WO2024007778A1 - 一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用 - Google Patents

一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用 Download PDF

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张�浩
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Abstract

一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用，血浆分子标志物为犬尿氨酸，证明了犬尿氨酸可以作为儿童早期心力衰竭检测的血浆分子标志物，通过质谱检测对犬尿氨酸的含量进行定量检测实现对心力衰竭的检测，依据对犬尿氨酸的定量检测应用到早期心力衰竭检测试剂盒中。有益效果是：检测手段简单易行，易于推广；相较于传统血浆标志物，能够具体到儿童群体的特异性，更能准确反映慢性心衰早期心室重构程度；能够在早期对心力衰竭进行诊断。

Description

一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用 技术领域
本发明涉及医学生物技术领域，特别涉及一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用。
背景技术
心力衰竭是由于心脏结构异常变化引起心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，静脉回心血排出受阻导致静脉系统血液淤积而引发的心脏循环障碍症候群，是由多因素相互作用引起的、全身各系统参与的各类心脏疾病的终末阶段，其发病率高达1-2％，死亡率极高，是当今世界最严重的公共卫生问题之一。慢性心力衰竭最初表现为左心室结构的改变，并伴有心肌代偿性肥厚，心肌纤维化，称为心室重构，其发病过程缓慢，病程隐匿，早期临床特征不明显，为早期识别诊断带来一定的困难。尤其是在儿童群体中，由于年龄小、手术时机不成熟、手术适应证不明确、合并复杂畸形等原因，一部分患儿不能及时接受手术治疗。随着时间的积累，这部分患儿的心室在压力负荷下逐渐产生心肌肥厚、纤维化等心室重构改变，容易演变为慢性心衰，严重影响手术预后，极大增加了死亡率。因此，研究心力衰竭及心室重构早期识别的分子生物学标志物具有重要意义，特异的分子生物学标志物能客观反映机体当前所处的病理状态，具有早期识别，早期预防心衰的发生与发展的作用。
近年来，随着对心衰病理生理的机制研究日渐完善，发现了伴随其神经、体液、炎症、基因等多方面的病理生理改变过程中产生的一系列生物标志物，如脑钠肽(BNP)、N端BNP前体(NT-proBNP)等心肌应激标志物，肌酸激酶、肌酸 激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I、心肌肌钙蛋白T等心肌损伤标志物，以及半乳糖凝集素3等心肌细胞外基质重构标志物等。近一两年来，由于代谢组学的飞速发展，一些血浆代谢产物也被证实与心衰程度、心脏恶性事件密切相关，如氧化三甲胺类物质、短链脂肪酸类物质等，都具有作为慢性心衰分子标志物的潜力。开发一种在心力衰竭早期识别心室重构的血浆分子生物学标志物是长期存在的需求，对于提高预后有重要意义。
常用的心衰的分子标志物如脑钠肽(BNP)、N端BNP前体(NT-proBNP)在预测患者发病率、病死率等方面突出，但是受年龄和肾功能等因素的影响，具有一定的局限性。儿童的NT-proBNP水平随年龄增长而降低，因此在儿童的运用有限，需要建立与年龄相关的参考值。肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I、心肌肌钙蛋白T等心肌损伤标志物特异性反应心肌损伤，而不能很好地反映心室重构程度。其他已知的分子生物学标志物尚不成熟，未被运用于临床检验，且在儿童群体中的敏感性和特异性未知。现有技术方法的另一个严重缺点是它们通常应用于心力衰竭发生之后，评估衰竭严重程度，并不能做到早期识别、早期诊断，达到预防心衰的发生的效果，特别是对于不严重的心力衰竭情况，其诊断力是有限的。
专利CN112098655A中公开了一种基于肠道菌群的心力衰竭检测试剂盒，对从患者处所收集的尿液进行检测，尿液通过毛细作用移动至纤维素膜垫的后端，尿液在纤维素膜垫上移动的过程中与质控条相接触时，能够与质控条所对应的胶体金标记剂相互反应，在反应的过程中尿液与胶体金标记剂产生反应结合物，且质控条会进行显色；此时反应结合物进一步的与检测条所对应的肠道菌群的抗原剂发生特异性结合，并被检测条所截留，聚集在检测条上，此时检测条能够通过 显色，来显示尿液所对应的患者是否患有心力衰竭，但是本专利中的技术内容并不能实现对儿童早期心力衰竭进行有效的检测。
专利CN112074738A中公开了一种心力衰竭的检测方法，由于即使NT-proANP在血液循环中被进一步切断分解为氨基酸序列1～30位、该序列31～67位、该序列68～98位这三部分的情况下，也能够检测出与切断分解前的NT-proANP相同物质量的片段。因此，通过使用这些抗体的组合对NT-proANP或其片段实施夹心免疫检测，能够简单且高精度地测定活体样本中的NT-proANP并检测出心力衰竭。上述检测方法对于儿童早期心力衰竭的检测存在一定的局限性。
专利CN111647640A中公开了一种快速精准实现慢性心力衰竭心功能病程分级的方法，该专利中公开了黄尿酸和苯乙酰甘氨酸可作为慢性心力衰竭心功能B和C级的代谢标志物，同时可以用来实现对慢性心力衰竭心功能的精准分级，且KMO和ALDH1A3可以作为筛选预防、缓解和/或治疗不同心功能分级的心肌缺血损伤药物靶标。上述专利中的技术内容对无法有效的针对儿童心室重构具有的特异性和敏感性，因此对于儿童早期心力衰竭的检测存在一定的局限性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明中披露了一种通过对血浆分子标志物进行检测能够在早期对儿童心力衰竭进行有效的识别的应用，以及依据血浆分子标志物对早期心力衰竭进行识别的试剂盒，以及通过早期心力衰竭试剂盒与其他试剂盒进行联用实现对心力衰竭的诊断，本发明的技术方案是这样实施的：
一种血浆分子标志物在早期心力衰竭检测中的应用，所述血浆分子标志物包括犬尿氨酸。
运用上述血浆分子标志物在早期心力衰竭检测或者诊断制剂中的应用。
优选地，所述血浆分子标志物的含量Cm的计算公式为：其中CF为样品最终浓度，CF为样品浓缩系数，VF样品最终体积，Vs为样本最终体积。
优选地，所述血浆分子标志物富集在包括氨基乙酰-tRNA合成通路、苯丙氨酸代谢通路和酪氨酸色氨酸代谢通路。
一种早期心力衰竭检测试剂盒，该试剂盒中含有对上述血浆分子标志物进行定量的试剂。
优选地，所述试剂包括酶联免疫试剂、胶体金试剂、化学发光试剂、流失荧光定量试剂和质谱定量试剂。
优选地，所述试剂包括甲醇、乙腈和甲酸。
优选地，采用质谱检测对所述血浆分子标志物进行定量检测。
运用上述的检测试剂盒在制备联用型心衰诊断产品中的应用。
实施本发明的技术方案可解决现有技术中的对于心力衰竭的检测操作复杂且不易于推行，同时依据目前常用的分子生物学标志物对儿童的心力衰竭的诊断存在一定局限性，同时其他分子生物学标志物用于儿童的检测存在一定的未知性，由于儿童心室结构的重构性较强无法在早期对儿童的心力衰竭进行诊断的技术问题；实施本发明的技术方案，通过对血浆中的犬尿氨酸进行检测，通过对犬尿氨酸的定量检测实现对心力衰竭的诊断，可实现的技术效果包括：
1、检测手段简单易行，易于推广；
2、能够满足儿童群体的特异性，更能准确反映慢性心衰早期心室重构程度，与心功能等临床指标具有良好的相关性；
3、更适合慢性心力衰竭的早期识别，用于早期诊断，达到尽早干预，预防或延缓心衰。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一种实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
其中相同的零部件用相同的附图标记表示。需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“底面”和“顶面”、“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
图1为非靶向代谢组学测序筛选儿童慢性心衰的代谢产物差异显示示意图；
图2为定量验证犬尿氨酸含量并与临床指标做相关性分析示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在优选的实施例1中，如图1所示，犬尿氨酸作为一种血浆分子标志物在心力衰竭检测当中的应用，采用样本量适当的临床队列研究，实施例1中采用的样本量为20，纳入样本的患儿年龄范围为1-16岁，包括心衰组(年龄中位数47.56±62.87月龄)和对照组(年龄中位数33.23±59.67月龄)，其中心衰组的 入组标准包括：1)经心脏彩超、增强CT、心脏MRI明确术前诊断为主动脉弓狭窄、主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病、左室流出道梗阻等左心后符合增加的疾病；2)心脏超声、MRI提示心功能不同程度受损，即EF<65％；3)心脏超声、MRI提示存在左心室重构，心肌肥厚，梗阻部位压差>40mmHg。对照组的入组标准包括：1)经心脏彩超、增强CT、心脏MRI明确术前诊断为小室间隔缺损或小房间隔缺损(小于5mm)；2)心脏超声、MRI提示心功能正常(EF>65％)；3)不合并其他心脏内或心脏外的任何其他畸形，无遗传性综合症。在对心衰组和对照组未进行任何手术以及治疗之前进行血样的采集，其中血样通过静脉途径进行采集，将采集的两组血样进行非靶向代谢组学的测定。首先利用血浆代谢物提取液提取代谢产物，于50ul患者血浆中加入200ul乙腈(CAN)并超声震荡混匀30s，10000g离心25分钟后获得上清液和沉淀于分离式玻璃管中，在沉淀中加入200ul 50％甲醇重新萃取获得上清液，将甲醇上清液和乙腈上清液混合后干燥，用于后续代谢组学分析。然后使用Vanquish(Thermo Fisher Scientific)超高效液相色谱仪，通过Waters ACQUITY UPLC BEH Amide(2.1mm×100mm,1.7μm)液相色谱柱对目标化合物进行色谱分离。原始数据经ProteoWizard软件转成mzXML格式后，使用自主编写的R程序包(内核为XCMS)进行峰识别、峰提取、峰对齐和积分等处理，然后与BiotreeDB(V2.1)自建二级质谱数据库匹配进行物质注释，算法打分的Cutoff值设为0.3。在t检验p值小于0.05和OPLS-DA模型第一主成分的变量投影重要度(Variable Importance in the Projection,VIP)大于1的卡值标准下筛选差异代谢产物。
通过正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)显示心衰组血浆与正常组血浆组分差异显著(p<0.05)，并且显示血浆代谢产物有潜力作为区别两组的生物 学标志。差异分析中，心衰组相对于正常组，共有537个代谢产物差异上调，其中有二级质谱定性匹配分析得到的物质名称的代谢产物68个，222个代谢产物差异下调，其中已知二级名称的11个。其上调的差异代谢产物中，VIP值排前三的代谢产物分别是假尿嘧啶、N-乙酰-L-丙氨酸、L-犬尿氨酸。代谢通路富集分析显示差异代谢产物主要富集在氨基乙酰-tRNA合成通路、苯丙氨酸代谢通路、酪氨酸色氨酸代谢通路等。通过心衰组与对照组的血浆组分差异对比，可以发现在心衰组和对比组的血浆分子分析的过程中，血浆代谢产物可以作为诊断心力衰竭的依据，同时在血浆代谢产物当中犬尿氨酸在正常组和心衰组具有显著的差异，因此犬尿氨酸可以作为心力衰竭的检测标志物。
实施例2
在优选的实施例2中，如图2所示，在实施例1的样本基础上，扩大临床队列样本量，在实施例2中心衰组额外纳入15例，对照组额外纳入24例，新纳入样本的患儿年龄均为1-16岁，随后应用超高效液相色谱-串联质谱检测法
(UHPLC-MS/MS)定量检测各血浆样本中犬尿氨酸含量。实施例2中采用如下流程：
(1)经静脉采取足量血样，取100ul患者血浆样本加入400ul甲醇乙腈混合液(实施例2中的甲醇乙腈混合液中的甲醇和乙腈的体积比为1:1，含0.1％甲酸和ISTD，-40℃预冷制成)，将上述混合液体涡旋30s后，冰水浴超声15min，在-40℃静置1小时后；在4℃进行离心，采用12000rpm离心15min获得上清液；取400μL上清液，真空旋干，用100μL含0.1％甲酸水溶液复溶；涡旋15s；将涡旋后的样品在4℃进行离心，采用12000rpm离心15min后获得上清液，取90μL上述清液至LC进样瓶中，用于UHPLC-MS/MS分析。
(2)准确称取相应量的标准品(犬尿氨酸，CAS：2922-83-0)于10mL容量瓶中，分别配制成10mmol/L的标准品储备液。取相应量的标准品储备液于10mL容量瓶中，配制成标准溶液。依次10倍梯度稀释该溶液得到后续使用的校准溶液。
(3)进行UHPLC-MS/MS分析之前，将上述(2)中获得的标准溶液引入质谱中。使用EXIONLC System(SCIEX AB)超高效液相色谱仪，通过Waters ACQUITY UPLC HSS T3(100×2.1mm,1.8μm,Waters)液相色谱柱对目标化合物标准溶液进行色谱分离。液相色谱A相为0.1％甲酸水溶液，B相为0.1％甲酸乙腈溶液，柱温箱温度为40℃，样品盘设为4℃，进样体积为10μL。使用装备IonDrive Turbo V ESI离子源的SCIEX 6500QTRAP+三重四极杆质谱仪，以多反应监测(MRM)模式进行质谱分析。针对每个目标化合物，选取信号强度最高的数个母离子-子离子对(transition)，对其MRM参数进行优化，并选取其中响应最好的离子对用于定量分析，其它离子对用于目标化合物定性分析。利用AUC方法、线性回归等统计学方法将犬尿氨酸含量与每个病例心衰相关临床指标做相关性分析。
(4)将校准溶液依次稀释2倍后进行UHPLC-MRM-MS分析，通过其信噪比来计算方法定量限。方法最低定量限(LLOQ)定义为信噪比为10时所对应的化合物浓度，方法的精密度通过QC样品重复进样的标准相对偏差(RSD)来评估，准确度通过QC样品的加标回收率(Recovery)来评估，测得浓度与加标浓度的百分比值即为加标回收率。样品检测过程中，样品最终测得浓度CF(Final Concentration)为仪器直接测得浓度CC(Calculated Concentration,nmol/L)乘以稀释因子Dil(Dilution Factor)，单位为nmol/L；样品中目标代谢物含量CM(Metabolite  Concentration)等于样品最终测得浓度CF乘以样本实验浓缩系数CF和样品最终体积VF(Volume,μL)，除以样本体积VS(Sample Volume,μL)，单位为nmol/L。
计算公式：
通过超高效液相色谱-串联质谱检测法(UHPLC-MS/MS)定量验证犬尿氨酸在儿童心衰中特征性表达较高(p<0.001)，AUC值为0.769，p＝0.005，具有较好的生物学标志物价值，相对于EF(AUC＝0.736，p＝0.014)、FS(AUC＝0.735，p＝0.015)等传统心功能指标更能反映心室重构等微观病理改变。与EF做线性回归，其回归方程为y＝-8492x+7654.9，R方值为0.6882，p<0.001，具有很好的负相关性，如图2D所示；与FS做线性回归，其回归方程为y＝-8906.2x+5183.6，R方值为0.4112，p<0.001，具有较好的负相关性，如图2E所示；与梗阻处血流速度(梗阻严重程度指标)做线性回归，其回归方程为y＝589.25x+327.7，R方值为0.4391，p＝0.007，同样具有较好的正相关性，如图2F所示。因此犬尿氨酸可以有效的对儿童早期心力衰竭进行检测。参考《儿童心力衰竭诊断和治疗建议(2020年修订版本)》中EF<50％的诊断标准，结合回归方程，在实施例2的样本量下可得出当血浆犬尿氨酸含量约高于3400nmol/L时，具有诊断心力衰竭的价值，因此可以通过对犬尿氨酸的含量进行测定的方式实现对心力衰竭的诊断。
实施例3
在优选的实施例3中，一种早期心力衰竭检测试剂盒，依据实施例1和实施例2的内容，实施例3中的检测试剂盒包含对犬尿氨酸血浆标志物进行定量检测的试剂，定量检测试剂包括：酶联免疫试剂、胶体金试剂、化学发光试剂、流失荧光定量试剂以及质谱定量试剂等，其中胶体金试剂、化学发光试剂和流失荧光定量试剂依据检测血样中的成分进行显色，质谱定量试剂用来对犬尿氨酸进行定量检 测。本实施例3中的检测试剂盒的构造与现有的检测试剂盒相同或者相类似，例如专利CN112098655A、专利CN114113290A以及专利CN113009033A等中公开的试剂盒的结构，实施例3中检测试剂盒通过质谱检测对犬尿氨酸进行定量检测，通过将采样获得的血浆添加到检测试剂盒中，检测试剂何种的质谱定量剂对血浆中的犬尿氨酸进行检测，实施3中的检测试剂盒包括如下：
其中，A液为代谢产物提取试剂，B液为梯度稀释犬尿氨酸标准品后的校准溶液。
采样获得的血浆经过检测试剂盒中的A液对其中血浆代谢物进行提取，随后通过质谱定量试剂对犬尿氨酸进行定量检测，当检测试剂盒检测出的犬尿氨酸的含量超过了实例2中测定的3400nmol/L或者相应的定量标准值后，检测试剂盒会以颜色变化或者相应警示线等现有检测试剂盒警示的方式进行警示。在本实施例3中直接通过将采样获得的血浆添加到检测试剂盒中就可以实现对心力衰竭进行检测。
实施例4
在优选的实施例4中，依据实施例3中公开的技术内容，实施例3中的检测试剂盒在制备联用型心衰诊断产品中的应用，例如与BNP检测试剂盒联用，与NT-proBNP检测试剂盒联用，与基于ADHERE模型的检测试剂盒联用，与基于OPTIMIZE-HF模型检测试剂盒的联用，与GWTG-HF模型的检测试剂盒联用等。通过将实施例3中的检测试剂盒与BNP检测试剂盒或NT-proBNP检测试剂盒或ADHERE模型的检测试剂盒或基于OPTIMIZE-HF模型检测试剂盒进行联用，其中BNP检测试剂盒、NT-proBNP检测试剂盒、ADHERE模型的检测试剂盒、基于OPTIMIZE-HF模型检测试剂盒均为现有技术中相关领域中使用的试剂盒，实施例4中将现有技术中的检测试剂盒与通过实施例3中的检测试剂盒进行联用这样实现了对与心力衰竭有关的多个代谢产物或者血浆分子进行检测，实现对心力衰竭进行更加准确的诊断。
需要指出的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

  1. 一种血浆分子标志物在早期心力衰竭检测中的应用，其特征在于：所述血浆分子标志物包括犬尿氨酸。
  2. 权利要求1所述的血浆分子标志物在早期心力衰竭检测或者诊断制剂中的应用。
  3. 根据权利要求1所述的一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用，其特征在于：所述血浆分子标志物的含量Cm的计算公式为：其中CF为样品最终浓度，CF为样品浓缩系数，VF样品最终体积，Vs为样本最终体积。
  4. 根据权利要求1所述的一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用，其特征在于：所述血浆分子标志物富集在包括氨基乙酰-tRNA合成通路、苯丙氨酸代谢通路和酪氨酸色氨酸代谢通路。
  5. 一种早期心力衰竭检测试剂盒，其特征在于：该试剂盒中含有对权利要求1所述血浆分子标志物进行定量的试剂。
  6. 根据权利要求5所述的一种早期心力衰竭检测试剂盒，其特征在于：所述试剂包括酶联免疫试剂、胶体金试剂、化学发光试剂、流失荧光定量试剂和质谱定量试剂。
  7. 根据权利要求5所述的一种早期心力衰竭检测试剂盒，其特征在于：所述试剂包括甲醇、乙腈和甲酸。
  8. 根据权利要求5所述的一种早期心力衰竭检测试剂盒，其特征在于：采用质谱检测对所述血浆分子标志物进行定量检测。
  9. 权利要求5所述的检测试剂盒在制备联用型心衰诊断产品中的应用。
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