基(環状アミノ基を含む)、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、トリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、及びモルホリノ基からなる群から選択される少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、置換基としてフェニル基を有するピリミジル基、無置換のキノリル基、飽和シクロ環が縮合しオキソ基が置換しているキノリル基、無置換のアザインドール基、又は無置換のクロメニル基であることがより好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基は、アミノ基(環状アミノ基を含む)、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、トリル基、ピラゾリル基、及びモルホリノ基からなる群から選択される少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、無置換のキノリル基、飽和シクロ環が縮合しオキソ基が置換しているキノリル基、無置換のアザインドール基、又は無置換のクロメニル基であることがさらに好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基は、ハロゲン原子、アミノ基(環状アミノ基を含む)、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、トリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、及びモルホリノ基からなる群から選択される少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、置換基としてフェニル基を有するピリミジル基、無置換のキノリル基、飽和シクロ環が縮合しオキソ基が置換しているキノリル基、無置換のアザインドール基、又は無置換のクロメニル基であることがより好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基は、アミノ基(環状アミノ基を含む)、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、トリル基、ピラゾリル基、及びモルホリノ基からなる群から選択される少なくとも1個の置換基を有するピリジル基、無置換のキノリル基、飽和シクロ環が縮合しオキソ基が置換しているキノリル基、無置換のアザインドール基、又は無置換のクロメニル基であることがさらに好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロ環基がピリジル基である場合、本発明の8-ヒドロキシキノリン化合物の活性を高める観点から、ピリジル環上に電子求引基を有するピリジル基が好ましい。電子求引基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロ基、ピラゾリル基、フェニル基、トリル基、モルホリノ基、イミダゾリル基等が挙げられる。
R1で示されるアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、アリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、及びアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を構成するアリール基としては、特に制限されないが、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。
R1で示されるアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、アリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、及びアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を構成するアリール基は、無置換であってもよく、少なくとも1個(通常、1~5個、好ましくは1~3個、より好ましくは1又は2個)の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基等を挙げることができる。
本発明において、R1で示されるアリール基を有することのあるC1-6アルキル基は、置換基としてアリール基を有するC1-6アルキル基であることが好ましく、当該アリール基はフェニル基であることが好ましい。
本発明において、R1で示されるアリール基又はヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基は、置換基としてアリール基を有するC2-6アルケニル基であることが好ましく、当該アリール基はフェニル基であることが好ましい。
本発明において、R1で示されるアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基は、置換基としてアリール基を有するC2-6アルキニル基であることが好ましく、当該アリール基はフェニル基であることが好ましい。
R1で示されるヘテロアリールC2-6アルケニル基を構成するヘテロアリール基としては、特に制限されないが、ピリジル基等を挙げることができる。
R1で示されるヘテロアリールC2-6アルケニル基を構成するヘテロアリール基は、無置換であってもよく、少なくとも1個の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R1で示されるヘテロアリールC2-6アルケニル基は、無置換、又は置換基としてイミダゾリル基を有するピリジルエテニル基が好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロアリールC2-6アルケニル基は、置換基としてイミダゾリル基を有するピリジルエテニル基がより好ましい。
本発明において、R1で示されるヘテロアリールC2-6アルケニル基は、置換基としてイミダゾリル基を有するピリジルエテニル基がより好ましい。
本発明において、R1で示されるC3-8シクロアルキル基のうち、C5-7シクロアルキル基がより好ましい。
本発明において、R1で示されるC3-8シクロアルケニル基のうち、C5-7シクロアルケニル基がより好ましい。
本発明において、R2で示されるR7CO-中、R7で示されるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、又はアリールアルコキシ基としては、アルキル部分の炭素鎖がより長いものが好ましく、炭素数が3~5程度のものがより好ましい。
本発明において、R2で示されるヘテロアリール基としては、特に制限されないが、ピリジル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R2で示されるヘテロアリール基は、ピリジル基又はチアゾリル基が好ましい。
上記で説明したR2で示されるヘテロアリール基は無置換であってもよく、少なくとも1個の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R2で示されるヘテロアリール基は、無置換、若しくは、置換基としてヒドロキシ基を有するピリジル基、又は無置換のチアゾリル基であることが好ましい。 本発明において、R2で示されるヘテロアリール基は、無置換のピリジル基、又は無置換のチアゾリル基であることがより好ましい。
本発明において、R7で示されるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、及びピリジル基は、無置換であってもよく、少なくとも1個の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R7で示されるC1-6アルキル基は、無置換、又は、ハロゲン原子、若しくは置換基としてヒドロキシ基を有するC1-6アルキル基であることが好ましい。また、本発明において、R7で示されるC1-6アルキル基は、無置換、又は、置換基としてハロゲン原子を有するC1-6アルキル基であることがより好ましい。
本発明において、R7で示されるC1-6アルキルアミノ基は、無置換のC1-6アルキルアミノ基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるC3-8シクロアルキル基は、無置換、又は、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれているC3-8シクロアルキル基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるC3-8シクロアルキル基は、無置換のC3-8シクロアルキル基であることがより好ましい。
本発明において、R7で示されるC3-8シクロアルキル基は、無置換のC3-8シクロアルキル基であることがより好ましい。
本発明において、R7で示されるC3-8シクロアルキルアミノ基は、無置換のC3-8シクロアルキルアミノ基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるC1-6アルコキシ基は、無置換のC1-6アルコキシ基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるC3-8シクロアルコキシ基は、無置換のC3-8シクロアルコキシ基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるC1-3アルコキシ-C1-3アルキル基は、無置換のC1-3アルコキシ-C1-3アルキル基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるC1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基は、無置換のC1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるピリジル基は、無置換のピリジル基であることが好ましい。
本発明において、R7で示されるアリール基としては、特に制限されないが、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。本発明において、R7で示されるアリール基は、フェニル基が好ましい。
上記で説明したR7で示されるアリール基は無置換であってもよく、少なくとも1個(通常、1~5個、好ましくは1~3個、より好ましくは1又は2個)の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R7で示されるアリール基は、無置換のフェニル基であることが好ましい。
R7で示されるアリールオキシ基を構成するアリール基としては、特に制限されないが、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。
R7で示されるアリールオキシ基を構成するアリール基は、無置換であってもよく、少なくとも1個(通常、1~5個、好ましくは1~3個、より好ましくは1又は2個)の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R7で示されるアリールオキシ基は、無置換のフェニルオキシ基であることが好ましい。
本発明において、R2とR3とが、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成する場合、Xが-CHを示すときは、R8は水素原子、又はアリールC1-6アルキル基であり、Xが窒素原子を示すときは、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基であることが好ましい。
本発明において、R2とR3とが、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成する場合、Xは窒素原子であり、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基であることがより好ましい。
本発明において、R2とR3とが、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成する場合、Xは窒素原子であり、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基であることがより好ましい。
本発明において、R4で示されるC1-6アルキル基のうち、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
本発明において、R4は水素原子であることが好ましい。
本発明において、R5で示されるスルホニル基は、無置換であってもよく、少なくとも1個の置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限されないが、酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、ハロC2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロC2-6アルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
本発明において、R5で示されるスルホニル基は、置換基としてC1-6アルキル基を有するスルホニル基が好ましい。
本発明において、R5はニトロ基であることがより好ましい。
本発明において、R6は水素原子又はC1-6アルキル基であることが好ましい。また、本発明において、R6は水素原子であることがより好ましい。
本発明において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。好ましいハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子、より好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。
本発明において、C1-6アルキル基としては、炭素原子が1ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基等を挙げることができる。
本発明において、ハロC1-6アルキル基とは、上記定義された炭素原子が1ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基にハロゲン原子が1~7個置換した前記アルキル基であって、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル基、2-クロロエチル基等を挙げることができる。
本発明において、C1-6アルコキシ基とは、炭素原子が1ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシであって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
本発明において、ハロC1-6アルコキシ基とは、上記で定義されたC1-6のアルコキシ基にハロゲン原子が1~7個置換した前記アルコキシ基であって、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、トリフルオロメチル基、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、3-フルオロプロポキシ基等を挙げることができる。
本発明において、C2-6アルケニル基としては、炭素数が2ないし6から構成される二重結合を1~3個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基であって、例えば、2-プロペニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、4-ペンテニル基、3-ペンテニル基、5-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1,3-ブタジエニル基、1,3,5-ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
本発明において、ハロC2-6アルケニル基とは、上記定義された炭素原子が2ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基にハロゲン原子が1~7個置換した前記アルケニル基であって、例えば、3-フルオロ-1-プロペニル、4-クロロ-2-ブテニル、4,4-ジクロロ-3-ブテニル、4,4-ジフルオロ-3-ブテニル、2,2-ジクロロ-2-プロペニル等を挙げることができる。
本発明において、C2-6アルキニル基としては、炭素数が2ないし6から構成される三重結合を1~3個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基であって、例えば、2-プロピニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、4-ペンチニル基、3-ペンチニル基、5-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基等を挙げることができる。
本発明において、ハロC2-6アルキニル基とは、上記定義された炭素原子が2ないし6から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基にハロゲン原子が1~7個置換した前記アルキニル基であって、例えば、2-クロロ-エチニル、3-クロロ-1-プロピニル、3-クロロ-2-プロピニル、4-クロロ-1-ブチニル、4,4-ジクロロ-2-ブチニル、4,4-ジフルオロ-3-ブチニル等を挙げることができる。
本発明において、C3-8シクロアルキル基としては、構成する炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルキル基であって、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、3,4-ジメチルシクロペンチル基、3,3-ジメチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。
本発明において、C3-8シクロアルケニル基としては、二重結合を有し構成する炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルケニル基であって、例えば、シクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、3,4-ジメチルシクロペンテニル基、3,3-ジメチルシクロヘキセニル基等を挙げることができる。
本発明において、C3-8シクロアルコキシ基としては、上記定義された炭素原子数が3個ないしは8個の3員環、4員環、5員環、6員環、7員環及び8員環の環状アルキル基及びオキシ基が置換した前記C3-8シクロアルコキシ基であって、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等を挙げることができる。
前記薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、フッ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
前記溶媒和物を構成する溶媒としては、水;メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール等のアルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;酢酸エチル等のエステル;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;塩化エチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。
本発明において8-ヒドロキシキノリン化合物の中に不斉炭素原子が含まれる化合物がある場合、R体、L体、又はそのラセミ体であってもよい。また、8-ヒドロキシキノリン化合物の中に二重結合が含まれる化合物がある場合、シス体であってもよいしトランス体であってもよい。
上記一般式(Ia)におけるR1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、及びR8aで示される各基は、上記一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8で示される各基と同義である。
すなわち、一般式(I)で表される8-ヒドロキシキノリン化合物は、一般式(2)で表される8-ヒドロキシキノリン、一般式(3)で表されるアルデヒド、及び一般式(4)で表されるアミンを反応させることにより製造される。具体的には、一般式(I)で表される8-ヒドロキシキノリン化合物は、8-ヒドロキシキノリン(2)、アルデヒド(3)、及びアミン(4)の混合物を加熱することにより製造される。
アルデヒド(3)の使用量は、8-ヒドロキシキノリン(2)1モルに対して通常0.5~2モル、好ましくは0.7~1.5モル、より好ましくは、0.9~1.1モル程度である。アミン(4)の使用量は、8-ヒドロキシキノリン(2)1モルに対して、通常0.5~2モル、好ましくは0.7~1.5モル、より好ましくは、0.9~1.1モル程度である。
加熱温度は、原料化合物である8-ヒドロキシキノリン(2)、アルデヒド(3)及びアミン(4)の沸点以下であり、好ましくは100~200℃、より好ましくは、130~140℃である。加熱時間は、加熱温度により異なり一概には言えないが、通常0.5~5時間程度である。
上記の反応は、通常無溶媒下で行われる。
また、8-ヒドロキシキノリン(2)においてR5が水素原子を示す化合物の場合、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸を反応触媒として使用することが好ましい。
上記の方法により製造した8-ヒドロキシキノリン化合物(I)は、蒸留、乾燥、洗浄、再結晶等の公知の単離手段及びカラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段を用いて反応混合物から容易に単離、精製することができる。
本発明のcMLCK活性化剤又は心疾患治療用医薬組成物(以下、cMLCK活性化剤及び心疾患治療用医薬組成物を総称して、「心疾患治療用医薬組成物」という。)は、心不全治療薬(特に、収縮性の低下した心不全、すなわち収縮性心不全に対する治療薬)、強心薬、心筋収縮力増強薬、若しくは心機能改善剤として用いられる。また、心疾患治療用医薬組成物はサルコメア構造の構築を促進するために用いられる。
本発明において、「収縮性心不全(HFrEF)」とは、心臓の器質的又は機能的異常により、左心室の収縮が不良となり、十分な駆出ができなくなった結果、左室拡張期容積の増大、左室拡張末期圧の上昇、及び左室駆出率の低下が生じ、それにより、呼吸困難・倦怠感や浮腫が出現し、それに伴い運動耐容能が低下する臨床症候群をいう。
本発明において、「強心薬」とは、心筋の収縮力を高める薬物であり、心ポンプ機能改善を目的として収縮性心不全治療に用いられる薬剤を意味する。
本発明において、「心筋収縮力増強薬」とは、心筋収縮力を増強する作用を有する薬を意味する。「心筋収縮力」とは、心臓を構成する心筋線維が収縮する力であり、心臓が収縮して血液を送り出す能力をいう。本発明において、「心筋収縮力」は、心筋の収縮能と拡張能を含み、「心収縮能」ともいう。
本発明において、「心機能改善剤」とは、心機能を改善すること等をその作用として有する剤をいう。「心機能」とは、適切なあるいは必要とする血液量と血圧で、全身に血液を供給する心臓の機能をいう。
本発明は、好ましくは、サルコメア構造の構築を促進することにより心機能改善が見込まれる対象に適用される。サルコメアとは、アクチンを主成分とする細いフィラメントとミオシンを主成分とする太いフィラメントにより構成される、横紋筋の構造的かつ機能的な収縮単位であり、これが規則的に繰り返されて横紋筋が形成される。拡張型心筋症や心筋梗塞後リモデリング等による心不全で観察される心筋サルコメア構造の乱れを改善することで、構造的側面からも心不全の病態が改善される。
本発明において、サルコメア構造の改善、及び/又は、構築促進が必要となる疾患としては、例えば、慢性心不全、虚血性心筋症、収縮性心不全、拡張相肥大型心筋症等が挙げられる。
本発明において、心疾患治療用医薬組成物が投与される対象物は、特に制限されず、ヒトであってもよいし、非ヒト哺乳動物であってもよい。心疾患治療用医薬組成物が投与されるヒトとしては、例えば、急性心不全、慢性心不全、拡張型心筋症、虚血性心筋症、収縮性心不全、拡張相肥大型心筋症等の疾患を有する患者等が挙げられる。非ヒト哺乳動物としては、例えばペット、家畜、実験動物等として飼育される哺乳動物などが例示される。このような非ヒト哺乳動物としては、例えば、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ラクダ、リャマ等が挙げられる。
本発明の心疾患治療用医薬組成物は、その使用目的や種々の条件に合わせて剤型、投与方法、投与量を適宜決定することが可能である。
本発明の心疾患治療用医薬組成物の剤型としては、特に制限されず、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等を挙げることができる。
本発明の心疾患治療用医薬組成物は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、デンプン等の保湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来より公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
カプセル剤は、常法に従い、通常、本発明の8-ヒドロキシキノリン化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を心疾患治療用医薬組成物中に含有させることもできる。
本発明の心疾患治療用医薬組成物中に含有されるべき8-ヒドロキシキノリン化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1~70重量%、好ましくは約5~50重量%とするのがよい。
本発明の心疾患治療用医薬組成物の投与方法としては、特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明の心疾患治療用医薬組成物の投与量としては、特に限定されず、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される。例えば、成人に対する経口投与の場合は一日当たりの投与量を0.1~1000mg程度等と、非経口投与の場合は一日当たりの投与量を0.01~200mg程度等とすることができ、投与回数を一日に一回又は複数回とすることができる。
以下、例を示して本開示の実施形態をより具体的に説明するが、本開示の実施形態は下記の例に限定されるものではない。
実施例1:本発明の8-ヒドロキシキノリン化合物の合成
<本発明の8-ヒドロキシキノリン化合物の物性値測定>
以下の合成例で製造した各8-ヒドロキシキノリン化合物の物性値を、次の方法により測定した。
NMRスペクトルは、JEOL JMN-ECZ400S/L1を用い、1H-NMRは400 MHz、室温、重溶媒としてDMSO-d6又はCDCl3を用いて測定した。
LCMSは、Waters ACQUITY UPLC H-Class/QDaを用い、以下の条件で測定した。カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 uM (2.1×50mm)、流速:0.5 mL/min、UV検出波長:254 nm、移動相:[A] 0.1%ギ酸水溶液、[B] アセトニトリル、3分間 リニアグラジエント(90%[A],10%[B]から5%[A],95%[B]のリニアグラジエント)を行った後、0.5分間 5%[A],95%[B] を維持した。RTは上記条件でのLCの保持時間を示す。
<本発明の8-ヒドロキシキノリン化合物の物性値測定>
以下の合成例で製造した各8-ヒドロキシキノリン化合物の物性値を、次の方法により測定した。
NMRスペクトルは、JEOL JMN-ECZ400S/L1を用い、1H-NMRは400 MHz、室温、重溶媒としてDMSO-d6又はCDCl3を用いて測定した。
LCMSは、Waters ACQUITY UPLC H-Class/QDaを用い、以下の条件で測定した。カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 uM (2.1×50mm)、流速:0.5 mL/min、UV検出波長:254 nm、移動相:[A] 0.1%ギ酸水溶液、[B] アセトニトリル、3分間 リニアグラジエント(90%[A],10%[B]から5%[A],95%[B]のリニアグラジエント)を行った後、0.5分間 5%[A],95%[B] を維持した。RTは上記条件でのLCの保持時間を示す。
合成例1:LEU-0992の合成
8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン (190 mg, 1 mmol)、p-アニスアルデヒド(163 mg, 1.2 mmol)、及びパレルアミド (106 mg, 1.05 mmol)の混合物を、135℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで懸濁洗浄することにより、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-0992)を得た (収量336 mg, 収率82%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.16 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (qt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン (190 mg, 1 mmol)、p-アニスアルデヒド(163 mg, 1.2 mmol)、及びパレルアミド (106 mg, 1.05 mmol)の混合物を、135℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで懸濁洗浄することにより、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-0992)を得た (収量336 mg, 収率82%)。
9.16 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (qt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
合成例2:LEU-0989の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド(LEU-0989)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 5H), 1.11-1.39 (m, 5H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド(LEU-0989)を得た。
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 5H), 1.11-1.39 (m, 5H)
合成例3:LEU-1034の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-ブチル-3-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1034)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (td, J = 7.6 Hz, 5.7, 2H), 1.32 (qt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-ブチル-3-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1034)を得た。
9.17 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (td, J = 7.6 Hz, 5.7, 2H), 1.32 (qt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
合成例4:LEU-1035の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、ブチル [(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1035)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.16 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (tt, J = 7.6, 6.6 Hz, 2H), 1.33 (qt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、ブチル [(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1035)を得た。
9.16 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (tt, J = 7.6, 6.6 Hz, 2H), 1.33 (qt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
合成例5:LEU-1049の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(3-ブロモフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1049)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.34 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.6, Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.38 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(3-ブロモフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1049)を得た。
9.34 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.6, Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.38 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例6:LEU-1050の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(4-ブロモフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1050)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.33 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.46 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(4-ブロモフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1050)を得た。
9.33 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.46 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例7:LEU-1057の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(1,1’-ビフェニル)-3-イル(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1057)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.32 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.49-7.54 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(1,1’-ビフェニル)-3-イル(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1057)を得た。
9.32 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.49-7.54 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例8:LEU-1061の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(1,1’-ビフェニル)-4-イル(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1061)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.34 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.52-7.57 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69(tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.39 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(1,1’-ビフェニル)-4-イル(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1061)を得た。
9.34 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.52-7.57 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69(tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.39 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例9:LEU-1080の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ヘキサンアミドを得た(LEU-1080)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.32 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (dt, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ヘキサンアミドを得た(LEU-1080)。
9.32 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (dt, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
合成例10:LEU-1081の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、ベンジル[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1081)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.32 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.4, 2H), 6.85 (d, J = 8.4, 2H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.17-5.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、ベンジル[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1081)を得た。
9.32 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.4, 2H), 6.85 (d, J = 8.4, 2H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.17-5.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)
合成例11:LEU-1100の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(4-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1100)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(4-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1100)を得た。
9.18 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例12:LEU-1101の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1101)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz,1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1101)を得た。
9.19 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz,1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例13:LEU-1106の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(2-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1106)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz,1H), 7.27 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(2-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1106)を得た。
9.17 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz,1H), 7.27 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例14:LEU-1114の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(3-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1114)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(3-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1114)を得た。
9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例15:LEU-1115の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミドを得た(LEU-1115)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミドを得た(LEU-1115)。
9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz,1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例16:LEU-1116の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1116)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz,1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1116)を得た。
9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz,1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例17:LEU-1117の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(キノリン-6-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1117)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.04-8.98 (m, 2H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(キノリン-6-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1117)を得た。
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.04-8.98 (m, 2H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.6, 7.5 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例18:LEU-1118の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(2-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1118)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz,1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 7.3, 2.9 Hz, 2H), 1.47 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.23 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(2-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1118)を得た。
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz,1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 7.3, 2.9 Hz, 2H), 1.47 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.23 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例19:LEU-1119の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(4-クロロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1119)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz,1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(4-クロロフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1119)を得た。
9.17 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz,1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例20:LEU-1120の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(3,4-ジメトキシフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1120)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (d, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(3,4-ジメトキシフェニル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1120)を得た。
9.17 (d, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例21:LEU-1127の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1127)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.24 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1127)を得た。
9.24 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例22:LEU-1129の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1129)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.5, 7.4 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.5, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1129)を得た。
9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.5, 7.4 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.5, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例23:LEU-1140の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ベンズアミド(LEU-1140)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ベンズアミド(LEU-1140)を得た。
9.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
合成例24:LEU-1142の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1142)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.5, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 446.2 [M+H], RT = 2.14
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1142)を得た。
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.5, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 446.2 [M+H], RT = 2.14
合成例25:LEU-1144の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(LEU-1144)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (s, 1H), 9.17 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(LEU-1144)を得た。
9.19 (s, 1H), 9.17 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)
合成例26:LEU-1146の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1146)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.21 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1146)を得た。
9.21 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例27:LEU-1154の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[1H-ピロロ(2,3,-b)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1154)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
11.52 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[1H-ピロロ(2,3,-b)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1154)を得た。
11.52 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例28:LEU-1155の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(キノリン-8-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1155)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(キノリン-8-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1155)を得た。
9.18 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例29:LEU-1168の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1168)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.15 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (td, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80-7.89 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1168)を得た。
9.15 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (td, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80-7.89 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例30:LEU-1173の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1173)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.22 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.00-9.03 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1173)を得た。
9.22 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.00-9.03 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例31:LEU-1199の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド(LEU-1199)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 0.61-0.72 (m, 4H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド(LEU-1199)を得た。
9.18 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 0.61-0.72 (m, 4H)
合成例32:LEU-1208の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-フェノキシピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1208)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-フェノキシピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1208)を得た。
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例33:LEU-1214の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1214)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.97-9.01 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z = 456.9 [M+H], RT = 2.44
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1214)を得た。
9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.97-9.01 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z = 456.9 [M+H], RT = 2.44
合成例34:LEU-1216の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1216)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z = 445.9 [M+H], RT = 3.32
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1216)を得た。
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z = 445.9 [M+H], RT = 3.32
合成例35:LEU-1252の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-フェノキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1252)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 12), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 472.1 [M+H], RT = 3.60
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-フェノキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1252)を得た。
9.19 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 12), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 472.1 [M+H], RT = 3.60
合成例36:LEU-1263の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(o-トリル)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1263)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.23 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 471.1 [M+H], RT = 3.00
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(o-トリル)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1263)を得た。
9.23 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 471.1 [M+H], RT = 3.00
合成例37:LEU-1276の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、フェニル[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1276)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、フェニル[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1276)を得た。
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
合成例38:LEU-1280の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(LEU-1280)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(LEU-1280)を得た。
9.18 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
合成例39:LEU-1288の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[5-(o-トリル)ピリジン-2-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1288)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.51 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[5-(o-トリル)ピリジン-2-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1288)を得た。
9.18 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.51 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例40:LEU-1295の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、tert-ブチル[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1295)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.16 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、tert-ブチル[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1295)を得た。
9.16 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
合成例41:LEU-1307の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-〔(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル){6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル〕ペンタンアミド(LEU-1307)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.22 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 525.2 [M+H], RT = 2.84
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-〔(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル){6-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル〕ペンタンアミド(LEU-1307)を得た。
9.22 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 525.2 [M+H], RT = 2.84
合成例42:LEU-1396の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、4,4-ジフロロ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1396)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.96-8.98 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.57 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、4,4-ジフロロ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1396)を得た。
9.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.96-8.98 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.57 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
合成例43:LEU-1408の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1408)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
11.00 (bs, 1H), 8.97 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.35 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.25 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1408)を得た。
11.00 (bs, 1H), 8.97 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.35 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.25 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例44:LEU-1423の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-フェニルアリル]ペンタンアミド(LEU-1423)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42-6.52 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-フェニルアリル]ペンタンアミド(LEU-1423)を得た。
9.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42-6.52 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例45:LEU-1430の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1430)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1430)を得た。
9.20 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例46:LEU-1436の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-フェニルプロぺ-2-エン-1-イル]ペンタンアミド(LEU-1436)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 404.2 [M+H], RT = 3.14
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-フェニルプロぺ-2-エン-1-イル]ペンタンアミド(LEU-1436)を得た。
9.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 404.2 [M+H], RT = 3.14
合成例47:LEU-1437の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(6-クロロ-8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1437)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.04 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84-6.94 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.24 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(6-クロロ-8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1437)を得た。
9.04 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84-6.94 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.24 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例48:LEU-1440の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-フェニルプロピル]ペンタンアミド(LEU-1440)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 5H), 5.39-5.32 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 408.1 [M+H], RT = 3.28
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-フェニルプロピル]ペンタンアミド(LEU-1440)を得た。
9.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 5H), 5.39-5.32 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 408.1 [M+H], RT = 3.28
合成例49:LEU-1462の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1462)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
8.97 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.40 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1462)を得た。
8.97 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.40 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例50:LEU-1507の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1507)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1507)を得た。
9.20 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例51:LEU-1817の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1817)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1817)を得た。
9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3, 3H)
合成例52:LEU-1823の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[(1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプタ-2-エン-2-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1823)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.98-2.35 (m, 6H), 1.13-1.50 (m, 9H), 0.83 (t, J = 7.3, 3H), 0.70 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[(1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプタ-2-エン-2-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1823)を得た。
9.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.98-2.35 (m, 6H), 1.13-1.50 (m, 9H), 0.83 (t, J = 7.3, 3H), 0.70 (s, 3H)
合成例53:LEU-1850の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[シクロヘキセ-1-エン-1-イル(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1850)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 6H), 1.32 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[シクロヘキセ-1-エン-1-イル(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1850)を得た。
9.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 6H), 1.32 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
合成例54:LEU-1868の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[(S)-4-(プロぺ-1-エン-2-イル)シクロヘキセ-1-エン-1-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1868)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.17 (td, J = 7.2, 3.0 Hz, 2H), 1.68-2.08 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.47 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.23 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[(S)-4-(プロぺ-1-エン-2-イル)シクロヘキセ-1-エン-1-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1868)を得た。
9.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.17 (td, J = 7.2, 3.0 Hz, 2H), 1.68-2.08 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.47 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.23 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例55:LEU-1869の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-2-フェニルブテ-2-エン-1-イル]ペンタンアミド(LEU-1869)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.19-7.39 (m, 6H), 6.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.12 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-2-フェニルブテ-2-エン-1-イル]ペンタンアミド(LEU-1869)を得た。
9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.19-7.39 (m, 6H), 6.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.12 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例56:LEU-1905の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-〔{6-[8-オキサ-3-アザビシクロ(3.2.1)オクタン-3-イル]ピリジン-3-イル}(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル〕ペンタンアミド(LEU-1905)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.26 t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.65 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.36 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-〔{6-[8-オキサ-3-アザビシクロ(3.2.1)オクタン-3-イル]ピリジン-3-イル}(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル〕ペンタンアミド(LEU-1905)を得た。
9.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.26 t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.65 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.36 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例57:LEU-1908の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(2H-クロメン-3-イル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1908)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.23 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 14.5 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 7.3, 2.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(2H-クロメン-3-イル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1908)を得た。
9.23 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 14.5 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 7.3, 2.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例58:LEU-1910の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリノ)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1910)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 3.38 (s, 4H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.36 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 12H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリノ)ピリジン-3-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1910)を得た。
9.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 3.38 (s, 4H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.36 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 12H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例59:LEU-1918の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-ピリド(3,2,1-ij)キノリン-6-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1918)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.70 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.40 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-ピリド(3,2,1-ij)キノリン-6-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1918)を得た。
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.70 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.40 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例60:LEU-1045の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド(LEU-1045)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 5H)
LCMS (ESI): m/z = 437.9 [M+H], RT = 2.24
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシアミド(LEU-1045)を得た。
9.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 5H)
LCMS (ESI): m/z = 437.9 [M+H], RT = 2.24
合成例61:LEU-1046の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、2-エトキシ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アセトアミド(LEU-1046)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 411.9 [M+H], RT = 2.49
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、2-エトキシ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アセトアミド(LEU-1046)を得た。
9.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 411.9 [M+H], RT = 2.49
合成例62:LEU-1064の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1064)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1064)を得た。
9.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)
合成例63:LEU-1099の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、シクロヘキシル [(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1099)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.12 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.13-1.78 (m, 10H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、シクロヘキシル [(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート(LEU-1099)を得た。
9.12 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.13-1.78 (m, 10H)
合成例64:LEU-1166の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1166)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
9.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1166)を得た。
9.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例65:LEU-1170の合成
8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン (83 mg, 0.437 mmol)、6-モルホリノニコチンアルデヒド(84 mg, 0.437 mmol)、及びパレルアミド (44.2 mg, 0.437 mmol)の混合物を、135℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで再結晶することにより、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-モルホリノピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1170)を得た (収量82.2 mg, 収率40%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.37-3.39 (m, 4H), 2.22 (td, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン (83 mg, 0.437 mmol)、6-モルホリノニコチンアルデヒド(84 mg, 0.437 mmol)、及びパレルアミド (44.2 mg, 0.437 mmol)の混合物を、135℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで再結晶することにより、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-モルホリノピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1170)を得た (収量82.2 mg, 収率40%)。
9.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.37-3.39 (m, 4H), 2.22 (td, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例66:LEU-1171の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(6-クロロピリジン-3-イル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1171)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.22 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.98-9.02 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(6-クロロピリジン-3-イル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1171)を得た。
9.22 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.98-9.02 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例67:LEU-1175の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ニコチンアミド(LEU-1175)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.94 (m, 3H), 3.73 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ニコチンアミド(LEU-1175)を得た。
9.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.94 (m, 3H), 3.73 (s, 3H)
合成例68:LEU-1176の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]イソニコチンアミド(LEU-1176)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.73-8.76 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]イソニコチンアミド(LEU-1176)を得た。
9.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.73-8.76 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)
合成例69:LEU-1198の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1198)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00-9.02 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1198)を得た。
9.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.00-9.02 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例70:LEU-1217の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(チアゾール-2-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1217)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 4H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 4H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[4-(チアゾール-2-イル)フェニル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1217)を得た。
9.20 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 4H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 4H)
合成例71:LEU-1219の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(2-フェニルピリミジン-5-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1219)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.25 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.30 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(2-フェニルピリミジン-5-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1219)を得た。
9.25 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.30 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例72:LEU-1221の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-シクロプロピル-3-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1221)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.44-2.49 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.31-0.38 (m, 2H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-シクロプロピル-3-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1221)を得た。
9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.44-2.49 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.31-0.38 (m, 2H)
合成例73:LEU-1222の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-シクロブチル-3-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1222)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 2H), 6.85-6.92 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 22.2, 8.5 Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、1-シクロブチル-3-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ウレア(LEU-1222)を得た。
9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 2H), 6.85-6.92 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 22.2, 8.5 Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H)
合成例74:LEU-1298の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(6-エトキシピリジン-3-イル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1298)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.22-1.30 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(6-エトキシピリジン-3-イル)(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1298)を得た。
9.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.22-1.30 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例75:LEU-1367の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル](4-メトキシフェニル)メチル}-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(LEU-1367)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.65 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 39.3, 13.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル](4-メトキシフェニル)メチル}-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(LEU-1367)を得た。
9.19 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.65 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 39.3, 13.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)
合成例76:LEU-1442の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-{3-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)アリール}ペンタンアミド(LEU-1442)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-{3-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)アリール}ペンタンアミド(LEU-1442)を得た。
9.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例77:LEU-1461の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1461)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
8.92-8.99 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.09 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z = 479.2 [M+H], RT = 1.85
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1461)を得た。
8.92-8.99 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.09 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z = 479.2 [M+H], RT = 1.85
合成例78:LEU-1474の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(LEU-1474)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.25 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 17.4, 15.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(LEU-1474)を得た。
9.25 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 17.4, 15.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
合成例79:LEU-1475の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(LEU-1475)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 17.4, 15.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル](8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)メチル}-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(LEU-1475)を得た。
9.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 17.4, 15.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
合成例80:LEU-1009の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、7-[シクロヘキシル(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール(LEU-1009)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.75 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.07-1.93 (m, 11H)
LCMS (ESI): m/z = 339.9 [M+H], RT = 2.19
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、7-[シクロヘキシル(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール(LEU-1009)を得た。
9.75 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.07-1.93 (m, 11H)
LCMS (ESI): m/z = 339.9 [M+H], RT = 2.19
合成例81:LEU-1059の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(5-クロロ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-エトキシアセトアミド(LEU-1059)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm
8.82 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 28.1, 15.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 400.8 [M+H], RT = 2.81
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(5-クロロ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-エトキシアセトアミド(LEU-1059)を得た。
8.82 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 28.1, 15.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 400.8 [M+H], RT = 2.81
合成例82:LEU-1102の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1102)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.96-9.00 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1102)を得た。
9.20 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.96-9.00 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例83:LEU-1107の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、2-エトキシ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリジン-3-イル)メチル]アセトアミド(LEU-1107)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 20.1, 15.1 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、2-エトキシ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリジン-3-イル)メチル]アセトアミド(LEU-1107)を得た。
9.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 20.1, 15.1 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
合成例84:LEU-1143の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1143)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.24 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.88-8.90 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.25 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 369.9 [M+H], RT = 1.69
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1143)を得た。
9.24 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.88-8.90 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.25 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)LCMS (ESI): m/z = 369.9 [M+H], RT = 1.69
合成例85:LEU-1145の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリジン-2-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1145)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (qt, J = 14.0, 7.3 Hz, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリジン-2-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1145)を得た。
9.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (qt, J = 14.0, 7.3 Hz, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例86:LEU-1159の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド(LEU-1159)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (d, J = 2.7 Hz, 2H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド(LEU-1159)を得た。
9.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (d, J = 2.7 Hz, 2H)
合成例87:LEU-1162の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド(LEU-1162)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド(LEU-1162)を得た。
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
合成例88:LEU-1174の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1174)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (td, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1174)を得た。
9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (td, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例89:LEU-1215の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリミジン-5-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1215)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.25 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(ピリミジン-5-イル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1215)を得た。
9.25 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例90:LEU-1272の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル](4-メトキシフェニル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1272)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル](4-メトキシフェニル)メチル}ペンタンアミド(LEU-1272)を得た。
9.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例91:LEU-1277の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、メチル 4-{[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-4-オキソブタノエート(LEU-1277)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.53-2.53 (m, 4H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、メチル 4-{[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-4-オキソブタノエート(LEU-1277)を得た。
9.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.53-2.53 (m, 4H)
合成例92:LEU-1279の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、2-ヒドロキシ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-メチルプロパンアミド(LEU-1279)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.29 (d, J = 16.0 Hz, 6H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、2-ヒドロキシ-N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]-2-メチルプロパンアミド(LEU-1279)を得た。
9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.29 (d, J = 16.0 Hz, 6H)
合成例93:LEU-1282の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、メチル 5-{[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-オキソペンタノエート(LEU-1282)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 4H), 1.77 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、メチル 5-{[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-オキソペンタノエート(LEU-1282)を得た。
9.18 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 4H), 1.77 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H)
合成例94:LEU-1353の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル][8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1353)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
8.94-9.02 (m, 3H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル][8-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)キノリン-7-イル]メチル}ペンタンアミド(LEU-1353)を得た。
8.94-9.02 (m, 3H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例95:LEU-1354の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(5-フルオロ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1354)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.93 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(5-フルオロ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1354)を得た。
9.93 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例96:LEU-1355の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(5-ブロモ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1355)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
10.28 (bs, 1H), 8.93 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(5-ブロモ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド(LEU-1355)を得た。
10.28 (bs, 1H), 8.93 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例97:LEU-1441の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アリール]ペンタンアミド(LEU-1441)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、(E)-N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アリール]ペンタンアミド(LEU-1441)を得た。
9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例98:LEU-1466の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-2-メチルアリール]ペンタンアミド(LEU-1466)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.25 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[1-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)-2-メチルアリール]ペンタンアミド(LEU-1466)を得た。
9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.25 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
合成例99:LEU-1470の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、3-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)イソインドリン-1-オン(LEU-1470)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.21 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 6.31 (s, 1H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、3-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)イソインドリン-1-オン(LEU-1470)を得た。
9.21 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 6.31 (s, 1H)
合成例100:LEU-1765の合成
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ホルムアミド(LEU-1765)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.18-9.22 (m, 2H), 9.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)
対応する原料化合物を用い、合成例1と同様の方法で、N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ホルムアミド(LEU-1765)を得た。
9.18-9.22 (m, 2H), 9.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)
合成例101:LEU-1766の合成
LEU-1765 (120 mg, 0.34 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に濃塩酸 (1 mL) を適下した後、55度で3時間加熱した。反応液を室温にした後、6 N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、濃縮した後、1 N 塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄した後、真空乾燥により7-[アミノ(4-メトキシフェニル)メチル]-5-ニトロキノリン-8-オール(LEU-1766)を得た(収量110 mg、収率100%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
9.35 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.76 (s, 3H)
LEU-1765 (120 mg, 0.34 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に濃塩酸 (1 mL) を適下した後、55度で3時間加熱した。反応液を室温にした後、6 N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、濃縮した後、1 N 塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄した後、真空乾燥により7-[アミノ(4-メトキシフェニル)メチル]-5-ニトロキノリン-8-オール(LEU-1766)を得た(収量110 mg、収率100%)。
9.35 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.76 (s, 3H)
実施例2:8-ヒドロキシキノリン化合物のcMLCK活性値測定試験
合成例1~101で得られた各8-ヒドロキシキノリン化合物についてcMLCK活性を測定した。
さらに、次の化合物についてもcMLCK活性を測定した。
LEU-1463:N-[(8-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-モルホリノピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド
LEU-0944:7-[(3-ニトロフェニル)(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-0993:N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]プロピオンアミド
LEU-0997:5-クロロ-7-[(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)(ピリジン-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-1008:7-[フェニル(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-1220:N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]イソブチルアミド
LEU-0942:7-{(4-フルオロフェニル)[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ]メチル}キノリン-8-オール
LEU-0943:7-{ピぺリジン-1-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}キノリン-8-オール
LEU-0945:7-[(2-ヒドロキシフェニル)(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-0990:N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アセトアミド
LEU-0998:5-クロロ-7-[(ピリジン-2-イルアミノ)(ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-8-オール
LEU-0999:7-[(4-ベンジルピぺリジン-1-イル)メチル]-5-クロロキノリン-8-オール
LEU-1018:N-[(5-クロロ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド
LEU-1128:N-[(8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド
合成例1~101で得られた各8-ヒドロキシキノリン化合物についてcMLCK活性を測定した。
さらに、次の化合物についてもcMLCK活性を測定した。
LEU-1463:N-[(8-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロキノリン-7-イル)(6-モルホリノピリジン-3-イル)メチル]ペンタンアミド
LEU-0944:7-[(3-ニトロフェニル)(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-0993:N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]プロピオンアミド
LEU-0997:5-クロロ-7-[(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)(ピリジン-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-1008:7-[フェニル(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-1220:N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]イソブチルアミド
LEU-0942:7-{(4-フルオロフェニル)[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ]メチル}キノリン-8-オール
LEU-0943:7-{ピぺリジン-1-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}キノリン-8-オール
LEU-0945:7-[(2-ヒドロキシフェニル)(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
LEU-0990:N-[(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]アセトアミド
LEU-0998:5-クロロ-7-[(ピリジン-2-イルアミノ)(ピリジン-3-イル)メチル]キノリン-8-オール
LEU-0999:7-[(4-ベンジルピぺリジン-1-イル)メチル]-5-クロロキノリン-8-オール
LEU-1018:N-[(5-クロロ-8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド
LEU-1128:N-[(8-ヒドロキシキノリン-7-イル)(4-メトキシフェニル)メチル]ペンタンアミド
<8-ヒドロキシキノリン化合物のcMLCK活性測定方法>
ADP-Gloキナーゼアッセイ法(Promega社製)を用い、メーカーのプロトコルに従って、8-ヒドロキシキノリン化合物によるcMLCKの活性化作用を測定した。
ADP-Gloキナーゼアッセイ法(Promega社製)を用い、メーカーのプロトコルに従って、8-ヒドロキシキノリン化合物によるcMLCKの活性化作用を測定した。
図1に例示するように、合成例2~59の化合物は合成例1の化合物より強いcMLCK活性を示した。図2に例示するように、合成例60~79、LEU-0944、LEU-0993、LEU-0997、LEU-1008、及びLEU-1220の化合物は合成例1の化合物と同程度のcMLCK活性を示した。図3に例示するように、合成例80~101、LEU-0942、LEU-0943、LEU-0945、LEU-0990、LEU-0998、LEU-0999、LEU-1018、及びLEU-1128の化合物は合成例1の化合物より弱いcMLCK活性を示した。
実施例3:本発明の化合物の心不全治療効果の検証
購入した精製ヒトcMLCK(BTN-caMLCK, #02-460-20N, Carna Bioscience)と独自に精製したcalmodulin (NM_006888)及び心筋型ミオシン調節軽鎖(MLC2v)(NM_000432)を用いてリン酸化反応を行い、cMLCK活性をADP-Glo法(Promega)又は熊谷法で測定するin-vitro kinase反応系を構築して、ハイスループットスクリーニング(HTS)に応用した。国内の複数の化合物ライブラリーを用いたHTSを実施(化合物濃度は10 μM)し、候補化合物の構造展開を行い、8-ヒドロキシキノリン(8-hydroxyquinoline、8HQ)を骨格としたcMLCK活性化剤を開発した。初期段階で使用していた2つの8HQ化合物(LEU-1142及びLEU-1170)を用いた酵素学的検討(ミカエリスメンテン)の結果を、図4に示す。これらの化合物はKmに影響せず、Vmaxを1.5~2倍増加させた。この結果から、これらの化合物によるcMLCK活性化効果はアロステリック作用によるものと考えられる。
購入した精製ヒトcMLCK(BTN-caMLCK, #02-460-20N, Carna Bioscience)と独自に精製したcalmodulin (NM_006888)及び心筋型ミオシン調節軽鎖(MLC2v)(NM_000432)を用いてリン酸化反応を行い、cMLCK活性をADP-Glo法(Promega)又は熊谷法で測定するin-vitro kinase反応系を構築して、ハイスループットスクリーニング(HTS)に応用した。国内の複数の化合物ライブラリーを用いたHTSを実施(化合物濃度は10 μM)し、候補化合物の構造展開を行い、8-ヒドロキシキノリン(8-hydroxyquinoline、8HQ)を骨格としたcMLCK活性化剤を開発した。初期段階で使用していた2つの8HQ化合物(LEU-1142及びLEU-1170)を用いた酵素学的検討(ミカエリスメンテン)の結果を、図4に示す。これらの化合物はKmに影響せず、Vmaxを1.5~2倍増加させた。この結果から、これらの化合物によるcMLCK活性化効果はアロステリック作用によるものと考えられる。
上述のHTSにより選出された2つの8HQ化合物(LEU-1142及びLEU-1170)がMLC2vのリン酸化を増加することをphos-tag PAGE法(Phos-tag Acrylamide, Wako)により確認した(図5)。また、ADP-Glo法により、これら化合物のcMLCK活性化作用が濃度依存性を示すことを確認した(図6)。
次に、2つの8HQ化合物(LEU-1142及びLEU-1170)について、cMLCKのファミリー蛋白であるヒト平滑筋型MLCK(smMLCK, NM_053025)とヒト骨格筋型MLCK(skMLCK, NM_033118)に対する特異性を調べた(図7-1及び図7-2)。smMLCKと基質であるMYL9 (NM_006097)、そしてskMLCKと基質であるMYLPF (NM_013292)については独自に精製したものを使用して、in-vitro kinase反応を行い、ADP-Glo法にて活性を測定した。いずれの化合物も、smMLCK及びskMLCKに対する特異性を示さなかった。このことから、これらの化合物がcMLCKに対する高い特異性を持つことが分かる。
ヘテロ接合型のcMLCKの遺伝子(MYLK3, NM_182493.3)変異(c.1951-1G>T; p.P639Vfs*15)を有する患者からiPS心筋細胞を樹立し(MYLK3+/fs-iPSC-CMs)、さらに、CRISPR/Cas9システムでこの変異を正常化したiPS心筋細胞(gene-corrected)を樹立(MYLK3+/correct-iPSC-CMs)した(図8-1A)。ddPCR法により、変異細胞ではcMLCKのmRNAが野生型iPS心筋細胞(MYLK3+/+-iPSC-CMs)の半分程度しか発現していないのに対し、遺伝子修正(gene-correction)により発現が正常化することが示された(図8-1B)。また、ウェスタンブロットにより、変異細胞(MYLK3+/fs-iPSC-CMs)ではcMLCK蛋白質の発現が野生型iPS心筋細胞(MYLK3+/+-iPSC-CMs)の半分程度しか発現していないのに対し、gene-correction(MYLK3+/correct-iPSC-CMs)により発現が正常化することが示された(図8-1C)。さらに、phos-tag SDS-PAGE により、変異細胞ではMLC2vのリン酸化が低下しているのに対して、gene-correctionによりMLC2vのリン酸化が正常化することが示された(図8-1D)。次に、各iPSC-CMsをラミニンでコーティングしたガラスディッシュに播種して培養し、セルモーションイメージングシステム(SI8000、ソニー社製)により、心筋細胞の収縮速度、弛緩速度、発生張力を測定した(1Hzでペーシング下)。変異細胞では収縮速度、弛緩速度、発生張力が低下しているのに対して、gene-correctionによりこれらが正常化することが示された(図8-2E)。
iPS心筋細胞に対する毒性試験で、問題のなかった化合物(LEU-1154、図9-1A)を選択して、前述の変異iPS心筋細胞(MYLK3+/fs-iPSC-CMs)を用いて以下の実験を行った。図9-1BにLEU-1154の濃度依存的活性化作用と特異性を示す(in-vitro kinase反応を行い、ADP-Glo法で活性を測定)。この結果から、LEU-1154のcMLCK活性化作用が濃度依存性を示すこと、及びLEU-1154がcMLCKに対する高い特異性を持つことが分かる。また、酵素学的検討により、LEU-1154が前述の化合物と同程度の活性を有することが示された(図9-1C)。さらに、LEU-1154を前述の変異iPS心筋細胞(MYLK3+/fs-iPSC-CMs)に投与して、セルモーションイメージングシステム(SI8000、ソニー社製)により、収縮速度、弛緩速度、発生張力を測定した。LEU-1154(10 μM)を投与することで、変異細胞の収縮速度、弛緩速度、発生張力が正常化した(図9-2D)。
心筋への分化開始後35日目の変異iPS心筋細胞(MYLK3+/fs-iPSC-CMs)にLEU-1154(10 μM)を7日間投与した後、4% paraformaldehydeで固定して0.1% Triton X-100で膜の透過処理を行った後、α-actinin抗体(ab9465, abcam)、2次抗体(Fluro-488)と反応させ、Zeiss Axio Observer Z1 inverted fluorescence microscope (ZEISS Corporation, Tokyo, Japan)でサルコメア構造の観察を行った。サルコメアの構造改善作用を観察した結果を図10に示す。cMLCKの発現が低下した変異iPS心筋細胞では、疎な心筋サルコメアの構造が観察されたのに対して、LEU-1154(10 μM)を投与することでサルコメア構造の形成が促進されることが示された。
96-well plateに5×104 cells/wellの密度で野生型iPSC-CMsを播種し、DMEM with 10% FBSで24時間培養した後に、Cal-520 (ab171868, abcam)を最終濃度5 μMとなるように投与して更に1時間培養した。メディウムを除去してHHBSバッファーで洗浄後に、各濃度のLEUO-1154、isoproterenol(陽性対象群:カテコラミン刺激)、又はDMSO(陰性対象群)を含んだFluorobrite DMEMにバッファー置換し、FDSS/μCell (Hamamatsu Photonics Co., Ltd.)を用いてペーシング下で細胞内カルシウム動態を測定した。結果を図11に示す。Isoproterenolではカルシウム動態が増強しているが、LEU-1154ではカルシウム動態への影響は認めなかった。
以上のことから、開発LEU化合物(8-ヒドロキシキノリン化合物)は、cMLCKをアロステリックに活性化すること、カルシウム動態に影響せずに、収縮性を増強すること、及びサルコメア構築促進作用を有することが判明した。それ故、本発明の8-ヒドロキシキノリン化合物は、新規のmyotrope(直接的にサルコメア収縮性を増強)に使用できる。
Claims (8)
- 下記式(I)
R1は水素原子、アリール基、ヘテロ環基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又は置換基としてアリール基を有することのあるC2-6アルキニル基を示す。
R2は水素原子、R7CO-、又はヘテロアリール基を示し、
R3は水素原子を示す。
ここで、R7は水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは-CH、又は窒素原子を示し、R8は水素原子、アリールC1-6アルキル基、又はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6は水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物を含有する、cMLCK活性化剤。 - 請求項1に記載のcMLCK活性化剤を含有する心疾患治療用医薬組成物。
- 心不全治療薬として用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 強心薬として用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 心筋収縮力増強薬として用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 心機能改善薬として用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- サルコメア構造の構築を促進するために用いられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 下記式(Ia)
R1aは水素原子、アリール基、ヘテロ環基、アリールC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC2-6アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、又はアリールC2-6アルキニル基を示す。
R2aはR7aCO-、又はチアゾリル基を示し、
R3aは水素原子を示す。
ここで、R7aは水素原子、置換基としてアリール基若しくはヘテロアリール基を有することのあるC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、シクロアルキル環内に酸素原子が含まれていてもよいC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルアミノ基、置換基としてアリール基を有することのあるC1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル基、C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル基、アリールオキシ基、ピリジル基、又はアミノ基を示す。
また、R1とR2とは、これらが結合する窒素原子とともに互いに結合してオキシインドール環を形成してもよい。
また、R2とR3とは、これらが結合する窒素原子とともに-CH2CH2X(R8)CH2CH2-を介して互いに結合して環を形成してもよい。
ここで、Xは窒素原子を示し、R8はアリールC1-6アルコキシカルボニル基を示す。
R4aは水素原子、C1-6アルキル基、又はハロゲン原子を示す。
R5aは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、又はスルホニル基を示す。
R6aは水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。)
で表される8-ヒドロキシキノリン化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はこれらの溶媒和物。
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-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2010039538A2 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Georgetown University | Flavivirus inhibitors and methods for their use |
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