WO2023284260A1 - 基于血液测序的肿瘤内异质性的评估方法及其用于预测免疫疗法的应答 - Google Patents
基于血液测序的肿瘤内异质性的评估方法及其用于预测免疫疗法的应答 Download PDFInfo
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Abstract
一种基于血液测序的评估肿瘤内异质性的方法及系统，以及将肿瘤内异质性这一生物标志物用于预测对肿瘤进行免疫疗法的应答，用于选择对肿瘤患者的治疗方法，用于将肿瘤患者分为不同的治疗组，以及用于预测治疗效果。
Description
本发明属于生物技术领域，更具体而言本发明涉及基于血液测序的评估肿瘤内异质性的方法及系统，本发明还涉及将肿瘤内异质性这一生物标志物用于选择适合于肿瘤患者的治疗方法，预测肿瘤免疫疗法的应答，或者用于将肿瘤患者分为不同的治疗组，以及用于预测治疗效果中的用途。
免疫疗法在肿瘤的临床治疗中取得了巨大的成功，然而还是存在着很大一部分肿瘤患者并不会从免疫疗法中获益，这其中的原因并不是清楚。基于免疫检查点抑制剂(immunity Checkpoint inhibitors，ICIs)的免疫疗法在肿瘤的临床治疗中也取得了显著进展。但是基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗也存在着有效人群占比不高、耐药等问题，只有约20％的患者能够从ICIs单药治疗中获益。
现有技术中，突变负荷(tumor mutational burden，TMB)以及新生抗原(neoantigen)是评价免疫疗法是否有效的两大因素。本领域技术人员通常会认为高突变负荷的肿瘤会具有更多的新生抗原，因此更容易产生免疫反应。这样的理论看似符合逻辑和直觉。但是，事实上，免疫疗法对很多低突变负荷的肿瘤仍然有效。可见突变负荷的程度并不能准确地用于预测免疫疗法的功效。因此迫切需要寻找有效的生物标志物来筛选获益人群。
近年来，肿瘤内异质性(intra-tumor heterogeneity，ITH)引起大家的关注。肿瘤内异质性，表征的是肿瘤中主克隆和亚克隆的突变的分布情况。肿瘤内异质性程度越高，代表着亚克隆数目更多，突变丰度的多样性程度也越高。
发明内容
本发明关注于肿瘤内异质性这一生物标记物。
本发明发现基于血液取样、并基于本发明的改进算法所获得的肿瘤内异质性生物指标能有效地用于评价肿瘤患者能否从免疫疗法中获益。
本发明还发现基于血液取样、并基于本发明改进的评估方法所获得的肿瘤内异质性生物指标能够有效地用于选择适于免疫疗法的肿瘤患者亚群。
本发明对肿瘤内异质性的评估方法包含如下改进：
(1)基于血液的高通量测序，利用血检中的MSAF概念对检测到的所有肿瘤特异性的突变进行校正，使得样本之间的突变丰度具有可比性；
(2)基于香农多样性公式对肿瘤内异质性评估指标进行加权，所述加权校正了血液的突变分布特征对评估的影响，由此对肿瘤内异质性的判断方法进行优化，并验证了基于血液取样的肿瘤内异质性指标在不同癌种预测免疫治疗疗效、以及选择适合于免疫疗法的患者亚群中的可行性。
具体而言，本发明包括以下方面的技术方案：
第一方面，本发明提供了一种预测接受免疫疗法的肿瘤患者预后的方法，所述方法包括对来自患者血液样品的ITH进行评分，其中低ITH分数患者经过免疫疗法后的预后优于高ITH分数患者的预后。
第二方面，本发明提供了ITH作为预测性标志物在用于判断接受免疫疗法的肿瘤患者预后中的用途，其中所述判断包括对来自患者血液样品的ITH进行评分，低ITH分数患者经过免疫疗法后的预后判断为优于高ITH分数患者的预后。
第三方面，本发明提供了ITH作为预测性标志物在制备用于判断接受免疫疗法的肿瘤患者预后的试剂盒中的用途，其中所述判断包括对来自患者血液样品的ITH进行评分，低ITH分数患者经过免疫疗法后的预后判断为优于高ITH分数患者的预后。
第四方面，本发明提供一种鉴定可受益于免疫疗法的肿瘤患者的方法，所述方法包括对来自患者血液样品的ITH进行评分，其中低ITH分数的患者被鉴定为可受益于免疫疗法的患者。
第五方面，本发明提供了ITH作为预测性标志物在用于鉴定可受益于免疫疗法的肿瘤患者中的用途，其中所述鉴定包括对来自患者血液样品的bITH进行评分，其中低bITH分数的患者被鉴定为可受益于免疫疗法的患者。
第六方面，本发明提供了bITH作为预测性标志物在制备用于鉴定可受益于免疫疗法的肿瘤患者的试剂盒中的用途，其中所述鉴定包括对来自患者血液样品的bITH进行评分，其中低bITH分数的患者被鉴定为可受益于免疫疗法的患者。
第七方面，本发明提供了一种改进的评估bITH的方法，所述方法包括：
(a)对患者的游离DNA进行测序，获得测序信息；利用所述测序信息确定肿瘤特异性的变异；
(b)利用所述测序信息和确定的肿瘤特异性的变异，计算每个突变位点的变异等位基因频率(VAF)；
(c)将VAF划分为多个区间，计算每个VAF分布区间内的突变分布概率；
(d)对每个样本的突变分布多样性进行评估，作为bITH指标。
具体地，利用测序信息和确定的肿瘤特异性的变异，计算每个突变位点的变异等位基因频率(variant allele frequency，VAF)，为突变等位基因测序的深度(depth of mutated allele，Dmut)/该位点的总测序深度；计算公式如下式(1)
具体地，该位点的总测序深度＝参考等位基因测序深度+变异等位基因测序深度；
更具体地，参考等位基因测序深度，是测序结果中在相应位点未发生该变异的正常序列的条数；
更具体地，变异等位基因测序深度，是测序结果中在相应位点发生该变异的变异序列的条数；
更为具体地，其中所述变异选自单核苷酸变异(SNV)或indel(插入或缺失)；
具体地，计算每个样本的最大体系突变频率(Maximum Somatic Allele Frequency，MSAF)，并将每个突变的VAF除以MSAF，从而将每个突变的VAF归一化，得到一组校正后的分布在0-1之间的肿瘤突变等位基因频率(tumorVAF)，tumorVAF参数代表突变在肿瘤内的发展程度，tumorVAF的计算参见公式(2)。
具体地，MSAF为ctDNA测序中最高的变异频率或突变丰度。
具体地，根据公式(3)，将0-1按照每0.1划分成一个区间，统计校正后的tumorVAF落入每个区间内的数量，得到一组长度为10的整数数组。该数组代表了以0.1为长度的每个tumorVAF分布区间内的突变数量。
具体地，将该数组除以全部的突变数量，如公式(4)所示，得到以0.1为长度的每个VAF分布区间内的突变分布概率。
具体地，根据公式(5)，通过香农多样性指数公式(Shannon Diversity Index，SDI)，对每个样本的突变分布多样性进行评估，SDI(/MSAF)数值的大小可以表征肿瘤的异质性程度，数值越大表示肿瘤内异质性越高，反之亦然。
相对于现有技术中用SDI计算获得的低ITH人群而言，校正后的SDI(/MSAF)指标能更好地预测低肿瘤内异质性的肿瘤患者拥有好的免疫治疗效果。
进一步地，由于血检数据中tumorVAF的分布非常不均匀，会呈现出tumorVAF越高，突变个数比例越低的分布趋势，由此导致大部分的突变都会集中分布在低tumorVAF的区域。因此在使用SDI(/MSAF)进行异质性评估的时候，会引入估计的偏好性，低tumorVAF的突变个数变化会导致分数的大幅度波动，而高tumorVAF区域的突变较少，个数变化也较少，难以使得分数产生变化。因此，肿瘤内异质性的评估深受突变检出数量的限制。据此，本发明针对该现实缺陷，对算法进行了进一步的校正。
具体地，本发明根据tumorVAF的先验分布特征，对原始的SDI(/MSAF)公式给予一个权重函数，权重函数的目的是对较少突变分布的高tumorVAF 区域给予更高的权重，而对较多突变分布的低tumorVAF区域给予更低的权重。
具体地，本发明所发现的合适的权重函数有如下：
1.统计每个分布区间内的tumorVAF的均值得到mean tumorVAF作为权重函数；
2.固定使用每个tumorVAF分布区间的中值作为权重函数；或
3.对于数量足够的数据集，可以估计人群的突变分布函数，划分出主克隆区域和亚克隆区域(默认值可为0.25)，对主克隆区域给予两倍权重。
更具体地，第八方面，本发明提供了一种改进的评估ITH的方法，所述方法包括：
(1)对患者的游离DNA进行测序，获得测序信息；利用所述测序信息确定肿瘤特异性的变异；
(2)利用测序信息和确定的肿瘤特异性的变异，计算每个突变位点的变异等位基因频率(variant allele frequency，VAF)，为突变等位基因测序的深度(depth of mutated allele，Dmut)/该位点的总测序深度；计算公式如下式(1)
具体地，该位点的总测序深度＝参考等位基因测序深度+变异等位基因测序深度；
更具体地，参考等位基因测序深度，是测序结果中在相应位点未发生该变异的正常序列的条数；
更具体地，变异等位基因测序深度，是测序结果中在相应位点发生该变异的变异序列的条数；
更为具体地，其中所述变异选自单核苷酸变异(SNV)或indel(插入或缺失)；
(3)计算每个样本的最大的体系突变频率(Maximum Somatic Allele Frequency，MSAF)，并将每个突变的VAF除以MSAF,从而将每个突变的VAF归一化，得到一组校正后的分布在0-1之间的肿瘤突变等位基因频率(tumorVAF)，tumorVAF参数代表突变在肿瘤内的发展程度，tumorVAF的 计算参见公式(2)。
具体地，MSAF为ctDNA测序中最高的变异频率或突变丰度。
(4)根据公式3，将0-1按照每0.1划分成一个区间，统计校正后的tumorVAF落入每个区间内的数量，得到一组长度为10的整数数组。该数组代表了以0.1为长度的每个tumorVAF分布区间内的突变数量。
(5)将该数组除以全部的突变数量，如公式4所示，得到以0.1为长度的每个VAF分布区间内的突变分布概率。
(6)按照公式6对高tumorVAF的区域给予更高的权重，对低tumorVAF区域给予偏低的权重，使得本发明基于血液检测以及加权后计算获得bITH，bITH对高tumorVAF区域的变化更敏感，从而克服了突变检出个数对异质性评估的影响，能够更好地评估肿瘤内异质性程度。
具体地，低bITH是适用于选择免疫治疗的特异性预测因子，低bITH是预测免疫治疗预后的有效标志物。
更具体地，参考bITH的数值可以根据肿瘤的类型而变化。
第九方面，本发明还提供了用于评估肿瘤患者肿瘤内异质性的系统，所述系统包括：执行上述方法的各个步骤的模块。例如：计算模块、处理模块、判断模块、样品获得模块、接收模块。
在本申请中，术语“计算模块”通常是指用于计算的功能模块。所述计算模块可以根据输入值计算输出值或得到结论或结果，例如计算模块可以主要是用于计算输出值。计算模块可以是有形的，例如电子计算机的处理器、带有处理器的计算机或电子设备或计算机网络，也可以是存储在电子介质上的一段程序、命令行或软件包。
在本申请中，术语“处理模块”通常是指用于数据处理的功能模块。所述处理模块可以根据将输入值处理为有统计学意义的数据，例如可以是用于输入值的数据的分类。处理模块可以是有形的，例如用于存储数据的电子或磁介质，以及电子计算机的处理器、带有处理器的计算机或电子设备或计算机网络，也可以是存储在电子介质上的一段程序、命令行或软件包。
在本申请中，术语“判断模块”通常是指用于获得相关判断结果的功能模块。在本申请中，所述判断模块可以根据输入值计算输出值或得到结论或结果，例如判断模块可以主要是用于得到结论或结果。判断模块可以是有形的，例如电子计算机的处理器、带有处理器的计算机或电子设备或计算机网络，也可以是存储在电子介质上的一段程序、命令行或软件包。
在本申请中，术语“样品获得模块”通常是指用于获得受试者的所述样本的功能模块。例如，所述样品获得模块可以包括用以获得所述样本(例如组织样本、血液样本、唾液、胸腔积液、腹腔积液、脑脊液等)所需的试剂和/或仪器。例如，可以包括采血针、采血管和/或血液样本运输箱。例如，本申请的装置可以不含或包含1个或以上的所述样品获得模块，并可以可选地具有输出本申请所述的样本的测量值的功能。
在本申请中，术语“接收模块”通常是指用于获得所述样本中所述测量值的功能模块。在本申请中，所述接收模块可以输入本申请所述样本(例如组织样本、血液样本、唾液、胸腔积液、腹腔积液、脑脊液等)。在本申请中，所述接收模块可以输入本申请所述样本(例如组织样本、血液样本、唾液、胸腔积液、腹腔积液、脑脊液等)的测量值。所述接收模块可以对所述样本的状态进行检测。例如，所述数据接收模块可以可选地对所述样本进行本申请所述的基因测序(例如二代基因测序)。例如，所述数据接收模块可以可选地包括用以进行所述基因测序所需的试剂和/或仪器。所述数据接收模块可以可选地检测出测序深度、测序读长计数或测序序列信息。
在上述第一至第六方面中，所述ITH(或bITH)通过第七或第八方面 所述的方法进行评估。
上述各方面中，所述低bITH和高bITH分数的分界阈值为bITH分数的下三分位点，bITH分数最低的三分之一认为是低bITH人群。
上述各方面中，所述免疫疗法为免疫检查点抑制剂治疗。
上述各方面中，所述免疫疗法为施用靶向至少一种免疫检查点蛋白质以改变免疫应答的调节(例如下调或抑制免疫应答)的治疗剂。
上述方面中，所述免疫检查点蛋白质选自下组中的一种或多种：程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡配体2(PD-L2)、T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、LAG-3、BTLA、IDO、OX40、以及A2aR。
在上述方面中，所述免疫疗法为施用靶向PD-1或PD-L1的药剂。
相对于现有技术而言，本发明取得的有益技术效果如下：
无创性：利用ctDNA检测这种经济、通用且无创的方法，进一步降低患者负担。
可行性：基于本发明的改进算法所筛选出的低bITH肿瘤患者可显著获益于免疫治疗，且低bITH肿瘤患者相较于化疗而言更适于进行免疫疗法。
通用性：ITH这一生物指标可适用于多癌种的治疗或预后方案的评估，例如不仅适用于肺癌，还适用于其它多个癌种，尤其是低TMB人群及TMB预测价值不佳的瘤种，如鼻咽癌、透明肾细胞癌等，具有通用性。
图1：在OAK数据集中，比较SDI(/MSAF)和原始的SDI在预测疾病控制率(Disease control rate,DCR)上的能力。根据RECIST评估的临床试验终点DCR将免疫治疗组患者区分成疾病控制组和疾病进展组，发现原始的SDI与随机分类几乎无差别，AUC值为0.507，几乎接近于随机；而经过MSAF校正后的SDI(/MSAF)，AUC值提升至0.583。其中，图1中曲线与45度直角线距离越远说明预测效果越好，AUC(曲线下面积)值越大说明预测效果越好。SDI(/MSAF)的预测效果好于原始的SDI。SDI(/MSAF)数值的大小表征肿瘤的异质性程度，数值越小表示肿瘤内异质性越低，对应的免疫治疗预后越好，反之亦然。
图2：在OAK数据集中，利用cox风险回归模型，对使用阿特珠单抗进行免疫治疗的人群进行KM生存曲线分析(见图2)。结果表明，无论是无进展生存率(PFS)还是总生存率(OS)，经MSAF校正计算获得的低SDI(/MSAF)所对应的低异质性人群而言都拥有显著更好的免疫治疗效果。实验结果表明，低异质性人群和高异质性人群的mPFS分别为4.1和1.7个月，mOS则分别为19和8.4个月，这证明了SDI(/MSAF)相较于常规计算获得的SDI而言，能够更好地预测免疫治疗的预后效果。
图3：在OAK数据集中，根据RECIST评估的临床试验终点DCR(疾病控制率)将患者区分成疾病控制组和疾病进展组。SDI的预测接近于随机，AUC值为0.507。bITH分数的预测效果提升，AUC值为0.602。
图4：在OAK数据集中，利用cox风险回归模型，对使用阿特珠单抗进行免疫治疗的人群进行KM生存曲线分析，验证了低bITH人群的无进展生存状况显著好于高bITH人群(mPFS分别为4.2个月和1.6个月)；并且低bITH人群的总生存率也显著好于高bITH人群(mOS分别为18个月和8.4个月)。
图5：在OAK数据集中，bITH分数作为一个更独立的评估指标，低bITH还能够作为免疫治疗的预测因子。如图5所示，在低bITH人群中，使用阿特珠单抗免疫治疗的效果均显著优于使用多西他赛化疗的效果。并且组间治疗方式和异质性程度的组间测试在OS和PFS中的interaction P值均显著(P值分别为0.038和0.030)，说明低bITH为适用于免疫治疗的特异性的预测因子。
图6：POPLAR cohort数据集中，验证了在使用阿特珠单抗的人群中，低bITH人群的无进展生存状况显著好于高bITH人群(mPFS分别为5.5个月和1.9个月)。免疫治疗中低bITH人群的总生存率相比高bITH人群有较好的趋势(mOS分别为15个月和10个月)。
图7：POPLAR cohort数据集中，验证了在低bITH人群使用阿特珠单抗的总生存率显著好于多西他赛(mOS分别为15个月和8.5个月)，而无进展生存率也较好于多西他赛(mPFS分别为5.5个月和3个月)。进一步验证了bITH分数所评估的低bITH人群相比化疗更适合使用免疫治疗。
发明详述
定义
如本文中所使用的，单数形式“一个/种”和“所述”包括复数指示物，除非另外指示。
如本文中所使用的术语“约”是指对于本技术领域中的技术人员容易知道的用于相应值的通常的误差范围。本文中提及的“约”值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施例。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。在一些实施例中，“约”指示多达所列举的值的±10％的值，例如±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±6％、±7％、±8％、±9％、或±10％。
肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)
如本文中所使用的，术语“肿瘤突变负荷”或“TMB”，是指从肿瘤(例如肿瘤组织样品，例如福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)的肿瘤样品，新鲜冷冻肿瘤样品)检测到的预先确定的基因组中(例如预先确定的基因组的编码区中)的每个预选单位(例如每百万碱基(Mb))的改变(例如一种或多种改变，例如一种或多种体细胞改变)的水平(例如数目)。例如，TMB分数可以在整个基因组或外显子组的基础上测量，或可以在基因组或外显子组的子集的基础上测量。在某些实施例中，在基因组或外显子组的子集的基础上测量的TMB分数可以外推以确定整个基因组或外显子组突变负载。在一些实施例中，TMB分数是指在个体(例如动物，例如人类)内累积的体细胞突变的水平。TMB分数可以是指在患有肿瘤(例如黑色素瘤)的患者中累积的体细胞突变。在一些实施例中，TMB分数是指在个体的整个基因组中累积的突变。在一些实施例中，TMB分数是指在从患者收集的特定样品(例如肿瘤样品，例如NSCLC样品)内累积的突变。
体细胞突变
术语“体细胞突变”或“体细胞改变”是指在体细胞组织(例如除生殖细胞以外的细胞)中发生的基因改变。基因改变的例子包括但不限于点突变(例如单个核苷酸被另一个核苷酸替换(例如沉默突变、错义突变和无义突变))、插入和删除(例如添加和/或除去一个或多个核苷酸(例如插入缺失(indels)))、扩增、基因复制、拷贝数改变(CNA)、重排和剪接位点突变。特定突变的存在可能与疾病状态(例如肿瘤，例如NSCLC)相关联。
在某些实施例中，体细胞改变是沉默突变(例如同义改变)。在其他实施 例中，体细胞改变是非同义单个核苷酸变异(SNV)。在其他实施例中，体细胞改变是沉默突变(例如对克隆的适应度没有可检测到的影响的改变)。在某些实施例中，体细胞改变是意义不明变异(VUS)，例如，既没有确认也没有排除其致病性的改变。在某些实施例中，体细胞改变未曾被鉴定为与肿瘤表型相关联。
在某些实施例中，体细胞改变与对细胞分裂、生长或存活的影响不相关联，或不认为与其相关联。在其他实施例中，体细胞改变与对细胞分裂、生长或存活的影响相关联。
在某些实施例中，体细胞改变的数目排除亚基因组间隔中的功能性改变。
在一些实施例中，功能性改变是与参考序列(例如野生型或未突变的序列)相比对细胞分裂、生长或存活具有影响(例如促进细胞分裂、生长或存活)的改变。在某些实施例中，通过包含在功能性改变数据库(例如，COSMIC数据库)中来按原样鉴定功能性改变。在其他实施例中，功能性改变是具有已知的功能状态的改变(例如作为COSMIC数据库中已知的体细胞改变发生)。在某些实施例中，功能性改变是具有可能的功能状态的改变(例如在肿瘤抑制基因中的截短)。在某些实施例中，功能性改变是驱动突变(例如在其微环境中将选择性优势给予克隆的改变，例如通过增加细胞存活或繁殖)。
在某些实施例中，体细胞改变的数目排除样品中存在的频率阈值以下的改变(例如5％以下、3％以下、1％以下)。
在某些实施例中，体细胞改变的数目排除亚基因组间隔中的种系突变。
在某些实施例中，种系改变是SNP、碱基取代、插入、缺失、插入缺失、或沉默突变(例如同义突变)。
本发明中的体细胞突变是指SNV和Indel。
变异等位基因频率
变异等位基因频率(Variant Allele Frequency，VAF)或变异等位基因分数(Variant Allele Fraction)，是指在基因组某个位点支持突变等位基因的读取覆盖深度占这个位点总读取覆盖深度的比例。VAF以如下公式表示：
香农多样性指数(SHANNON'S DIVERSITY INDEX，SDI)
香农多样性指数是一种基于信息理论的测量指数，用来估算群落多样性的高低，也称为香浓-维纳(Shannon-Wiener)或香农-韦弗(Shannon-Weaver)指数。
SDI的数值高代表分布多样性程度越高，SDI的数值越低代表分布多样性程度越低。
肿瘤内异质性(ITH)
癌细胞在分裂增殖中会不断累积体细胞突变，其中一些突变会给癌细胞带来更强的适应性优势，并可能导致在基因上存在差异的肿瘤细胞群，特定的肿瘤细胞亚群携带特定的亚克隆突变，这被称为肿瘤内异质性(ITH)。
与突变负荷不同的是，ITH反应的是细胞之间的基因差异。一个突变负荷很高的肿瘤可以由很低的ITH；而一个异质性很高的肿瘤也可以有很低的突变负荷。
对于个体而言，与增加的临床益处相关联的ITH是生物学样品中可检测到的水平。ITH可以通过本领域技术人员已知的方法测量。本发明进一步对ITH的评估方法进行了改进，具体在发明部分进行了披露。
如本文中所使用，“低ITH分数”是指处于参考ITH分数或低于参考ITH分数的ITH分数，而“高ITH分数”是指高于参考ITH分数的ITH分数。
如本文中所使用，术语“参考ITH分数”是指将其与另一个ITH分数相比较的ITH分数，以做出诊断性、预测性、预后性和/或治疗性决定。例如，参考ITH分数可以是参考样品、参考群体、和/或预先确定的值中的ITH分数。
本领域技术人员将理解，参考ITH分数的数值可以根据肿瘤的类型而变化，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌)、肾癌(例如肾尿路上皮癌或肾细胞癌(RCC))、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮(移行细胞)癌(例如局部晚期或转移性尿路上皮癌，包括一线(1L)或二线或以上(2L+)局部晚期或转移性尿路上皮癌))、乳腺癌(例如人类表皮生长因子受体2(HER2)+乳腺癌或激素受体阳性(HR+)乳腺癌)、结直肠癌(例如结肠腺癌)、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、间皮瘤、黑色素瘤(例如皮肤黑色素瘤)、皮肤癌(例如皮肤鳞 状细胞癌)、头颈部癌(例如头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、甲状腺癌、肉瘤(例如软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、骨原性肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性嗜酸细胞白血病、或慢性淋巴细胞白血病(CLL))、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤(MM))、蕈样肉芽肿、默克尔细胞癌、血液恶性肿瘤、血液组织癌、B细胞癌、支气管癌、胃癌、脑癌或中枢神经系统癌、周围神经系统癌、子宫癌或子宫内膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、睾丸癌、胆道癌、小肠癌或阑尾癌、唾液腺癌、肾上腺癌、腺癌、炎性肌纤维母细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、尤文氏瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管源性癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、小细胞癌、原发性血小板增多症、特发性髓样化生、高嗜酸性粒细胞综合征、全身性肥大细胞增生症、常见的嗜酸性粒细胞增多症、神经内分泌癌、或类癌肿瘤。
免疫疗法
本文中所使用的，“免疫疗法”是免疫检查点抑制剂治疗，其是指靶向至少一种免疫检查点蛋白质以改变免疫应答的调节(例如下调或抑制免疫应答)的治疗剂。免疫检查点蛋白质在本领域中是已知的并且包括但不限于程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡配体2(PD-L2)、T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、LAG-3、BTLA、IDO、OX40、以及A2aR。 在一些情况下，免疫检查点蛋白质可以在激活的T细胞的表面上表达。
免疫检查点抑制剂的治疗剂包括但不限于靶向以下中的一种或多种的治疗剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、VISTA、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、LAG-3、BTLA、IDO、OX40、以及A2aR。在一些情况下，免疫检查点抑制剂增强或遏制一种或多种靶向免疫检查点蛋白质的功能。在一些情况下，免疫检查点抑制剂是如本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂。
在某些实施例中，本文所述的靶向PD-1的药剂包括PD-1抑制剂。在一些实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华公司(Novartis))、纳武单抗(百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb))、派姆单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(CureTech公司)、MEDI0680(医学免疫公司)、REGN2810(再生元公司)、TSR-042(Tesaro公司)、PF-06801591(辉瑞制药公司)、BGB-A317(百济神州公司)、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(Incyte公司())、或AMP-224(Amplimmune公司)。
在某些实施例中，本文所述的靶向PD-L1试剂包括PD-L1抑制剂。在一些实施例中，PD-L1抑制剂选自FAZ053(诺华公司)、阿特珠单抗(罗氏制药公司)、阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(Merck Serono)和辉瑞制药公司)、度伐鲁单抗(阿斯利康公司)、或BMS-936559(百时美施贵宝公司)。
无进展生存率
如本文中所使用，“无进展生存率”或“PFS”是指在完全手术切除肿瘤后在治疗期间或在治疗后没有任何疾病复发的时间长度，在所述时间长度内没有出现所治疗的疾病(例如肿瘤)的迹象或症状。无复发存活可以包括患者已经经历完全应答或部分应答的时间量以及患者已经经历稳定疾病的时间量。
总体存活
如本文中所使用，“总体存活”或“OS”是指在特定的持续时间后组中可能活着的个体的百分比。
在实施例中，以OAK II期试验(NCT02008227)的585名非小细胞肺癌患者，以及POPLAR II期试验(NCT01903993)的200名患者为例，对本发明进行说明。需要说明的是，实施例仅仅是为了说明的目的，而不能以任何方式解释成对本申请的限制。
实施例1：在OAK数据集中，验证SDI(/MSAF)相对于SDI而言，为更好的评估免疫治疗疗效的生物预测因子
本实施例包括以下步骤：
(1)来自于OAK II期试验(NCT02008227)的585名非小细胞肺癌患者，这些患者根据PRISMA-IPD和TRIPOD指南随机分为阿特珠单抗免疫治疗组(295名)和化疗组(290名)。患者入组要求平均测序覆盖深度大于800X并且MSAF大于1％，同时将EGFR驱动突变和ALK重排突变患者排除。
(2)收集患者的包含突变丰度的突变谱信息，实施如发明内容中所述的步骤1-6评估SDI/(MSAF)指标，即进行MSAF校正后的SDI；作为对比实验，依据常规的香浓公式计算SDI，即未经MSAF校正的SDI。
(3)根据RECIST评估的临床试验终点DCR(疾病控制率)将免疫治疗组患者区分成疾病控制组和疾病进展组。比较SDI(/MSAF)和原始的SDI之间在预测DCR上的能力(见图1)，发现原始的SDI与随机分类几乎无差别，AUC值为0.507，几乎接近于随机。而SDI(/MSAF)经过MSAF校正后，AUC值提升至0.583。更低的SDI(/MSAF)分数对应于更低的肿瘤内异质性，该指标能够指示更好的免疫治疗预后。
(4)将免疫治疗组按照三分位点，将SDI(/MSAF)低于三分位点的三分之一的人群定义为低异质性人群，将高于三分位点的三分之二的人群定义为高异质性人群。利用cox风险回归模型，对使用阿特珠单抗进行免疫治疗的人群进行KM生存曲线分析(见图2)。结果表明，无论是无进展生存率(PFS)还是总生存率(OS)，校正后的SDI(/MSAF)计算得到的低异质性的人群都拥有显著更好的免疫治疗效果。比较发现低异质性人群和高异质性人群的mPFS分别为4.1和1.7个月，mOS则分别为19和8.4个月，这证明了SDI(/MSAF)能够预测更好的免疫治疗预后效果。
实施例2:在OAK数据集中，验证bITH相对于SDI而言，为更好的评估免疫治疗疗效的生物预测因子
本实施例包括以下步骤：
(1)获取来自于OAK II期试验(NCT02008227)的585名非小细胞肺癌患者。这些患者根据PRISMA-IPD和TRIPOD指南随机分为免疫治疗组(阿特珠单抗)和化疗组(多西他赛)。患者入组要求平均测序覆盖深度大于800X并且MSAF大于1％，同时将EGFR驱动突变和ALK重排突变患者排除。
(2)收集患者的包含突变丰度的突变谱信息，如发明内容中所述的步骤1-7计算bITH指标。
(3)根据RECIST评估的临床试验终点DCR(疾病控制率)将患者区分成疾病控制组和疾病进展组。SDI的预测接近于随机，AUC值为0.507。bITH分数的预测效果提升，AUC值为0.602(见图3)。
(4)将免疫治疗组按照三分位点，以人群的三分位点为分割点，将患者分成低异质性和高异质性的两组。利用cox风险回归模型，对阿特珠单抗免疫治疗的人群进行KM生存曲线分析(见图4)，验证了低bITH人群的无进展生存状况显著好于高bITH人群(mPFS分别为4.2个月和1.6个月)。并且低bITH人群的总生存率也显著好于高bITH人群(mOS分别为18个月和8.4个月)。
(5)bITH分数相较SDI(/MSAF)进一步增加了权重函数，增加了对突变变化捕捉的灵敏性，避免了突变检出个数对结果估计的影响。bITH分数作为一个更独立的评估指标，低bITH还能够作为选择免疫治疗的预测因子。如图所示，在低bITH人群中，使用阿特珠单抗免疫治疗的效果均显著好于使用多西他赛化疗的效果。并且组间治疗方式和异质性程度的组间测试在OS和PFS中的interaction P值均显著(P值分别为0.038和0.030)，说明低bITH是一个免疫治疗特异的预测因子(见图5)。
实施例3:POPLAR数据集中验证bITH的评估效果
(1)获取来自于POPLAR II期试验(NCT01903993)的200名患者。这些患者根据PRISMA-IPD和TRIPOD指南随机分为阿特珠单抗免疫治疗 组(99名)和多西他赛化疗组(101名)。患者入组要求平均测序覆盖深度大于800X并且MSAF大于1％，同时将EGFR驱动突变和ALK重排突变患者排除。
(2)收集患者的包含突变丰度的突变谱信息，如发明内容中所述的步骤1-7计算bITH指标。
(3)以人群的三分位点(cutoff＝0.5)为分割点，将患者分成低bITH和高bITH的两组。利用cox风险回归模型，对使用阿特珠单抗的人群进行KM生存曲线分析(见图6)，验证了在使用阿特珠单抗的人群中，低bITH人群的无进展生存状况显著好于高bITH人群(mPFS分别为5.5个月和1.9个月)。免疫治疗中低bITH人群的总生存率相比高bITH人群有较好的趋势(mOS分别为15个月和10个月)。
(4)利用cox风险回归模型，对低bITH的人群进行KM生存曲线分析，如图7，验证了在低bITH人群使用阿特珠单抗的总生存率显著好于多西他赛(mOS分别为15个月和8.5个月)，而无进展生存率也较好于多西他赛(mPFS分别为5.5个月和3个月)。进一步验证了bITH分数所评估的低bITH人群相比化疗更适合使用免疫治疗。
Claims (16)
- 一种评估肿瘤内异质性(bITH)的方法，其特征在于，所述方法包括：a)对患者的游离DNA进行测序，获得测序信息；利用所述测序信息确定肿瘤特异性的变异；b)利用所述测序信息和确定的肿瘤特异性的变异，计算每个突变位点的变异等位基因频率(VAF)；c)将VAF划分为多个区间，计算每个VAF分布区间内的突变分布概率；d)对每个样本的突变分布多样性进行评估，作为bITH指标。
- 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每个突变位点的变异等位基因频率(VAF)，为突变等位基因测序的深度(Dmut)/该位点的总测序深度；计算公式如下式(1)
- 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：b-2)计算每个样本的最大体系突变频率(MSAF)，并将每个突变的VAF除以MSAF，从而将每个突变的VAF归一化，得到一组校正后的分布在0-1之间的肿瘤突变等位基因频率(tumorVAF)，tumorVAF参数代表突变在肿瘤内的发展程度，tumorVAF的计算参见公式(2)
- 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：c-2)根据以下公式(3)，将0-1按照每0.1划分成一个区间，统计校正后的tumorVAF落入每个区间内的数量，得到一组长度为10的整数数组，该数组代表了以0.1为长度的每个tumorVAF分布区间内的突变数量
- 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：c-3)将该数组除以全部的突变数量，如以下公式(4)所示，得到以0.1为长度的每个VAF分布区间内的突变分布概率：
- 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：d-2)根据公式5，对每个样本的突变分布多样性进行评估，
其中，SDI(/MSAF)数值的大小表征肿瘤的异质性程度，数值越大表示肿瘤内异质性越高。 - 根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：d-3)利用权重函数，对低tumorVAF区域给予偏低的权重，通过加权后计算获得bITH，bITH数值越大表示肿瘤内异质性越高。
- 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：(1)统计每个分布区间内的tumorVAF的均值得到mean tumorVAF作为权重函数；或者，(2)固定使用每个tumorVAF分布区间的中值作为权重函数；或者，(3)通过估计人群的突变分布函数，划分出主克隆区域和亚克隆区域(默认值可为0.25)，对主克隆区域给予两倍权重。
- 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：d-4)按照以下公式(6)对高tumorVAF的区域给予更高的权重，对低tumorVAF区域给予偏低的权重，基于血液检测以及加权后计算获得bITH， bITH数值越大表示肿瘤内异质性越高：
- 一种bITH作为预测性标志物在用于判断接受免疫疗法的肿瘤患者预后中的用途，其特征在于，包括对来自患者血液样品的bITH进行评分，所述bITH的评分通过上述权利要求1-9中的任意一种计算获得，其中判断低bITH分数患者经过免疫疗法后的预后优于高bITH分数患者的预后。
- 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述低bITH和高bITH分数的分界阈值为bITH分数的下三分位点，即bITH分数最低的三分之一认为是低bITH人群，或者bITH分数最高的三分之二认为是高bITH人群。
- 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述免疫疗法为免疫检查点抑制剂治疗。
- 根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述免疫疗法为施用靶向至少一种免疫检查点蛋白质以改变免疫应答的调节(例如下调或抑制免疫应答)的治疗剂。
- 根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述免疫检查点蛋白质选自下组中的一种或多种：程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡配体2(PD-L2)、T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、LAG-3、BTLA、IDO、OX40、以及A2aR。
- 根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述免疫疗法为施用靶向PD-1或PD-L1的药剂。
- 一种用于评估肿瘤患者肿瘤内异质性的系统，其特征在于，所述系统包括执行权利要求1-9中任一项所述方法的各步骤的模块。
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