WO2024019245A1 - 모아레 간섭 하이드로겔이 적용된 인공 수정체 - Google Patents

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고원건
이형근
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김세민
문채은
김기홍
이재종
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University Industry Foundation UIF of Yonsei University
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Korea Institute of Machinery and Materials KIMM
University Industry Foundation UIF of Yonsei University
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Definitions

  • the present invention relates to an artificial lens to which moiré interference hydrogel is applied.
  • Hydrogel is a hydrophilic polymer with a three-dimensional structure that can easily contain large amounts of moisture, genes, proteins, and cells. Because it has properties similar to living tissue, it has high biocompatibility and has been widely used in biomedical fields such as artificial organs, biosensors, drug delivery systems, cosmetics, and tissue engineering for a long time.
  • the hydrogel is formed between the hydrogel and water molecules.
  • the chemical energy balance changes, the inflow or outflow of water molecules occurs, which causes the volume of the hydrogel to expand or decrease.
  • hydrogels whose physical properties such as volume, degree of cross-linking, and strength change are called dynamic hydrogels, and are used in research, tissue engineering, and drug delivery that change the physiological behavior of cells and tissues. , and is actively used in biotechnology fields such as Bio-MEMS.
  • Dynamic hydrogels are manufactured by mixing and stirring monomers containing organic molecules, proteins, etc., and then crosslinking and curing them by ultraviolet ray irradiation or heating.
  • studies have been conducted on a system in which when phenylboronic acid is used to react with glucose, the hydrogel into which phenylboronic acid is introduced expands and releases the drug or gene contained therein.
  • patent document 0001 discloses a hydrogel containing a polymer bound to a natural product with a cis-diol functional group and phenylboronic acid, and a drug delivery system using the same.
  • the inventor of the present invention while conducting research, converted and amplified the change in volume of the hydrogel into an optical signal, so that when a change in the volume of the hydrogel was detected, it was easily determined that the target material was present.
  • the present invention was completed after making efforts to apply and use the hydrogel to the human body.
  • Patent Document 0001 Republic of Korea Patent No. 10-2075476
  • the present invention relates to an artificial lens to which a moiré interference hydrogel is applied.
  • the purpose of the present invention is to provide an artificial lens that can quantify the volume change rate of the hydrogel through a moiré signal and easily implement the presence and quantitative detection of a target analyte. Do it as
  • a moire intraocular lens insertable into the eye including an intraocular lens to which the polymer hydrogel is bonded.
  • the present invention includes the steps of preparing an artificial lens with a plurality of holes.
  • It provides a method of manufacturing an intraocularly implantable moiré artificial lens, including the step of combining a reference polymer hydrogel and a plurality of target analyte sensitive polymer hydrogels with the artificial lens.
  • the Moiré artificial lens of the present invention can easily implement the presence and quantitative detection of target analytes by quantifying the volume change rate of the hydrogel through the Moiré signal.
  • the present invention utilizes the transparent properties of hydrogel to detect target analytes through moiré pattern analysis, unlike the use of fluorescent substances in conventional optical analysis methods, so there is no need to add a label, and detection can be accomplished in a simple manner. there is.
  • the present invention provides the advantage of being able to detect various types of markers by involving a compound with a desired biochemical functional group in the polymer chain polymerization process.
  • the present invention enables detection of extremely small amounts of target analytes by amplifying the detection signal of the target analyte through changes in the moiré pattern, and it is easy to control the amplification effect of the detection signal by controlling the concentration of the target analyte-specific probe. .
  • Figure 1 is a schematic diagram showing the operating principle of a sensing module using moiré.
  • Figure 2 is an illustration of a moiré pattern for monitoring the volume change of a responsive polymer hydrogel
  • Figure 3 is a schematic diagram of MIOL manufacturing according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a diagram showing a pig eye into which a MIOL is inserted according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 is a photograph of MIOL according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 is a photograph of a pig eye into which a MIOL has been inserted according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7 is an image and graph of the change in moiré signal upon injection of a BDNF solution (222 nM) into a porcine eye implanted with MIOL according to an embodiment of the present invention (left: optical image of moiré pattern, right: reference and BDNF-sensitive hydro Quantitative analysis graph of pitch size change from gel)
  • Figure 8 is a photograph showing the process of inserting MIOL into the eye of a rabbit through cataract surgery according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 9 is a photograph confirming the inflammatory response 60 days after inserting the MIOL according to an embodiment of the present invention into the eye of a rabbit.
  • the present invention provides a moiré intraocular lens that can be inserted into the eye and a method of manufacturing the same.
  • the moiré artificial lens implantable into the eye includes a reference polymer hydrogel including a reference pattern; A plurality of target analyte-sensitive polymer hydrogels to which each target analyte-specific probe is bound and which includes a comparison pattern; And it may include an artificial lens (intraocular lens) to which the polymer hydrogel is bonded.
  • Hydrogel is a high molecular weight polymer in the form of a cross-linked network composed of one or more monomers, and has a high moisture content, allowing various biomolecules to be immobilized within the hydrogel while maintaining their structure and activity.
  • the moiré artificial lens of the present invention can detect target analytes through a change in the volume of the hydrogel according to binding to the target analyte within the eye by binding a hydrogel immobilized with the target analyte-specific probe to the artificial lens. there is. Furthermore, quantitative detection of target analytes with high sensitivity is possible by amplifying the volume change of the hydrogel through the moiré signal.
  • the target analyte-specific probe may be fixed to the surface of the hydrogel by cross-linking with the polymer chain inside the target analyte-sensitive polymer hydrogel.
  • the reference pattern and the comparison pattern may overlap each other to form a moiré pattern.
  • a reference polymer hydrogel and a target analyte-specific probe are combined, and a target analyte-sensitive polymer hydrogel containing a pattern is bound to an artificial lens, and a schematic diagram of the manufacturing method is shown in Figure 3. .
  • the target analyte-sensitive polymer hydrogel may bind different target analyte-specific probes.
  • the Moiré artificial lens is a first target analyte-sensitive polymer hydrogel that combines one reference polymer hydrogel and anti-brain derived neurotrophic factor (anti-BDNF), and anti-platelet derived growth factor.
  • a second target analyte-sensitive polymer hydrogel to which a factor (anti-platelet derived growth factor, anti-PDGF) is bound may be bound to an artificial lens, but is not limited thereto, and a different target analyte-specific probe may be used. Additional target analyte-sensitive polymer hydrogels can be added.
  • the artificial lens to which the polymer hydrogel is attached can be manufactured directly as shown in Figure 3, but this is only an example, and a commercially available artificial lens can also be used.
  • the hydrogel can be inserted in a location that does not block the optical part of the artificial lens (for example, the haptic part).
  • the target analyte-specific probe is a biomolecule that recognizes the analyte and includes an aptamer, peptide, enzyme, or hormone receptor capable of selective reaction and binding to the target analyte. ), it may be one or more selected from the group consisting of antibodies, antigens, and cells.
  • the target analyte specific probe may have a predetermined functional group introduced in order to be immobilized on the hydrogel, and in the present invention, the target analyte specific probe may have an acrylate functional group introduced.
  • the target analyte-specific probe is included in the polymer chain constituting the hydrogel, it responds to the target analyte and can form a bond between the target analyte-specific probe and the target analyte.
  • One target analyte molecule may interact with two or more target analyte specific probes to induce a change in the volume of the hydrogel according to the binding of the target analyte. Accordingly, the target analyte combined with two or more target analyte-specific probes can induce volumetric contraction of the hydrogel by forming physical cross-linking points.
  • the reference polymer hydrogel and the target analyte-sensitive polymer hydrogel may be based on the same or different polymers, and the polymer is not limited as long as the linear polymer constituting the hydrogel is a water-soluble polymer.
  • the reference pattern and the comparison pattern may overlap each other to form a moiré pattern, and the shape of the pattern may be a fishbone pattern, a ladder pattern, or a parallel grid pattern.
  • a parallel grid pattern refers to a pattern in which a plurality of parallel straight lines with a certain thickness are arranged at regular intervals.
  • the reference pattern and comparison pattern may each be formed at regular intervals, preferably in the range of 5 to 100 nm, more preferably at intervals of 10 to 80 nm, and most preferably at intervals of 15 to 60 nm.
  • the line width may be 0.5 to 50 nm, preferably 1 to 20 nm, but is not particularly limited thereto. It is good to easily measure changes in the moire pattern if the reference pattern and the comparison pattern are manufactured to have similar line widths and spacing.
  • the artificial lens is poly(2-hydroxyethyl methacrylate), PHEMA), polymethyl methacrylate (PMMA), poly(lactic acid-glycolic acid) (PLGA), and polyvinylpyrroli It may be based on PVP, polyvinylacetate (PVA), or silicon hydrogel, and is not particularly limited as long as it is a material capable of manufacturing artificial lenses commonly known in the art.
  • the hydrogel may be further coated with platinum.
  • platinum can be coated on the hydrogel to a thickness of 10 to 50 nm, preferably 20 to 30 nm, and through this, a clear pattern image can be obtained by controlling the refractive index of the hydrogel surface. If the coating is excessive, the image may become dark, so it is possible to easily measure the moiré signal by coating with a thickness in the above-mentioned range.
  • a reference polymer hydrogel containing a reference pattern can be manufactured in the same manner as described above, but when it is projected onto a comparison pattern and used to form a moiré pattern, the target analyte-specific probe must be immobilized. There is no need.
  • the present invention includes the steps of preparing an artificial lens with a plurality of holes.
  • It provides a method of manufacturing an intraocularly implantable Moiré artificial lens, including the step of combining a reference polymer hydrogel and a plurality of target analyte sensitive polymer hydrogels with the artificial lens.
  • the steps for preparing a target analyte-sensitive polymer hydrogel containing a comparative pattern to which a target analyte-specific probe according to the present invention is bound are specifically as follows.
  • a biomolecule such as an antibody capable of forming a specific binding to a target analyte is treated with acrylic acid N-hydroxysuccinimide to produce a biomolecule into which an acrylate functional group is introduced.
  • Biomolecules with an acrylate functional group introduced are mixed with a polymer precursor solution, a cross-linker, an initiator, and a catalyst are added, and then a hydrogel is produced through UV photopolymerization.
  • a polymerization solution containing the precursor solution, cross-linking agent, initiator, and catalyst for polymerization is added to a mold with a certain pattern and polymerized, a hydrogel with a desired pattern can be obtained. Since the patterning method can be performed by conventional techniques known in the art, detailed description will be omitted.
  • the polymer precursor solution may include a pore-inducing material (porogen).
  • the pore-inducing material may be specifically, for example, inorganic oxides including silica, titania, zirconia, etc., derivatives thereof, or mixtures thereof.
  • the pore-inducing material is not crosslinked during the polymerization process and is later removed, thereby forming pores in the hydrogel and producing a porous hydrogel.
  • oire pattern of the present invention refers to an interference fringe created when two or more periodic patterns overlap, and in academic terms, when several grids with similar periods overlap. It can be defined as a unique pattern of low frequencies generated by the beat phenomenon.
  • the shadow of the reference pattern may overlap on the surface of the comparison pattern to form a moiré pattern, which Defined as the initial moiré signal.
  • two or more probes immobilized on the internal chain of the hydrogel along the pattern can form a specific bond with one target analyte, and the degree of contraction of the hydrogel can be increased to maximize the amplification of the moiré signal.
  • Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-sensitive polymer hydrogel was prepared as follows. Anti-BDNF was dissolved in 100 ⁇ l of PBS buffer solution to a concentration of 1 mg/ml, and 33.3 ⁇ l of 2.22 mmol anti-BDNF was reacted with acrylic acid-NHS for 3 hours at 25°C to generate the modified antibody acylated-BDNF. At this time, the ratio of anti-BDNF and acrylic acid-NHS was set to 1:6. To remove unreacted substances, dialysis was performed for one day using a 2000 MWCO dialysis kit.
  • MIOL moire intraocular lens
  • the hydrogels prepared in Preparation Examples 1 and 2 were inserted into a PHEMA-based intraocular lens (IOL) support manufactured using a PDMS mold.
  • IOL intraocular lens
  • PDMS molds were prepared using a conventional replica molding process.
  • SU-8 50 was used to fabricate a Si master containing a replica pattern of the PDMS mold through spin coating, pre-bake, UV exposure, post-bake, and development processes, and the mold was designed to have two holes in the IOL.
  • the resulting IOL-shaped PDMS mold was filled with 80 ⁇ L of precursor solution consisting of 77.2 ⁇ L of HEMA, 2 ⁇ L of EGDA, and 0.8 ⁇ L of HOMPP and subjected to UV exposure for 280 s (365 nm, 5300 mW/cm2, EXFO OmniCure Series 1000; It was cured using a UV spot lamp (Mississauga, Ontario, Canada).
  • a disc-shaped reference and target material sensitive polymer hydrogel with a diameter of 2 mm was inserted into each hole of the IOL, and a moire intraocular lens equipped with the reference and target material (BDNF) sensitive polymer hydrogel was completed through protein binding. did.
  • the Moiré artificial lens prepared in Preparation Example 3 was implanted into a pig's eye and tested in vitro.
  • FIG. 4 shows MIOL loaded with reference and BDNF-sensitive polymer hydrogels, in which microgroove patterns produced through an example of the present invention can be observed, and Figure 6 shows that the implanted MIOL is well fixed in the pig eye. and could be seen with the naked eye.
  • the MIOL prepared in Preparation Example 3 was implanted into the eyes of a live rabbit and a biocompatibility test was performed.
  • MIOL was inserted through cataract surgery, as shown in Figure 8. 60 days after insertion, rabbit eyes were extracted and inflammation was confirmed through H&E stanning. Looking at Figure 9, it was confirmed that no inflammatory reaction was observed in both the comparative example (MIOL was not inserted) and the example (MIOL was inserted).

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Abstract

본 발명은 모아레 간섭 하이드로겔이 적용된 인공 수정체에 관한 것이다. 본 발명의 모아레 인공 수정체는 하이드로겔의 부피 변화율을 모아레 신호를 통해 수치화함으로써, 표적 분석물질의 존재 여부 및 정량 검출을 용이하게 구현할 수 있다.

Description

모아레 간섭 하이드로겔이 적용된 인공 수정체
본 발명은 모아레 간섭 하이드로겔이 적용된 인공 수정체에 관한 것이다.
하이드로겔은 다량의 수분과 유전자, 단백질 및 세포 등을 쉽게 함유할 수 있는 3차원 입체구조를 지닌 친수성 고분자이다. 생체조직과 유사한 성질을 갖기 때문에 생체친화성이 높아 인공장기, 바이오센서, 약물전달시스템, 화장품 및 조직 공학 등 바이오메디컬 분야에서 오래전부터 많이 사용되고 있다.
또한 하이드로겔은 온도, pH, 이온세기 등 외부 조절인자에 의해서 하이드로겔을 구성하는 고분자 사슬들이 구조적 또는 화학적인 변화를 일으키거나 고분자 사슬들의 가교 정도가 변하는 경우, 하이드로겔과 물 분자 사이에 형성되었던 화학적 에너지 평형 상태가 변하면서 물 분자의 유입 또는 유출이 발생하고, 이로 인해 하이드로겔의 부피가 팽창하거나 감소하게 된다.
이렇듯 외부 환경에 반응하여 구조가 변화함에 따라, 부피, 가교도 및 강도 등의 물리적 물성이 변하는 하이드로겔을 동적 하이드로겔이라 하며, 세포 및 조직의 생리학적 거동을 변화시키는 연구, 조직공학, 약물전달, Bio-MEMS 등의 생명공학 분야에서 활발히 활용되고 있다.
동적 하이드로겔은 유기단분자, 단백질 등을 포함하는 모노머를 혼합 교반한 후, 자외선 조사나 가열에 의해 이를 가교시켜 경화시키는 방법으로 제조한다. 동적 하이드로겔을 약물 전달용 고분자 소재로 사용한 대표적인 예로서, 페닐보론산을 이용하여 글루코스와 반응하면 페닐보론산이 도입된 하이드로겔이 팽창하면서 내부에 담지된 약물 또는 유전자가 방출되는 시스템에 관한 연구들이 있다. 그 중에서도 특허문헌 0001은 cis-diol 작용기를 가진 천연물 및 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔 및 이를 이용한 약물 전달 시스템을 개시하고 있다. 다만, 글루코스 뿐만 아니라 pH 및 활성산소에 높은 감응성을가지는, 외부 자극에 응답성이 높은 하이드로겔이라고 하더라도 실제로 부피 수축비가 70% 이하인 하이드로겔을 제조하기는 어렵기 때문에 동적 하이드로겔을 바이오센서로 적극 활용하기에는 한계점이 존재한다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명의 발명자는 연구를 거듭하던 중, 하이드로겔의 부피 변화를 광학적 신호로 변환 및 증폭함으로써, 하이드로겔의 부피 변화가 감지되는 경우 표적 물질이 존재하는 것으로 용이하게 판단할 수 있는 발명을 선행하였으며, 그 하이드로겔을 인체에 적용하여 사용하고자 노력한 끝에 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 0001) 특허문헌 0001: 대한민국등록특허 제10-2075476호
본 발명은 모아레 간섭 하이드로겔이 적용된 인공 수정체에 관한 것으로, 하이드로겔의 부피 변화율을 모아레 신호를 통해 수치화하고, 표적 분석물질의 존재 여부 및 정량 검출을 용이하게 구현할 수 있는 인공 수정체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
기준 패턴을 포함하는 기준 고분자 하이드로겔;
각각의 표적 분석물질 특이적 프로브가 결합되고 비교 패턴을 포함하는 복수개의 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔; 및
상기 고분자 하이드로겔이 결합된 인공 수정체(intraocular lens);를 포함하는 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체(moire intraocular lens)를 제공한다.
또한, 본 발명은 복수개의 구멍이 있는 인공 수정체를 준비하는 단계; 및
상기 인공 수정체에 기준 고분자 하이드로겔 및 복수개의 표적 분석 물질 감응성 고분자 하이드로겔을 결합시키는 단계;를 포함하는 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 모아레 인공 수정체는 하이드로겔의 부피 변화율을 모아레 신호를 통해 수치화함으로써, 표적 분석물질의 존재 여부 및 정량 검출을 용이하게 구현할 수 있다.
또한 본 발명은 하이드로겔의 투명한 특성을 이용하여 종래 광학적 분석방법에서 형광물질을 이용한 것과는 달리 모아레 패턴 분석을 통해 표적 분석 물질을 감지하므로 표지물질을 추가할 필요가 없어, 간단한 방법으로 검출이 이루어질 수 있다.
또한 본 발명은 원하는 생화학적 작용기를 가진 화합물을 고분자 사슬 중합 과정에 참여시킴으로써, 다양한 종류의 마커를 검출할 수 있는 장점을 제공한다.
또한 본 발명은 모아레 패턴의 변화를 통해 표적 분석물질의 검출 신호를 증폭함에 따라 극미량의 표적 분석물질 검출이 가능하며, 표적 분석물질 특이적 프로브의 농도 제어를 통한 검출 신호의 증폭 효과 조절이 용이하다.
도1은 모아레를 이용한 센싱 모듈의 작동 원리를 나타낸 모식도이다.
도 2는 감응성 고분자 하이드로겔의 부피 변화를 모니터링하기 위한 모아레 패턴에 대한 그림이다((a) 두 세트의 평행선으로 구성된 모아레 패턴의 예. 한 세트는 다른 세트에 대해 특정 각도로 기울어져 있음. (b) 기준 격자와 하이드로겔 격자를 서로 다른 부피로 겹쳐서 형성된 모아레 패턴을 보여주는 개략도.).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL 제작 모식도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL이 삽입된 돼지 안구를 나타낸 그림이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL의 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL이 삽입된 돼지 안구의 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL이 삽입된 돼지 안구에 BDNF 용액(222 nM) 주입 시 모아레 신호의 변화 이미지 및 그래프이다(좌: 모아레 패턴의 광학 이미지, 우: 기준 및 BDNF 감응성 하이드로겔로부터 피치 크기 변화의 정량적 분석 그래프)
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL을 토끼의 안구에 백내장 수술방식으로 삽입한 과정을 나타낸 사진이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 MIOL을 토끼의 안구에 삽입한 후 60일 뒤에 염증 반응을 확인한 사진이다.
이하 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다. 이때, 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 본 발명의 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 효과적으로 기술하기 위함이고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 효과 및 구성에 대한 설명은 생략한다. 이하 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도될 수 있다.
본 발명은 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체(moire intraocular lens) 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체는 기준 패턴을 포함하는 기준 고분자 하이드로겔; 각각의 표적 분석물질 특이적 프로브가 결합되고 비교 패턴을 포함하는 복수개의 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔; 및 상기 고분자 하이드로겔이 결합된 인공 수정체(intraocular lens);를 포함할 수 있다.
하이드로겔은 하나 이상의 단량체로 이루어진 가교 결합된 네트워크 형태의 고분자 중합체로서, 높은 수분 함유량을 가져 다양한 생체분자들이 하이드로겔 내부에 구조 및 활성을 유지한 채로 고정화될 수 있다. 본 발명의 모아레 인공 수정체는 상기 표적 분석물질 특이적 프로브를 고정화 시킨 하이드로겔을 인공 수정체에 결합시켜 안구 내에서 표적 분석물질과의 결합에 따른 하이드로겔의 부피 변화를 통해 표적 분석물질을 검출할 수 있다. 나아가 상기 하이드로겔의 부피 변화를 모아레 신호를 통해 증폭하여 고민감도의 표적 분석물질 정량 검출이 가능하다.
본 발명에서, 표적 분석물질 특이적 프로브는 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔 내부의 고분자사슬과 가교되어 하이드로겔 표면에 고정된 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 기준 패턴은 비교 패턴과 서로 겹쳐져 모아레 패턴을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 기준 고분자 하이드로겔과 표적 분석물질 특이적 프로브가 결합되고 패턴을 포함하는 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔을 인공 수정체에 결합시켰고, 그 제조 방법의 모식도는 도 3에 나타내었다.
표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔은 하나 이상일 수 있으며, 그 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔은 각각의 다른 표적 분석물질 특이적 프로브를 결합할 수 있다. 예를 들어, 모아레 인공 수정체는 하나의 기준 고분자 하이드로겔과 항 뇌유래신경성장인자(anti-brain derived neurotrophic factor, anti-BDNF)가 결합된 제 1 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔, 항 혈소판유래성장인자(anti-platelet derived growth factor, anti-PDGF)가 결합된 제 2 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔이 인공 수정체에 결합된 형태일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 각기 다른 표적 분석물질 특이적 프로브를 결합시킨 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔이 더 추가될 수 있다.
상기 고분자 하이드로겔이 부착되는 인공 수정체는 도 3과 같이 직접 제작할 수도 있지만, 이는 예시일 뿐이며, 시판되는 인공 수정체를 사용할 수도 있다. 시판되는 인공 수정체를 사용할때에는 하이드로겔을 인공 수정체의 광학부를 가리지 않는 위치(예를 들어서, 햅틱부)에 삽입할 수 있다.
본 발명에서, 표적 분석물질 특이적 프로브는 분석물질을 인식하는 생체분자로서, 표적 분석물질과 선택적 반응 및 결합이 가능한 압타머(Aptamer), 펩타이드(peptide), 효소(enzyme), 호르몬리셉터(hormonereceptor), 항체(antibody), 항원(antigen) 및 세포(cell)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 표적 분석물질 특이적 프로브는 하이드로겔에 고정되기 위하여 소정의 작용기가 도입될 수 있고, 본 발명에서, 상기 표적 분석물질 특이적 프로브는 아크릴레이트 작용기가 도입된 것일 수 있다.
표적 분석물질 특이적 프로브가 하이드로겔을 구성하는 고분자 사슬에 포함됨에 따라 표적 분석물질에 감응하여 표적 분석물질 특이적 프로브와 표적 분석물질이 결합을 형성할 수 있다. 표적 분석물질의 결합에 따라 하이드로겔의 부피 변화를 유도하기 위해 하나의 표적 분석물질 분자는 2 이상의 표적 분석물질 특이적 프로브와 상호작용할 수 있다. 이에 따라 2 이상의 표적 분석물질 특이적 프로브와 결합된 표적 분석물질은 물리적 가교점을 형성함으로써 하이드로겔의 부피 수축을 유도할 수 있다.
본 발명에서, 기준 고분자 하이드로겔 및 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔은 동일 또는 상이한 고분자를 기반으로 할 수 있고, 상기 고분자는 하이드로겔을 구성하는 선형 고분자가 수용성을 가지는 고분자라면 제한 받지 않는다. 구체적으로 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피 롤리돈(PVP), 폴리아크릴아마이드, 폴리아크릴산 및 이들의 공중합체, 알지네이트, 아가로스, 셀룰로오스, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 및 키토산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 합성 고분자 또는 천연 고분자로서 생체분자를 고정시킬 수 있는 것이면 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 기준 패턴 및 비교 패턴은 서로 겹쳐져 모아레 패턴을 형성할 수 있고, 패턴의 모양은 물고기뼈(Fishbone) 패턴, 사다리(ladder)패턴 또는 평행격자 패턴일 수 있다. 구체적으로 평행격자 무늬는 일정 두께를 갖는 복수의 평행한 직선이 일정 간격으로 배열된 패턴을 의미한다. 상기 기준 패턴 및 비교 패턴은 각각 바람직하게는 5 내지 100 nm 범위의 일정 간격으로 형성된 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 10 내지 80 nm, 가장 바람직하게는 15 내지 60 nm 간격으로 형성된 것일 수 있다. 상기 패턴에서 선폭은 0.5 내지 50 nm, 바람직하게는 1 내지 20 nm일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 상기 기준 패턴 및 비교 패턴은 서로 유사한 선폭 및 간격을 나타내도록 제작되는 것이 모아레 패턴의 변화를 용이하게 측정하기에 좋다.
본 발명에서, 인공 수정체는 폴리 하이드록시에틸 메타크릴레이트(Poly(2-hydroxyethyl methacrylate), PHEMA), 폴리메타크릴산 메틸(PMMA), 폴리(유산-글리콜린산)(PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA) 또는 실리콘 하이드로겔(Silicon hydrogel)을 기반으로 할 수 있고, 통상적으로 본 기술분야에서 알려진 인공 수정체를 제조할 수 있는 소재면 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔은 백금으로 더 코팅된 것일 수 있다. 구체적으로 백금은 상기 하이드로겔에 10 내지 50 nm, 바람직하게는 20 내지 30 nm 두께로 코팅될 수 있으며, 이를 통해 하이드로겔 표면의 굴절률을 제어하여 선명한 패턴 이미지를 얻을 수 있다. 과도하게 코팅될 경우 영상이미지가 어두워질 수 있으므로 상술한 범위의 두께로 코팅하여 모아레 신호를 용이하게 측정하는 것이 가능하다.
기준 패턴을 포함하는 기준 고분자 하이드로겔은 상술한 방법과 동일하게 제조될 수 있으나, 비교 패턴 상에 투영되어 모아레 패턴을 형성하기 위한 용도로 사용되는 경우 반드시 표적 분석물질 특이적 프로브가 고정화된 형태일 필요는 없다.
또한 본 발명은 복수개의 구멍이 있는 인공 수정체를 준비하는 단계; 및
상기 인공 수정체에 기준 고분자 하이드로겔 및 복수개의 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔을 결합시키는 단계;를 포함하는 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 표적 분석물질 특이적 프로브가 결합된 비교 패턴을 포함하는 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔을 준비하는 단계는 구체적으로 다음과 같다.
비한정적인 예를 들어 설명하면, 표적 분석물질과 특이적 결합을 이룰 수 있는 항체 등의 생체분자에 아크릴산 N-히드록시숙신이미드를 처리하여 아크릴레이트 작용기가 도입된 생체분자를 제조한다. 아크릴레이트 작용기가 도입된 생체분자를 고분자 전구체 용액에 혼합하고, 가교제, 개시제 및 촉매를 첨가한 후, UV 광중합을 통해 하이드로겔을 제조한다. 이때 일정한 패턴을 가진 몰드 상에 상기 중합을 위한 전구체 용액, 가교제, 개시제 및 촉매를 첨가한 중합용액을 가하여 중합되는 경우 원하는 패턴을 가진 하이드로겔을 얻을 수 있다. 패터닝 방법은 당업계에 알려진 통상의 기술에 의하여 수행될 수 있으므로 자세한 설명은 생략한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 고분자 전구체 용액은 기공 유도물질(porogen)을 포함할 수 있다. 기공 유도물질은 구체적으로 예를 들어, 실리카(silica), 티타니아(titania), 지르코니아(zirconia) 등을 포함하는 무기 산화물, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 기공 유도물질은 중합 과정에서 가교되지 않고 추후 제거됨으로써, 하이드로겔 내에 기공을 형성하여 다공성 하이드로겔이 얻어질 수 있다.
본 발명의 용어 "모아레(Moire)" 패턴은 두 개 이상의 주기적인 패턴이 겹쳐질 때 만들어지는 간섭무늬(interference fringe)를 지칭하는 것으로서, 학문적으로는 비 슷한 주기를 갖는 여러 개의 격자가 겹쳐질 때 맥놀이 현상에 의해 발생하는 저주파의 고유한 무늬로 정의될 수 있다.
도 1 및 2를 참고하며 설명하자면, 광원을 배치한 상태에서 광을 기준 패턴을 포함하는 기준 고분자 하이드로겔에 조사하면 기준 패턴의 그림자가 비교 패턴 표면에 오버랩되어 모아레 패턴이 형성될 수 있는데, 이를 초기 모아레 신호로 정의한다.
상기 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔에 표적 분석물질을 접촉시키면, 하이드로겔 내부 고분자 사슬과 가교결합으로 고정화되어 있던 표적 분석물질 특이적 프로브와 표적 분석물질이 특이적 결합을 형성한다. 상기 프로브 및 분석물질의 결합에 따라 하이드로겔이 수축하게 되고, 하이드로겔의 부피 변화에 따라 패턴 배열에 미세한 피치 변화가 발생한다. 이에 따라 초기 모아레 신호가 변화하는데, 이러한 변화를 통해 간단히 표적 물질의 존재 여부를 판단할 수 있고, 상기 모아레 신호의 세기를 분석하여 정량적 검출이 가능하다.
이때 바람직하게는 패턴을 따라 하이드로겔 내부 사슬에 고정된 둘 이상의 프로브가 하나의 표적 분석물질과 특이적 결합을 형성할 수 있고, 하이드로겔의 수축 정도를 증가시켜 모아레 신호의 증폭을 극대화할 수 있다.
이하, 제조예, 실험예 및 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
제조예 1. 비교 패턴이 형성된 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔 제조
뇌 유래 신경퇴행성인자(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 감응성 고분자 하이드로겔을 아래와 같이 제조하였다. 100 ㎕의 PBS 완충용액에 anti-BDNF 를 농도 1 ㎎/㎖가 되도록 용해시키고, 2.22 mmol anti-BDNF 33.3 ㎕를 아크릴산-NHS와 25 ℃에서 3시간 동안 반응시켜 변형 항체 acylated-BDNF를 생성하였다. 이때 anti-BDNF 및 아크릴산-NHS의 비율은 1:6으로 하였다. 미반응 물질을 제거하기 위하여 2000 MWCO 투석 키트를 사용하여 하루 동안 투석을 실시하였다. 투석 후 변형 항체 용액에 0.211 mmol 아크릴아마이드 및 6.486 μmol N', N'-메틸렌비스아크릴 아미드(N,N'-Methylenebisacrylamide, MBAA)를 용해시켜, PBS 완충용액 첨가 후 97㎕가 되도록 하였다. 10 wt% 과황산암모늄(ammonium persulfate, APS) 2.5 ㎕, 테트라메틸에틸렌디아민(tetramethylethylenediamine, TEMED) 0.5 ㎕를 첨가한 후 1초 동안 혼합하고, 피치 크기가 16 ㎛인 라인 패턴의 실리콘 웨이퍼에 200 um 두께의 실리콘 몰드로 패턴을 형성하였다. 커버 글라스를 이용하여 덮은 다음, 25 ℃에서 중합하여 anti-BDNF가 고정된 하이드로겔을 제조하였다. 이렇게 제조된 하이드로겔을 정제수로 세척하고 완전히 말리고 250초 동안 백금 20-30 nM 두께로 코팅하여 BDNF 감응성 하이드로겔을 완성하였다.
제조예 2. 기준 고분자 하이드로겔 제조
0.211 mmol 아크릴아마이드 및 6.486 μmol N', N'-메틸렌비스아크릴 아미드(N,N'-Methylenebisacrylamide, MBAA)를 PBS 완충용액 97㎕에 용해시켰다. 10 wt% 과황산암모늄(ammonium persulfate, APS) 2.5 ㎕, 테트라메틸에틸렌디아민(tetramethylethylenediamine, TEMED) 0.5 ㎕를 첨가한 후 1초 동안 혼합하고, 피치 크기가 16 ㎛인 라인 패턴의 실리콘 웨이퍼에 200 um 두께의 실리콘 몰드로 패턴을 형성하였다. 커버 글라스를 이용하여 덮은 다음, 25 ℃에서 중합하여 하이드로겔을 제조하였다. 이렇게 제조된 하이드로겔을 정제수로 세척하고 완전히 말리고 250초 동안 백금 20-30 nM 두께로 코팅하여 기준 고분자 하이드로겔을 제조하였다.
제조예 3. 모아레 인공 수정체(moire intraocular lens, MIOL) 제조
PDMS 몰드를 사용하여 제작된 PHEMA 기반 인공 수정체(IOL) 지지체에 상기 제조예 1 및 2에서 제조한 하이드로겔을 삽입하였다. MIOL을 제조하는 일련의 과정은 도 3에 모식도로 나타내었다.
PDMS 몰드는 기존의 복제 성형 공정을 사용하여 준비되었다. SU-8 50을 사용하여 스핀 코팅, 사전 베이킹, UV 노출, 사후 베이킹 및 현상 공정을 통해 PDMS 몰드의 복제 패턴을 포함하는 Si 마스터를 제작하였고, 몰드는 IOL에 구멍이 두 개가 있도록 설계되었다. 생성된 IOL 형태의 PDMS 몰드는 77.2 μL의 HEMA, 2 μL의 EGDA 및 0.8 μL의 HOMPP로 구성된 전구체 용액 80 μL로 채워지고 280초 동안 UV 노출(365 nm, 5300 mW/cm2, EXFO OmniCure Series 1000, UV spot lamp, Mississauga, Ontario, Canada)에 의해 경화되었다. 직경 2mm의 디스크 모양의 기준 및 표적물질 감응성 고분자 하이드로겔을 IOL의 각 구멍에 삽입하였고 단백질 결합을 통해 기준 및 표적물질(BDNF) 감응성 고분자 하이드로겔이 장착된 모아레 인공 수정체(moire intraocular lens) 를 완성하였다.
실험예 1. 생체 외 환경에서 표적물질 검출
상기 제조예 3에서 제조된 모아레 인공 수정체를 돼지의 눈에 이식하여 생체 외 테스트를 진행하였다.
기준 및 표적물질 감응성 고분자 하이드로겔을 포함하는 모아레 인공 수정체를 도 4와 같이 돼지 눈의 각막과 수정체 사이에 이식했다. 도 5는 본 발명의 실시예를 통해 제조된 미세 홈 패턴을 관찰할 수 있는, 기준 및 BDNF 감응성 고분자 하이드로겔로 로드된 MIOL을 보여주며, 도6을 보면, 이식된 MIOL은 돼지 눈에 잘 고정되었고 육안으로 볼 수 있었다.
도 7에 나타내었듯이, PBS 중 222nM의 BDNF 용액 700μL를 돼지 눈에 주입했을 때 모아레 신호는 BDNF 감응성 고분자 하이드로겔에서 152.92μm에서 133.80μm로 감소했지만 기준 고분자 하이드로겔에서는 변화가 없었다. 이러한 결과는 표적 단백질(BDNF)이 IOL에 삽입된 하이드로겔 격자로 확산되고, anti-BDNF에 결합하여 생체 외 환경에서 하이드로겔의 수축을 일으킬 수 있음을 확인할 수 있다. 초기 모아레 신호(152.92 μm)는 하이드로겔 격자에 중첩된 기준 격자의 피치 크기가 안구의 곡률에 의해 감소했기 때문에 시험관 내 실험(93.09 μm)에서 얻은 값과 달랐다.
실험예 2. 생체 내 환경에서 생체 적합성 확인
상기 제조예 3에서 제조된 MIOL을 살아있는 토끼의 눈에 이식하여 생체 적합성 테스트를 진행하였다.
MIOL은 도 8과 같이, 백내장 수술 방식으로 삽입하였다. 삽입 60일 경과 후, 토끼 안구를 추출하여 H&E stanning을 통해 염증을 확인하였다. 도 9를 보면, 비교예 (MIOL을 삽입하지 않음)와 실시예 (MIOL을 삽입함) 모두 염증반응이 확인되지 않음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 기준 패턴을 포함하는 기준 고분자 하이드로겔;
    각각의 표적 분석물질 특이적 프로브가 결합되고 비교 패턴을 포함하는 복수개의 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔; 및
    상기 고분자 하이드로겔이 결합된 인공 수정체(intraocular lens);를 포함하는 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체(moire intraocular lens).
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 표적 분석물질 특이적 프로브는 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔 내부의 고분자사슬과 가교되어 하이드로겔 표면에 고정된 것인, 모아레 인공 수정체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 기준 패턴은 비교 패턴과 서로 겹쳐져 모아레 패턴을 형성하는, 모아레 인공 수정체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 기준 패턴 및 비교 패턴은 각각 5 내지 100 ㎚ 일정 간격의 평행격자 형태인, 모아레 인공 수정체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 프로브는 압타머(Aptamer), 펩타이드(peptide), 효소(enzyme), 호르몬 리셉터(hormonereceptor), 항체(antibody), 항원(antigen) 및 세포(cell)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 모아레 인공 수정체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 고분자 하이드로겔은 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴아마이드, 폴리아크릴산 및 이들의 공중합체, 알지네이트, 아가로스, 셀룰로오스, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 및 키토산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 기반으로 하는, 모아레 인공 수정체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 표적 분석물질 특이적 프로브는 아크릴레이트 작용기가 도입된 것인, 인공 수정체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 인공 수정체는 폴리 하이드록시에틸 메타크릴레이트(Poly(2-hydroxyethyl methacrylate), PHEMA), 폴리메타크릴산 메틸(PMMA), 폴리(유산-글리콜린산)(PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA) 또는 실리콘 하이드로겔(Silicon hydrogel)을 기반으로 하는, 모아레 인공 수정체.
  9. 복수개의 구멍이 있는 인공 수정체를 준비하는 단계; 및
    상기 인공 수정체에 기준 고분자 하이드로겔 및 복수개의 표적 분석물질 감응성 고분자 하이드로겔을 결합시키는 단계;를 포함하는 안구 내 삽입 가능한 모아레 인공 수정체 제조 방법.
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