WO2024022508A1 - Kif18a抑制剂及用途 - Google Patents

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WO2024022508A1
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haloalkyl
cancer
ring
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张学军
臧杨
李群
丁肖华
孙小川
付浩亮
胡文兵
杨洋
朱海勇
李莉娥
杨俊�
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武汉人福创新药物研发中心有限公司
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Definitions

  • the present invention requires the following:
  • the invention belongs to the field of medicine. Specifically, the invention relates to a KIF18A inhibitor and its use.
  • KIF18A is a mitotic kinesin that regulates chromosome positioning during cell division and is overexpressed in some human cancers.
  • TP53-mutant unstable aneuploid cancer cells characterized by chromosomal instability (CIN) rely on KIF18A motor activity to prevent lethal multipolar cell division.
  • the KIF18A gene belongs to the kinesin-8 subfamily and is a plus-end directed motor.
  • KIF18A is thought to influence the dynamics of the plus ends of centromeric microtubules to control correct chromosome positioning and spindle tension. Depletion of human KIF18A results in longer spindles, increased chromosome oscillations during metaphase, and activation of the mitotic spindle assembly checkpoint in HeLa cervical cancer cells.
  • KIF18A is overexpressed in multiple types of cancer, including but not limited to colon, breast, lung, pancreatic, prostate, bladder, head, neck, cervix, and ovarian cancers. Furthermore, in cancer cell lines, gene deletion or knockout or KIF18A inhibition affects the mitotic spindle apparatus. In particular, inhibition of KIF18A has been found to induce mitotic cell arrest, which can promote mitotic cell death through apoptosis, mitotic catastrophe, or polyphasic driven lethality or death following mitotic slippage during interphase.
  • the object of the present invention is to provide a new class of compounds for use as KIF18A inhibitors.
  • the first aspect of the present invention provides the compound represented by Formula I, its tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs:
  • X 1 is N or -CR 5 ;
  • X 2 is N or -CR 6 ;
  • X 3 is N or -CR 7 ;
  • X 4 is N or -CR 8 ;
  • X 5 is N or -CR 9 ;
  • X 6 is N or -CR 10 ;
  • X 7 is N or -CR 4 ;
  • Ring A and Ring B do not exist or are independently selected from 5-6 membered heterocycles, and further, wherein the 5-6 membered heterocycles are substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: Halogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1-4 haloalkyl, cyano, -NR a R a ; and
  • At least one ring in ring A or ring B exists;
  • M is absent or selected from C 1-6 alkylene substituted by R c ;
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, and halo C 3-8 cycloalkyl;
  • R 4 , R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl, C 1-4 haloalkyl, and cyano;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, -OC 1-8 alkyl or -OR 5a ; wherein, R 5a is a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-element containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S. 1-, 6- or 7-membered monocyclic ring;
  • R2 and R5 may be combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 5- or 6-membered monocyclic ring fused to a heteroaromatic ring; wherein said 5- or 6-membered The monocyclic ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, and further, wherein the 5-membered or 6-membered monocyclic ring is selected from the following 0, 1, 2 Or 3 groups substituted: halogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1-4 haloalkyl, cyano, -NR a R a , or oxo;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl or C 1-4 haloalkyl;
  • R 10 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR 10a or -OR 10b ;
  • R 11 is hydrogen, R 11a or R 11b ;
  • R 12 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, R 12a or R 12b ;
  • R 13 is hydrogen, halogen, cyano, R 13a or R 13b ;
  • R x is selected from the group consisting of: hydrogen,
  • the 5-membered monocyclic ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S;
  • R 15a , R 15b , R 15c , R 15d , R 15e , R 15f , R 15g , R 15h , R 15i , R 15j , R 15k and R 15l is hydrogen, halogen, R 15o or R 15p ;
  • each of the pair R 15a and R 15b , the pair R 15c and R 15d , the pair R 15e and R 15f , the pair R 15g and R 15h , the pair R 15i and R 15j , and the pair R 15k and R 15l can be independently combined with their respective attached carbon atoms to form splices to the Rx ring Saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic rings; wherein the 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic rings contain 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from: halogen , C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1-4 haloalkyl, cyano, -NR a R a or
  • the pair of R 15a and R 15b , the pair R 15c and R 15d , the pair R 15e and R 15f , the pair R 15g and R 15h , the pair R 15i and R 15j , and the pair R 15k and R 15l Each can independently combine to form a double bond;
  • R 15n and R 15o can be independently selected from saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic rings or 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered rings.
  • R a is independently selected from H or R b ;
  • R c represents absence, or is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy, -COO -C 1-6 alkyl, -C(O)NR c1 R c2 ; wherein, R c1 and R c2 are each independently hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • said Rx is selected from Each of R 15a , R 15b , R 15c , R 15d , R 15e , R 15f , R 15g , R 15h , R 15i and R 15j is independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
  • R 15c , R 15d , R 15i and R 15j is hydrogen, methyl or ethyl
  • the ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S.
  • each of the pairs R 15a and R 15b combined with the carbon atom to which they are respectively attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl group spliced to the R x ring.
  • R 15a and R 15b are each independently methyl, ethyl, propyl, fluorine or chlorine, or R 15a and R 15b combined with their respective attached carbon atoms form a cyclopropyl, ring spliced to the R x ring Butyl or cyclopentyl;
  • R 15c and R 15i are each independently methyl, ethyl, propyl, F, Cl or hydroxyl;
  • Ring A and Ring B do not exist or are independently selected from 5-6-membered heteroaromatic rings containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms;
  • the 5-6 membered heteroaromatic ring is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1- 4Haloalkyl , cyano, -NR a R a ;
  • At least one ring in said Ring A or Ring B exists;
  • ring A or ring B do not exist at the same time
  • the heteroatoms are selected from N, O, and S; when there are 2, 3, or 4 heteroatoms, the heteroatoms are the same or different;
  • the ring A or ring B contains at least one N;
  • the ring A or ring B is selected from the group consisting of pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, furan, thiophene, oxazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, and pyrazine;
  • the ring A or ring B is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1-4 haloalkyl group, cyano group, -NR a R a ;
  • the ring A or ring B is selected from pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine, pyrimidine, and pyrazine;
  • the ring A or ring B is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, C 1-3 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1-4 haloalkyl group, cyano group;
  • the ring A or ring B is selected from pyrrole, imidazole, pyrazole; the ring A or ring B is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, methyl, ethanol base.
  • X 1 and X 3 are each independently N or CH
  • X 2 and X 7 each independently represent N or C
  • X 8 C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl; preferably, Rm is hydrogen or methyl
  • X 1 and X 2 are each independently N or CH, X 3 and X 7 each independently represent N or C, and X 11 , X 12 and C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl; preferably, Rm is hydrogen or methyl;
  • Ring A and Ring B do not exist or are independently selected from 5-6-membered heteroaromatic rings containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms;
  • the 5-6 membered heteroaromatic ring is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR a , -OC 1- 4Haloalkyl , cyano, -NR a R a ;
  • At least one ring in Ring A or Ring B exists;
  • the heteroatoms are selected from N, O, and S; when there are 2, 3, or 4 heteroatoms, the heteroatoms are the same or different;
  • the ring A or ring B contains at least one N;
  • the ring A or ring B is selected from the group consisting of pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, furan, thiophene, oxazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, and pyrazine;
  • the ring A or ring B is selected from pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine, pyrimidine, and pyrazine;
  • the ring A or ring B is selected from pyrrole, imidazole, and pyrazole.
  • R 3 is hydrogen or methyl.
  • the compound is selected from the following structures:
  • Ring A and Ring B are as defined in the first aspect of the invention.
  • R 1 , R 2 and R x are as defined in the first aspect of the invention.
  • L and M are as defined in the first aspect of the invention.
  • the compound is selected from the following structures:
  • Ring A and Ring B are as defined in the first aspect of the invention.
  • R 1 , R 2 and R x are as defined in the first aspect of the invention.
  • L and M are as defined in the first aspect of the invention.
  • the compound is selected from the following structures:
  • Ring A and Ring B are as defined in the first aspect of the invention.
  • R 1 and R 2 are as defined in the first aspect of the invention.
  • M is defined as described in the first aspect of the invention.
  • the compound is selected from the following structures:
  • Ring A and Ring B are as defined in the first aspect of the invention.
  • R 1 and R 2 are as defined in the first aspect of the invention.
  • M is defined as described in the first aspect of the invention.
  • the compound is selected from the following structures:
  • X 1 is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined in the first aspect of the invention.
  • M is defined as described in the first aspect of the invention.
  • the compound is selected from the following structures:
  • Rm is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 haloalkyl
  • R 1 , R 2 and M are as defined in the first aspect of the invention.
  • the R 2 is selected from F, Cl, Br or the group -YR 13 , where Y is a bond, -NH-, -NH-(CH 2 ) 0-4 - or -O -(CH 2 ) 0-4 ; and R 13 is a saturated, partially saturated or unsaturated ternary, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S.
  • Y is a bond
  • R 13 is a saturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or 4-membered ring containing 0 or 1 N atom and 0 or 1 O atom.
  • 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic rings which are substituted with 0, 1, 2 or 3 of the same or different groups selected from the following: F, Cl , Br, -C 1-3 alkyl, -OH, CN, -C 1-3 alkyl-OH;
  • it is F, methyl, -OH, CN, -CH 2 OH; or,
  • Y is -NH-, -NH-(CH 2 ) 0-4 -, -O-(CH 2 ) 0-4 - or -SO 2 NH-;
  • R 13 contains 0 or 1 N atoms and 0 or 1 A saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered monocyclic ring with O atoms; which is substituted by 0, 1, 2 or 3 identical or different groups selected from the following: F, methyl, Trifluoromethyl, -CN, -OH, CH 2 OH;
  • Y is a bond
  • R 13 is unsubstituted or tert-butyl or isopropyl substituted by hydroxyl.
  • the R 2 is selected from F, Cl, Br or the group -YR 13 , where Y is a bond, -NH-, -NH-(CH 2 ) 0-4 - or -O -(CH 2 ) 0-4 ; and R 13 is a saturated, partially saturated or unsaturated ternary, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S.
  • said R 2 is selected from the following structures:
  • the M is absent or selected from -NH-, -CH 2 -, Preferably, M is absent or selected from -CH2- .
  • said R 12 is selected from R 12a or R 12b ;
  • R 12a is selected from: saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-membered, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S. 6-membered or 7-membered monocyclic ring, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl;
  • R 12b is C 1 - 6 alkyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups selected from: halogen, hydroxyl, C 1 - 6 alkyl, and saturated, partially saturated or Unsaturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring; preferably, the 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, Jiji;
  • R 12 is selected from: C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or C 1 -6 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl;
  • the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the following: F, Cl, hydroxyl, methyl , ethyl, propyl, butyl;
  • the R 12 is selected from -CH 2 CH 2 OH, tert-butyl, Methyl, -CH 2 F, Cyclopropyl, cyclopropyl-CH 3 , -CH 2 -cyclopropyl, Tetrahydrofuryl, Cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl or 1,3,4-oxethiazinyl.
  • said R 12 is selected from R 12a or R 12b ;
  • R 12a is selected from: saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-membered, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S. 6-membered or 7-membered monocyclic ring, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl;
  • R 12b is C 1 - 6 alkyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups selected from: halogen, hydroxyl, C 1 - 6 alkyl, and saturated, partially saturated or Unsaturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring; preferably, the 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, Jiji;
  • R 12 is selected from: C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or C 1 -6 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl;
  • the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with a substituent selected from the following: F, Cl, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl base, butyl;
  • the R 12 is selected from -CH 2 CH 2 OH, tert-butyl, Methyl, -CH 2 F, Cyclopropyl, cyclopropyl-CH 3 , -CH 2 -cyclopropyl, Tetrahydrofuryl, Cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl or 1,3,4-oxethiazinyl.
  • said R 1 is selected from ZR 12a or ZR 12b ;
  • the R 12a is selected from C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl; the C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl is selected from the following 0, 1, 2 or 3 substituents: F, Cl, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, butyl;
  • the R 12b is selected from C 1-6 alkyl; the C 1-6 alkyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the following : F, Cl, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, butyl;
  • the R 12a is selected from cyclopropyl, cyclopropylmethyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl; the cyclopropyl, cyclopropyl Propylmethyl, oxetanyl, and tetrahydrofuranyl are substituted with 0, 1, 2, or 3 substituents selected from the following: F, hydroxyl, methyl;
  • the R 12b is selected from methyl, ethyl, tert-butyl, isopropyl; the methyl, ethyl, tert-butyl, isopropyl is selected from the following 0, 1, 2 or 3 substituents: F, hydroxyl, methyl.
  • said R 1 is selected from:
  • the R 4 is selected from hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-4 haloalkyl; preferably, R 4 is selected from hydrogen.
  • the R 5 is selected from hydrogen, halogen, methyl, halomethyl, methoxy, cyclopropyl, oxanepropyl, Nheterocyclopropyl; preferably , R 5 is selected from hydrogen.
  • the R 6 is selected from hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-4 haloalkyl; preferably, R 6 is selected from hydrogen.
  • the R 7 is selected from hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-4 haloalkyl; preferably, R 7 is selected from hydrogen.
  • the R 8 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 halogen Substituted cycloalkyl or C 1-4 haloalkyl.
  • the R 8 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, methyl, cyclopropyl or CF 3 ; preferably, the R 8 is selected from hydrogen.
  • the R 9 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3- 6 halocycloalkyl or C 1-4 haloalkyl;
  • R 9 is selected from hydrogen, halogen, and C 1-3 alkyl.
  • the R 9 is selected from hydrogen, methyl or F; preferably, the R 9 is selected from hydrogen.
  • the R 10 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 halogenated cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, -OR 10a or -OR 10b ;
  • R 10 is selected from hydrogen, halogen, and C 1-3 alkyl.
  • the R 10 is selected from hydrogen, methyl or F; preferably, the R 10 is selected from hydrogen.
  • the compound includes:
  • a second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, including the compound represented by formula I as described in the first aspect, its tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable a salt or prodrug; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the third aspect of the present invention the use of the compound represented by formula I as described in the first aspect, its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, Or the use of the pharmaceutical composition according to the second aspect, the use includes:
  • the KIF18A-related diseases include: cancer, psoriasis, atopic dermatitis, autoimmune diseases or Proliferative disorders of inflammatory bowel disease.
  • Cancers that should be mentioned include mesothelioma, neuroblastoma, rectal cancer, colon cancer, the familiar adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer, esophageal cancer, lip cancer, laryngeal cancer, hypopharyngeal cancer , tongue cancer, salivary gland cancer, gastric cancer, adenocarcinoma, medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, kidney cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine corpus cancer, endometrial cancer, choriocarcinoma, pancreatic cancer , prostate cancer, bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, urinary cancer, melanoma, brain tumor, lymphoma, head and neck cancer, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, hepatocellular carcinoma, Gallbladder cancer, bronchial cancer,
  • Autoimmune diseases that should be mentioned include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, scleroderma, mixed connective tissue disease, dermatomyositis, polymyositis, Reiter syndrome, autoimmune lymphoproliferative syndrome, multiple sclerosis, myasthenia gravis, and encephalomyelitis.
  • Inflammatory bowel diseases that should be mentioned include ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • a method for inhibiting KIF18A, or preventing and/or treating KIF18A-related diseases including the steps of: administering to a subject in need the compound represented by formula I described in the first aspect of the present invention, and its interaction isomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, or a pharmaceutical composition as described in the second aspect.
  • the KIF18A-related diseases are as described in the third aspect.
  • the manufacturer's instructions for using the kit can be used, or the reaction and purification can be carried out in accordance with methods known in the art or the instructions of the present invention.
  • the above techniques and methods can generally be carried out in accordance with conventional methods well known in the art, as described in the various general and more specific documents cited and discussed in this specification.
  • groups and their substituents may be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes substituents that are chemically equivalent when the structural formula is written from right to left. For example, CH 2 O is equivalent to OCH 2 . As used in this article, Indicates the attachment site of the group. As used herein, “R 1 ", “R1” and “R 1 " have the same meaning and are interchangeable. For other symbols such as R 2 , similar definitions have the same meaning.
  • saturated, partially saturated or unsaturated includes substituents that are saturated with hydrogen, substituents that are completely unsaturated with hydrogen, and substituents that are partially saturated with hydrogen.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine, alone or as part of another substituent.
  • cyano alone or as part of another substituent, means -CN.
  • amino alone or as part of another substituent, means -NH2 .
  • alkyl alone or as part of another substituent, means a straight group consisting solely of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 1 to 6 carbon atoms, and connected to the rest of the molecule by a single bond. Chain or branched hydrocarbon chain groups. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl. Alkyl groups may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents. The alkyl group may also be an isotopomer of the naturally abundant alkyl group that is rich in isotopes of carbon and/or hydrogen (ie, deuterium or tritium).
  • C alpha-beta alkyl refers to an alkyl group containing a minimum of alpha and a maximum of beta carbon atoms in a branched chain or linear relationship or any combination of the two, where alpha and beta represent integers, and may also be used as "C ⁇ - C ⁇ - alkyl”.
  • the alkyl groups described in this section may also contain one or two double or triple bonds.
  • the designation of C 0 alkyl group indicates a direct bond.
  • C 0-6 alkyl includes direct bonds, C 1-6 alkyl (for example, C1, C2, C3, C4, C5, C6 alkyl).
  • alkyl may include "alkylene” groups. Examples of C 1-6 alkyl groups include, but are not limited to, the following:
  • alkylene is understood to mean a linear divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms or a branched chain divalent hydrocarbon radical having 3 to 6 carbon atoms, unless otherwise stated, for example methylene, ethylene base, propylene, 1-methylpropylene, butylene, etc.
  • C alpha-beta haloalkyl when used alone or as part of other substituents refers to an alkyl group as described above, wherein any number (at least one) of the hydrogen atoms attached to the alkyl chain is replaced by fluorine, chlorine , bromine or iodine substitution.
  • alkoxy alone or as part of another substituent, refers to the group -ORQ , where RQ is "alkyl” as defined above.
  • cycloalkyl or “carbocyclyl” when used alone or as part of another substituent refers to a cyclic alkyl group.
  • mn-membered cycloalkyl or “C m -C n cycloalkyl” is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated carbocyclic ring having m to n atoms.
  • 3-15 membered cycloalkyl or “C 3 -C 15 cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl group containing 3 to 15, 3 to 9, 3 to 6 or 3 to 5 carbon atoms, which May contain 1 to 4 rings.
  • 5-8 membered cycloalkyl contains 5-8 carbon atoms. Including single ring, two rings, three rings, spiro rings or bridged rings. Examples of unsubstituted cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl, or bicyclic hydrocarbon groups such as decalin rings. Cycloalkyl groups may be substituted by one or more substituents. exist In some embodiments, a cycloalkyl group can be a cycloalkyl group fused to an aryl or heteroaryl group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl is understood to mean a saturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms, including fused or bridged polycyclic systems. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the term "monocyclic" when used alone or as part of other substituents means a group with only one ring, which may be saturated, unsaturated or partially saturated, and may be a carbocyclic ring (all ring atoms are carbon atoms) or heterocycle (in addition to carbon atoms, ring atoms include, for example, 1, 2 or 3 heteroatoms, such as N, O or S).
  • bicyclic when used alone or as part of other substituents means a group having two connected rings.
  • Bicycles can be carbocyclic (all ring atoms are carbon atoms) or heterocyclic (in addition to carbon atoms, the ring atoms include, for example, 1, 2 or 3 heteroatoms, such as N, O or S). Both rings can be aliphatic (such as decalin and norbornane), or they can be aromatic (such as naphthalene), or a combination of aliphatic and aromatic (such as tetralin).
  • Bicycles include (a) spiro compounds in which the two rings share only a single atom (the spiro atom, which is usually a quaternary carbon). Examples of spiro compounds include, but are not limited to:
  • spirocycloalkyl groups in which a single spirocycloalkyl group and a heterocycloalkyl group share a spiro atom.
  • Non-limiting examples include:
  • bridged bicyclic compounds in which two rings share three or more atoms and the two bridgehead atoms are separated by a bridge containing at least one atom.
  • norbornane also known as bicyclo[2.2.1]heptane
  • bridged dual rings include, but are not limited to:
  • heterocycle when used alone or as part of other substituents includes “heterocycloalkyl” and “heteroaryl” and refers to one or more (in some embodiments 1 to 3) carbon atoms in Cycloalkyl or aromatic ring groups substituted by heteroatoms such as, but not limited to, N, O, S and P.
  • heterocycloalkyl is understood to mean a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having 3 to 8 atoms, wherein the heteroatoms are preferably selected from N, O and S. It is understood that when the heterocyclic ring When the total number of S atoms and O atoms in the base exceeds 1, these heteroatoms Not adjacent to each other.
  • heterocycloalkyl include, but are not limited to: tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, and tetrahydrothiopyranyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is understood to mean an aromatic ring radical having 5 or 6 ring atoms and containing 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably 1 to 3 - Aromatic ring groups with heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl , thiadiazolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • the NR a R a group can be may exist in the form of, or may also include where the two R a groups together form a ring, which ring optionally contains N, O or S atoms, and may also include groups such as:
  • N(C ⁇ - ⁇ alkyl)C ⁇ - ⁇ alkyl (where ⁇ and ⁇ are as defined above), alone or as part of other substituents, includes two C ⁇ - ⁇ alkyl groups together forming substituents on a ring (optionally containing N, O or S atoms), and includes groups such as:
  • inert solvent includes, but is not limited to: toluene, benzene, water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethylene glycol, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran dichloromethane, chloroform, 1 , 2-dichloroethane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dioxane, or combinations thereof.
  • the compounds provided herein include intermediates useful in preparing the compounds provided herein, which contain reactive functional groups (such as, but not limited to, carboxyl, hydroxyl and amino moieties), and also include protected derivatives thereof.
  • "Protected derivatives” are those compounds in which one or more reactive sites are blocked by one or more protecting groups (also called protecting groups).
  • Suitable protecting groups for the carboxyl moiety include benzyl, tert-butyl, etc., as well as isotopes and the like.
  • Suitable amino and amido protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like.
  • Suitable hydroxyl protecting groups include benzyl and the like. Other suitable protecting groups are known to those of ordinary skill in the art.
  • optional or “optionally” means that the subsequently described event or condition may or may not occur, and that the description includes both instances in which the event or condition does and does not occur.
  • optionally substituted aryl means that the aryl group is substituted or unsubstituted, and the description includes both substituted and unsubstituted aryl groups.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salts” refer to salts formed with inorganic or organic acids that retain the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salts” refer to salts formed with inorganic or organic bases that can maintain the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • other salts are contemplated by the present invention. They may serve as intermediates in the purification of the compounds or in the preparation of other pharmaceutically acceptable salts or may be used in the identification, characterization or purification of the compounds of the invention.
  • amine salt refers to the product obtained by neutralizing an alkyl primary, secondary or tertiary amine with an acid.
  • the acid includes an inorganic acid or an organic acid as described in this application.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereoisomers and conformational isomers.
  • the compounds of the invention may exist in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, for example as pure optical isomers, or as a mixture of isomers, for example as racemic and non-racemic isomers. mixture of enantiomers, This depends on the number of asymmetric carbon atoms.
  • the prefixes D and L or R and S are used to indicate the absolute configuration of the molecule with respect to the chiral center (or centers) in the molecule.
  • the prefixes D and L or (+) and (–) are symbols used to designate the rotation of plane-polarized light caused by a compound, where (–) or L indicates that the compound is levorotatory.
  • Compounds prefixed with (+) or D are dextrorotatory.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • the compounds of the present invention may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist in two or more interconvertible species.
  • Proton transfer tautomers result from the migration of a covalently bonded hydrogen atom between two atoms.
  • Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to isolate a single tautomer usually yield a mixture whose physical and chemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form is dominant; in phenols, the enol form is dominant.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms of the compounds.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation of a compound of the present invention with a vehicle generally accepted in the art for delivering a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener approved by the relevant government regulatory authorities as acceptable for human or livestock use , diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersants, suspending agents, stabilizers, isotonic agents, solvents or emulsifiers.
  • solvate means that the compound of the present invention or its salt includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces, and when the solvent is water, it is a hydrate.
  • prodrug refers to a compound of the invention that can be converted to a biologically active compound under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying the functional groups in the compound, and the modifications can be removed by conventional procedures or in vivo to obtain the parent compound.
  • Prodrugs include compounds in which a hydroxyl group or amino group in the compound of the present invention is connected to any group.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes such as deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All variations in the isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • excipient means a pharmaceutically acceptable inert ingredient.
  • examples of types of the term “excipient” include, but are not limited to, binders, disintegrants, lubricants, glidants, stabilizers, fillers, diluents, and the like. Excipients can enhance the handling properties of pharmaceutical formulations, i.e. make the formulation more suitable for direct compression by increasing flowability and/or viscosity.
  • treatment and other similar synonyms include the following meanings:
  • the reaction temperature can be appropriately selected based on the solvent, starting materials, reagents, etc.
  • the reaction time can also be appropriately selected based on the reaction temperature, solvent, starting materials, reagents, etc.
  • the target compound can be separated and purified from the reaction system according to common methods, such as filtration, extraction, recrystallization, washing, silica gel column chromatography and other methods. Without affecting the next step of the reaction, the target compound can also directly enter the next step of the reaction without separation and purification.
  • the invention provides compounds represented by formula I, their tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs.
  • the compounds of formula I have significant inhibitory effects on KIF18A. , can treat diseases or conditions mediated by KIF18A, exhibits excellent pharmacokinetic properties, and has high safety and pharmaceutical properties.
  • the invention provides methods and intermediates for preparing the compound shown in I, its tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs.
  • the method is simple to operate and efficient. It has high efficiency and high purity and can be used in industrialized production of medicines.
  • IC 50 half inhibitory concentration, refers to the concentration that reaches half of the maximum inhibitory effect
  • n-butyllithium 14.56mL, 29.1mmol, 2.5M n-hexane solution
  • M mol/L
  • N Normal concentration, for example, 2N hydrochloric acid represents 2mol/L hydrochloric acid solution
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • PE petroleum ether
  • Step 2 Synthesis of: (8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Tert-butyl carbamate (1.88g, 16.1mmol), cesium carbonate (4.37g, 13.4mmol), 2-di-tert-butylphosphine-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl (511mg, 1.07mmol) and palladium acetate (120mg, 536 ⁇ mol) were added to 6-bromo-8-(4,4-difluoro-1-piperidinyl)imidazole[1,2-a]pyrazine (1.70g, 5.36mmol) of anhydrous 1,4-dioxane (10 mL) solution. The mixture was replaced with nitrogen three times, and stirred at 110° C. for 10 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Step 4 N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-4-iodo-2-(6-nitrogen Synthesis of heterospiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • Step 5 N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-4-((2-hydroxyethyl) Synthesis of sulfonylamino)-2-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide (I-1)
  • N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[ 2.5] Octan-6-yl) benzamide (30 mg, 50.6 ⁇ mol), 2-hydroxyethanesulfonamide (8.64 mg, 65.8 ⁇ mol), copper iodide (4.82 mg, 25.3 ⁇ mol), potassium carbonate (21 mg, 152 ⁇ mol) and sarcosine (2.26 mg, 25.3 ⁇ mol) were added to N,N-dimethylformamide (5 mL), and the reaction was carried out under nitrogen protection at 140°C for 10 hours.
  • the synthetic route of the target compound I-38 is as follows:
  • Step 2 Synthesis of: (5-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 4 N-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-4-iodo-2-(6-aza Synthesis of spiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • Step 5 N-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-4-((2-hydroxyethyl)sulfonate Synthesis of amide)-2-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • N-(5-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5 ]Octane-6-yl)benzamide (0.2g, 0.338mmol) was added to 4mL N,N-dimethylformamide, and then 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (84mg, 0.675mmol) was added , N,N-dimethylglycine (70mg, 0.675mmol), copper iodide (64mg, 0.338mmol), potassium carbonate (187mg, 1.35mmol), heated to 130°C for 1 hour.
  • the synthetic route of the target compound I-44 is as follows:
  • Step 2 Synthesis of: (8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 4 N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-4-iodo-2 Synthesis of -(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • Step 5 N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-4-((2 Synthesis of -Hydroxyethyl)sulfonylamino)-2-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-4-iodo-2-(6 -Azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide (1.30g, 2.14mmol), 2-hydroxyethanesulfonamide (348mg, 2.79mmol), copper iodide (204mg, 1.07mmol), carbonic acid Potassium (652 mg, 4.72 mmol) and sarcosine (95.5 mg, 1.07 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (20 mL), and the reaction was carried out at 110°C for 10 h under nitrogen protection.
  • reaction solution was quenched with water (100 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), the organic phases were combined, washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product.
  • the synthetic route of the target compound I-45 is as follows:
  • Step 4 N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-5-fluoro-4 -Synthesis of iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • Step 5 N-(8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-5-fluoro-4 Synthesis of -(2-hydroxyethylsulfonylamino)-2-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)benzamide
  • Example 5 The following target compounds were prepared similarly by referring to the synthesis method of the above compounds.
  • Test Example 1 Test of compounds inhibiting tumor cell OVCAR3 cell proliferation
  • NIH:OVCAR-3 (ATCC, Cat No. HTB-161, purchased from Co-Bier) cells were inoculated into T75 culture flasks and cultured in RPMI 1640 medium containing 20% FBS for 3 days in preparation for subsequent culture and Seed into 96-well plates for cell proliferation assay.
  • OVCAR3 cells were seeded in a 96-well cell plate at a density of 3000 cells/100 ⁇ L/well, and the cell plate was placed in an incubator for 18 hours (37°C, 5% CO 2 ). Start drug treatment the next day and add 100 ⁇ L/well ladder to the culture plate culture medium.
  • a highly diluted compound solution to be tested (the starting concentration of each drug is 10 ⁇ M, the diluent is DMSO, the dilution ratio is 1:3, each drug is diluted at nine gradient points) or DMSO (negative control), and another setting is not inoculated Only the blank group of the culture medium was added to the cell lines.
  • the culture plate was placed in the incubator and incubated for 3 days (37°C, 5% CO 2 ).
  • 3 days 37°C, 5% CO 2 .
  • For plate testing on the fourth day add 100 ⁇ L CellTiter-Glo (Promega G9243) reagent to each well, shake for 5 minutes, then let stand at room temperature for 5 minutes, and use a microplate reader (PerkinElmer) 2104) Determine the chemiluminescence signal value of each well.
  • Cell proliferation inhibition rate (1-(compound group-blank group)/(DMSO group-blank group)) ⁇ 100%.
  • Use GraphPad Prism8 software to calculate the IC 50 value of each compound.
  • the results of the OVCAR3 cell proliferation test show that the compound of the present invention can significantly inhibit the proliferation of OVCAR3 cells.
  • KIF18A Keratin domain: aa 1-467
  • the recombinant protein KIF18A (kinesin domain: aa 1-467) used in this test was expressed by Invitrogen's Bac-to-Bac baculovirus expression system, and the resulting protein was purified and used in this test (Seki, M.et al. 2003 Nucleic Acids Res.).
  • the quantitative detection of KIF18A enzyme activity was completed using the ADP-Glo TM Kinase Assay Kit (Promega Inc). The relevant operations strictly followed the product instructions, which are briefly described as follows:
  • the reaction system consists of the compound to be tested, recombinant protein KIF18A (aa 1-467), ATP (Promega Inc) and experimental buffer.
  • the compound to be tested was prepared into a 0.5mM stock solution using DMSO (Sigma Inc), and was serially diluted using DMSO.
  • the experimental buffer consisted of 15mM Tris, 10mM MgCl2 (Sigma Inc), 0.01% Pluronic F-68 (Life Technologies Inc), 1 ⁇ M paclitaxel (Cytoskeleton Inc), 30 ⁇ g/mL porcine tubulin (Cytoskeleton Inc) and 2% DMSO. Aqueous solution composition.
  • Inhibition rate (1-(compound group-blank group)/(negative control group-blank group)) ⁇ 100%, and based on the inhibition rates of compounds at different concentrations, the calculation to be done is calculated in GraphPad Prism8 software. Measure the IC50 value of the compound.
  • the KIF18A enzyme activity inhibition experiment shows that the compound of the present invention has good inhibitory activity on KIF18A enzyme.

Abstract

提供了式I所示杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用。

Description

KIF18A抑制剂及用途
本发明要求享有：
于2022年7月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210908137.1，名称为“KIF18A抑制剂及用途”的在先申请的优先权；
于2023年3月17日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310266738.1，名称为“KIF18A抑制剂及用途”的在先申请的优先权。
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种KIF18A抑制剂及用途。
背景技术
KIF18A是一种有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂过程中调节染色体定位，在一部分人类癌症中过表达。具有染色体不稳定性(CIN)特征的TP53突变不稳定非整倍体癌细胞依赖KIF18A运动活性来阻止致死性多极细胞分裂。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
目前尚无KIF18A抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制KIF18A活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的化合物，用作KIF18A抑制剂。
本发明的第一方面，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，X1为N或-CR5；
X2为N或-CR6；
X3为N或-CR7；
X4为N或-CR8；
X5为N或-CR9；
X6为N或-CR10；
X7为N或-CR4；
环A、环B不存在或分别独立地选自5-6元杂环，并且进一步地，其中所述5-6元杂环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa；且
环A或环B中至少一个环存在；
L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；
R1选自氰基或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0- 6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2、-C0- 6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-或-C(＝N-OH)-；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0- 6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-C0-6烷基-NR13-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-或-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
R4、R6和R7分别独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、氰基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；
或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与杂芳环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa、或氧代；
R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-O-C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、羟基、氰基、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、氰基、R13a或R13b；
R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、- OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1- 6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R10b、R11b、R12b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-6NRaRa、-ORa、-C(＝O)ORa以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
或Rx为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k和R15l中的每一个为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的 饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；
R15n和R15o可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-NRaRa、-OC2-6ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝NRa)NRaRa、-NRaS(＝O)2NRb、-NRaS(＝O)2NRaRa、-RaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)NRaRa、-C1-6烷基-C(＝O)ORa或氧代；
R15p可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基或-NRaRa基团取代的C1-8烷基；
Ra独立地选自H或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1- 6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。
在本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，所述Rx选自所述R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
所述R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；
所述R15c、R15d、R15i和R15j中的每一个为氢、甲基或乙基；
较佳地，所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
较佳地，R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基。
在本发明一优选实施方案中，所述基团为R15a、R15b各自独立地为甲基、乙基、丙基、氟或氯，或者R15a、R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基；
R15c、R15i各自独立地为甲基、乙基、丙基、F、Cl或羟基；
较佳地，所述基团选自
较佳地，所述基团选自
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自
较佳地，所述基团选自
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自
在本发明一优选实施方案中，环A、环B不存在或分别独立地选自含有1、2、3、4个杂原子的5-6元杂芳环；
所述5-6元杂芳环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa；
所述环A或环B中至少一个环存在；
在本发明一优选实施方案中，环A或环B不同时存在；
所述杂原子选自N、O、S；当杂原子为2、3或4个时，所述杂原子相同或不同；
较佳地，所述环A或环B至少含有一个N；
所述环A或环B选自吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪；
所述环A或环B被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa；
较佳地，所述环A或环B选自吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、吡嗪；
所述环A或环B被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基；
更佳地，所述环A或环B选自吡咯、咪唑、吡唑；所述环A或环B被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、甲基、乙基。
在本发明一优选实施方案中，基团选自下列的(1)或(2)：
(1)其中，X1、X3各自独立地为N或CH，X2、X7各自独立地表示N或C，X8、X9、X10各自独立地为N或CRm；其中，Rm为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，Rm为氢或甲基；
(2)其中，X1、X2各自独立地为N或CH，X3、X7各自独立地表示N或C，X11、X12、X13各自独立地为N或CRm；其中，Rm为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，Rm为氢或甲基；
较佳地，选自：
较佳地，选自：
在本发明一优选实施方案中，环A、环B不存在或分别独立地选自含有1、2、3、4个杂原子的5-6元杂芳环；
所述5-6元杂芳环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa；
所述环A或环B中至少一个环存在；
所述杂原子选自N、O、S；当杂原子为2、3或4个时，所述杂原子相同或不同；
较佳地，所述环A或环B至少含有一个N；
所述环A或环B选自吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪；
较佳地，所述环A或环B选自吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、吡嗪；
更佳地，所述环A或环B选自吡咯、咪唑、吡唑。
在本发明一优选实施方案中，所述L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
较佳地，R3为氢或甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7的定义如本发明第一方面中所述；
环A与环B的定义如本发明第一方面中所述；
R1、R2和Rx的定义如本发明第一方面中所述；
L和M的定义如本发明第一方面中所述；
较佳地，选自：
较佳地，选自：
较佳地，选自
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7的定义如本发明第一方面中所述；
环A与环B的定义如本发明第一方面中所述；
R1、R2和Rx的定义如本发明第一方面中所述；
L和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7的定义如本发明第一方面中所述；
环A与环B的定义如本发明第一方面中所述；
R1和R2的定义如本发明第一方面中所述；
M的定义如本发明第一方面中所述；
较佳地，选自：
较佳地，选自：
较佳地，选自
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7的定义如本发明第一方面中所述；
环A与环B的定义如本发明第一方面中所述；
R1和R2的定义如本发明第一方面中所述；
M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，X1的定义如本发明第一方面中所述；
R1、R2、R8、R9和R10的定义如本发明第一方面中所述；
M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，Rm为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R1、R2和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-或-O-(CH2)0-4；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、氰基、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或氰基的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14的定义如本发明第一方面中所述；
较佳地，所述Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、甲基、-OH、CN、-CH2OH；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；
或者Y为键，R13为未取代或被羟基取代的叔丁基、异丙基。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-或-O-(CH2)0-4；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、氰基、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或氰基的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述M不存在或者选自-NH-、-CH2-、较佳地，M不存在或选自-CH2-。
在本发明一优选实施方案中，所述Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-。
在本发明一优选实施方案中，所述R12选自R12a或R12b；
R12a选自：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
R12b为被选自由以下的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、羟基、C1-6烷基、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；较佳地，所述3元、4元、5元或6元单环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
较佳地，R12选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6烷基-4-6元杂环烷基；
所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
更佳地，所述R12选自-CH2CH2OH、叔丁基、甲基、-CH2F、环丙基、环丙基-CH3、-CH2-环丙基、四氢呋喃基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或1,3,4-氧杂噻嗪烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R12选自R12a或R12b；
R12a选自：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
R12b为被选自由以下的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、羟基、C1-6烷基、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；较佳地，所述3元、4元、5元或6元单环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
较佳地，R12选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6烷基-4-6元杂环烷基；
所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基任选地被选自下列的取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
更佳地，所述R12选自-CH2CH2OH、叔丁基、甲基、-CH2F、环丙基、环丙基-CH3、-CH2-环丙基、四氢呋喃基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或1,3,4-氧杂噻嗪烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自Z-R12a或Z-R12b；
所述Z选自-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-SO2-；
所述R12a选自C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；所述C3-6环烷基或4-6元杂环烷基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
所述R12b选自C1-6烷基；所述C1-6烷基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
较佳地，所述R12a选自环丙基、环丙基甲基、氧杂环丁基、四氢呋喃基；所述环丙基、环 丙基甲基、氧杂环丁基、四氢呋喃基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、羟基、甲基；
较佳地，所述R12b选自甲基、乙基、叔丁基、异丙基；所述甲基、乙基、叔丁基、异丙基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、羟基、甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自：
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-4卤代烷基；较佳地，R4选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R5选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、甲氧基、环丙基、氧杂环丙基、N杂环丙基；较佳地，R5选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R6选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-4卤代烷基；较佳地，R6选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R7选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-4卤代烷基；较佳地，R7选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R8选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或C1-4卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R8选自氢、F、Cl、Br、甲基、环丙基或CF3；较佳地，所述R8选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R9选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
较佳地，R9选自氢、卤素、C1-3烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R9选自氢、甲基或F；较佳地，所述R9选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R10选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
较佳地，R10选自氢、卤素、C1-3烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R10选自氢、甲基或F；较佳地，所述R10选自氢。
在本发明一优选实施方案中，选自苯环或者F取代的苯环。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物包括：


本发明第二方面，提供一种药物组合物，包括如第一方面所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，如第一方面所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
抑制KIF18A；
和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；
和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳的，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或 炎症性肠病的增生性障碍。
应该提及的癌症包括间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
应该提及的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
应该提及的炎症性肠病包括溃疡性结肠炎或克罗恩病。
在本发明第四方面，提供一种抑制KIF18A，或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如第二方面所述的药物组合物。所述KIF18A相关的疾病如第三方面中所述。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用， 表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。
在本申请中，“饱和的、部分饱和的或不饱和的”包括被氢饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。
术语“Cα-β烷基”是指在支链或线性关系或这两者的任意组合中包含最小α个和最大β个碳原子的烷基，其中α和β表示整数，亦可用“Cα-Cβ烷基”的形式表示。在该部分描述的烷基还可以含有一个或两个双键或三键。C0烷基的指定表示直连键。示例性的，C0-6烷基包括直连键，C1-6烷基(例如C1，C2，C3，C4，C5，C6烷基)。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
术语“亚烷基”应理解为表示具有1-6个碳原子的直链二价烃基或具有3-6个碳原子的支链二价烃基，除非另有说明，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基等。
单独或以组合的“苯并基团”是指二价基团C4H4＝，其中一个表示是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻位附接到另一环时形成苯状环，例如四氢萘、吲哚等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RQ，其中，RQ为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“硫代”是指亚甲基上的两个氢被硫取代，表示＝S。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“5-8元环烷基”则含有5-8个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在 一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“单环”意指可以为饱和的、不饱和的或部分饱和的只有一个环的基团，可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“双环”意指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环”包括“杂环烷基”与“杂芳基”，是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基或芳族环基团，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。
术语“3-8元杂环烷基”应理解为表示具有3至8个原子的单环、二环或三环，其中杂原子优选自N、O和S，应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子 不彼此相邻。杂环烷基的实例包括但不限于：四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基。
术语“5或6元杂芳基”应理解为具有5或6个环原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团，优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团。杂芳基的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，NRaRa基团可以以的形式存在，或者也可以包括其中两个Ra基团一起形成环，该环任选地包含N、O或S原子，并且也可以包括以下基团，例如：
在单独或作为其他取代基一部分时，基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β如上文定义)包括其中两个Cα-β烷基基团一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
术语“惰性溶剂”包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物， 这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式I化合物对KIF18A具有显著的抑制作用，可以治疗由KIF18A介导的疾病或病症，表现出优良的药代动力学性质，具备较高的安全性和成药性质。
本发明提供了制备I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法及中间体，所述方法操作简单、收率高、纯度高，可用于医药工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试剂：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
XPhos Pd G3：甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
试验方法：
LCMS：液质联用色谱
中间体A1：4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(A1)的合成
中间体A1的合成路线如下所示：
在室温下，向2-氟-4-碘苯甲酸(8.00g,30.1mmol)的二甲基亚砜(160mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(5.77g,39.1mmol)和碳酸钾(12.5g,90.2mmol)，反应在氮气保护下于140℃反应18h。反应完成后，在室温下向反应液中加入水(800mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，水相用稀盐酸(2.00M)调节至pH＝6，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到化合物4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(深褐色固体，9.00g,83.8％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.06(s,1H),7.76-7.69(m,2H),3.11-3.08(t,4H),1.54(s,4H),0.41(s,4H)
LC-MS,M/Z(ESI):358.0[M+H]+
实施例1：目标化合物I-1的制备
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰基胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
第一步：6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的合成
将碳酸铯(23.5g,72.2mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.41g,21.7mmol)加入到6,8-二溴咪唑[1,2-a]吡嗪(5.00g,18.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(125mL)溶液中。在80℃下搅拌10小时。将反应液用水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(450mL)萃取三次，用饱和食盐水(540 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝15:1-3:1)得到6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4.87g，产率85.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):317.0[M+H]+
第二步：(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氨基甲酸叔丁酯(1.88g,16.1mmol)，碳酸铯(4.37g,13.4mmol)，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(511mg,1.07mmol)和醋酸钯(120mg,536μmol)加入到6-溴-8-(4,4-二氟-1-哌啶基)咪唑[1,2-a]吡嗪(1.70g,5.36mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液中。用氮气置换三次，并在氮气氛围下，110℃搅拌10小时。将反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)得到(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g，产率95.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):354.1[M+H]+
第三步：8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺的合成
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g,5.09mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5.81g,50.9mmol,3.77mL)。在25℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产物采用反相Flash(0.1％氨水)纯化得到8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺(152mg，产率8.12％)。
LC-MS,M/Z(ESI):254.1[M+H]+
第四步：N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸溶于(420mg,1.18mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入催化量的N,N二甲基甲酰胺(8.6mg,280μmol)，最后加入草酰氯(224mg,1.77mmol)，在25℃下搅拌2小时，浓缩得4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰氯。然后将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺(300mg,1.18mmol)溶解到二氯甲烷(6mL)中，加三乙胺(599mg,5.92mmol)，滴加2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘-苯甲酰氯(445mg,1.18mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，反应在氮气保护下于25℃反应2小时。反应完成后，室温下加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到N-(8-(4,4-二 氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(44.0mg,产率6.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.2[M+H]+
第五步：N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰基胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(I-1)的合成
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(30mg,50.6μmol)，2-羟基乙磺酰胺(8.64mg,65.8μmol)、碘化亚铜(4.82mg,25.3μmol)、碳酸钾(21mg,152μmol)和肌氨酸(2.26mg,25.3μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应在氮气保护下于140℃反应10小时。反应完成后，室温下加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：54％-84％，10分钟)，然后冻干得到N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰基胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(I-1)(7.00mg，产率23.2％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),8.15(br d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.35(br s,1H),7.11-7.24(m,1H),4.41(br s,4H),3.97(br t,J＝6.0Hz,2H),3.40(br t,J＝6.0Hz,2H),3.02-3.16(m,4H),2.08-2.23(m,4H),1.26-1.43(m,4H),0.45(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
实施例2：目标化合物I-38的制备
N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
目标化合物I-38的合成路线如下所示：
第一步：7-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的合成
将N,N二异丙基乙胺(2.75g,21.3mmol)和4,4-二氟哌啶(1.29g,10.6mmol)加入到5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(2.00g,10.6mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液中。在20℃下搅拌6h。将反应液倒入水中(50mL)，有固体析出，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，收集固体，干燥得到7-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(2.00g，产率68.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):273.1[M+H]+
第二步：(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氨基甲酸叔丁酯(1.55g,13.2mmol)，碳酸铯(3.58g,11.0mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(699mg,880μmol)加入7-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.20g,4.40mmol)无水1,4-二氧六环(20mL)溶液中。在110℃下搅拌6小时。将反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1-0:1)得到(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，产率64.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):354.2[M+H]+
第三步：5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺的合成
将(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.83mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M，20mL)，在25℃下搅拌2h。将反应液浓缩得到5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺(700mg，纯度92.4％，产率97.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):254.2[M+H]+
第四步：N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺(0.15g，0.42mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(0.16g，0.63mmol)，N,N-二异丙 基乙胺(0.22g，1.68mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.32g，0.84mmol)，加热至60℃反应16h。LCMS显示原料反应完，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝3:1)得到N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(0.2g，产率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):593.1[M+H]+
第五步：N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(0.2g，0.338mmol)加至4mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(84mg，0.675mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(70mg，0.675mmol)，碘化亚铜(64mg，0.338mmol)，碳酸钾(187mg，1.35mmol)，加热至130℃反应1h。LCMS显示原料反应完，加入5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(125mg，产率62.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.06(d,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,1H),7.24(d,1H),7.13-7.11(dd,1H),3.74(t,2H),3.57(t,4H),3.31(t,2H),2.96(t,4H),2.28-2.21(m,4H),1.89-1.74(m,4H),0.38(s,4H)。
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
实施例3：目标化合物I-44的制备
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
目标化合物I-44的合成路线如下所示：
第一步：6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪的合成
将碳酸铯(19.0g,58.4mmol)和4,4-二氟哌啶(4.25g,35.1mmol)加入到6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(8.50g,29.2mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)溶液中。在80℃下搅拌8h。将反应液倒入水(200mL)中淬灭，有固体析出，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，收集滤饼，干燥得到6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(8.00g，产率82.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):331.0[M+H]+
第二步：(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氨基甲酸叔丁酯(7.96g,67.9mmol)，碳酸铯(18.5g,56.6mmol)，XPhos Pd G3(383mg,453μmol)加入6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.50g,22.7mmol)无水二氧六环(100mL)溶液中。在110℃下搅拌8小时。将反应液用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)得到(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(8.00g，产率96.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.2[M+H]+
第三步：8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺的合成
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(7.00g,19.1mmol)溶于二氯甲烷(35mL)溶液中加入三氟乙酸(35mL)，在25℃下搅拌4h。将反应液浓缩得 到8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺三氟乙酸盐(4.80g，产率94.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):268.1[M+H]+
第四步：N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺三氟乙酸盐(2.50g,6.6mmol)溶解到乙腈(30mL)中，加入N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(2.36g,8.40mmol)和N-甲基咪唑(2.01g,24.5mmol)，然后加入2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘-苯甲酸(2.24g,8.40mmol)，反应在氮气保护下于90℃反应1h。反应完成后，室温下加水(100mL)和二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过正相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Welch Ultimate XB-CN 250*70mm*10um；溶剂：A＝乙醇+0.1％体积氨水(30.0％)，B＝正己烷；梯度：1％-25％，25分钟)，浓缩得到N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(3.80g,纯度62.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):607.2[M+H]+
第五步：N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(1.30g,2.14mmol)，2-羟基乙磺酰胺(348mg,2.79mmol)、碘化亚铜(204mg,1.07mmol)、碳酸钾(652mg,4.72mmol)和肌氨酸(95.5mg,1.07mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应在氮气保护下于110℃反应10h。反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.05％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：45％-75％，15分钟)，然后冻干得到N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(150mg,产率11.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ12.89(s,1H),10.19(s,1H),8.78(s,1H),8.07(d,1H),7.85(s,1H),7.29(s,1H),7.13-7.16(m,1H),4.38-4.41(m,4H),3.74-3.78(m,2H),3.35(t,2H),2.97-2.99(m,4H),2.34(s,3H),2.07-2.11(m,4H),1.74-1.76(m,4H),0.41(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):604.2[M+H]+
实施例4：目标化合物I-45的制备
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟-4-(2-羟基乙基磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
目标化合物I-45的合成路线如下所示：
第一步：2,5-二氟-4-碘苯甲腈的合成
在0℃下，向4-氨基-2,5-二氟苯甲腈(10.0g,64.9mmol)的盐酸(100mL)溶液中，缓慢加入亚硝酸钠(5.37g,77.9mmol)，反应在0℃反应半小时，然后慢慢加入碘化钾(16.2g,97.3mmol)，反应在0℃反应3小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，用盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到2,5-二氟-4-碘苯甲腈(8.90g,产率51.7％)。第二步：5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲腈的合成
向2,5-二氟-4-碘苯甲腈(5.00g,18.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸钾(754mg,5.46mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(2.93g,19.8mmol)，反应在100℃反应6小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，无水 硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲腈(5.40g,产率80.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):357.0[M+H]+
第三步：5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸的合成
向5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲腈(1.40g,3.93mmol)的乙二醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(2.80g,70.0mmol)的水(10mL)溶液，反应在130℃反应10小时。将反应液倒入水(50mL)中，用甲基叔丁基醚(20mL)萃取三次，水相用1M的盐酸调至pH＝2，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，收集有机相，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(1.00g,产率67.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.93(d,1H),7.84(d,1H),3.04-3.10(m,4H),2.33(br d,2H),1.06(s,2H),0.40-0.58(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):376.0[M+H]+
第四步：N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
向5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(200mg,533μmol)和8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺三氟乙酸盐(1.12g,3mmol)的二氯甲烷(20mL)中，加入二异丙基乙胺(689mg,5.33mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟膦盐(304mg,800μmol)，然后在25℃搅拌反应10小时。将反应液倒入水(20.0mL)中，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)得到粗品，然后用甲醇(10mL)打浆12h，过滤，滤饼干燥得到N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(100mg,产率30.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):625.2[M+H]+
第五步：N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟-4-(2-羟基乙基磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
向N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(80.0mg,128μmol)和2-羟基乙磺酰胺(19.2mg,154μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，加入碘化亚铜(12.2mg,64.1μmol)，肌氨酸(5.71mg,64.1μmol)和碳酸钾(70.8mg,512μmol)，反应在氮气保护下80℃搅拌10小时。将反应液倒入水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有机相，用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过高效液相色谱法分离纯化(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.05体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：62％-92％，7分钟)，冻干得到N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟-4-(2-羟基乙基磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(38.5mg,产率48.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ13.11(s,1H),8.73(s,1H),8.09(d,1H),7.63-7.73(m,1H),7.30(s,1H),6.82-7.06(m,1H),4.44(t,4H),4.15(brs,2H),3.39(t,2H),3.06(br s,4H),2.43(s,3H),2.07-2.18(m,4H),1.56(s,4H),0.45(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):622.2[M+H]+
实施例5：以下目标化合物参照上述化合物的合成方法类似制备得到。




测试例1.化合物抑制肿瘤细胞OVCAR3细胞增殖试验
将NIH:OVCAR-3(ATCC,Cat No.HTB-161,购买于Co-Bier)细胞接种于T75培养瓶中,在含20％FBS的RPMI 1640培养基中培养3天,以备后续培养及接种于96孔板进行细胞增殖试验。
3000cells/100μL/well的密度接种OVCAR3细胞于96孔细胞板，并将细胞板置于培养箱培养18小时(37℃,5％CO2)。第二天开始药物处理,向培养板培养基中加入100μL/well梯 度稀释的待测化合物溶液(每种药物起始浓度均为10μM，稀释液为DMSO，稀释比为1:3，每种药物稀释九个梯度点)或DMSO(阴性对照),另设置不接种细胞株只加入培养基的空白组，加完药物后将培养板继续置于培养箱中孵育3天(37℃,5％CO2)。第四天板检测,向每孔中加入100μL CellTiter-Glo(Promega G9243)试剂,震荡5分钟后室温静置5分钟,利用酶标仪(PerkinElmer2104)测定各孔的化学发光信号值。细胞增殖抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组))×100％，使用GraphPad Prism8软件计算各化合物的IC50值。
表1.化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用
OVCAR3细胞增殖试验结果表明，本发明化合物能明显抑制OVCAR3细胞增殖。
测试例2.化合物对KIF18A酶活性抑制试验
本测试所使用的重组蛋白KIF18A(驱动蛋白结构域：aa 1-467)由Invitrogen公司的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统表达，所得蛋白经纯化后用于本测试(Seki,M.et al.2003 Nucleic Acids Res.)。KIF18A酶活定量检测使用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(Promega Inc)完成，相关操作严格遵循产品说明书，现简述如下：
反应体系由待测化合物、重组蛋白KIF18A(aa 1-467)，ATP(Promega Inc)及实验缓冲液组成。待测化合物用DMSO(Sigma Inc)配制成0.5mM储备液，并使用DMSO进行梯度稀释。实验缓冲液由15mM Tris，10mM MgCl2(Sigma Inc),0.01％Pluronic F-68(Life Technologies Inc)，1μM紫杉醇(Cytoskeleton Inc),30μg/mL猪微管蛋白(Cytoskeleton Inc)以及2％DMSO的水溶液组成。向制备的实验缓冲液(50μL)中，加入KIF18A蛋白(终浓度为80nM)和不同浓度的化合物(1μL)，并在室温下孵育15min；随后向反应混合物中添加ATP(终浓度为80μM)，并在室温下孵育3hr。反应结束后，在384孔板(Grenier Inc)中加入5μL的ADP-GloTM试剂和2.5μL的反应混合物，混合均匀后，用铝箔封口膜密封并在室温下避光孵育40min；最后，向反应孔中再各加入10μL ADP-GloTM检测试剂，室温避光孵育40min。所有反应结束后，利用酶标仪(Molecular Device_SpectraMax Id5)读取各孔发光值，并计算抑制率。抑制率计算公式如下:抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(阴性对照组-空白组))×100％，并根据不同浓度化合物的抑制率，在GraphPad Prism8软件中计算出待测化合物的IC50值。
表2.化合物对KIF18A酶活的抑制作用
KIF18A酶活性抑制实验表明，本发明化合物对KIF18A酶具有很好的抑制活性。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (22)

  1. 一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
    其中，X1为N或-CR5；
    X2为N或-CR6；
    X3为N或-CR7；
    X4为N或-CR8；
    X5为N或-CR9；
    X6为N或-CR10；
    X7为N或-CR4；
    环A、环B不存在或分别独立地选自5-6元杂环，并且进一步地，其中所述5-6元杂环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa；且
    环A或环B中至少一个环存在；
    L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
    M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；
    R1选自氰基或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0- 6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2、-C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0- 6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-或-C(＝N-OH)-；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-、-C0-6烷基-NR13-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-或-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
    R4、R6和R7分别独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、氰基；
    R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基 或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；
    或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与杂芳环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa、或氧代；
    R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-8烷基、-O-C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C1-4卤代烷基；
    R10为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
    R11为氢、R11a或R11b；
    R12为氢、卤素、羟基、氰基、R12a或R12b；
    R13为氢、卤素、氰基、R13a或R13b；
    R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1- 6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
    R10b、R11b、R12b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C0-6NRaRa、-ORa、-C(＝O)ORa以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-OC1-6卤代烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
    Rx选自由以下组成的组：氢、
    或Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1-4卤代烷基或R15n；
    或Rx为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-C(＝O)ORa、-OC1- 4卤代烷基或R15n；
    所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
    R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k和R15l中的每一个为氢、卤素、R15o或R15p；
    或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-NRaRa或氧代；
    或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；
    R15n和R15o可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、氰基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-NRaRa、-OC2-6ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝NRa)NRaRa、-NRaS(＝O)2NRb、-NRaS(＝O)2NRaRa、-RaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)Rb、-C1-6烷基NRaC(＝O)NRaRa、-C1-6烷基-C(＝O)ORa或氧代；
    R15p可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基或-NRaRa基团取代的C1-8烷基；
    Ra独立地选自H或Rb；
    Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
    Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基-OH、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团为R15a、R15b各自独立地为甲基、乙基、丙基、氟或氯，或者R15a、R15b与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基；
    R15c、R15i各自独立地为甲基、乙基、丙基、氟、氯或羟基；
    较佳地，所述基团选自
    较佳地，所述基团选自
  3. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自下列的(1)或(2)：
    (1)其中，X1、X3各自独立地为N或CH，X2、X7各自独立地表示N或C，X8、X9、X10各自独立地为N或CRm；其中，Rm为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，Rm为氢或甲基；
    (2)其中，X1、X2各自独立地为N或CH，X3、X7各自独立地表示N或C，X11、X12、X13各自独立地为N或CRm；其中，Rm为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；较佳地，Rm为氢或甲基；
    较佳地，选自：
    较佳地，选自：
  4. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
    较佳地，R3为氢或甲基；
    较佳地，L为-NH-C(＝O)-。
  5. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7具有权利要求1所述的定义；
    环A与环B具有权利要求1所述的定义；
    R1、R2和Rx具有权利要求1所述的定义；
    L和M具有权利要求1所述的定义；
    较佳地，选自：
    较佳地，选自：
    较佳地，选自
  6. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7具有权利要求1所述的定义；
    环A与环B具有权利要求1所述的定义；
    R1和R2具有权利要求1所述的定义；
    M具有权利要求1所述的定义；
    较佳地，选自：
    较佳地，选自：
    较佳地，选自
  7. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

    其中，X1具有权利要求1所述的定义；
    R1、R2、R8、R9和R10具有权利要求1所述的定义；
    M具有权利要求1所述的定义。
  8. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-或-O-(CH2)0-4；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、氰基、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或氰基的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14具有权利要求1所述的定义；
    较佳地，所述Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
    较佳地为F、甲基、-OH、CN、-CH2OH；或者，
    Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；
    或者Y为键，R13为未取代或被羟基取代的叔丁基、异丙基。
  9. 如权利要求1或权利要求5-7中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自如下结构：

  10. 如权利要求1或权利要求5-7中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述M不存在或者选自-NH-、-CH2-、较佳地，M不存在或选自-CH2-。
  11. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-。
  12. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R12选自R12a或R12b；
    R12a选自：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    R12b为被选自由以下的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、羟基、C1-6烷基、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；较佳地，所述3元、4元、5元或6元单环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
    较佳地，R12选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6烷基-4-6元杂环烷基；
    所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
    更佳地，所述R12选自-CH2CH2OH、叔丁基、甲基、-CH2F、 环丙基、环丙基-CH3、-CH2-环丙基、四氢呋喃基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或1,3,4-氧杂噻嗪烷基。
  13. 如权利要求1或权利要求5-7中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R1选自Z-R12a或Z-R12b；
    所述Z选自-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-SO2-；
    所述R12a选自C3-6环烷基、C1-6烷基-C3-6环烷基、4-6元杂环烷基或C1-6烷基-4-6元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
    所述R12b选自C1-6烷基；所述C1-6烷基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基；
    较佳地，所述R12a选自环丙基、环丙基甲基、氧杂环丁基、四氢呋喃基；所述环丙基、环丙基甲基、氧杂环丁基、四氢呋喃基被选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、羟基、甲基；
    较佳地，所述R12b选自甲基、乙基、叔丁基、异丙基；所述甲基、乙基、叔丁基、异丙 基任选自下列的0、1、2或3个取代基取代：F、羟基、甲基；
    较佳地，所述R1选自：
  14. 如权利要求1或权利要求5-6中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自苯环或者F取代的苯环。
  15. 如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：


  16. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-15中所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
  17. 一种如权利要求1-15中所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求16所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
    抑制KIF18A；
    和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；
    和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
  18. 如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍。
  19. 如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
  20. 如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
  21. 如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎或克罗恩病。
  22. 一种抑制KIF18A，或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用如权利要求1-15所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求16所述的药物组合物。
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