WO2023233898A1 - 糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法、予測支援装置、予測支援システム、及び予測支援プログラム - Google Patents

糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法、予測支援装置、予測支援システム、及び予測支援プログラム Download PDF

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WO2023233898A1
WO2023233898A1 PCT/JP2023/016908 JP2023016908W WO2023233898A1 WO 2023233898 A1 WO2023233898 A1 WO 2023233898A1 JP 2023016908 W JP2023016908 W JP 2023016908W WO 2023233898 A1 WO2023233898 A1 WO 2023233898A1
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WO
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support
prediction
dosage
predicted
drug
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/016908
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English (en)
French (fr)
Inventor
敏男 宮田
秀樹 片桐
圭 高橋
翔 加藤
Original Assignee
株式会社レナサイエンス
国立大学法人東北大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients

Definitions

  • U.S. Pat. No. 5,002,001 describes a method using a trained model and environmental information that takes input information such as a patient's medical history, test results, and demographic information and outputs recommended treatments to improve the effectiveness of the treatment program.
  • a generated dynamic treatment regime is disclosed.
  • Diabetic drug treatment using insulin etc. is the most important treatment for preventing diabetic complications.
  • antidiabetic drugs there are many types of antidiabetic drugs, and each has a different mechanism of action, so they must be carefully adjusted to suit the patient's medical condition and living environment. For this reason, adjusting the dosage of antidiabetic drugs is difficult for non-diabetic specialists.
  • less than 2% of all doctors are diabetes specialists, and because their work locations are unevenly distributed, the majority of diabetic patients currently see non-specialists. Under these circumstances, control of diabetic complications is limited to a limited number of people, and is a major challenge for patients and society as a whole.
  • the present invention provides a method, a prediction support device, a prediction support system, or a prediction support for predicting the dosage of a diabetes treatment drug using artificial intelligence, which supports non-diabetic specialists to perform the same treatment as a specialist.
  • the task is to provide a program.
  • the present invention includes the following embodiments. Certain embodiments relate to a method for computer-aided antidiabetic drug dosage prediction.
  • the method includes inputting analysis data including body mass index (BMI), age information, gender information, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) of the person to be predicted into a support model configured by artificial intelligence. Based on the probability associated with the label shown in the combination of the name of the diabetes medicine outputted from the support model and the dosage of the diabetes medicine, the predicted dosage of the diabetes medicine of the person to be predicted is calculated. and outputting a label indicating the information.
  • the antidiabetic drug includes at least one selected from insulin preparations and hypoglycemic agents.
  • the support device 20 includes a control section 200.
  • the control unit 200 inputs analysis data including the body mass index (BMI), age information, gender information, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) of the person to be predicted into a support model configured by artificial intelligence. Then, based on the probability associated with the label indicating the dosage of the diabetes treatment drug output from the support model, a label indicating the predicted dosage of the diabetes treatment drug for the prediction target person is output, and the diabetes treatment drug is contains at least one selected from insulin preparations and hypoglycemic agents.
  • BMI body mass index
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • the prediction system includes a support device 20, a BMI acquisition device for acquiring body mass index (BMI), an attribute information acquisition device for acquiring age information and gender information, and an estimated glomerular filtration rate (eGFR). Equipped with an eGFR acquisition device.
  • BMI body mass index
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • the BMI acquisition device, the attribute information acquisition device, and the eGFR acquisition device transmit data corresponding to the respective analysis data acquired for the prediction target person to the support device, and the support device Receive each data and input the received data to artificial intelligence.
  • the prediction system includes a support device 20 and an electronic medical record system that stores clinical data of the person to be predicted.
  • the support device acquires clinical data corresponding to each of the analysis data from the electronic medical record system, and inputs the acquired set of clinical data to the support model as the analysis data.
  • Certain embodiments relate to assistance programs that assist in predicting dosages of antidiabetic agents.
  • the support program When the support program is executed by a computer, the computer generates analysis data including the body mass index (BMI), age information, gender information, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) of the person to be predicted.
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • the gender information is input as age information, and/or the gender information is input into the support model with information on whether the person is male or female as independent factors.
  • FIG. 1 An overview of imitation learning is presented.
  • the data used for training data and analysis data are shown.
  • (A) Shows data at admission.
  • (B) shows time-series data acquired during the period of hospitalization for diabetes treatment.
  • the hardware configuration of the training device 10 is shown.
  • the processing flow of the training program 1042 is shown. This is an explanation of the output layer of artificial intelligence.
  • (A) Shows the labels (each combination of diabetes drug name and its dosage) associated with each node in the output layer.
  • the hardware configuration of the support device 20 is shown.
  • the flow of processing of the support program 2042 is shown.
  • the flow of the retraining process is shown.
  • the performance of each support model is shown. Time series data of an example in which the prediction was good is shown.
  • Figure 2 shows time-series data for an example in which actual results and predictions do not match, but when looking at the trend of blood sugar levels, the predicted dosage is not incorrect.
  • Example 1 the accuracy of the support model trained using the dataset d shown in FIG. 2(A) is shown.
  • the prediction accuracy is shown by combining the prediction results for rapid-acting insulin and long-acting insulin.
  • the prediction accuracy of the prediction results for rapid-acting insulin and long-acting insulin is shown.
  • the results of comparing the accuracy of prediction results for ultra-fast-acting (morning administration) insulin are shown.
  • the results of comparing the accuracy of prediction results for ultra-rapid-acting (daytime administration) insulin are shown.
  • the results of comparing the accuracy of prediction results for ultra-fast-acting (evening administration) insulin are shown.
  • the results of comparing the accuracy of prediction results for long-acting insulin are shown.
  • An embodiment of the present invention trains a support model (hereinafter also simply referred to as "support model”) to assist in predicting the dose of a diabetes drug. provide.
  • support model hereinafter also simply referred to as "support model”
  • This section describes training methods for training artificial intelligence to function as an assistance model.
  • FIG. 1 shows an overview of imitation learning.
  • S indicates State. More specifically, state S is intended for individual clinical data (also referred to as elements of state S) of patients who have received antidiabetic agents.
  • the clinical data includes, for example, the patient's body mass index (BMI), age information, gender information, estimated glomerular filtration rate (eGFR), and the like.
  • BMI body mass index
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • the gender information includes whether the person is male or female as a separate element.
  • the age information is preferably information about the age to which the patient belongs, and is divided, for example, into every 10 years or every 5 years.
  • eGFR can be calculated from serum creatinine concentration or serum cystatin C concentration.
  • insulin preparations such as ultra-fast-acting insulin preparations, fast-acting insulin preparations, intermediate-acting insulin preparations, mixed-type insulin preparations, and long-acting insulin preparations; as well as sulfonylurea drugs, glinide drugs, DPP4 inhibitors, and GLP1
  • Oral diabetes mellitus drugs such as receptor agonists, glymin drugs, biguanides, thiazolidine drugs, ⁇ -glucosidase inhibitors, SGLT2 inhibitors (ipragliflozin, dapagliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin, canagliflozin, empagliflozin, etc.) Treatment drugs can be mentioned.
  • antidiabetic agents may include statins, pioglitazone hydrochloride, gliclazide, glimepiride, liraglutide, exenatide, lixisenatide, a mixture of insulin degludec and liraglutide, and the like.
  • statins pioglitazone hydrochloride, gliclazide, glimepiride, liraglutide, exenatide, lixisenatide, a mixture of insulin degludec and liraglutide, and the like.
  • insulin preparations are preferred, and ultrafast-acting or fast-acting insulin preparations are more preferred.
  • the name of the drug and its administration history are combined and used as an element.
  • the administration record can be, for example, "0", “none”, or “- (minus)” if no antidiabetic drug has been administered, and if the antidiabetic drug has been administered, the administration record can be "0", "none", or "- (minus)” It can be expressed as a dose.
  • the administration record is indicated by the dose, and it is possible to use a dose that is appropriate for each drug, such as the number of units administered or the amount administered per unit body weight.
  • Antidiabetic drugs can be administered, for example, according to the recommended administration schedule for each antidiabetic drug (described in the package insert, etc.), and each dose is linked to the name of the antidiabetic drug. , can be used as an element of an independent state S.
  • state S includes body weight, blood sugar level, administration record of antidiabetic drugs, blood pressure (systolic blood pressure and diastolic blood pressure), serum C peptide concentration, blood insulin concentration, urinary C peptide concentration, daily At least one type of clinical data selected from per unit calorie intake, hemoglobin A1c concentration, blood glycoalbumin concentration, and height may be included as elements.
  • state S includes calcium channel blockers (cilnidipine, benidipine, azelnidipine, efonidipine, nisoldipine, diltiazem, verapamil, etc.), angiotensin II receptor blockers (losartan potassium, candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, olmesartan medoxomil, etc.), candesartan , febuxostat, meropenem, minoxidil, etc.; and/or information on examinations that require fasting, such as abdominal ultrasound (AUS), CT examination, and gastrointestinal endoscopy. It may be included as an element.
  • angiotensin II receptor blockers cilnidipine, benidipine, azelnidipine, efonidipine, nisoldipine, diltiazem, verapamil, etc.
  • FIG. 2 shows a list of elements of state S that can be used for training.
  • FIG. 2(A) shows data at the time of the patient's hospitalization
  • FIG. 2(B) shows time-series data acquired during the period of hospitalization for diabetes treatment.
  • each data listed in Figure 2(B) may be used as an element of state S
  • each data listed in Figure 2(B) and the data shown in Figure 2(A) may be used as elements of state S.
  • Each piece of data that exists may be used as an element of state S.
  • the status S is associated with a doctor's action corresponding to the status S.
  • the actions of the doctor corresponding to the state S acquired from the patient X are the actually administered antidiabetic drug and its administration record, and are represented by A*.
  • the training data for the support model is a combination of the patient's condition S, the antidiabetic drug actually administered by the doctor based on the condition S, and A* representing the administration record.
  • the doctor's action A predicted by imitation learning is associated with the antidiabetic drug to be administered and its dosage.
  • the predicted doctor's action A can be estimated using a neural network or the like.
  • the predicted action A is A t and the actual action of the doctor is represented by A* t .
  • a reward is determined by a reward function.
  • the reward R is a weight W determined based on the difference between A and A* (FIG. 1).
  • the reward R is represented by the reward R t corresponding to the element S t of the state S
  • the weight W is represented by the weight W t corresponding to the element S t of the state S.
  • the weight W is adjusted by the reward function until the difference between A and A* is minimized, and is calculated for each element of the state S.
  • the weight W corresponding to the element of each state S is used as the weight of the element of each state S in the support model.
  • a predetermined penalty is imposed on the reward R depending on the elements of the state S.
  • the penalty is a parameter for making a correction to decrease or increase the reward R when a certain element of the state S exceeds the reference range.
  • the element of the state S is the blood sugar level
  • the most recent blood sugar level is, for example, less than 100 mg/dl
  • the most recent blood sugar level exceeds 150 mg/dl, correction can be made to increase the reward R. This is important to prevent antidiabetic drugs from becoming ineffective and resulting in hyperglycemia.
  • the patient from which each data used for training is derived is not limited as long as it is a patient who required administration of an antidiabetic drug.
  • the patient is a patient whose blood sugar level has been well controlled by antidiabetic drugs.
  • Training data is obtained from multiple patients. A plurality of training data obtained from a plurality of patients is called a training data set.
  • FIG. 3 shows the hardware configuration of a prediction support model training device (hereinafter also simply referred to as "training device") 10 that supports prediction of the dosage of antidiabetic drugs.
  • the training device 10 may be connected to an input device 111 and an output device 112.
  • a processing unit (CPU) 101, a memory 102, a ROM (read only memory) 103, a storage device 104, and an interface 106 are connected to each other via a bus 109 so as to be capable of data communication.
  • the processing unit 101, the memory 102, and the ROM 103 function as the control unit 100 of the training device 10.
  • the processing unit 101 is the CPU of the training device 10, and is also referred to as an arithmetic device.
  • the processing unit 101 may cooperate with the GPU and MPU.
  • the computer functions as the training device 10 when the processing unit 101 executes a training program 1042, which will be described later, in cooperation with an operating system (OS) 1041 stored in the storage device 104 or ROM 103.
  • OS operating system
  • the ROM 103 stores a training program 1042 executed by the processing unit 101 and data used therein.
  • the ROM 103 stores a boot program executed by the processing unit 101 when the training device 10 is started, and programs and settings related to the operation of the hardware of the training device 10.
  • the storage device 104 includes an operating system (OS) 1041 and a training program 1042 (hereinafter simply referred to as "training program 1042") for training a prediction support model that supports prediction of the dosage of a diabetes treatment drug, which will be described later.
  • model database 1043 are stored in a non-volatile manner.
  • the model database 1043 stores the artificial intelligence before training or the support model after training. Model database 1043 may also store training data.
  • the input device 111 includes a touch panel, a keyboard, a mouse, a pen tablet, a microphone, etc., and inputs characters or voices into the training device 10.
  • the input device 111 may be connected from outside the training device 10 or may be integrated with the training device 10.
  • the output device 112 includes, for example, a display, a printer, and the like.
  • the processing unit 101 may acquire application software and various settings necessary for controlling the training device 10 via the network instead of reading them from the ROM 103 or the storage device 104.
  • the application program is stored in a storage device of a server computer on the network, and the training device 10 can access this server computer, download the training program 1042, and store it in the ROM 103 or the storage device 104. It is possible.
  • the ROM 103 or the storage device 104 is installed with an operating system that provides a graphical user interface environment, such as Windows (registered trademark) manufactured and sold by Microsoft Corporation in the United States, or open source Linux (registered trademark).
  • the training program is assumed to run on the operating system. That is, the training device 10 may be a personal computer or the like.
  • FIG. 4 shows the flow of processing performed by the training program 1042.
  • the control unit 100 executes the training program 1042, the computer functions as the training device 10.
  • the control unit 100 receives a process start request inputted by an operator from the input device 111, for example, executes the training program 1042, and starts the training process.
  • step S11 the control unit 100 reads the artificial intelligence to be trained and the training data set from the model database 1043, inputs the state S of the training data set to the input layer, and outputs the corresponding actual doctor's action A*. Fill in the layer.
  • step S12 the control unit 100 trains the artificial intelligence using the imitation learning described in (1) above, and constructs a support model while adjusting the weight W according to each element of the state S.
  • the constructed support model is stored in the model database 1043.
  • step S13 the control unit 100 verifies the accuracy of the constructed support model. Validation can be performed, for example, by dividing the training dataset into two groups, using one group for training and the other group for validation. Based on this verification result, the control unit 100 further adjusts the weight W based on the difference between A and A*.
  • each node corresponds to each combination of a diabetes drug name and a dosage of the diabetes drug shown in FIG. 5A, for example.
  • the support model Based on the analysis data input to the input layer, the support model outputs the probability that the treatment will be successful for each combination of diabetes drug name and dosage of the diabetes drug when applied to the prediction target. configured.
  • FIG. 5(B) shows an example of the output layer of the support model.
  • Each node U 1 , U 2 , U 3 , . . . Un in the output layer is labeled with a label indicating each combination of the name of the antidiabetic drug and its dosage.
  • each node outputs the probability that the treatment will be successful for each combination of the name of the antidiabetic drug and its dosage.
  • ⁇ %, ⁇ %, ⁇ %, and ⁇ % correspond to the respective probabilities.
  • the probability is expressed as a percentage, but the probability may be expressed in a range from 0 to 1.
  • Support for predicting dosage of anti-diabetic drug includes assisting in predicting the dosage of anti-diabetic drug for a person to be predicted.
  • a method for supporting prediction of the dosage of a diabetes treatment drug is realized by a computer.
  • the method includes inputting analysis data including body mass index (BMI), age information, gender information, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) of the prediction target into a support model, and inputting analysis data from the support model into the support model.
  • BMI body mass index
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • the predicted subjects are those who need to be administered anti-diabetic drugs or those who are likely to receive anti-diabetic drugs.
  • a person who needs treatment for diabetes specifically a diabetic patient. Diabetes can be type 1 diabetes, type 2 diabetes, or other types of diabetes.
  • the person to be predicted may or may not have experience in administering antidiabetic drugs.
  • Analysis data is intended as a set of individual clinical data (also referred to as analysis data elements) for input into a trained support model constructed by artificial intelligence.
  • the elements of the analysis data are basically the same as the elements of the state S included in the training data. However, some data may be missing.
  • Elements of the analysis data include, for example, the patient's body mass index (BMI), weight, blood sugar level, administration history of antidiabetic drugs, and the like. For the explanation of each element, the explanation of the above state S is referred to here.
  • the analysis data further includes body weight, blood sugar level, administration history of antidiabetic drugs, blood pressure (systolic blood pressure and diastolic blood pressure), serum C peptide concentration, blood insulin concentration, urinary C peptide concentration, and daily
  • the information may include at least one type of clinical data selected from calorie intake, hemoglobin A1c concentration, blood glycoalbumin concentration, and height.
  • elements of the analysis data include calcium channel blockers (cilnidipine, benidipine, azelnidipine, efonidipine, nisoldipine, diltiazem, verapamil, etc.), angiotensin II receptor blockers (losartan potassium, candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, olmesartan medoxomil, etc.) , at least one drug selected from the administration history of drugs such as candesartan, febuxostat, meropenem, and minoxidil; and/or examinations that require fasting such as abdominal ultrasound (AUS), CT examination, and gastrointestinal endoscopy. May contain information.
  • calcium channel blockers cilnidipine, benidipine, azelnidipine, efonidipine, nisoldipine, diltiazem, verapamil, etc.
  • Each element included in the analysis data is explained in 1. above. It is preferable to correspond to each element of the state S described in (1). However, for example, for prediction targets who have not been administered anti-diabetic drugs in the past, since there is no history of administration of anti-diabetic drugs, it may be set as "0”, "none", or "- (minus)". I can do it.
  • the support model Based on the input analysis data, the support model outputs the probability that the treatment will be successful for each combination of the name of the antidiabetic drug and the dosage of the antidiabetic drug when applied to the person to be predicted.
  • the combination of the name of a diabetes treatment drug with a high probability output by the support model and the dosage of the diabetes treatment drug is output as a label indicating the predicted dose of the diabetes treatment drug for the person to be predicted.
  • the label indicating the predicted dose may be a label indicating the dose output from the support model rounded off.
  • the label indicating the predicted dosage of the antidiabetic drug for the person to be predicted is a combination of the name of the antidiabetic drug and the dose of the antidiabetic drug that has the highest probability of being output by the support model.
  • a combination of the names of a plurality of antidiabetic drugs and the dosages of the antidiabetic drugs may be output.
  • the first candidate is the name of a diabetes drug with the highest probability of being output by the support model and the dosage of that drug, and the name of the diabetes drug with the next highest probability of being output by the support model and the combination of the diabetes drug with the highest probability.
  • one candidate from insulin preparations and one candidate from hypoglycemic drugs, or a plurality of candidates may be output.
  • Support device that supports predicting the dosage of antidiabetic drugs.
  • Figure 6 shows the hardware of a support device (hereinafter also simply referred to as "support device") 20 that supports predicting the dosage of antidiabetic drugs. The wear configuration is shown.
  • the support device 20 may be connected to an input device 211 and an output device 212.
  • a processing unit (CPU) 201 In the support device 20 , a processing unit (CPU) 201 , a memory 202 , a ROM (read only memory) 203 , a storage device 204 , and an interface 206 are connected to each other via a bus 209 so as to be capable of data communication.
  • the processing unit 101, memory 202, and ROM 203 function as the control unit 200 of the support device 20.
  • Each configuration of the support device 20 is similar to the corresponding configuration of the training device 10, except for the configuration of the storage device 204.
  • the storage device 204 includes an operating system (OS) 2041, a prediction support program 2042 (hereinafter simply referred to as "support program 2042") that supports predicting the dosage of a diabetes treatment drug to be described later, and a model database 2043.
  • OS operating system
  • support program 2042 prediction support program
  • model database 2043 stores the training support model. Model database 2043 may also store analysis data.
  • FIG. 7 shows the flow of processing performed by the support program 2042.
  • the control unit 200 executes the support program 2042, the computer functions as the support device 20.
  • the control unit 200 receives a process start request inputted by an operator from the input device 211, for example, executes the support program 2042, and starts the support process.
  • step S21 the control unit 200 reads the support model and analysis data from the model database 2043, and inputs the analysis data into the input layer of the support model.
  • step S22 the control unit 200 calculates, from each node of the output layer of the support model, the probability that the treatment will be successful for each combination of the name of the antidiabetic drug and the dosage of the antidiabetic drug when applied to the prediction target person. Output.
  • step S23 the control unit 200 outputs to the output device 212 a label indicating the predicted dosage of the antidiabetic drug for the person to be predicted, based on the probabilities output from each node of the output layer.
  • the method for determining the label indicating the predicted dose of the antidiabetic drug for the person to be predicted is as described in 2. above. As explained in (1).
  • the control unit 200 may store in the storage device 204 a label indicating the predicted dosage of the antidiabetic drug for each predicted subject.
  • FIG 8 shows the flow of processing performed by the retraining program.
  • the control unit 100 of the training device 10 or the control unit 200 of the support device 20 controls the processing start request inputted by the operator from the input device 111, 211, for example. , executes the retraining program, and starts the retraining process.
  • step S31 the control units 100 and 200 receive input of the predicted dose and actual dose of the antidiabetic drug for the predicted subject, which are input by the operator from the input devices 111 and 211, for example.
  • step S32 the control unit 100, 200 determines whether the difference between the predicted dose and the actual dose of the antidiabetic drug is within an allowable range. For example, in the case of an ultra-rapid-acting insulin preparation, if the predicted dose is less than the actual dose, and the difference is within 2 units, it is determined that it is within the acceptable range. I can do it. On the other hand, if the predicted dose is larger than the actual dose, for example, if there is no difference, it can be determined that it is within the tolerance range, and if there is a difference, it can be determined that it is outside the tolerance range. can do. This is important in preventing hypoglycemic attacks caused by treatment.
  • the difference between the actual dose and the predicted dose is 2 units or less, which can be considered within the acceptable range.
  • the actual dose is 10 units or more, a difference between the actual dose and the predicted dose of 20% or less can be considered within the acceptable range.
  • step S32 If the control unit 100 or 200 determines in step S32 that the difference between the predicted dose and the actual dose is within the allowable range (“YES”), the control unit 100, 200 ends the process without performing the retraining process. . In addition, in step S32, if it is determined that the difference between the predicted dose and the actual dose is outside the allowable range (in the case of "NO"), the process proceeds to step S11, and the training including the clinical data of the predicted subject is performed. Retrain the assistance model using the dataset.
  • Certain embodiments of the present invention relate to program products, such as media drives, that have stored training programs 1042, assistance programs 2042, and/or retraining programs. That is, the training program 1042, the assistance program 2042, and/or the retraining program may be stored in a media drive such as a hard disk, a semiconductor memory device such as a flash memory, or an optical disk. Further, the media drive may be a computer such as a server device.
  • the recording format of the program on the media drive is not limited as long as each device can read the program. Preferably, the recording on the media drive is non-volatile.
  • the support device 20 includes a BMI acquisition device for acquiring the body mass index (BMI) of the person to be predicted, an attribute information acquisition device for acquiring age information and gender information, and an estimated glomerular filtration rate (eGFR).
  • BMI body mass index
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • a support system that supports the prediction of the dosage of the antidiabetic drug may be configured together with the eGFR acquisition device for the purpose of the present invention.
  • the support device 20 is communicably connected to the BMI acquisition device, the attribute information acquisition device, and the eGFR acquisition device by wire or wirelessly.
  • the BMI acquisition device, the attribute information acquisition device, and the eGFR acquisition device transmit data corresponding to the respective analysis data acquired for the prediction target person to the support device 20, and the support device 20 transmits each of the transmitted data. and input the received data into the input layer of the support model.
  • the BMI acquisition device that acquires body mass index (BMI) and the attribute information acquisition device that acquires age information and gender information are used to detect, for example, the prediction target person's own weight value, height value, age information, gender It may be a mobile terminal such as a smartphone installed with an application for inputting information and the like.
  • the prediction target person can transmit input data of his/her BMI, age information, and gender information to the support device 20 via the application.
  • the eGFR acquisition device is a mobile terminal such as a smartphone with an application installed to calculate eGFR by accepting input of the prediction subject's own weight value, height value, age information, gender information, serum creatinine concentration, etc. obtain.
  • the prediction target person can transmit the prediction target person's eGFR data to the support device 20 via the application.
  • the support device 20 may constitute a support system that supports prediction of the dosage of a diabetes treatment drug together with an electronic medical record system storing clinical data of the person to be predicted.
  • the support device 20 is communicably connected to the electronic medical record system, and the support device 20 acquires and acquires data corresponding to analysis data such as BMI, age information, gender information, and eGFR of the person to be predicted from the electronic medical record system.
  • analysis data such as BMI, age information, gender information, and eGFR of the person to be predicted from the electronic medical record system.
  • the obtained data is input to the support model as the analysis data.
  • Example 1 Using clinical data from 1036 diabetic patients who had good effects on antidiabetic drugs, we constructed a support model and verified the accuracy of the support model. Data of 80% of patients were used as training data, and the support model was verified with clinical data of 10% of patients. Furthermore, the clinical data of the remaining 10% of patients were used as analysis data to predict the dosage of antidiabetic drugs. As a training data set, eight patterns of data sets were prepared by combining each of the groups a to h shown in FIG. 2(A) and all of the clinical data shown in FIG. 2(B). Using eight training datasets, we trained an independent artificial intelligence (neural network) and built eight support models (a) to (h). The accuracy of each support model was evaluated using the following indicators.
  • FIG. 10 shows time series data of an example in which the prediction was good. Although in some cases there was a difference of more than 2 units between the number of units of ultra-rapid-acting insulin preparations actually administered and the predicted dose, in most cases the predicted value followed the actual dose and was good. The results showed that
  • FIG. 11 shows time-series data of an example in which actual results and predictions do not match, but when looking at the trend of blood sugar levels, the predicted dosage cannot be said to be wrong.
  • Example 2 Among the clinical data used for training the artificial intelligence in Example 1, there were elements that included missing data. For this reason, we selected data sets (BMI: body mass index; Age: age information; Gender: sex; eGFR: estimated glomerular filtration rate) that are clinically meaningful and can be obtained by any medical institution. , created a training dataset and built a supporting model.
  • BMI body mass index
  • Age age information
  • Gender sex
  • eGFR estimated glomerular filtration rate
  • Figure 12(A) shows the prediction accuracy of this support model.
  • FIG. 12(B) shows the accuracy of the support model trained using the dataset d shown in FIG. 2(A) in Example 1. This support model has a lower error rate than the support model trained using dataset d shown in FIG. 2(A), indicating that this support model has higher prediction accuracy.
  • the correct answer rate was defined as the percentage of patients for whom the difference between the physician-determined dose unit and the AI-predicted dose unit was within an acceptable range. Furthermore, if the actual dose was less than 10 units, and if the difference between the actual dose and the predicted dose was 2 units or less, it was considered to be within the acceptable range. If the actual dose was 10 units or more and the difference between the actual dose and the predicted dose was 20% or less, it was considered to be within the acceptable range. MAE was calculated using the following formula.
  • FIG. 13(A) shows the prediction accuracy combining the prediction results for rapid-acting insulin and long-acting insulin.
  • FIG. 13(B) shows the prediction accuracy of the prediction results for rapid-acting insulin and long-acting insulin. The prediction accuracy was good in all cases.
  • Figure 14 (A) shows the accuracy comparison results of the prediction results for super fast-acting (morning administration) insulin
  • Figure 14 (B) shows the accuracy comparison results of the prediction results for super fast-acting (daytime administration) insulin
  • Figure 14 (C ) shows the accuracy comparison results of the prediction results for ultra-fast-acting (evening administration) insulin
  • FIG. 14(D) shows the accuracy comparison results of the prediction results for long-acting insulin.
  • the sites were Tohoku University Hospital and Site A, Site B, and Site C, which are the same as in Figure 13. The prediction accuracy was good in all cases.
  • the above results showed that the support model of the present invention has high generalizability.

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Abstract

人工知能を使用した糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法を提供することを課題とする。　コンピュータにより、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法であって、　予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデルに入力することと、　前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬名、及びその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせに示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力することと、 を含み、糖尿病治療薬はインスリン製剤、及び血糖降下剤から選択される少なくとも１つを含む、前記方法により課題を解決する。

Description

糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法、予測支援装置、予測支援システム、及び予測支援プログラム
　本明細書には、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法、予測支援装置、予測支援システム、及び予測支援プログラムが開示される。
　特許文献１には、患者の病歴、検査結果、人口統計情報などの入力情報を取得し、治療プログラムの有効性を向上させるために推奨される治療を出力する、訓練されたモデルと環境情報によって生成される動的治療レジームが開示されている。
国際公開第2021／041185号公報
　インスリン等を使用する糖尿病薬治療は、糖尿病合併症を予防する最も重要な治療である。しかし、糖尿病治療薬は、種類も多く、それぞれ作用機序も異なるため、患者の病状や生活環境に合わせた細やかな調整が必要となる。このため、糖尿病治療薬の投与量の調整は非糖尿病専門医には難しい。一方で、糖尿病専門医は医師全体の２％もおらず、勤務地が偏在しているため、糖尿病患者の大半は非専門医に受診しているのが現状である。これらの状況から、糖尿病合併症の抑制は対象者が限定的であり、患者及び社会全体にとっても、大きな課題となっている。
　本発明は、非糖尿病専門医にも専門医と同様の治療を実行できるよう支援する、人工知能を使用した糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法、予測支援装置、予測支援システム、又は予測支援プログラムを提供することを課題とする。
　本発明は、以下の実施形態を含む。
　ある実施形態は、コンピュータにより、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法に関する。前記方法は、予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデルに入力することと、前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬名、及びその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせに示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力することと、を含む。前記糖尿病治療薬はインスリン製剤、及び血糖降下剤から選択される少なくとも１つを含む。
　ある実施形態は、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援装置に関する。前記支援装置２０は、制御部２００を備える。前記制御部２００は、予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデルに入力し、前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬の投与量を示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力し、糖尿病治療薬はインスリン製剤、及び血糖降下剤から選択される少なくとも１つを含む。
　ある実施形態は、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援システムに関する。前記予測システムは、支援装置２０と、ボディマスインデックス（BMI）を取得するBMI取得装置と、年齢情報及び性別情報を取得するための属性情報取得装置と、推定糸球体濾過量（eGFR）を取得するためのeGFR取得装置とを備える。前記BMI取得装置と、前記属性情報取得装置と、前記eGFR取得装置は、前記予測対象者について取得したそれぞれの解析データに対応するデータを前記支援装置に送信し、前記支援装置は、送信されたそれぞれのデータを受信し、受信したデータを人工知能に入力する。
　ある実施形態は、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援システムに関する。前記予測システムは、支援装置２０と、前記予測対象者の臨床データを格納した電子カルテシステムを備える。前記支援装置は、前記電子カルテシステムからそれぞれの前記解析データに対応する臨床データを取得し、取得した臨床データのセットを前記解析データとして支援モデルに入力する。
　ある実施形態は、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援プログラムに関する。前記支援プログラムは、コンピュータに実行させた時に、コンピュータに、予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデル入力するステップと、
　前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬の投与量を示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力するステップと、を実行させる。
　好ましくは、前記性別情報は年代の情報として入力され、及び／又は前記性別情報は男性であるか女性であるかの情報をそれぞれ独立した因子として支援モデルに入力される。
　本発明によれば、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援することができる。
模倣学習の概要を示す。 訓練データ、及び解析データに使用されるデータを示す。（A）入院時のデータを示す。（B）は糖尿病治療のため入院している期間に取得された時系列データを示す。 訓練装置１０のハードウエア構成を示す。 訓練プログラム１０４２の処理の流れを示す。 人工知能の出力層の説明である。（A）出力層の各ノードに紐付けられているラベル（糖尿病治療薬名とその投与量の各組み合わせ）を示す。（B）各ノードから出力される確率のイメージ図である。 支援装置２０のハードウエア構成を示す。 支援プログラム２０４２の処理の流れを示す。 再訓練処理の流れを示す。 各支援モデルの性能を示す。 予測が良好であった例の時系列データを示す。 に、実績と予測が一致しないが、血糖値の傾向を見ると、予測投与量も間違いとはいえない例の時系列データを示す。 にデータセットNo.28の訓練データセットを使用して訓練された支援モデルの予測精度を示す。 実施例１において、図２（A）に示すデータセットdを使用して訓練した支援モデルの精度を示す。 超速効型（Rapid-acting）インスリンと、持効型（Long-acting）インスリンの予測結果を合わせた予測精度を示す。 超速効型（Rapid-acting）インスリンと、持効型（Long-acting）インスリンの予測結果のそれぞれの予測精度を示す。 超速効型（朝投与）インスリンの予測結果の精度比較結果を示す。 超速効型（昼投与）インスリンの予測結果の精度比較結果を示す。 超速効型（夕型投与）インスリンの予測結果の精度比較結果を示す。 持効型インスリンの予測結果の精度比較結果を示す。
１．糖尿病治療薬の投与量を予測するための支援モデルの訓練
　本発明のある実施形態は、糖尿病治療薬の投与量の予測を補助するための支援モデル（以下、単に「支援モデル」とも呼ぶ）を提供する。
　本項では、人工知能を支援モデルとして機能するように訓練するための訓練方法について説明する。
（１）概要
　人工知能は、模倣学習に基づいて訓練される。人工知能は、例えばニューラルネットワークを含み得る。模倣学習の概要を図１に示す。図１において、Sは、State（状態）を示す。より具体的には、状態Sは、糖尿病治療薬の投与を受けた患者の個々の臨床データ（状態Sの要素とも呼ぶ）を意図する。臨床データは、例えば、患者のボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）等を含む。例えば、患者のBMIを状態Sの１要素Stとした時、年齢情報はSt+1、性別情報は男性はSt+2、女性はSt+3、eGFRはSt+4となる。言い換えると、性別情報は、男性であるか、女性であるかを別の要素とすることが好ましい。年齢情報は、好ましくは患者が属する年代の情報であり、例えば10歳ごと、５歳ごとに分位される。eGFRは、血清クレアチニン濃度、又は血清シスタチンC濃度から算出可能である。
　また、糖尿病治療薬として、超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、持効型インスリン製剤等のインスリン製剤；及びスルホニルウレア薬、グリニド薬、DPP4阻害薬、GLP1受容体作動薬、グリミン系剤、ビグアナイド剤、チアゾリジン薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、SGLT2阻害薬（イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン等）等の経口糖尿病治療薬を挙げることができる。さらに、糖尿病治療薬として、スタチン、ピオグリタゾン塩酸塩、グリクラジド、グリメピリド、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチドインスリンデグルデクとリラグルチドとの混合剤等を含んでもよい。糖尿病治療薬として、好ましくはインスリン製剤であり、より好ましくは超速効型、又は速効型のインスリン製剤である。
　ここで、糖尿病治療薬を状態Sの要素として使用する場合、その薬剤名とその投与実績とを組み合わせて要素として使用する。投与実績は、糖尿病治療薬を投与していない場合には、例えば「０」、「なし」、或いは「－（マイナス）」とすることができ、糖尿病治療薬を投与した場合には、薬剤の投与量として表すことができる。実際に糖尿病治療薬を投与している場合、投与実績は、投与量で示され、例えば投与単位数、単位体重あたりの投与質量等、各薬剤に合わせた投与量を使用することができる。糖尿病治療薬は、例えば各糖尿病治療薬について推奨されている（添付文書等に記載されている）投与スケジュールにしたがって投与することができ、各回のそれぞれの投与量が糖尿病治療薬名と紐付けられ、独立した状態Sの要素として使用され得る。
　さらに、状態Sは、体重と、血糖値と、糖尿病治療薬の投与実績、血圧（収縮期血圧、及び拡張期血圧）、血清Ｃペプチド濃度、血中インスリン濃度、尿中Ｃペプチド濃度、１日あたりの摂取カロリー、ヘモグロビンＡ１ｃ濃度、血中グリコアルブミン濃度、及び身長から選択される少なくとも１種の臨床データを要素として含み得る。さらに、状態Sは、カルシウムチャネルブロッカー（シルニジピン、ベニジピン、アゼルニジピン、エホニジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、カンデサルタン、フェブキソスタット、メロペネム、ミノキシジル等の薬剤の投与実績から選択される少なくとも１種；及び／又は腹部超音波検査（ＡＵＳ）、ＣＴ検査、消化管内視鏡検査等の絶食を伴う検査の情報を要素として含んでいてもよい。図２に訓練に使用可能な状態Ｓの要素の一覧を示す。図２（Ａ）は、患者の入院時のデータであり、図２（Ｂ）は、糖尿病治療のため入院している期間に取得された時系列データを示す。訓練には、図２（Ｂ）に列挙されている各データを状態Ｓの要素として使用してもよく、図２（Ｂ）に列挙されている各データと図２（Ａ）に示されている各データを状態Ｓの要素として使用してもよい。
　状態Ｓは、その状態Ｓに対応した医師のＡｃｔｉｏｎ（行動）と紐付けられている。ここで、患者Ｘから取得した状態Ｓに対応する医師の行動は、実際に投与した糖尿病治療薬とその投与実績でありＡ＊で表される。すなわち、支援モデルの訓練データは、患者の状態Ｓとその状態Ｓに基づいて医師が実際に投与した糖尿病治療薬とその投与実績を表すＡ＊の組み合わせである。模倣学習により予測される医師の行動Ａは、投与されるべき糖尿病治療薬とその投与量が紐づけられている。予測される医師の行動Ａは、ニューラルネットワーク等により推定できる。状態Ｓの要素がＳｔである時、予測される行動ＡはＡｔであり、実際の医師の行動はＡ＊ｔで表される。模倣学習では、報酬関数によりＲｅｗａｒｄ（報酬）を決定する。報酬Ｒは、ＡとＡ＊の差分に基づいて決定される重みＷである（図１）。状態Ｓの要素がＳｔである時、報酬Ｒは状態Ｓの要素Ｓｔに対応して報酬Ｒｔで表され、重みＷは状態Ｓの要素Ｓｔに対応して重みＷｔで表される。重みＷは、報酬関数によりＡとＡ＊の差分が最小になるまで調整され、状態Ｓの要素ごとに算出される。
　各状態Ｓの要素に対応する重みＷは、支援モデルにおいて、各状態Ｓの要素の重みとして使用される。
　これらの訓練は、模倣学習により実現される。模倣学習の例は、特許文献１、国際公開第２０１９／１５０４５２号公報、国際公開第２０１９／２２５０１１号公報、国際公開第２０２０／００３３７４号公報等に記載されている。
　さらに、報酬Ｒには、状態Ｓの要素によっては所定のペナルティが課される。ペナルティとは、状態Ｓのある要素が基準範囲を超えた場合に、報酬Ｒを減少、又は増加させる補正を行うためのパラメータである。例えば、状態Ｓの要素が血糖値である場合、直近の血糖値が例えば１００　ｍｇ／ｄｌ未満である時は、報酬Ｒを減少させる補正が必要となる。これは、糖尿病治療薬投与による低血糖発作を防ぐ上で必要である。また、逆に直近の血糖値が１５０　ｍｇ／ｄｌを超える場合、報酬Ｒを増加させる補正を行うこともできる。これは、糖尿病治療薬が効かず高血糖となることを防ぐ上で重要である。
　ここで、訓練に使用する各データが由来する患者は、糖尿病治療薬の投与が必要であった患者である限り制限されない。好ましくは、糖尿病治療薬による血糖値のコントロールが良好であった患者である。
　訓練データは、複数名の患者から取得される。複数名の患者から取得した複数の訓練データを訓練データのセットと呼ぶ。
（２）支援モデルの訓練装置
　図３に糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する予測支援モデルの訓練装置（以下、単に「訓練装置」とも呼ぶ）１０のハードウエア構成を示す。
　訓練装置１０は、入力デバイス１１１と、出力デバイス１１２とに接続されていてもよい。
　訓練装置１０において、処理部（ＣＰＵ）１０１と、メモリ１０２と、ＲＯＭ（ｒｅａｄ　ｏｎｌｙ　ｍｅｍｏｒｙ）１０３と、記憶デバイス１０４と、インタフェース１０６とは、バス１０９によって互いにデータ通信可能に接続されている。処理部１０１と、メモリ１０２と、ＲＯＭ１０３は、訓練装置１０の制御部１００として機能する。
　処理部１０１は、訓練装置１０のＣＰＵであり、演算装置ともいう。処理部１０１は、ＧＰＵ、ＭＰＵと協働してもよい。処理部１０１が、記憶デバイス１０４又はＲＯＭ１０３に記憶されているオペレーティングシステム（ＯＳ）１０４１と協働して後述する訓練プログラム１０４２を実行することにより、コンピュータが訓練装置１０として機能する。
　ＲＯＭ１０３は、処理部１０１により実行される訓練プログラム１０４２及びこれに用いるデータを記憶する。ＲＯＭ１０３は、訓練装置１０の起動時に、処理部１０１によって実行されるブートプログラムや訓練装置１０のハードウエアの動作に関連するプログラムや設定を記憶する。
　記憶デバイス１０４は、オペレーティングシステム（ＯＳ）１０４１と、後述する糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する予測支援モデルを訓練するための訓練プログラム１０４２（以下、単に「訓練プログラム１０４２」と呼ぶ）と、モデルデータベース１０４３とを不揮発性に記憶する。モデルデータベース１０４３は、訓練前の人工知能、又は訓練後の支援モデルを格納する。また、モデルデータベース１０４３は、訓練データを格納しうる。
　入力デバイス１１１は、タッチパネル、キーボード、マウス、ペンタブレット、マイク等から構成され、訓練装置１０に文字入力又は音声入力を行う。入力デバイス１１１は、訓練装置１０の外部から接続されても、訓練装置１０と一体となっていてもよい。
　出力デバイス１１２は、例えばディスプレイ、プリンター等で構成される。
　処理部１０１は、訓練装置１０の制御に必要なアプリケーションソフトや各種設定をＲＯＭ１０３又は記憶デバイス１０４からの読み出しにかえて、ネットワークを介して取得してもよい。前記アプリケーションプログラムがネットワーク上のサーバコンピュータの記憶デバイス内に格納されており、このサーバコンピュータに訓練装置１０がアクセスして、訓練プログラム１０４２をダウンロードし、これをＲＯＭ１０３又は記憶デバイス１０４に記憶することも可能である。
　また、ＲＯＭ１０３又は記憶デバイス１０４には、例えば米国マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、オープンソースのＬｉｎｕｘ（登録商標）などのグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。訓練プログラムは、前記オペレーティングシステム上で動作するものとする。すなわち、訓練装置１０は、パーソナルコンピュータ等であり得る。
（３）支援モデル訓練プログラムによる処理
　図４に訓練プログラム１０４２が行う処理の流れを示す。制御部１００が訓練プログラム１０４２を実行することにより、コンピュータが訓練装置１０として機能する。
　制御部１００は、例えばオペレータが入力デバイス１１１から入力した処理開始要求を受け付け、訓練プログラム１０４２を実行し、訓練処理を開始する。
　ステップＳ１１において、制御部１００は、モデルデータベース１０４３より訓練対象の人工知能と訓練データセットを読み出し、訓練データのセットの状態Ｓを入力層に入力し、対応する実際の医師の行動Ａ*を出力層に入力する。
　ステップＳ１２において、制御部１００は、上記（１）で述べた模倣学習を使用して人工知能を訓練し、状態Ｓの各要素に応じて重みＷを調整しながら支援モデルを構築する。構築された支援モデルを、モデルデータベース１０４３に格納する。
　ステップＳ１３において、制御部１００は、構築した支援モデルの精度の検証を行う。検証は、例えば、訓練データセットを２群に分け、一方の群を訓練に使用し、もう一方の群を検証に使用することができる。
　制御部１００は、この検証結果から、さらにＡとＡ*の差分に基づいて重みＷを調整する。
　構築された支援モデルの出力層において、各ノードのそれぞれが、例えば図５（Ａ）に示す糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の各組み合わせに対応している。支援モデルは、入力層に入力される解析データに基づいて、予測対象者に適用した場合に糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の各組み合わせにおいて治療が成功する確率を出力するように構成される。図５（Ｂ）には、支援モデルの出力層の例を示す。出力層の各ノードＵ１、Ｕ２、Ｕ３、・・・Ｕｎには、それぞれ糖尿病治療薬名とその投与量の各組み合わせを示すラベルが付されている。図５（Ｂ）の例では、出力層の各ノードＵ１、Ｕ２、Ｕ３、・・・Ｕｎには、それぞれ、糖尿病治療薬名とその投与量の各組み合わせを示すラベルとして、超速効型０単位、超速効型１単位、超速効型２単位、・・・超速効型ｎ単位が付されている。出力層からは、各ノードから、糖尿病治療薬名とその投与量の各組み合わせにおいて治療が成功する確率が出力される。図５（Ｂ）の例では、○％、●％、■％、及び▲％がそれぞれの確率に相当する。ここでは、確率を百分率で示しているが、確率は、０～１までの範囲で示されてもよい。
２．糖尿病治療薬の投与量の予測支援
　本発明のある実施形態には、予測対象者に対する糖尿病治療薬の投与量を予測することを支援することが含まれる。
（１）概要
　糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法は、コンピュータにより実現される。前記方法は、予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを支援モデルに入力することと、前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬名、及びその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせを示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力することと、を含む。
　予測対象者は、糖尿病治療薬の投与が必要な者、又は糖尿病治療薬を投与する可能性のある者である。言い換えると、糖尿病の治療が必要な者、具体的には糖尿病患者である。糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、或いはその他のタイプの糖尿病であり得る。予測対象者は、糖尿病治療薬の投与の経験がある者であっても、ない者であってもよい。
　解析データは、人工知能により構成される訓練された支援モデルに入力するための個々の臨床データ（解析データの要素とも呼ぶ）のセットを意図する。解析データの要素は、基本的には、訓練データに含まれる状態Ｓの要素と同じである。しかし、一部のデータに欠損があってもよい。解析データの要素は、例えば、患者のボディマスインデックス（ＢＭＩ）、体重、血糖値、糖尿病治療薬の投与実績等である。各要素の説明は、上記状態Ｓの説明をここに援用する。
　解析データは、さらに、体重と、血糖値と、糖尿病治療薬の投与実績、血圧（収縮期血圧、及び拡張期血圧）、血清Ｃペプチド濃度、血中インスリン濃度、尿中Ｃペプチド濃度、１日あたりの摂取カロリー、ヘモグロビンＡ１ｃ濃度、血中グリコアルブミン濃度、及び身長から選択される少なくとも１種の臨床データを含み得る。さらに、解析データの要素は、カルシウムチャネルブロッカー（シルニジピン、ベニジピン、アゼルニジピン、エホニジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、カンデサルタン、フェブキソスタット、メロペネム、ミノキシジル等の薬剤の投与実績から選択される少なくとも１種；及び／又は腹部超音波検査（ＡＵＳ）、ＣＴ検査、消化管内視鏡検査等の絶食を伴う検査の情報を含んでいてもよい。
　解析データに含まれる各要素は、上記１．（１）において説明した状態Ｓの各要素に対応することが好ましい。しかし、例えば、これまで糖尿病治療薬の投与が行われていない予測対象者については、糖尿病治療薬の投与実績がないため、「０」、「なし」、或いは「－（マイナス）」とすることができる。
　支援モデルは、入力された解析データに基づいて、予測対象者に適用した場合に糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の各組み合わせにおいて治療が成功する確率を出力する。
　さらに、支援モデルが出力した確率が高い糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせを、予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルとして出力する。支援モデルから出力される投与量が小数点以下の値を含む場合、予測投与量を示すラベルは、支援モデルから出力された投与量を四捨五入して示すラベルであってもよい。
　ここで、予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルは、支援モデルが出力した確率が最も高い、糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせであることが好ましい。しかし、複数種の糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせを出力してもよい。例えば、支援モデルが出力した確率が最も高い糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせを第１候補とし、支援モデルが出力した確率が次に高い糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせを第２候補として出力してもよい。また、インスリン製剤からの候補と、血糖降下剤からの候補を１つ、又は複数ずつ出力してもよい。
（２）糖尿病治療薬の投与量を予測することを支援する支援装置
　図６に糖尿病治療薬の投与量を予測することを支援する支援装置（以下、単に「支援装置」とも呼ぶ）２０のハードウエア構成を示す。
　支援装置２０は、入力デバイス２１１と、出力デバイス２１２とに接続されていてもよい。
　支援装置２０において、処理部（ＣＰＵ）２０１と、メモリ２０２と、ＲＯＭ（ｒｅａｄ　ｏｎｌｙ　ｍｅｍｏｒｙ）２０３と、記憶デバイス２０４と、インタフェース２０６とは、バス２０９によって互いにデータ通信可能に接続されている。処理部１０１と、メモリ２０２と、ＲＯＭ２０３は、支援装置２０の制御部２００として機能する。
　支援装置２０の各構成は、記憶デバイス２０４の構成を除き、訓練装置１０の対応する構成と同様である。
　記憶デバイス２０４は、オペレーティングシステム（ＯＳ）２０４１と、後述する糖尿病治療薬の投与量を予測することを支援する予測支援プログラム２０４２（以下、単に「支援プログラム２０４２」と呼ぶ）と、モデルデータベース２０４３とを不揮発性に記憶する。モデルデータベース２０４３は、訓練後の支援モデルを格納する。また、モデルデータベース２０４３は、解析データを格納しうる。
（３）支援プログラムによる処理
　図７に支援プログラム２０４２が行う処理の流れを示す。制御部２００が支援プログラム２０４２を実行することにより、コンピュータが支援装置２０として機能する。
　制御部２００は、例えばオペレータが入力デバイス２１１から入力した処理開始要求を受け付け、支援プログラム２０４２を実行し、支援処理を開始する。
　ステップＳ２１において、制御部２００は、モデルデータベース２０４３より支援モデルと解析データを読み出し、解析データを支援モデルの入力層に入力する。
　ステップＳ２２において、制御部２００は、支援モデルの出力層の各ノードから、予測対象者に適用した場合に、糖尿病治療薬名とその糖尿病治療薬の投与量の各組み合わせにおいて治療が成功する確率を出力する。
　ステップＳ２３において、制御部２００は、出力層の各ノードから出力された確率に基づいて、予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力デバイス２１２に出力する。予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルの決定方法は、上記２．（１）において説明したとおりである。制御部２００は各予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを、記憶デバイス２０４に記憶してもよい。
３．支援モデルの再訓練
　本発明のある実施形態は、支援モデルの再訓練に関する。支援モデルの再訓練は、訓練装置１０、又は支援装置２０が行う。
　図８に再訓練プログラムが行う処理の流れを示す。訓練装置１０の制御部１００、又は支援装置２０の制御部２００（以下、「制御部１００，２００」とする。制御部１００，２００は、例えばオペレータが入力デバイス１１１，２１１から入力した処理開始要求を受け付け、再訓練プログラムを実行し、再訓練処理を開始する。
　制御部１００，２００は、ステップＳ３１において、例えばオペレータが入力デバイス１１１，２１１から入力した予測対象者についての糖尿病治療薬の予測投与量と実際の投与量の入力を受け付ける。
　制御部１００，２００は、ステップＳ３２において、糖尿病治療薬の予測投与量と実際の投与量の差が許容範囲内であるかを判定する。例えば、超速効型のインスリン製剤の場合、予測投与量の方が実際の投与量よりも少ない場合であって、その差が２単位以内である場合には、許容範囲内にあると判定することができる。一方、予測投与量の方が実際の投与量よりも多い場合には、例えば差分がない場合を許容範囲内であるとすることができ、差分がある場合には、許容範囲外であると判定することができる。これは治療による低血糖発作を防ぐ上で重要である。また、実際の投与量が１０単位未満の場合、実際の投与量と予測投与量の差が２単位以下の場合は許容範囲内とすることができる。実際の投与量が１０単位以上の場合、実際の投与量と予測投与量の差が２０％以下の場合は許容範囲内とすることができる。
　制御部１００，２００は、ステップＳ３２において、予測投与量と実際の投与量の差分が許容範囲内であると判定した場合（「ＹＥＳ」の場合）、再訓練処理は行わずに処理を終了する。また、ステップＳ３２において、予測投与量と実際の投与量の差分が許容範囲外であると判定した場合（「ＮＯ」の場合）、ステップＳ１１に進み、前記予測対象者の臨床データも含めた訓練データセットを使って、支援モデルの再訓練を行う。
４．プログラムを記憶した記憶媒体
　本発明のある実施形態は、訓練プログラム１０４２、支援プログラム２０４２、及び／又は再訓練プログラムを記憶した、メディアドライブ等のプログラム製品に関する。すなわち、訓練プログラム１０４２、支援プログラム２０４２、及び／又は再訓練プログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等のメディアドライブに格納され得る。また、メディアドライブはサーバ装置等のコンピュータであってもよい。メディアドライブへのプログラムの記録形式は、各装置がプログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記メディアドライブへの記録は、不揮発性であることが好ましい。
５．変形例
　支援装置２０は、予測対象者のボディマスインデックス（BMI）を取得するBMI取得装置と、年齢情報及び性別情報を取得するための属性情報取得装置と、推定糸球体濾過量（eGFR）を取得するためのeGFR取得装置とともに、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援システムを構成してもよい。支援装置２０は、BMI取得装置と、属性情報取得装置と、eGFR取得装置と、通信可能に有線、又は無線により接続される。BMI取得装置と、属性情報取得装置と、eGFR取得装置は、予測対象者について取得したそれぞれの解析データに対応するデータを支援装置２０に送信し、支援装置２０は、送信されたそれぞれのデータを受信し、受信したデータを支援モデルの入力層に入力する。
　ここで、ボディマスインデックス（BMI）を取得するBMI取得装置と、年齢情報及び性別情報を取得するための属性情報取得装置は、例えば予測対象者が自身の体重の値、身長値、年齢情報、性別情報等を入力するためのアプリケーションがインストールされたスマートフォン等の携帯端末であり得る。予測対象者は自身のBMI、年齢情報、性別情報を前記アプリケーションを介して、入力データを支援装置２０に送信することができる。eGFR取得装置は、予測対象者自身の体重の値、身長値、年齢情報、性別情報、血清クレアチニン濃度等の入力を受け付け、eGFRを算出するためのアプリケーションがインストールされたスマートフォン等の携帯端末であり得る。予測対象者は前記アプリケーションを介して、予測対象者のeGFRのデータを支援装置２０に送信することができる。
　支援装置２０は、予測対象者の臨床データを格納した電子カルテシステムとともに、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援システムを構成してもよい。支援装置２０は、電子カルテシステムと通信可能に接続され、支援装置２０は、電子カルテシステムから予測対象者のBMI、年齢情報、性別情報、eGFR等の解析データに対応するデータを取得し、取得したデータを前記解析データとして支援モデルに入力する。
　以下に、実施例を示して本発明の効果について検証する。しかし、本発明は実施例に限定して解釈されるものではない。
１．実施例１
　１０３６名の糖尿患者であって糖尿病治療薬の効果が良好であった患者の臨床データを使って、支援モデルの構築と、支援モデルの精度の検証を行った。訓練データとして８０％の患者のデータを使用し、１０％の患者の臨床データにより支援モデルの検証を行った。また残る１０％の患者の臨床データを解析データとして、糖尿病治療薬の投与量の予測を行った。訓練データセットとして、図２（A）に示すa～hの各群と、図２（B）に記載の臨床データの全てを組み合わせ、８パターンのデータセットを準備した。８セットの訓練データセットを用い、独立した人工知能（ニューラルネットワーク）を訓練し、(a)～(h)までの８つの支援モデルを構築した。それぞれの支援モデルについて、以下の指標で精度を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 　上記（１）～（３）の指標は、値が「０」に近づくほど精度がよいことを示す。
　図９に精度の評価結果を示す。
　いずれの訓練データセットにおいても、精度に大きな差はなく精度も良好であった。
　図１０に、予測が良好であった例の時系列データを示す。一部に実際に投与した超速効型インスリン製剤の単位数と予測投与量の間に２単位を越える差が認められたものの、多くの場合、実際の投与量に予測値が追随しており良好な結果を示した。
　図１１に、実績と予測が一致しないが、血糖値の傾向を見ると、予測投与量も間違いとはいえない例の時系列データを示す。一部において実際の投与量と予測値の間に３単位以上の乖離があるが、乖離が認められた前後の血糖値は、高い値を示していた。このことから、医師は投与の必要はないと判断したものの、インスリンの投与が必要であった可能性もあり、予測値が誤りであるとは言い切れないと考えられた。
２．実施例２
　実施例１において人工知能の訓練に使用した臨床データの中には、欠損データを含む要素も存在していた。このため、臨床上意義があり、どの医療機関であっても取得可能と推定されるデータセット（BMI：ボディマスインデックス；Age：年齢情報；Gender：性別；eGFR:推算糸球体濾過量）を選択し、訓練データセットを作成して支援モデルを構築した。
　図１２（A）に本支援モデルの予測精度を示す。図１２（B）に実施例１において、図２（A）に示すデータセットdを使用して訓練した支援モデルの精度を示す。
　本支援モデルは、図２（A）に示すデータセットdを使用して訓練した支援モデルよりも、Error rateが低下しており、本支援モデルの方が予測精度が高いことが示された。
３．汎化性
　実施例１及び実施例２において使用した訓練データは、東北大学病院において糖尿病の治療を行っている患者から取得したデータである。このため、他の病院で治療している患者についても汎化性が認められるか検討した。東北大学病院の他、東北地方のサイトA、サイトB、サイトCの患者について、医師が決定した実際のインスリン投与単位（「医師決定投与単位」）と支援モデルが出力する予測投与単位を比較した。支援モデルが出力する予測投与単位の値の小数点第１位を四捨五入した値を「AI予測投与単位」とした。
　汎化性は、正解率と平均絶対値誤差（MAE：Mean Absolute Error）により評価した。
　正解率は、医師決定投与単位とAI予測投与単位の差が許容範囲内であった患者の百分率とした。また、実際の投与量が１０単位未満の場合、実際の投与量と予測投与量の差が２単位以下の場合は許容範囲内とした。実際の投与量が１０単位以上の場合、実際の投与量と予測投与量の差が２０％以下の場合は許容範囲内とした。
　MAEは、下式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　図１３（A）は、超速効型（Rapid-acting）インスリンと、持効型（Long-acting）インスリンの予測結果を合わせた予測精度を示す。図１３（B）は、超速効型（Rapid-acting）インスリンと、持効型（Long-acting）インスリンの予測結果のそれぞれの予測精度を示す。いずれも予測精度は良好であった。
　図１４（A）に超速効型（朝投与）インスリンの予測結果の精度比較結果を、図１４（B）に超速効型（昼投与）インスリンの予測結果の精度比較結果を、図１４（C）に超速効型（夕方投与）インスリンの予測結果の精度比較結果を、図１４（D）に持効型インスリンの予測結果の精度比較結果を示す。サイトは、東北大学病院と、図１３と同じサイトA、サイトB、サイトCとした。いずれも予測精度は良好であった。
　以上の結果から、本発明の支援モデルは汎化性も高いことが示された。
２０　支援装置
２００　制御部 

Claims (6)

  1. 　コンピュータにより、糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する方法であって、
    　予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデルに入力することと、
    　前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬名、及びその糖尿病治療薬の投与量の組み合わせに示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力することと、
    を含み、糖尿病治療薬はインスリン製剤、及び血糖降下剤から選択される少なくとも１つを含む、前記方法。
  2. 　前記性別情報は年代の情報として入力され、及び／又は前記性別情報は男性であるか、女性であるかの情報をそれぞれ独立した要素として人工知能に入力される、請求項１に記載の方法。
  3. 　糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援装置であって、
    　　前記支援装置は、制御部を備え、
    　　　前記制御部は、
    　　　　予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデルに入力し、
    　　　　前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬の投与量を示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力し、糖尿病治療薬はインスリン製剤、及び血糖降下剤から選択される少なくとも１つを含む、
    支援装置。
  4. 　糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援システムであって、
    　　前記予測システムは、請求項３に記載の支援装置と、ボディマスインデックス（BMI）を取得するBMI取得装置と、年齢情報及び性別情報を取得するための属性情報取得装置と、推定糸球体濾過量（eGFR）を取得するためのeGFR取得装置とを備え、
    　　　前記BMI取得装置と、前記属性情報取得装置と、前記eGFR取得装置は、前記予測対象者について取得したそれぞれの解析データに対応するデータを前記支援装置に送信し、前記支援装置は、送信されたそれぞれのデータを受信し、受信したデータを支援モデルに入力する、
    予測支援システム。
  5. 　糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援システムであって、
    　　前記予測システムは、請求項３に記載の支援装置と、前記予測対象者の臨床データを格納した電子カルテシステムを備え、
    　　　前記支援装置は、前記電子カルテシステムからそれぞれの前記解析データに対応する臨床データを取得し、取得した臨床データのセットを前記解析データとして支援モデルに入力する、
    予測支援システム。
  6. 　コンピュータに実行させた時に、コンピュータに、
    　予測対象者の、ボディマスインデックス（BMI）と、年齢情報と、性別情報と、推定糸球体濾過量（eGFR）とを含む解析データを人工知能により構成される支援モデル入力するステップと、
    　前記支援モデルから出力される糖尿病治療薬の投与量を示すラベルに紐付けられた確率に基づいて、前記予測対象者の糖尿病治療薬の予測投与量を示すラベルを出力するステップと、
    を実行させ、
    　糖尿病治療薬はインスリン製剤、及び血糖降下剤から選択される少なくとも１つを含む、
    糖尿病治療薬の投与量の予測を支援する支援プログラム。 
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