WO2024048809A1 - N을 포함하는 헤테로아릴 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도 - Google Patents

N을 포함하는 헤테로아릴 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도 Download PDF

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WO2024048809A1
WO2024048809A1 PCT/KR2022/013004 KR2022013004W WO2024048809A1 WO 2024048809 A1 WO2024048809 A1 WO 2024048809A1 KR 2022013004 W KR2022013004 W KR 2022013004W WO 2024048809 A1 WO2024048809 A1 WO 2024048809A1
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amino
cancer
pyridin
triazolo
yloxy
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PCT/KR2022/013004
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류희선
이화
강세인
고은화
최환근
김성환
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보로노이 주식회사
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-containing heteroaryl derivative compound, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and its use.
  • cancer is related to various environmental factors, including chemicals, radiation, and viruses, and changes in genes related to oncogenes, tumor suppressor genes, apoptosis, and DNA repair.
  • targeted anticancer therapy a new treatment method, targeted anticancer therapy.
  • Targeted treatments can generally be made to exert their effects by targeting molecules that cancer cells have characteristically.
  • Molecular targets include genes related to the cancer cell signal transduction pathway, angiogenesis, matrix, cell cycle regulator, or apoptosis.
  • Important targeted treatments currently being used include tyrosine kinase inhibitors, signal transduction pathway inhibitors, and angiogenesis inhibitors.
  • epidermal growth factor receptor a receptor tyrosine kinase of the ErbB family
  • NSCLC non-small cell lung carcinoma
  • breast cancer glioma, squamous cell carcinoma of the head and neck, colorectal cancer, etc.
  • NSCLC non-small cell lung carcinoma
  • glioma gliomous cell carcinoma of the head and neck
  • colorectal cancer etc.
  • It is abnormally activated in many epithelial tumors, including intestinal carcinoma, head and neck cancer, stomach cancer, and prostate cancer, and activation of the EGFR-tyrosine kinase causes continuous cell proliferation, invasion into surrounding tissues, distant metastasis, and angiogenesis. It has been known to increase survival.
  • the EGFR is one of the ErbB tyrosine kinase receptors family, and has an intracellular domain including an extracellular ligand-binding domain and a tyrosine kinase domain. It is a transmembrane tyrosine kinase that has and may include EGFR (referred to as ErbB1 or HER1), HER2 (referred to as ErbB2 or neu), ErbB3, and ErbB4 (referred to as HER4).
  • EGFR referred to as ErbB1 or HER1
  • HER2 referred to as ErbB2 or neu
  • ErbB3 ErbB4
  • One object of the present invention is to provide a compound with a novel structure, an isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above compound.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound of formula 1, its isomer, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer, comprising administering the compound, its isomer, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. It is done.
  • the present invention provides a compound of formula (1), an isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ar is 5 to 12 membered aryl, or 5 to 12 membered heteroaryl, where Ar is substituted or unsubstituted with one or more selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen,
  • L 1 is -O-(CH 2 ) m -, where m is an integer from 0 to 2,
  • R 1 is each independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halogen
  • n is an integer from 0 to 4,
  • X 1 and X 2 are each independently O, S, NH, or CR 5 , where R 5 is a direct bond or hydrogen,
  • X 3 is N, or C
  • L 3 is -Cy 1 -NH-, or Or, it is linked together with R 5 of
  • Cy 1 is a 5 to 12 membered aromatic ring, a 5 to 12 membered heteroaromatic ring, a 3 to 10 membered aliphatic ring, or a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring,
  • Cy 2 is a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-aliphatic double ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-heteroaliphatic double ring, or a 7 to 12 membered aromatic-heteroaliphatic double ring,
  • Cy 1 and Cy 2 of L 3 are halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', and -CH 2 -NR'R'' is substituted or unsubstituted with one or more substituents R 6 selected from the group consisting of,
  • R' and R'' are each independently hydrogen, or C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-6 alkylamine, or R' and R'' are linked together with the N atom to which they are bonded to form 3 to form a 10-membered heterocycloalkyl,
  • R 6 is halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamine, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 10 membered heterocycloalkyl, -C(O)-OC 1-6 alkyl, and -C(O )-C 1-6 is substituted or unsubstituted with one or more substituents R 7 selected from the group consisting of alkyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, or cyano
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkylamine, or 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl.
  • Another aspect of the present invention includes preparing a compound of Formula 6 by reacting a compound of Formula 4 and a compound of Formula 5; and preparing a compound of Formula 1 from a compound of Formula 6.
  • LG is a leaving group
  • Ar, n, L 1 to L 3 , X 1 to X 3 , and R 1 to R 4 are each the same as previously defined.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound of the present invention, an isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound provided in one aspect of the present invention exhibits a high inhibitory ability against cells overexpressing receptor tyrosine kinases, especially HER2. It can be usefully used in the prevention or treatment of diseases caused by cancer, for example.
  • Embodiments of the present invention may be modified into various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below. Additionally, embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those with average knowledge in the relevant technical field.
  • the above symbol may be omitted and may be displayed when necessary, such as when specifying a bonding atom or bonding position.
  • connection between atoms may include not only direct connection between atoms, but also indirect connection between atoms through another atom and/or group.
  • substituted or unsubstituted may mean that one or more hydrogen atoms are substituted or unsubstituted by another atom or substituent, unless otherwise specified.
  • substituted aminoacyl and aminoalkyl carbocyclic cycloalkyl as a single ring or as a fused or unfused multiple ring (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl), or heterocycloalkyl as a single ring or as a fused or unfused multiple ring (e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiazinyl), carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or unfused multi-ring aryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazoly
  • acridinyl pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothienyl or benzofuranyl
  • amino primary, secondary, or tertiary
  • aryl aryloxy
  • It may be one or more selected from the group consisting of aryl-alkyl, but is not limited thereto.
  • each of the above-exemplified substituents may be substituted or unsubstituted with a substituent selected from these substituent groups.
  • double ring may mean two rings fused together while having one or more atoms in common. Specifically, it may be formed through a common single or double bond (polycyclic double ring), formed by sharing three or more arranged atoms (bridged double ring), or formed through a common single atom. (Spiro double ring).
  • the double ring may be saturated, partially unsaturated, unsaturated, or aromatic and may contain heteroatoms.
  • the ring may also include a ring in which hydrogen has been removed.
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • alkyl refers to straight or branched acyclic; ring-shaped; Alternatively, it may refer to saturated hydrocarbons to which they are combined. Additionally, “C 1-6 alkyl” may mean alkyl containing 1 to 6 carbon atoms. Acyclic alkyl may include, as examples, methyl, ethyl, N-propyl, N-butyl, N-isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, etc. may, but is not limited to this.
  • Cyclic alkyl may include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., but is not limited thereto.
  • Alkyl, which is a combination of acyclic and cyclic alkyl may include, for example, methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, ethylcyclopropyl, cyclopropylethyl, etc., but is not limited thereto.
  • cycloalkyl when used, it may mean particularly cyclic alkyl among alkyl, where alkyl is as defined above.
  • alkoxy may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy may mean alkoxy containing C 1-6 alkyl, that is, -(OC 1-6 alkyl).
  • C 1-8 alkoxy is methoxy (methoxy). ), ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, etc. , but is not limited to this.
  • heterocycloalkyl may mean a ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, O, and S as ring-forming atoms, and may be saturated or partially unsaturated. Unless otherwise stated, heterocycloalkyls may be monocyclic or multicyclic, such as spiro rings, bridged rings, or fused rings. In addition, “heterocycloalkyl of 3 to 10 atoms” may mean heterocycloalkyl containing 3 to 10 atoms forming a ring.
  • heterocycloalkyl includes pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperidine, imidazolidine, pyrazolidine, imidazolidinone, piperidine, pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, 1,4-dioxane, morpholine, cylindrical Omorpholine, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1R,5S)-3-azabai Cyclo[3.2.1]octane, (1s,4s)-2-azabicyclo[2.2.2]octane, or (1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane, etc. It may include, but is not limited to this.
  • aliphatic ring refers to the ring form of an aliphatic hydrocarbon and may be a saturated aliphatic ring consisting of a single bond or an unsaturated aliphatic ring containing one or more double bonds. Unless otherwise stated, aliphatic rings may be monocyclic or multicyclic, such as spiro rings, bridged rings, or fused rings. In addition, one or two or more hydrogens may be removed depending on the position, resulting in an aliphatic ring form such as monovalent, divalent, or trivalent.
  • heteroaliphatic ring may mean an aliphatic ring containing one or more heteroatoms, wherein the aliphatic ring is as defined above, and the heteroatoms may be one or more selected from N, O, and S. .
  • alkylamino may mean -(NR′R′′), where R′ and R′′ may each be independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-8 alkyl, and the selected R′ and R′′ may each independently be substituted or unsubstituted.
  • C 1-8 alkylamino may mean amino containing C 1-8 alkyl, i.e. -NH(C 1-8 alkyl) or -N-(C 1-8 alkyl) 2 ; It may include, but is not limited to, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, or ethylpropylamino.
  • aromatic ring refers to the form of an aromatic hydrocarbon ring, and depending on the position, one or two or more hydrogens may be removed to form a monovalent, divalent, or trivalent aromatic ring. It may be a single ring or multiple rings, and “3 to 10 membered aromatic ring” may mean an aromatic ring containing 3 to 10 atoms forming a ring.
  • heteromatic ring may mean an aromatic ring containing one or more heteroatoms, wherein the aromatic ring is as defined above, and the heteroatoms may be one or more selected from N, O, and S. .
  • aryl is one of the “aromatic rings” and may mean an aromatic ring in which one hydrogen has been removed from an aromatic hydrocarbon ring, and may be a single ring or a multi-ring.
  • Aryl of 3 to 10 atoms may mean aryl containing 3 to 10 atoms forming a ring, for example, phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, biphenyl, or tertyl. It may include phenyl, etc., but is not limited thereto.
  • heteroaryl is one of the “heteroaromatic rings” and may refer to an aryl containing one or more heteroatoms among N, O, and S as ring-forming atoms, and may be a single ring or a multi-ring ring. It can be.
  • heteroaryl of 3 to 10 atoms may mean heteroaryl containing 3 to 10 atoms forming a ring, as examples, thienyl, thiophene, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl.
  • Midinyl imidazopyrazinyl, pyrazolopyridinyl, N-arylcarbazole, benzoxazole, benzoimidazole, benzothiazole, benzothiophene, dibenzothiophenyl, benzofuranyl, isoxazolyl, oxa It may include, but is not limited to, diazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, tetrazolyl, phenothiazinyl, dibenzosilol, or dibenzofuranyl.
  • cyano may mean -(CN).
  • hydrate refers to a substance containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. It may refer to the compound of the invention or its salt.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain more than 1 equivalent of water, preferably 1 to 5 equivalents of water.
  • Such hydrates can be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1 of the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate may refer to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor are solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers may refer to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is structurally or sterically different.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, stereoisomers such as R or S isomers with asymmetric carbon centers, geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • One aspect of the present invention is to provide a compound of the following formula (1), an isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar is 5 to 12 membered aryl, or 5 to 12 membered heteroaryl, where Ar is substituted or unsubstituted with one or more selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen,
  • L 1 is -O-(CH 2 ) m -, where m is an integer from 0 to 2,
  • R 1 is each independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halogen
  • n is an integer from 0 to 4,
  • X 1 and X 2 are each independently O, S, NH, or CR 5 , where R 5 is a direct bond or hydrogen,
  • X 3 is N, or C
  • L 3 is -Cy 1 -NH-, or Or, it is linked together with R 5 of
  • Cy 1 is a 5 to 12 membered aromatic ring, a 5 to 12 membered heteroaromatic ring, a 3 to 10 membered aliphatic ring, or a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring, or
  • Cy 2 is a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-aliphatic double ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-heteroaliphatic double ring, or a 7 to 12 membered aromatic-heteroaliphatic double ring,
  • Cy 1 and Cy 2 of L 3 are halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', and -CH 2 -NR'R'' is substituted or unsubstituted with one or more substituents R 6 selected from the group consisting of,
  • R' and R'' are each independently hydrogen, or C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-6 alkylamine, or R' and R'' are linked together with the N atom to which they are bonded to form 3 to form a 10-membered heterocycloalkyl,
  • R 6 is halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamine, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 10 membered heterocycloalkyl, -C(O)-OC 1-6 alkyl, and -C(O )-C 1-6 Substituted or unsubstituted with one or more substituents R 7 selected from the group consisting of alkyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, or cyano
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkylamine, or 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl.
  • Ar is 5 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl containing at least one N, where Ar is substituted with one or more selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and halogen or It is not replaced,
  • L 1 is -O-(CH 2 ) m -, where m is an integer from 0 to 2,
  • R 1 is each independently C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, or halogen
  • n is an integer from 0 to 4,
  • X 1 and X 2 are each independently O, S, NH, or CR 5 , where R 5 is a direct bond or hydrogen,
  • X 3 is N, or C
  • L 3 is -Cy 1 -NH-, or Or, it is connected together with R 5 of
  • Cy 1 is a 5- to 10-membered aromatic ring, a 5- to 10-membered heteroaromatic ring containing at least one heteroatom of N and O, a 3- to 10-membered aliphatic ring, or a 5- to 10-membered heteroaromatic ring containing at least one heteroatom among N and O. It is a 3- to 10-membered heteroaliphatic ring,
  • Cy 2 is a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-aliphatic double ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-heteroaliphatic double ring, or a 7 to 12 membered aromatic-heteroaliphatic double ring,
  • Cy 1 of L 3 and Cy 2 is halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', and -CH 2 -NR' is substituted or unsubstituted with one or more substituents R 6 selected from the group consisting of R'',
  • R' and R'' are each independently hydrogen, or C 1-3 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-3 alkylamine, or R' and R'' are linked together with the N atom to which they are bonded to form 3 to form a 10-membered heterocycloalkyl,
  • R 6 is halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylamine, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 10 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms among N and O, -C(O)- Unsubstituted or substituted with one or more substituents R 7 selected from the group consisting of OC 1-6 alkyl and -C(O)-C 1-6 alkyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, C 1-3 haloalkyl, or cyano,
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-3 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-3 alkylamine, or 4 to 6 including one or more N substituted or unsubstituted with C 1-3 alkyl It may be a heterocycloalkyl group.
  • the compound of Formula 1 may be a compound of Formula 2 or a compound of Formula 3 below.
  • Ar, n, L 1 to L 3 , X 1 to X 3 , and R 1 to R 4 are each the same as defined above.
  • Ar is 5 to 12 membered aryl, or 5 to 12 membered heteroaryl, preferably 5 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl containing at least one N, most preferably phenyl, pyridinyl, or [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl.
  • Ar may be substituted or unsubstituted with one or more selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halogen, and preferably consists of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, and halogen. It may be substituted or unsubstituted with one or more selected from the group, and more preferably, may be substituted or unsubstituted with one or more halogens.
  • Ar when Ar is a 5- to 12-membered aryl, it may be substituted with one or more halogens or unsubstituted.
  • Ar when Ar is 5 to 12 membered heteroaryl, Ar may be unsubstituted.
  • L 1 is -O-(CH 2 ) m -, where m may be an integer of 0 to 2, and specifically, L 1 may be -O- or -O-(CH 2 )-.
  • Ar when m is an integer of 1 or 2, Ar may be 5 to 12 membered aryl, or 5 to 12 membered heteroaryl, and when m is 0, Ar may be 5 to 12 membered heteroaryl. It can be.
  • R 1 may each independently be C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halogen, and more specifically, methyl, methoxy, or halogen.
  • n is an integer from 0 to 4, specifically, n may be an integer from 1 to 4, and more specifically, an integer from 1 to 2.
  • X 1 and X 2 are each independently O, S, NH, or CR 5 , where R 5 may be a direct bond or hydrogen, and X 3 may be N or C.
  • X 1 to X 3 may be appropriately arranged so that the double ring of Formula 1 containing X 1 to X 3 forms an aromatic ring.
  • X 1 may be S, in which case X 2 may be CH and X 3 may be C.
  • X 1 may be NH, in which case X 2 may be CH or CR 5 and X 3 may be C.
  • X 2 may be S, in which case X 1 may be CH and X 3 may be C.
  • X 1 may be S
  • X 3 may be C
  • X 2 may be CR 5 and R 5 may be connected to L 3 to form a heteroaliphatic ring.
  • X 3 may be N, in which case X 1 and X 2 may be CH.
  • X 2 when X 2 is CR 5 , X 2 may be connected to a substituent L 3 .
  • L 3 is -Cy 1 -NH-, or Or, it is linked together with R 5 of
  • Cy 1 is a 5 to 12 membered aromatic ring, a 5 to 12 membered heteroaromatic ring, a 3 to 10 membered aliphatic ring, or a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring,
  • Cy 2 may be a 3 to 10 membered heteroaliphatic ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-aliphatic double ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-heteroaliphatic double ring, or a 7 to 12 membered aromatic-heteroaliphatic double ring.
  • L 3 is -Cy 1 -NH-, or Or, it is connected together with R 5 of
  • Cy 1 is a 5- to 6-membered aromatic ring, a 5- to 6-membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms of N and O, a 5- to 7-membered aliphatic ring, or 5 containing one or more heteroatoms of N and O to 7-membered heteroaliphatic ring,
  • Cy 2 may be a 6 to 8 membered heteroaliphatic ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-aliphatic double ring, a 7 to 12 membered heteroaromatic-heteroaliphatic double ring, or a 7 to 12 membered aromatic-heteroaliphatic double ring.
  • Cy 1 may be phenylene, pyridinylene, piperidinylene, pyrrolidinylene, or pyrimidinylene.
  • Cy 2 is dihydropyridin-(2H)-ylene, piperidinylene, pyrrolidinylene, diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylene, 2,3- Dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-ylene, dihydroisoquinoline-2(1H)-ylene, diazaspiro[3.4]octan-2-ylene, or dihydropyra It may be Zolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-ylene.
  • L 3 may be linked together with R 5 of
  • L 3 may be represented by any of the structural formulas below.
  • R 6 is halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', and -CH 2 -NR' It may be one or more substituents selected from the group consisting of R'', where R' and R'' are each independently hydrogen, or C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-6 alkylamine, or R ' and R'' may be joined together with the N atom to which they are attached to form a 3- to 10-membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', and -CH 2 - is selected from the group consisting of NR'R'',
  • R 6 is -NR'R''
  • R' and R'' are each independently hydrogen, or C 1-3 alkyl unsubstituted or substituted with C 1-3 alkylamine, or R' and R'' may be linked together with the N atom to which they are attached to form a 5- to 8-membered heterocycloalkyl
  • R 6 is -C(O)-NR'R'', or -CH 2 -NR'R''
  • R' and R'' are linked together with the N atom to which they are bonded to form a 5- to 8-membered heterocycle.
  • R 6 is halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholino, diazabicyclo[3.2.1]octanyl, diazabi.
  • R 7 is halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylamine, 3 to 6 membered cycloalkyl, 3 to 6 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms among N and O, -C(O)- It may be selected from the group consisting of OC 1-6 alkyl, and -C(O)-C 1-6 alkyl.
  • R 6 is selected from the group consisting of -NR'R'', -C(O)-NR'R'', and -CH 2 -NR'R'', and R' and when R'' is joined together with the N atom to which they are attached to form a 3- to 10-membered heterocycloalkyl, R 6 may be substituted with a substituent R 7 .
  • R 7 may be methyl, dimethyl-amine, -C(O)-OC(CH 3 ) 3 , -C(O)-CH 3 , cyclopropyl, or oxetane. .
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, or cyano
  • R 3 and R 4 may each independently be hydrogen, C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-6 alkylamine, or 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl there is.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-6 alkylamine, or C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted 4- to 6-membered heterocycloalkyl, wherein one of R 3 and R 4 is hydrogen, and the other is hydrogen, C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-6 alkylamine, or C 1-6 It may be a 4- to 6-membered heterocycloalkyl containing at least one N that is substituted or unsubstituted by alkyl.
  • R 3 may be hydrogen or halogen.
  • R 3 and R 4 are both hydrogen, or
  • R 4 is 4 to 6 members containing at least one C 1-3 alkyl substituted or unsubstituted with C 1-3 alkylamine, or N substituted or unsubstituted with C 1-3 alkyl Heterocycloalkyl, or
  • R 4 When R 4 is hydrogen, R 4 may be a 4- to 6-membered heterocycloalkyl containing at least one N that is unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl.
  • Examples of the compound of Formula 1 according to the present invention include compounds 1 to 70 listed in Table 1 among the examples below, or free bases (when shown as pharmaceutically acceptable salts in Table 1), isomers thereof, and hydrates thereof. , solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of its pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an acid addition salt formed by a free acid.
  • the acid addition salt includes inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, and hydroxy alkanoates.
  • non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. It can be obtained from the same organic acid.
  • Types of these pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and nitrate. Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, sube.
  • the acid addition salt can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc., adding an organic acid or an inorganic acid, and filtering the resulting precipitate. , it can be manufactured by drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt obtained using a base or a metal salt.
  • an alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • Sodium, potassium or calcium salts may be pharmaceutically suitable as alkali metal salts.
  • the corresponding salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention may include not only the compound represented by Formula 1 and its pharmaceutically acceptable salt, but also its isomers, especially stereo or enantiomers, and hydrates and/or solvates that may be prepared therefrom. there is.
  • Another aspect of the present invention may be to provide a method for producing a compound of Formula 1.
  • the method for producing a compound of Formula 1 includes preparing a compound of Formula 6 by reacting a compound of Formula 4 and a compound of Formula 5; and preparing a compound of Formula 1 from a compound of Formula 6.
  • LG is a leaving group
  • Ar, n, L 1 to L 3 , X 1 to X 3 , and R 1 to R 4 are each as defined herein.
  • the leaving group may be a functional group such as halogen, sulfonic acid ester, or alkoxy, and can react with the amine group of the compound of Formula 4 to produce a compound of Formula 6, or can be removed from the compound of Formula 6 to produce a compound of Formula 1.
  • a functional group such as halogen, sulfonic acid ester, or alkoxy
  • the leaving groups of Formulas 5 and 6 may be the same or different from each other.
  • the step of reacting the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5 may include mixing the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5 and then stirring.
  • the stirring may be performed at a temperature of 60 to 150 degrees for 1 to 20 hours, but is not limited thereto as long as the reaction proceeds smoothly.
  • the leaving group of the compound of Formula 6 is removed and replaced in its place. It may be a step of combining. These steps are and reacts with the compound of formula 6 to remove the LG group. may be combined to prepare the compound of Formula 1.
  • the stirring time and temperature are not limited as long as the reaction proceeds smoothly.
  • each reaction compound can be prepared by dissolving it in a solvent.
  • the solvent is not limited as long as it is a solvent commonly used in chemical reactions.
  • solvents that can be used include toluene, dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), methylene chloride, dichloroethane, dichloromethane, water, ethyl acetate, acetonitrile; lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol, and butanol; Ether solvents including tetrahydrofuran (THF), dioxane, ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc.; etc., and can be used alone or in combination.
  • DMA dimethylacetamide
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • methylene chloride dichloroethane, dichloromethane
  • Another aspect of the present invention may provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of Formula 1, an isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound of Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be provided.
  • the compound of Formula 1 can exert an inhibitory effect on the activity of cells overexpressed by EGFR kinase, especially HER2.
  • the cells are SK-BR-3 cells, It may be one or more types selected from BT-474 cells, and NCI-N87 cells.
  • the type of cancer is not limited, but examples include pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, medullary thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, lip cancer, and mycosis.
  • Sarcoma acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Retinoblastoma, choroidal melanoma, ampulla of Vater cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, sinonasal cancer, non-small cell lung cancer, tongue cancer, astrocytoma, small cell lung cancer, pediatric brain cancer, pediatric lymphoma, childhood leukemia, small intestine cancer, Meningioma, esophageal cancer, glioma, renal pelvis cancer, kidney cancer, heart cancer, duodenal cancer, malignant soft tissue cancer, malignant bone cancer, malignant lymphoma, malignant meso
  • Cancer gastric lymphoma, gastric cancer, gastric carcinoid carcinoma, gastrointestinal stromal cancer, Wilms cancer, breast cancer, sarcoma, penile cancer, pharyngeal cancer, gestational trophoblastic disease, cervical cancer, endometrial cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, metastatic bone cancer, metastatic brain cancer, Mediastinal cancer, rectal cancer, rectal carcinoid, vaginal cancer, spinal cancer, acoustic neuroma, pancreatic cancer, salivary gland cancer, Kaposi's sarcoma, Paget's disease, tonsil cancer, squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, lung cancer, lung squamous cell carcinoma, skin cancer, anus It may be one or more types of cancer selected from the group consisting of cancer, rhabdomyosarcoma, laryngeal cancer, pleural cancer, blood cancer, and thymic cancer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for clinical administration and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants, and the composition of the present invention can be formulated using these together.
  • Solid preparations for oral administration may include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include one or more compounds and at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, or sucrose. ) or it can be prepared by mixing lactose, gelatin, etc. In addition, it can be prepared using lubricants such as magnesium stearate, talc, etc. in addition to simple excipients.
  • liquid preparations for oral administration may include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, etc. These liquid preparations are commonly used simple diluents and contain various excipients, such as wetting agents, in addition to water and liquid paraffin. It may contain sweeteners, aromatics, preservatives, etc.
  • Preparations for parenteral administration may include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, etc.
  • Non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and ethyl oleate.
  • Injectable esters such as can be used.
  • parenteral administration may be by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • the pharmaceutical composition is prepared as a solution or suspension by mixing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water with a stabilizer or buffer, and prepare it as an ampoule.
  • it can be prepared in vial unit dosage form.
  • the composition may be sterilized and/or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffering agents for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and may be mixed, granulated, or mixed in a conventional manner. It can be formulated according to a coating or coating method.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of Formula 1, an isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents in use. there is.
  • Another aspect of the present invention is the prevention or treatment of cancer, comprising administering the compound of Formula 1, its isomer, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • Another aspect of the present invention is to provide a use of the compound of Formula 1 or an isomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • the use and prevention or treatment method of the present invention may apply mutatis mutandis to the above pharmaceutical composition.
  • Mobile phase A used water containing 0.1% formic acid
  • mobile phase B used acetonitrile containing 0.1% formic acid.
  • Mobile phase A used water containing 0.035% trifluoroacetic acid
  • mobile phase B used methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.
  • room temperature or room temperature refers to a temperature of 5°C to 40°C, as an example, 10°C to 30°C, and as another example, 20°C to 27°C, and is not strictly limited to the above range.
  • Concentration or solvent distillation under reduced pressure was performed using a rotary evaporator.
  • [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-ol (9.58 g, 70.9 mmol), K 2 CO 3 (26.7 g, 193 mmol) prepared in step 4 and 1-fluoro -2-Methyl-4-nitrobenzene (10.0 g, 64.5 mmol) was dissolved in DMF (200 mL) and stirred at 90°C for 12 hours. The reaction solution was quenched with water and filtered to obtain the target compound (16.7 g, 96% yield) as a light yellow solid.
  • Step 7 N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-6-bromothieno[2,3- d]Preparation of pyrimidin-4-amine
  • Step 8 N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-6-(3-aminophenyl)thieno[ Preparation of 2,3-d]pyrimidin-4-amine
  • Step 9 N-(3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)thieno[ Preparation of 2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)acrylamide
  • Step 1 of tert-butyl 4-chloro-5,8-dihydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate manufacturing
  • Step 2 Tert-Butyl 4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)-5,8-di Preparation of hydropyrido[4',3':4,5]cyeno[2,3-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
  • Step 4 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)-5,8-dihydro Preparation of pyrido[4',3':4,5]cyeno[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-yl)prop-2-en-1-one
  • 6-Bromo-4-chlorothyeno[2,3-d]pyrimidine (0.277 g, 1.110 mmol)
  • 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine- 7-yloxy)-2-methoxy-5-methylaniline (0.3 g, 1.110 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (11.1 mL) and stirred at 120°C for 2 hours. The completion of the reaction was confirmed by LC-MS, and the product was concentrated under reduced pressure and used in the next reaction without further purification.
  • Step 2 N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-2-methoxy-5-methylphenyl)-6-(3-aminophenyl ) Preparation of cyeno[2,3-d]pyrimidin-4-amine
  • N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-2-methoxy-5-methylphenyl)-6-bro prepared in step 1 above mothyeno[2,3-d]pyrimidin-4-amine (0.53 g, 1.097 mmol (0.288 g, 1.316 mmol), 1M Na 2 CO 3 (3.29 ml, 3.29 mmol), 1,4-dioxane After dissolving in (10.97 ml), Pd(PPh3)4 (0.127 g, 0.110 mmol) was added under nitrogen gas and stirred for 2 hours at 90° C.
  • Step 3 Diethyl(2-((3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy))-2-methoxy- Preparation of 5-methylphenyl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)amino)-1-fluoro-2-oxoethyl)phosphonate
  • Step 4 tert-Butyl (R,Z)-2-(3-((3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a])pyridine-7- yloxy)-2-methoxy-5-methylphenyl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)amino)-2-fluoro-3-oxoprop-1-
  • Step 5 (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-2-methoxy
  • Step 6 (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-2-methoxy
  • Examples 2 to 69 were prepared in a similar manner to Examples 1, 37, and 70 above.
  • the chemical structures, compound names, NMR, and LC-MS analysis results of Examples 1 to 70 are summarized in Table 1 below.
  • SK-BR-3 cells HER2 positive breast cancer cells
  • SK-BR-3 cells used McCoy's 5A medium containing 10% FBS.
  • 5000 cells were seeded into each well of a white clear bottom 96 well plate (Corning).
  • the example compounds were diluted in dimethyl sulfoxide (diluted 3 times, total of 12 concentrations) and injected at 0.5 ⁇ L each so that the final concentration was 0.3 nM - 50 ⁇ M.
  • Live cells were measured 72 hours after treatment with the compound, using CellTiter-Glo luminescentcell-viability reagent (Promega), stored at room temperature for 10 minutes, and then measuring the luminescence intensity using a reader (SynergyNeo, Biotek). The results were calculated as cell growth ratio (%) compared to the control group.
  • GI 50 ( ⁇ M) values The measured GI 50 ( ⁇ M) value is classified as “A” if it is 0.05 ⁇ M or less, “B” if it is more than 0.05 ⁇ M and less than 0.1 ⁇ M, “C” if it is more than 0.1 ⁇ M and less than 1 ⁇ M, and “D” if it is more than 1 ⁇ M, and is shown in Table 2 below. It was.
  • BT-474 cells, NCI-N87 cells, and HaCaT cells were tested in a similar manner to the above, and the results are shown in Table 2 below.
  • the compound according to the present invention is SK-BR-3 cells overexpressing HER2, It can be seen that it exhibits inhibitory activity on the proliferation of BT-474 cells and NCI-N87 cells. Accordingly, the compound according to the present invention can be usefully used in the prevention or treatment of HER2-related cancer.

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Abstract

본 발명은 N을 포함하는 신규한 헤테로아릴 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 수용체 티로신 키나아제에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 이에 기인한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

N을 포함하는 헤테로아릴 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도
본 발명은 N을 포함하는 신규한 헤테로아릴 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis), 및 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등과 관련되어 있다. 최근, 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다. 표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어질 수 있다. 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 또는 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 사용되고 있는 중요한 표적 치료제는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다.
특히, ErbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신 키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family) 중의 하나로, 세포 외 리간드 결합 영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제 영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신 키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이고, EGFR(ErbB1 또는 HER1로 일컬음), HER2(ErbB2 또는 neu로 일컬음), ErbB3, 및 ErbB4(HER4로 일컬음)를 포함할 수 있다.
이에, 이러한 EGFR 키나아제, 특히 HER2의 활성을 억제하는 화합물은 항암제로서 우수한 효과를 기대할 수 있는 바, 이들을 억제하는 신규 화합물에 대한 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명의 일 목적은 신규한 구조의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000001
상기 화학식 1에 있어서,
Ar은 5 내지 12원 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 Ar은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환되고,
L1은 -O-(CH2)m-이며, 여기서 m 은 0 내지 2의 정수이고,
R1 은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 4의 정수이고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 CR5 이며, 여기서, R5는 직접결합 또는 수소이고,
X3은 N, 또는 C이며,
L2는 -O-, -NH-, -(CH2)o-, -C(=O)-, 또는 직접결합이고, 여기서 o 는 1 내지 3의 정수이며,
L3는 - Cy1-NH-, 또는
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000002
이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
여기서, Cy1는 5 내지 12원 방향족 고리, 5 내지 12원 헤테로방향족 고리, 3 내지 10원 지방족 고리, 또는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리이며,
Cy2는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리이고,
L3의 Cy1 및 Cy2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3 내지 10원 사이클로알킬, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R6로 치환되거나 비치환되며,
여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R6는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬아민, 3 내지 10원 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -C(O)-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R7으로 치환되거나 비치환되며,
R2 는 수소, C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, 또는 사이아노이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000003
[화학식 5]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000004
[화학식 6]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000005
[화학식 1]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000006
상기 화학식 5 및 6에서, LG는 이탈기이고,
상기 화학식 1, 및 4 내지 6에서, Ar, n, L1 내지 L3, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R4는 각각 앞서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 본 발명의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수용체 티로신 키나아제, 특히, HER2 에 과발현하는 세포들에 대해 높은 억제능을 나타내므로, 이에 의해 기인된 질환, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 태양으로 예를 들어 상세히 설명한다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 태양으로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서의 구조식에서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 “-”는 단일 결합, 기호 “=”는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 명세서에서 원자들 간 “연결되어”는 원자들 간 직접 연결되는 경우뿐만 아니라, 다른 원자 및/또는 기(group)가 매개되어 원자들 간 간접 연결되는 경우도 포함될 수 있다.
본 명세서에서 “치환되거나 비치환된”은 다른 기재가 없는 한 하나 또는 복수의 수소 원자가 다른 원자 또는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미할 수 있다. 상기 치환기는 할로겐(클로로(Cl), 아이오도(I), 브로모(Br), 플루오로(F)), C1~10알킬, C2~10 알켄일, C2~10 알킨일, 하이드록실, C1~10알콕시, 아미노, 나이트로, 싸이올(thiol), 싸이오에터, 이민, 사이아노, 포스핀(phosphine), 카복시, 카바모일(carbamoyl), 아세탈, 싸이오카보닐, 설폰일, 설폰아마이드(sulfonamide), 케톤, 알데히드, 에스터, 아세틸, 아마이드, 산소(=0), 할로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 치환 아미노아실과 아미노알킬, 탄소고리 사이클로알킬로서 단일 고리이거나 융합 혹은 비융합 다중 고리 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 혹은 헤테로 사이클로알킬로서 단일 고리이거나 융합 또는 비융합된 다중 고리 (예를 들어, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 또는 싸이아진일), 탄소고리 또는 헤테로 고리, 단일고리 또는 융합 또는 비융합 다중 고리 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 싸이엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴(isoxazolyl), 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 아크리딘일(acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조싸이엔일 또는 벤조퓨란일), 아미노(일급, 이급, 또는 삼급), 아릴, 아릴옥시, 및 아릴-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 예시된 치환기 각각은 다시 이들 치환기 군 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, "이중 고리"는 하나 이상의 원자를 공통으로 가지면서 서로 융합된 2개의 고리를 의미할 수 있다. 구체적으로는 공통적인 단일 또는 이중 결합을 통해 형성되거나(다중고리화된 이중 고리), 3개 이상의 배열된 원자들을 공유하여 형성되거나(가교된 이중 고리) 또는 공통적인 단일 원자를 통해 형성될 수 있다(스피로 이중 고리). 이중 고리는 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있으며, 헤테로원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 고리에 수소가 제거된 형태의 고리도 포함할 수 있다.
본 명세서에서, “할로겐”은, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, “알킬”은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형; 고리형; 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, “C1-6알킬”은 탄소 원자를 1 내지 6개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, N-프로필, N-부틸, N아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 3급(tert)-부틸, 아이소펜틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 비고리형과 고리형 알킬이 결합된 알킬은, 예를 들어, 메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에틸사이클로프로필, 사이클로프로필에틸, 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬”이라고 기재한 경우, 알킬 중에서도 특히 고리형 알킬을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, “알콕시”는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “C1-6알콕시”는 C1-6알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, C1-8알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소-부톡시(iso-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일고리이거나, 스피로(spiro)고리, 다리(bridged)고리 또는 융합(fused)고리와 같은 다중고리일 수 있다. 또한, “3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 10개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘온, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 싸이오모폴린, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “지방족 고리”는 지방족 탄화수소의 고리 형태를 의미하고 단일 결합으로 구성된 포화 지방족 고리 또는 이중 결합을 하나 이상 포함하는 불포화 지방족 고리 형태일 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 지방족 고리는 단일고리이거나, 스피로(spiro)고리, 다리(bridged)고리 또는 융합(fused)고리와 같은 다중고리일 수 있다. 또한, 위치에 따라 하나 또는 둘 이상의 수소가 제거되어 1가, 또는 2가, 3가 등의 지방족 고리 형태를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 “헤테로지방족 고리”는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 지방족 고리를 의미할 수 있고, 여기서 지방족 고리는 상기 정의된 바와 같으며, 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에서, “알킬아미노”는 -(NR′R″)을 의미할 수 있으며, 여기서 R′ 및 R″은 각각 독립적으로 수소 및 C1-8알킬로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R′및 R″은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, “C1-8알킬아미노”는 C1-8알킬을 함유하는 아미노, 즉, -N-H(C1-8알킬) 또는 -N-(C1-8알킬)2을 의미할 수 있으며, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “방향족 고리”는 방향족 탄화수소 고리의 형태를 의미하고, 위치에 따라 하나 또는 둘 이상의 수소가 제거되어 1가, 또는 2가, 3가 등의 방향족 고리 형태를 나타낼 수 있다. 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, “3 내지 10 원 방향족 고리”는 고리를 형성하는 원자를 3 내지 10개 포함하는 방향족 고리를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 “헤테로방향족 고리”는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리를 의미할 수 있고, 여기서 방향족 고리는 상기 정의된 바와 같으며, 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에서, “아릴”은 상기 “방향족 고리” 중 하나로, 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거된 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. “3 내지 10 원자의 아릴”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 10개 포함하는 아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 페닐, 벤질, 나프틸, 안트라센일, 페난트릴, 바이페닐, 또는 터페닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로아릴”은 상기 “헤테로방향족 고리” 중 하나로, 고리를 형성하는 원자로 N, O, 및 S 중 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 아릴을 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 또한, “3 내지 10 원자의 헤테로아릴”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 10개 포함하는 헤테로아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 싸이에닐, 싸이오펜, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 비피리딜, 피리미딜, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 피리다진일, 피라진일, 퀴놀린일, 퀴나졸린, 피리미딘일, 피리도피리미딘일, 피리도피라진일, 피라지노피라진일, 아이소퀴놀린, 인돌, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피라진일, 피라졸로피리딘일, N-아릴카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오페닐, 벤조퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 테트라졸릴, 페노싸이아진일, 다이벤조실롤 또는 다이벤조퓨란일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “카보닐”은 -(C=(O))-을 의미할 수 있고, 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬이 카보닐로 치환된 경우, 수소 원자가 (=O)로 치환되는 경우를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “사이아노”는 -(CN)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에서, "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
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상기 화학식 1에 있어서,
Ar은 5 내지 12원 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 Ar은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환되고,
L1은 -O-(CH2)m-이며, 여기서 m 은 0 내지 2의 정수이고,
R1 은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 4의 정수이고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 CR5 이며, 여기서, R5는 직접결합 또는 수소이고,
X3은 N, 또는 C이며,
L2는 -O-, -NH-, -(CH2)o-, -C(=O)-, 또는 직접결합이고, 여기서 o 는 1 내지 3의 정수이며,
L3는 - Cy1-NH-, 또는
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이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
여기서, Cy1는 5 내지 12원 방향족 고리, 5 내지 12원 헤테로방향족 고리, 3 내지 10원 지방족 고리, 또는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리이거나,
Cy2는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리이고,
L3의 Cy1 및 Cy2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3 내지 10원 사이클로알킬, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R6로 치환되거나 비치환되며,
여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R6는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬아민, 3 내지 10원 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -C(O)-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R7으로 치환되거나 비치환되고,
R2는 수소, C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, 또는 사이아노이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
Ar은 5 내지 10원 아릴, 또는 N 을 하나 이상 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 Ar은 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며,
L1은 -O-(CH2)m-이며, 여기서 m 은 0 내지 2의 정수이고,
R1 은 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 4의 정수이고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 CR5 이며, 여기서, R5는 직접결합 또는 수소이고,
X3은 N, 또는 C이며,
L2는 -O-, -NH-, -(CH2)o-, -C(=O)-, 또는 직접결합이고, 여기서 o 는 1 내지 3의 정수이며,
L3는 - Cy1-NH-, 또는
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이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
여기서, Cy1는 5 내지 10원 방향족 고리, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로방향족 고리, 3 내지 10원 지방족 고리, 또는 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리이며,
Cy2는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리이고,
L3의 Cy1 및 Cy2는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 3 내지 10원 사이클로알킬, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R6로 치환되거나 비치환되며,
여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R6는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알킬아민, 3 내지 10원 사이클로알킬, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -C(O)-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R7으로 치환되거나 비치환되며,
R2 는 수소, C1-3알킬, 할로겐, C1-3할로알킬, 또는 사이아노이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N 을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
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[화학식 3]
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상기 화학식 2 및 3에서, Ar, n, L1 내지 L3, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R4는 각각 상기에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
Ar은 5 내지 12원 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 5 내지 10원 아릴, 또는 N 을 하나 이상 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 가장 바람직하게는 페닐, 피리딘일, 또는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
Ar은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 바람직하게는 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 보다 바람직하게는 하나 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, Ar 이 5 내지 12원 아릴인 경우, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, Ar 이 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, Ar은 비치환될 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
L1은 -O-(CH2)m-이며, 여기서 m 은 0 내지 2의 정수일 수 있고, 구체적으로, L1은 -O- 또는 -O-(CH2)- 일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, m이 1 또는 2의 정수인 경우, Ar은 5 내지 12원 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴일 수 있고, m 이 0 인 경우, Ar은 5 내지 12원 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
R1 은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐일 수 있고, 보다 구체적으로 메틸, 메톡시 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, n은 0 내지 4의 정수이고, 구체적으로 n 은 1 내지 4의 정수, 보다 구체적으로 1 내지 2의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 CR5 이며, 여기서, R5는 직접결합 또는 수소일 수 있고, X3은 N, 또는 C일 수 있다. X1 내지 X3은 X1 내지 X3 이 포함된 화학식 1의 이중 고리가 방향족 고리를 형성하도록 적절히 배치될 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, X1은 S 일 수 있고, 이 경우 X2는 CH, X3은 C 일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, X1은 NH 일 수 있고, 이 경우 X2는 CH 또는 CR5, X3은 C 일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, X2는 S 일 수 있고, 이 경우 X1은 CH, X3은 C 일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, X1은 S일 수 있고, X3은 C, X2는 CR5이고 R5 는 L3와 연결되어 헤테로지방족 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, X3은 N 일 수 있고, 이 경우 X1 및 X2는 CH 일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, X2가 CR5인 경우, X2는 치환기 L3와 연결될 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
L2는 -O-, -NH-, -(CH2)o-, -C(=O)-, 또는 직접결합이며, 여기서 o 는 1 내지 3의 정수일 수 있고, 구체적으로 o는 1일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
L3는 - Cy1-NH-, 또는
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이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
여기서 Cy1는 5 내지 12원 방향족 고리, 5 내지 12원 헤테로방향족 고리, 3 내지 10원 지방족 고리, 또는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리이며,
Cy2는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서,
L3는 - Cy1-NH-, 또는
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000013
이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
여기서 Cy1는 5 내지 6원 방향족 고리, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리, 5 내지 7원 지방족 고리, 또는 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로지방족 고리이며,
Cy2는 6 내지 8원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리일 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, Cy1는 페닐렌, 피리딘일렌, 피페리딘일렌, 피롤리딘일렌, 또는 피리미딘일렌일 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, Cy2는 다이하이드로피리딘-(2H)-일렌, 피페리딘일렌, 피롤리딘일렌, 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일렌, 2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일렌, 다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일렌, 다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-일렌, 또는 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일렌일 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, L3는 X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로지방족 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서,
L3 는 하기 구조식 중 어느 하나로 표시될 수 있다.
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000014
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
R6는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3 내지 10원 사이클로알킬, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및-CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있고, 여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, R6는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되고,
R6가 -NR'R''인 경우, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
R6가 -C(O)-NR'R'', 또는 -CH2-NR'R'' 인 경우, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 구체적으로, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 피페라진일을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, R6는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 피페라진일, 피롤리딘일, 몰포리노, 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일, 다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-일, 옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일, -CH2-피페라진일, -C(O)-피페라진일, 또는 -N(C1-3알킬)(CH2CH2)-N(C1-3알킬)2, 일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
R7은 할로겐, C1-3알킬, C1-3알킬아민, 3 내지 6원 사이클로알킬, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -C(O)-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, R6가 -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R'' 로 이루어지는 군에서 선택되고, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, R6는 치환기 R7으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, R7은 메틸, 다이메틸-아민, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-CH3, 사이클로프로필, 또는 옥세탄일일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
R2 는 수소, C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, 또는 사이아노이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이되, R3 및 R4 중 어느 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서, R3 는 수소, 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 일 구체 실시 양태에서,
R3 및 R4는 모두 수소이거나,
R3 가 수소인 경우, R4는 C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N 을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나,
R4가 수소인 경우, R4는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N 을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물에 있어서,
화학식 1의 치환기
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000015
는
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000016
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000017
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000018
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 예로는 하기 실시예 중 [표 1]에 나열된 화합물 1 내지 70, 또는 유리 염기(표 1에 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸 경우), 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다. 상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 이성질체, 특히, 입체 또는 거울상 이성질체일 수 있으며, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및/또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는 것일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법은 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000019
[화학식 5]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000020
[화학식 6]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000021
[화학식 1]
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000022
상기 화학식 5 및 6에서, LG는 이탈기이고,
상기 화학식 1, 및 4 내지 6에서, Ar, n, L1 내지 L3, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R4는 각각 본 명세서에서 정의한 것과 동일하다.
이탈기는 할로겐, 설폰산 에스터, 또는 알콕시 등의 작용기일 수 있으며, 화학식 4의 화합물의 아민기와 반응하여 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있거나, 화학식 6의 화합물에서 이탈하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있는 작용기라면 제한되지 않는다. 화학식 5 및 6의 이탈기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 제조 방법을 상세히 설명한다.
화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계는 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 혼합한 후 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 교반은 60 내지 150도의 온도에서 1 내지 20시간동안 수행되는 것일 수 있으나, 반응이 원활히 진행되는 조건이라면 이에 제한되지 않는다.
화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는 화학식 6의 화합물의 이탈기가 이탈되고 그 자리에
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000023
가 결합하는 단계일 수 있다. 이러한 단계는
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000024
와 화학식 6의 화합물과 반응하여 LG기가 이탈되고
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000025
가 결합하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 여기서, 교반 시간 및 온도는 반응이 원활히 진행되는 조건이라면 제한되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에서는 각 반응 화합물들을 용매에 녹인 후 제조할 수 있다. 용매는 화학 반응에서 통상 사용되는 용매라면 제한되지 않는다. 구체적으로 사용 가능한 용매로는 톨루엔, 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에테인, 다이클로로메테인, 물, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴; 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥세인, 에틸에터, 1,2-다이메톡시에테인 등을 포함하는 에터 용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 EGFR 키나아제, 특히, HER2에 의해 과발현된 세포 활성의 억제 저해능을 발휘할 수 있다. 상기 세포는 SK-BR-3 세포, BT-474 세포, 및 NCI-N87 세포에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
암의 종류는 제한되지 않으나, 예를 들어, 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 갑상선수질암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 암인 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하고, 본 발명의 조성물은 이들과 함께 사용하여 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 해당될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들을 사용하여 조제될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당될 수 있으며, 이러한 액상제제는 흔히 사용되는 단순 희석제로서 물, 리퀴드 파라핀 이외에도 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 등이 해당될 수 있으며, 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등을 이용할 수 있다.
또한, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의할 수 있다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법으로 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여되거나, 사용중인 다른 치료제와 병용 투여되어 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 용도 및 예방 또는 치료 방법은 상기 약학적 조성물의 내용을 준용할 수 있다.
본 연구는 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원에 의하여 이루어진 것이다(과제고유번호: HN21C0826).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 다음의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다: 정제용 중압액체크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography; MPLC); 중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf +UV을 사용하였다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. 분석용 HPLC 조건
분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18(1.7 ㎛, 2.1 X 50 mm)였으며, 컬럼온도는 30 ℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition (10-100% B로 3분, 이동속도 = 0.6 ml/min)
정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC system(2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM(5 ㎛, 19 X 50 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition (15-100% B로 10분, 이동속도 = 25 ml/min)
정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10 ㎛, 30 X 300 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
Gradient condition (3-100% B로 120분, 이동속도 = 40 ml/min)
2. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm (parts per million(δ으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5 ℃ 내지 40 ℃, 일 예로서, 10 ℃ 내지 30 ℃, 다른 예로서 20 ℃ 내지 27 ℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<실시예 1> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000026
단계 1: (Z)-N'-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-N,N-다이메틸포름이미다마이드의 제조
4-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (10.0 g, 49.9 mmol), N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 (13.37 mL, 100 mmol)을 에탄올 (100 mL)에 녹인 후, 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: (Z)-N'-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-N-하이드록시포름이미다마이드의 제조
단계 1의 반응 용액을 40 ℃로 식힌 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.21 g, 74.9 mmol)를 첨가한 후, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인한 후, 반응 용액을 농축하였다. 농축혼합물은 컬럼크로마토그래피 (0~5% 메탄올/다이클로로메테인)를 통해 정제하였고, 목적 화합물 (11.3 g, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 7-(벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
단계 2에서 제조한 (Z)-N'-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-N-하이드록시포름이미다마이드 (10 g, 41.1 mmol)를 THF (400 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 2,2,2-트라이플루오로아세틱 무수물 (6.37 mL, 45.2 mmol)을 천천히 첨가한 후, 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물과 NaHCO3 포화 용액을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 추출한 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 농축 혼합물은 컬럼크로마토그래피 (0~50% 헥산/에틸아세테이트)를 통해 정제하였고, 연한 노란색 고체의 목적 화합물 (6 g, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 4: [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올의 제조
단계 3에서 제조한 7-(벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (5.24 g, 23.26 mmol)을 메탄올 (120 mL)에 녹인 후, 감압하였다. Pd/C (1.2g, 1.16 mmol)을 첨가한 후 수소 가스 하에서 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하여 메탄올로 씻어낸 후 감압 농축하였다. 목적 화합물 (2.7 g, 86% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 7-(2-메틸-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
단계 4에서 제조한 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (9.58 g, 70.9 mmol), K2CO3 (26.7 g, 193 mmol)과 1-플루오로-2-메틸-4-나이트로벤젠 (10.0 g, 64.5 mmol) 을 DMF (200 mL)에 녹인 후, 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 종결하고 여과하여 연한 노란색 고체의 목적 화합물 (16.7 g, 96% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린의 제조
단계 5에서 제조한 7-(2-메틸-4-나이트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (16 g, 59.2 mmol)을 메탄올 (200 mL)에 녹인 후, 감압하였다. Pd/C (0.5g, 4.70 mmol)을 첨가한 후 수소 가스 하에서 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하여 메탄올로 씻어낸 후 감압 농축하였다. 목적 화합물 (14.2 g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 7: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-브로모싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
단계 6에서 제조한 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (2.5 g, 10.42 mmol), 6-브로모-4-클로로싸이에노[2,3-d]피리미딘 (2.6 g, 10.42 mmol)을 1,4-Dioxane (100 mL)에 녹인 후, 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 감압 농축한 뒤 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 8: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-아미노페닐)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
단계 7에서 제조한 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-브로모싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.1 g, 0.221 mmol), Na2CO3 (1M, 662 μL, 0.662 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아닐린 (53.2 mg, 0.243 mmol)을 2-프로판올 (1.1mL)에 녹인 후, 감압하여 질소 기체하에서 Pd(PPh3)4 (25.5 mg, 0.022 mmol)을 첨가한 후 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 농축혼합물은 컬럼크로마토그래피 (0~20% 메탄올/다이클로로메테인)을 통해 정제하였고, 목적 화합물 (97.4 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
단계 9: N-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
단계 8에서 제조한 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(3-아미노페닐)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97.4 mg, 0.209 mmol), NaHCO3 (52.7 mg, 0.628 mmol)을 THF (1 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 아크릴로일 클로라이드 (25.5 μL, 0.314 mmol)을 서서히 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 메탄올로 반응을 종결한 후, 역상컬럼크로마토그래피 (0~100% 메탄올/물)을 통해 정제하였고, 목적 화합물 (43.4 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z) : 520.3 [M+1]+
<실시예 37> 1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온제조
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000027
단계 1: 터트-부틸 4-클로로-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 제조
터트-부틸 4-옥소-3,5,6,8-테트라하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(4H)-카복실레이트 (0.512 g, 1.66 mmol), DIPEA (1.17 mL, 6.66 mmol)을 DMF (5.5 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 POCl3 (0.62 mL, 6.66 mmol)을 천천히 첨가하였다. 서서히 온도를 올려 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 물과 NaHCO3 포화 용액으로 씻어내었다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 농축혼합물은 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 터트-부틸 4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 제조
4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (0.89 g, 3.68 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (0.62 mL, 6.66 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 30분동안 교반한 후, 단계 1에서 제조한 터트-부틸 4-클로로-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트 (0.6 g, 1.84 mmol)을 천천히 첨가하였다. 서서히 온도를 올려 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 물과 NaHCO3 포화용액으로 씻어내었다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 농축혼합물은 컬럼크로마토그래피 (0~5% 메탄올/다이클로로메테인)를 통해 정제하였고, 목적 화합물 (0.3 g, 31% 수율)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
단계 2에서 제조한 터트-부틸 4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트 (120 mg, 0.227 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹인 후, TFA (52.4 μL, 0.680 mmol)을 서서히 첨가한 후, 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 농축혼합물은 컬럼크로마토그래피 (0~5% 메탄올/다이클로로메테인)를 통해 정제하였고, 목적 화합물 (80 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 3에서 제조한 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.186 mmol), DIPEA (98 μL, 0.559 mmol), acrylic acid (25.6 μL, 0.373 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 EDC·HCl (71.4 mg, 0.373 mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온 하에 12시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 감압 농축한 후, 역상컬럼크로마토그래피 (0~100% 메탄올/물)을 통해 정제하였고, 목적 화합물 (11 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z) : 484.3 [M+1]+
<실시예 70> (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드 제조
Figure PCTKR2022013004-appb-img-000028
단계 1: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-브로모싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
6-브로모-4-클로로싸이에노[2,3-d]피리미딘 (0.277 g, 1.110 mmol), 4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸아닐린 (0.3 g, 1.110 mmol)을 1,4-다이옥세인 (11.1 mL)에 녹인 후, 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 감압 농축한 뒤 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS: 483.09 [M+1]+
단계 2: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(3-아미노페닐)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 1에서 제조한 N-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-브로모싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.53 g, 1.097 mmol(0.288 g, 1.316 mmol), 1M Na2CO3 (3.29 ml, 3.29 mmol), 1,4-다이옥세인 (10.97 ml)에 녹인 후, 질소 기체하에서 Pd(PPh3)4 (0.127 g, 0.110 mmol)을 첨가한 후 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 종결되었음을 확인하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 농축혼합물은 컬럼크로마토그래피 (0~10% 메탄올/다이클로로메테인)을 통해 정제하였고, 목적 화합물 (0.27 g, 50% 수율, 2steps)을 수득하였다.
LC/MS: 496.20 [M+1]+
단계 3: 디에틸(2-((3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시))-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)포스포네이트의 제조
2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세트산 (2.0 당량)과 HATU (3.0 당량)을 DMF(0.5 M)에 녹인 후, 50 oC에서 30분 동안 교반하였다. N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(3-아미노페닐)싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.0 당량)과 DIPEA (3.0 당량)을 혼합물에 첨가한 후, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 이용하여 생성물을 확인한 후, 얼음물에 부어 고체를 형성 하였다. 형성된 고체를 필터를 통해 상아색 고체인 목적 화합물을 수득하였다(수율: 100%, MS (ESI): m/z 692　[M+1]+).
단계 4: tert-부틸 (R,Z)-2-(3-((3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a])피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 3에서 얻어진 화합물 디에틸 (2-((3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시))-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)포스포네이트 (1.0 당량)과 tert-부틸 (R)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 당량), MgSO4 (1.5 당량)을 THF (0.5 M)에 녹인 후 0 ℃에서 DBU (3.0 당량)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반후 물을 넣고 EA로 추출하였다. 추출한 유기 용매를 Na2SO4로 건조한 후 진공하에서 농축하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다(수율: 100%, MS (ESI): m/z 737　[M+1]+).
단계 5: (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
단계 4에서 얻어진 화합물 tert-부틸 (R,Z)-2-(3-((3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a])피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아미노)-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)을 DCM (0.1 M)에 녹인 후, TFA (60.0 당량)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 이용하여 생성물을 확인한 후, 진공하에 농축하였다. 농축된 혼합물을 MPLC을 이용해 정제하여 노란색 고체인 목적 화합물을 수득하였다(수율: 100%, MS (ESI): m/z 637　[M+1]+).
단계 6: (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
단계 5에서 얻어진 (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)아크릴아미드 (1.0 당량)와 37% 포름알데히드 (5.0 당량)를 DCE (0.2 M)에 녹인 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (3.0 당량)을 첨가한 후, 80 oC에서 1시간 교반하였다. 이후 LC-MS로 목적 화합물을 확인한 후, sat.NaHCO3 용액을 첨가한 후, DCM을 이용하여 추출하였다. MgSO4로 유기상을 건조한 후, 진공 하에 용매를 제거하였다. MPLC를 이용해 정제하여 연노란색 고체의 최종화합물을 수득하였다(수율: 6%, MS (ESI): m/z 651　[M+1]+).
상기 실시예 1, 37, 및 70과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 69를 제조하였다. 실시예 1 내지 70의 화학구조, 화합물명과 NMR, LC-MS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
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<실험예 1> SK-BR-3 유방암 세포 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 HER2를 과발현하는 SK-BR-3 세포(HER2 양성 유방암 세포) 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. SK-BR-3 세포는 10% FBS을 넣은 McCoy's 5A 배지를 사용하였다.
세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에, 5000개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 웰(well)마다 분주해 놓았다. 실시예 화합물을 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (3배씩 희석, 총 12개 농도) 최종농도가 0.3 nM - 50 μM이 되도록 0.5 μL씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 화합물 처리 후 72시간 뒤에 CellTiter-Glo luminescentcell-viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo, Biotek)를 이용하여 발광 강도를 측정하였다. 결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율 (%)로 산출하였다. GraphPad Prism version 8.0 프로그램을 사용하여 그래프를 그리고 GI50 (μM)값을 계산하였다. 측정된 GI50 (μM)값을 0.05μM 이하인 경우 “A”0.05μM 초과 0.1μM 이하인 경우 “B”0.1μM 초과 1μM 이하인 경우 “C”1μM 초과하는 경우 “D”로 분류하여 하기 표2에 나타내었다.
또한, BT-474 세포, NCI-N87 세포 및 HaCaT 세포는 상기와 유사한 방법으로 실험을 진행하였고, 그 결과는 하기 표2에 나타내었다.
실시예 화합물 SK-BR-3 BT-474 NCI-N87 HaCaT
실시예 1 A A - D
실시예 2 A A A C
실시예 3 A A - D
실시예 4 A - - D
실시예 5 A A A C
실시예 6 A A A C
실시예 7 A A A C
실시예 8 A A A C
실시예 9 C - - D
실시예 10 A A A C
실시예 11 C - - D
실시예 12 A A A C
실시예 13 A A A D
실시예 14 A A A C
실시예 15 A A A D
실시예 16 C - - D
실시예 17 A A A A
실시예 18 A A A D
실시예 19 A A A C
실시예 20 A A A D
실시예 21 A A A C
실시예 22 B A A D
실시예 23 A B A C
실시예 24 B B A D
실시예 25 A A A D
실시예 26 C - - D
실시예 28 B A A D
실시예 29 A A A D
실시예 30 C - - D
실시예 31 B - A D
실시예 33 A A A D
실시예 34 B A A D
실시예 35 A A A C
실시예 37 A A A C
실시예 38 A A A D
실시예 39 A A A C
실시예 40 A A A D
실시예 41 - A - C
실시예 42 A A A C
실시예 43 A A A A
실시예 44 A A A B
실시예 45 B B A C
실시예 46 A A A A
실시예 47 - C - D
실시예 48 A A A C
실시예 49 A A A C
실시예 50 C - - D
실시예 51 A A A C
실시예 52 A A A C
실시예 55 A A A D
실시예 56 A A A C
실시예 57 A A A D
실시예 64 A - - C
실시예 65 B A - C
실시예 66 A - - C
실시예 67 A - - C
실시예 68 C - - D
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 HER2를 과발현하는 SK-BR-3 세포, BT-474 세포, 및 NCI-N87 세포의 증식에 대한 억제활성을 나타냄을 알 수 있다. 이에, 본 발명에 따른 화합물은 HER2과 관련된 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000046
    상기 화학식 1에 있어서,
    Ar은 5 내지 12원 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이며, 여기서 Ar은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환되고,
    L1은 -O-(CH2)m-이며, 여기서 m 은 0 내지 2의 정수이고,
    R1 은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐이며,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 CR5 이며, 여기서, R5는 직접결합 또는 수소이고,
    X3은 N, 또는 C이며,
    L2는 -O-, -NH-, -(CH2)o-, -C(=O)-, 또는 직접결합이고, 여기서 o는 1 내지 3의 정수이며,
    L3는 -Cy1-NH-, 또는
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000047
    이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
    여기서, Cy1는 5 내지 12원 방향족 고리, 5 내지 12원 헤테로방향족 고리, 3 내지 10원 지방족 고리, 또는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리이고,
    Cy2는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리이며,
    L3의 Cy1 및 Cy2는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 3 내지 10원 사이클로알킬, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R6 로 치환되거나 비치환되며,
    여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    R6는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬아민, 3 내지 10원 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -C(O)-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R7으로 치환되거나 비치환되며,
    R2 는 수소, C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, 또는 사이아노이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar은 5 내지 10원 아릴, 또는 N 을 하나 이상 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 Ar은 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며,
    L1은 -O-(CH2)m-이며, 여기서 m 은 0 내지 2의 정수이고,
    R1 은 각각 독립적으로 C1-3알킬, C1-3알콕시, 또는 할로겐이며,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 CR5 이며, 여기서, R5는 직접결합 또는 수소이고,
    X3은 N, 또는 C이며,
    L2는 -O-, -NH-, -(CH2)o-, -C(=O)-, 또는 직접결합이고, 여기서 o 는 1 내지 3의 정수이며,
    L3는 - Cy1-NH-, 또는
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000048
    이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
    여기서, Cy1는 5 내지 10원 방향족 고리, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로방향족 고리, 3 내지 10원 지방족 고리, 또는 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리이며,
    Cy2는 3 내지 10원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리이고,
    L3의 Cy1 및 Cy2는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 3 내지 10원 사이클로알킬, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R6 로 치환되거나 비치환되며,
    여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    R6는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알킬아민, 3 내지 10원 사이클로알킬, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 및 -C(O)-C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기 R7으로 치환되거나 비치환되며,
    R2 는 수소, C1-3알킬, 할로겐, C1-3할로알킬, 또는 사이아노이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물로 표시되는, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000049
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000050
    여기서, 상기 화학식 2 및 3에서, Ar, n, L1 내지 L3, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R4는 각각 제1항에서 정의한 것과 동일하다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar은 페닐, 피리딘일, 또는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    L3는 - Cy1-NH-, 또는
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000051
    이거나, X2의 R5와 함께 연결되어 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로지방족 고리를 형성하고,
    Cy1는 5 내지 6원 방향족 고리, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리, 5 내지 7원 지방족 고리, 또는 N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로지방족 고리이며,
    Cy2는 6 내지 8원 헤테로지방족 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-지방족 이중 고리, 7 내지 12원 헤테로방향족-헤테로지방족 이중 고리, 또는 7 내지 12원 방향족-헤테로지방족 이중 고리인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    L3 는 하기 구조식 중 어느 하나로 표시되는, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000052
  7. 제 1 항에 있어서,
    R6는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NR'R'', -C(O)-NR'R'', 및 -CH2-NR'R''로 이루어지는 군에서 선택되고,
    R6가 -NR'R''인 경우, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이거나, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R6가 -C(O)-NR'R'', 또는 -CH2-NR'R'' 인 경우, R' 및 R'' 가 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하는,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4는 모두 수소이거나,
    R3가 수소인 경우, R4는 C1-3알킬아민으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나,
    R4가 수소인 경우, R3는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N을 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 1 내지 70 중 어느 하나인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <2> N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <3> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <4>(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드; <5>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <6>(E)-N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드; <7>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <8>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; <9>터트-부틸 4-(4-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-아크릴아미도페닐)피페라진-1-카르복실레이트; <10>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <11>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아크릴아마이드; <12>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아크릴아마이드; <13>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)페닐)아크릴아마이드; <14>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아크릴아마이드; <15>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <16>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <17>(R)-N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; <18>N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <19>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <20>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <21>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아크릴아마이드; <22>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <23>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)페닐)아크릴아마이드; <24>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; <25>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)페닐)아크릴아마이드; <26> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아크릴아마이드; <27> N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)아크릴아마이드; <28> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시페닐)아크릴아마이드; <29>1-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온; <30>1-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; <31>1-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온; <32>1-(6-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)프로프-2-엔-1-온; <33>1-(7-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온; <34> N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아마이드; <35>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <36>1-(6-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온; <37>1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-다이하이드로피리도[4',3':4,5]싸이에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온; <38> 터트-부틸 6-(4-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-아크릴아미도페닐)-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트; <39> N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)페닐)아크릴아마이드; <40>N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)페닐)아크릴아마이드; <41>1-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)프로프-2-엔-1-온; <42> N-(3-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <43> N-(3-(4-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <44> N-(3-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <45>N-(3-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <46> N-(5-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <47> N-(1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴아마이드; <48> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)페닐)아크릴아마이드; <49>(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드; <50>(E)-N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드; <51> N-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <52>1-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)프로프-2-엔-1-온; <53> 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로프-2-엔-1-온; <54> N-(1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)피롤리딘-3-일)아크릴아마이드 ; <55> N-(5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; <56>1-(5-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온; <57>1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; <58>1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; <59>N-(1-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴아마이드; <60> N-(5-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; <61>1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; <62> N-(1-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일)메틸)피페리딘-4-일)아크릴아마이드; <63> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <64> (R,E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드; <65> N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아크릴아마이드; <66> (E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드; <67> (R,E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드; <68> 1-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; <69> (R,E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드; 및 <70> (R,Z)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)싸이에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드.
  10. 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000053
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000054
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000055
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022013004-appb-img-000056
    상기 화학식 5 및 6에서, LG는 이탈기이고,
    상기 화학식 1, 및 4 내지 6에서, Ar, n, L1 내지 L3, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R4는 각각 제1항에서 정의한 것과 동일하다.
  11. 유효성분으로, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 갑상선수질암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 암인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  13. 암의 예방 또는 치료에 있어서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료방법.
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