WO2023228971A1 - ＩｇＡ腎症予防治療薬 - Google Patents
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- a CNM-positive Streptococcus mutans vaccine or a CNM-positive Streptococcus mutans disinfectant for preventing and treating IgA nephropathy [12] A CNM-positive Streptococcus mutans vaccine or a CNM-positive Streptococcus mutans disinfectant for preventing and treating IgA nephropathy. [13] A method for preventing and treating IgA nephropathy, which comprises administering a drug that targets anti- ⁇ 2 spectrin IgA antibody-induced tonsil resident bacteria. [14] A method for preventing and treating IgA nephropathy, which comprises administering an anti- ⁇ 2 spectrin IgA antibody-induced tonsil resident bacteria vaccine or an anti- ⁇ 2 spectrin IgA antibody-induced tonsil resident bacteria disinfectant. [15] A method for preventing and treating IgA nephropathy, which comprises administering a CNM-positive Streptococcus mutans vaccine or a CNM-
- Bacteria resident in human tonsils include obligate anaerobic bacteria resident in human tonsils.
- the bacteria are sensitive to ampicillin, vancomycin, neomycin, and metronidazole, which were used in the examples below.
- CNM-positive Streptococcus mutans (Strep. mutans) is particularly preferred.
- the present inventor has discovered that CNM-positive Strep. There is a portion that matches the structure of collagen binding protein (CNM) possessed by mutans and that of ⁇ 2 spectrin, and CNM-positive Strep. We found that the immune response against S. mutans induces anti- ⁇ 2 spectrin IgA antibodies through a molecular mimicry mechanism.
- CCM collagen binding protein
- the IgA nephropathy prophylactic and therapeutic agent of the present invention may be the above-mentioned disinfectant or vaccine alone, it is preferably in the form of a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier as necessary.
- a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier as necessary.
- examples of such forms include oral preparations, injection preparations, and suppositories.
- Each of these dosage forms can be manufactured by conventional formulation methods known to those skilled in the art.
- Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, and the like.
- Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, polyethylene glycol, and the like.
- Examples of the coloring agent include titanium oxide and iron oxide.
- Examples of flavoring and flavoring agents include white sugar, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
- the amount of the active ingredient to be incorporated into each of the above dosage unit forms varies depending on the symptoms of the patient to whom it is applied or the dosage form, but generally per dosage unit form, for oral preparations, approximately The amount is about 0.5 to 500 mg, and about 0.01 to 300 mg for injections.
- the daily dosage of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, gender, etc., and cannot be determined unconditionally, but it is usually about 1 to 1000 mg per day for an adult (weight 60 kg). It is preferably 3 to 900 mg, and preferably administered once a day or divided into about 2 to 3 times a day.
- Example 1 Mouse gddY mice were established by selective breeding of 20 or more generations of early-onset ddY mice. (2) Human subjects Serum and tonsil tissue from patients with IgA nephropathy, as well as tonsil tissue from patients with chronic tonsillitis, were obtained at Juntendo University Hospital with informed consent and approval from the Research Ethics Review Committee of Juntendo University Hospital. . (3) Antibiotic administration experiment Ampicillin (1 g/mL), vancomycin (500 mg/L), neomycin (1 g/L), and metronidazole (1 g/L) were mixed in mouse drinking water and administered to 4-week-old gddY mice. It was administered for 4 weeks.
- Tonsil specimens from patients with IgA nephropathy and chronic tonsillitis were crushed with 0.5 mg/mL collagenase D (Roche) and then gradient centrifugation using Percoll. Tonsil mononuclear cells were isolated by. Thereafter, the cells were cultured for 14 days in RPMI-1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin, and 100 ⁇ g/mL streptomycin (GIBCO).
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Abstract
ＩｇＡ腎症の根治治療に繋がる新たな予防治療薬を提供すること。 抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症予防治療薬。
Description
本発明は、ＩｇＡ腎症予防治療薬に関する。
ＩｇＡ腎症は、腎糸球体メサンギウム領域へのＩｇＡ沈着をもって定義される、世界で最も罹患率の高い原発性糸球体腎炎である。血尿と蛋白尿を伴う緩徐な腎機能障害の進行を呈することが多いが、未治療の場合約４割が末期腎不全に移行する予後不良の疾患である。
これまでに、ＩｇＡ腎症患者の腎糸球体に沈着するＩｇＡは、そのヒンジ部Ｏ結合型糖鎖にガラクトースが欠損したＩｇＡ１（ｇａｌａｃｔｏｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ＩｇＡ１：Ｇｄ－ＩｇＡ１）であることが明らかにされている。事実、Ｇｄ－ＩｇＡ１は、ＩｇＡ腎症患者の血清でも増加していることから、腎炎惹起の１ｓｔ ｈｉｔとしてのＧｄ－ＩｇＡ１産生制御を目指し、これまで多くの基礎・臨床研究が行われてきた。しかしながら本発明者らが開発したＧｄ－ＩｇＡ１に対するモノクローナル抗体（ＫＭ５５；非特許文献１、２）の世界的な普及に伴い、健常者血清にも、Ｇｄ－ＩｇＡ１が存在（ときに増加）することも判明した。すなわち、血清Ｇｄ－ＩｇＡ１の増加のみでは腎炎の発症・進展を十分説明できず、伏在する新規病態が示唆された。つまり、Ｇｄ－ＩｇＡ１自体にさらなる質的変化が起こることが、病態の進展および慢性化の必要条件であると考えられた。
Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ３０：１３１５－２１
Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ９３：７００－５
ＩｇＡ腎症は、その発見から５０年あまりが経過する現在でも詳細な病因・病態が不明であることから、病態に基づく根治治療法が確立されていない。そのため、本症を原因とする末期腎不全患者があとをたたない。したがって、本疾患による透析移行化阻止には、根治治療に繋がる病態を解明することが必須であり、急務である。
従って、本発明の課題は、ＩｇＡ腎症の根治治療に繋がる新たな予防治療薬を提供することにある。
従って、本発明の課題は、ＩｇＡ腎症の根治治療に繋がる新たな予防治療薬を提供することにある。
そこで本発明者らは、Ｇｄ－ＩｇＡ１の質的変化に関して検証した結果、ＩｇＡ腎症モデルマウス（ｇｄｄＹマウス）及びＩｇＡ腎症患者の血清に、メサンギウム細胞に存在する特定の蛋白を認識するＩｇＡ型の自己抗体が存在することを見出した。マウス血清を用いた質量解析により、主な自己抗原がβ２スペクトリンであることを同定したが、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、ＩｇＡ腎症患者血清にも高頻度に存在することが明らかになった。さらには、ｇｄｄＹマウスの腎尿細管間質に、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体産生形質細胞を含むＩｇＡ陽性形質細胞が多数浸潤していること、このようなＩｇＡ陽性形質細胞はＩｇＡ腎症患者の腎尿細管間質にも存在することを証明した。β２スペクトリンは、本来細胞質にユビキタスに発現する細胞骨格形成蛋白であるが、本発明者らは、糸球体構成細胞のフローサイトメトリー解析とｉｎ ｖｉｖｏでの抗β２スペクトリン抗体の打ち込み実験により、β２スペクトリンが、腎メサンギウム細胞においてのみ細胞表面に発現していることを見出した。これらのことから、メサンギウム細胞表面に発現するβ２スペクトリンが標的自己抗原となり、本症におけるＩｇＡ分子のメサンギウム領域への選択的沈着を生じさせていることを見出し、ＩｇＡ腎症が組織特異的な自己抗体をもつという点で自己免疫疾患であるといえることを見出した。
本症では腎糸球体メサンギウム領域にＩｇＡ抗体が沈着することは、病態の１ｓｔ ｈｉｔを形成すると考えられていることから、腎メサンギウム領域に選択的に沈着する抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、病原性をもつといえる。この自己抗体の誘導機序を解明すべく研究した結果、ｇｄｄＹの血清にはｇｄｄＹの口腔内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されるものの、腸内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されないことを見出した。ｇｄｄＹの血清中にはβ２スペクトリンＩｇＡ抗体が検出されることから、この自己抗体はｇｄｄＹの腸管粘膜ではなく、上気道粘膜で誘導されることが示唆された。また、ｇｄｄＹマウスに抗生剤を投与したところ、血清中の自己抗体が消失し、尿蛋白が改善したことから、この自己抗体を誘導する細菌を消失させることが、ＩｇＡ腎症の治療になることが考えられた。
そこで、β２スペクトリンを認識する抗体が、ｇｄｄＹの口腔内粘膜に存在する細菌に結合するかを検証した結果、ｇｄｄＹの口腔内細菌の一部が、このモノクローナル抗体によって認識されることが明らかになり、ｇｄｄＹ口腔内の特定細菌とβ２スペクトリンには免疫交差が生じていることが明らかになり、つまりは、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、ｇｄｄＹマウスの口腔内のある種の常在細菌により分子模倣の機序を通して産生されることが判明した。
また、ＩｇＡ腎症患者の血清β２スペクトリンＩｇＡ抗体陽性患者の扁桃リンパ球の培養上清には抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体が含まれることを見出し、ヒトＩｇＡ腎症では、扁桃が自己抗体産生の責任粘膜であり、その機序として扁桃常在細菌が抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導・産生していることが判明し、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症ワクチン又は当該細菌の除菌剤を用いれば、ＩｇＡ腎症の根治予防治療ができることを見出した。
そこで、この口腔内の常在細菌を特定すべくさらに検討したところ、β２スペクトリン認識リコンビナント抗体が認識する口腔内細菌がＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属であることを見出した。このことから、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属がβ２スペクトリン認識リコンビナント抗体を誘導する責任細菌群であることが明らかになった。さらに、ＩｇＡ腎症患者口腔内および扁桃に頻度高く検出されるコラーゲン結合タンパク（ＣＮＭ）陽性のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ（Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓ）のＣＮＭ構造の特定のアミノ酸立体構造とβ２スペクトリンの立体構造の一部が極めて類似することを見いだした。
この結果から、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌のひとつが、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓであることが明らかとなった。つまりは、同菌に対する免疫応答が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導することを見出した。
本症では腎糸球体メサンギウム領域にＩｇＡ抗体が沈着することは、病態の１ｓｔ ｈｉｔを形成すると考えられていることから、腎メサンギウム領域に選択的に沈着する抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、病原性をもつといえる。この自己抗体の誘導機序を解明すべく研究した結果、ｇｄｄＹの血清にはｇｄｄＹの口腔内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されるものの、腸内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されないことを見出した。ｇｄｄＹの血清中にはβ２スペクトリンＩｇＡ抗体が検出されることから、この自己抗体はｇｄｄＹの腸管粘膜ではなく、上気道粘膜で誘導されることが示唆された。また、ｇｄｄＹマウスに抗生剤を投与したところ、血清中の自己抗体が消失し、尿蛋白が改善したことから、この自己抗体を誘導する細菌を消失させることが、ＩｇＡ腎症の治療になることが考えられた。
そこで、β２スペクトリンを認識する抗体が、ｇｄｄＹの口腔内粘膜に存在する細菌に結合するかを検証した結果、ｇｄｄＹの口腔内細菌の一部が、このモノクローナル抗体によって認識されることが明らかになり、ｇｄｄＹ口腔内の特定細菌とβ２スペクトリンには免疫交差が生じていることが明らかになり、つまりは、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、ｇｄｄＹマウスの口腔内のある種の常在細菌により分子模倣の機序を通して産生されることが判明した。
また、ＩｇＡ腎症患者の血清β２スペクトリンＩｇＡ抗体陽性患者の扁桃リンパ球の培養上清には抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体が含まれることを見出し、ヒトＩｇＡ腎症では、扁桃が自己抗体産生の責任粘膜であり、その機序として扁桃常在細菌が抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導・産生していることが判明し、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症ワクチン又は当該細菌の除菌剤を用いれば、ＩｇＡ腎症の根治予防治療ができることを見出した。
そこで、この口腔内の常在細菌を特定すべくさらに検討したところ、β２スペクトリン認識リコンビナント抗体が認識する口腔内細菌がＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属であることを見出した。このことから、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属がβ２スペクトリン認識リコンビナント抗体を誘導する責任細菌群であることが明らかになった。さらに、ＩｇＡ腎症患者口腔内および扁桃に頻度高く検出されるコラーゲン結合タンパク（ＣＮＭ）陽性のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ（Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓ）のＣＮＭ構造の特定のアミノ酸立体構造とβ２スペクトリンの立体構造の一部が極めて類似することを見いだした。
この結果から、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌のひとつが、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓであることが明らかとなった。つまりは、同菌に対する免疫応答が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導することを見出した。
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［１５］を提供するものである。
［１］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症予防治療薬。
［２］前記ＩｇＡ腎症予防治療薬が、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤である［１］記載の予防治療薬。
［３］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓである［１］又は［２］の予防治療薬。
［４］前記ＩｇＡ腎症予防治療薬が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤である［２］又は［３］の予防治療薬。
［５］前記ワクチンが、弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、ＶＬＰワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、ＤＮＡワクチン及びウイルスベクターワクチンから選ばれるワクチンである［３］又は［４］記載の予防治療薬。
［６］ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓに対する抗菌剤又はバクテリオファージである［３］又は［４］の予防治療薬。
［７］ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤の使用。
［８］ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤の使用。
［９］ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤の使用。
［１０］ＩｇＡ腎症を予防治療するための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤。
［１１］ＩｇＡ腎症を予防治療するための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤。
［１２］ＩｇＡ腎症を予防治療するための、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤。
［１３］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
［１４］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
［１５］ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
［１］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症予防治療薬。
［２］前記ＩｇＡ腎症予防治療薬が、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤である［１］記載の予防治療薬。
［３］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓである［１］又は［２］の予防治療薬。
［４］前記ＩｇＡ腎症予防治療薬が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤である［２］又は［３］の予防治療薬。
［５］前記ワクチンが、弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、ＶＬＰワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、ＤＮＡワクチン及びウイルスベクターワクチンから選ばれるワクチンである［３］又は［４］記載の予防治療薬。
［６］ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓに対する抗菌剤又はバクテリオファージである［３］又は［４］の予防治療薬。
［７］ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤の使用。
［８］ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤の使用。
［９］ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤の使用。
［１０］ＩｇＡ腎症を予防治療するための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤。
［１１］ＩｇＡ腎症を予防治療するための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤。
［１２］ＩｇＡ腎症を予防治療するための、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤。
［１３］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
［１４］抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
［１５］ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
本発明の予防治療薬を用いれば、扁桃における抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体の誘導が予防又は抑制でき、結果として抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体の腎糸球体メサンギウム領域への沈着が予防又は抑制できるため、ＩｇＡ腎症の根治予防治療が可能になる。
本発明の一態様は、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症予防治療薬である。
ここで、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌とは、ヒト扁桃常在細菌であって、当該扁桃形質細胞において抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導する細菌である。
ここで、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌とは、ヒト扁桃常在細菌であって、当該扁桃形質細胞において抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導する細菌である。
扁桃には、口蓋扁桃、舌扁桃、咽頭扁桃及び耳管扁桃から選ばれる１種以上の扁桃が含まれる。
ヒト扁桃常在細菌としては、ヒト扁桃に常在する偏性嫌気性細菌が挙げられる。例えば、後記実施例で使用した、アンピシリン、バンコマイシン、ネオマイシン及びメトロニダゾールに感受性の細菌である。このうち、特にＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ（Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓ）が好ましい。
本発明者は、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが有するコラーゲン結合タンパク（ＣＮＭ）の構造とβ２スペクトリンの構造との間に一致する部分が存在し、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓに対する免疫応答が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導することを見出した。
すなわち、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性細菌であり、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが本発明予防治療薬の標的であるのが特に好ましい。
本発明者は、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが有するコラーゲン結合タンパク（ＣＮＭ）の構造とβ２スペクトリンの構造との間に一致する部分が存在し、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓに対する免疫応答が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導することを見出した。
すなわち、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性細菌であり、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが本発明予防治療薬の標的であるのが特に好ましい。
ＩｇＡ腎症予防治療薬としては、ワクチン、及び前記ヒト扁桃常在菌の除菌剤などが挙げられ、特にＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓワクチン、及びＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓの除菌剤が好ましい。
ワクチンとしては、弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、ＶＬＰワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、ＤＮＡワクチン及びウイルスベクターワクチンから選ばれるワクチンが挙げられる。
ここで、弱毒化ワクチンは、前記抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌、好ましくはＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓの中から、毒性の弱いもの又は弱毒化したものが使用される。不活化ワクチンは、前記抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌、好ましくはＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓをホルマリン処理などにより不活化したワクチンが使用される。ＶＬＰワクチン及び組み換えタンパク質ワクチンは、細菌の表面にある特定のタンパク質、好ましくはＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓのコラーゲン結合タンパクを人工的に合成又は組み換えにより製造したワクチンが使用される。ｍＲＮＡワクチン及びＤＮＡワクチンは、細菌の表面にある特定のタンパク質、好ましくはＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓのコラーゲン結合タンパクをコードするｍＲＮＡ又はＤＮＡが使用される。ウイルスベクターワクチンは、細菌の表面にある特定のタンパク質、好ましくはＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓのコラーゲン結合タンパクをコードする遺伝子を、無害なウイルスに組み込んで得られるベクターを使用することができる。
ワクチンとしては、弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、ＶＬＰワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、ＤＮＡワクチン及びウイルスベクターワクチンから選ばれるワクチンが挙げられる。
ここで、弱毒化ワクチンは、前記抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌、好ましくはＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓの中から、毒性の弱いもの又は弱毒化したものが使用される。不活化ワクチンは、前記抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌、好ましくはＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓをホルマリン処理などにより不活化したワクチンが使用される。ＶＬＰワクチン及び組み換えタンパク質ワクチンは、細菌の表面にある特定のタンパク質、好ましくはＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓのコラーゲン結合タンパクを人工的に合成又は組み換えにより製造したワクチンが使用される。ｍＲＮＡワクチン及びＤＮＡワクチンは、細菌の表面にある特定のタンパク質、好ましくはＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓのコラーゲン結合タンパクをコードするｍＲＮＡ又はＤＮＡが使用される。ウイルスベクターワクチンは、細菌の表面にある特定のタンパク質、好ましくはＳｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓのコラーゲン結合タンパクをコードする遺伝子を、無害なウイルスに組み込んで得られるベクターを使用することができる。
また、前記扁桃常在菌の除菌剤としては、、前記扁桃常在菌の抗菌剤、及びバクテリオファージが挙げられ、好ましくはＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓの除菌剤、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓの抗菌剤、バクテリオファージが挙げられる。
ここで、前記の抗菌剤としては、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓに対して抗菌作用を有する抗菌剤が挙げられる。そのような抗菌剤としては、アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリンなどのペニシリン系抗生物質；イミペネム＋シラスタチン、パニペネム＋ベタミプロン、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、テビペネムなどのカルバペネム系抗生物質；セファゾリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフメタゾール、セファクロル、セファレキシン、セフジニル、セフポドキシム、セフチブテン、セフカペン、セフジトレンなどのセフェム系抗生物質；アズトレオナムなどのモノバクタム系抗生物質；クラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリンなどのβラクタマーゼ阻害剤；ホスホマイシン；ホスホマイシン；バンコマイシン、テイコプラニンなどのグリコペプチド系抗生物質；コリスチン、ポリミキシンＢなどのポリペプチド系抗生物質；ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、イセパマイシン、エンビオマイシン、アルベカシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシンなどのマクロライド系抗生物質；テトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイリンなどのテトラサイクリン系抗生物質；ナリジクス酸、ピペミド酸などのキノロン系抗菌剤；シプロフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、トスフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ノルフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ラスクフロキサシン、ロメフロキサシンなどのニューキノロン系抗菌剤；クロラムフェニコール；リンコマイシンなどが挙げられる。
ここで、前記の抗菌剤としては、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓに対して抗菌作用を有する抗菌剤が挙げられる。そのような抗菌剤としては、アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリンなどのペニシリン系抗生物質；イミペネム＋シラスタチン、パニペネム＋ベタミプロン、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、テビペネムなどのカルバペネム系抗生物質；セファゾリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフメタゾール、セファクロル、セファレキシン、セフジニル、セフポドキシム、セフチブテン、セフカペン、セフジトレンなどのセフェム系抗生物質；アズトレオナムなどのモノバクタム系抗生物質；クラブラン酸＋アモキシシリン、スルバクタム＋アンピシリン、タゾバクタム＋ピペラシリンなどのβラクタマーゼ阻害剤；ホスホマイシン；ホスホマイシン；バンコマイシン、テイコプラニンなどのグリコペプチド系抗生物質；コリスチン、ポリミキシンＢなどのポリペプチド系抗生物質；ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、イセパマイシン、エンビオマイシン、アルベカシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシンなどのマクロライド系抗生物質；テトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイリンなどのテトラサイクリン系抗生物質；ナリジクス酸、ピペミド酸などのキノロン系抗菌剤；シプロフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、トスフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ノルフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ラスクフロキサシン、ロメフロキサシンなどのニューキノロン系抗菌剤；クロラムフェニコール；リンコマイシンなどが挙げられる。
本発明のワクチンは、扁桃におけるβ２スペクトリンＩｇＡ抗体の誘導を防止する。従って、本発明のワクチンは、ＩｇＡ腎症の予防治療薬として有用である。前記扁桃常在菌に対する抗菌剤、バクテリオファージを用いた前記扁桃常在細菌の除菌剤もＩｇＡ腎症の予防治療薬として有用である。
本発明のＩｇＡ腎症予防治療薬は、前記の除菌剤又はワクチン単独でもよいが、必要に応じて薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物の形態とするのが好ましい。該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、前記有効成分に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、前記有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、前記有効成分にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
前記の各投与単位形態中に配合されるべき前記有効成分の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．５～５００ｍｇ、注射剤では約０．０１～３００ｍｇ程度である。
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重６０ｋｇ）１日あたり約１～１０００ｍｇ程度であり、３～９００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重６０ｋｇ）１日あたり約１～１０００ｍｇ程度であり、３～９００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１
（材料及び方法）
（１）マウス ｇｄｄＹマウスは、２０世代以上の早期発症ｄｄＹマウスの選択的交配により樹立した。
（２）ヒト被験者
順天堂大学医学部附属病院の研究倫理審査委員会のインフォームドコンセント及び承認を得て、ＩｇＡ腎症の血清及び扁桃組織、又慢性扁桃炎患者の扁桃組織を順天堂大学病院で入手した。
（３）抗生剤投与実験
アンピシリン（１ｇ／ｍＬ）、バンコマイシン（５００ｍｇ／Ｌ）、ネオマイシン（１ｇ／Ｌ）、メトロニダゾール（１ｇ／Ｌ）をマウス飲用水に混和し、４週齢のｇｄｄＹマウスに計４週間投与した。
（材料及び方法）
（１）マウス ｇｄｄＹマウスは、２０世代以上の早期発症ｄｄＹマウスの選択的交配により樹立した。
（２）ヒト被験者
順天堂大学医学部附属病院の研究倫理審査委員会のインフォームドコンセント及び承認を得て、ＩｇＡ腎症の血清及び扁桃組織、又慢性扁桃炎患者の扁桃組織を順天堂大学病院で入手した。
（３）抗生剤投与実験
アンピシリン（１ｇ／ｍＬ）、バンコマイシン（５００ｍｇ／Ｌ）、ネオマイシン（１ｇ／Ｌ）、メトロニダゾール（１ｇ／Ｌ）をマウス飲用水に混和し、４週齢のｇｄｄＹマウスに計４週間投与した。
（４）マウス単核細胞単離およびフローサイトメトリー
還流した腎を２－３ｍｍ片に切断し、０．６ｍｇ／ｍＬのｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅＤ（ロシュ社）及び１００ｕｇ／ｍＬ ＤＮａｓｅ（ロシュ社）で粉砕後、Ｐｅｒｃｏｌｌを用いた勾配遠心分離法により腎臓の単核細胞を単離した。２．４Ｇ２（クローン名）を用いて、ブロッキング後、単細胞懸濁液を以下の試薬で染色した。
ＢＤバイオサイエンス：Ｂ２２０（ＡＰＣ－Ｃｙ７）、ＣＤ１３８（ＰＥ）、ＩｇＡ（ビオチン）及びストレプトアビジン（ＢＶ４２１）。
染色後、ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いて解析した。データはＦｌｏｗ Ｊｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を用いて解析した。
（５）バクテリアフローサイトメトリー
８週齢のｇｄｄＹマウスの口腔内をスワブで擦り、ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ培地で２４時間３７℃嫌気性下で細菌を培養した。多数のコロニーが得られたが、各培地より５０－１００コロニーをまとめて採取し、１サンプルあたり培養細菌を２×１０6個に揃えた。１００００ｇで遠心し、細菌をｐｅｌｌｅｔとし、これに対し、β２スペクトリン認識モノクローナル抗体及びハプテン４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニルアセチル（ＮＰ）を認識するモノクローナル抗体をコントロール抗体として、１μｇ／ｍＬの濃度で１８時間反応させた。その後１％ＢＳＡ ＰＢＳでｗａｓｈ後、ａｎｔｉ ｈｕｍａｎ－Ａｌｅｘａ６４７（ジャクソン）を５００倍で３０分間反応させた。ｗａｓｈ後１００００倍希釈したＳＹＢＲTM Ｇｒｅｅｎ１００ｕｌで懸濁しフローサイトメトリーを行った。染色後、ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いて解析した。データはＦｌｏｗ Ｊｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を用いて解析した。
還流した腎を２－３ｍｍ片に切断し、０．６ｍｇ／ｍＬのｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅＤ（ロシュ社）及び１００ｕｇ／ｍＬ ＤＮａｓｅ（ロシュ社）で粉砕後、Ｐｅｒｃｏｌｌを用いた勾配遠心分離法により腎臓の単核細胞を単離した。２．４Ｇ２（クローン名）を用いて、ブロッキング後、単細胞懸濁液を以下の試薬で染色した。
ＢＤバイオサイエンス：Ｂ２２０（ＡＰＣ－Ｃｙ７）、ＣＤ１３８（ＰＥ）、ＩｇＡ（ビオチン）及びストレプトアビジン（ＢＶ４２１）。
染色後、ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いて解析した。データはＦｌｏｗ Ｊｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を用いて解析した。
（５）バクテリアフローサイトメトリー
８週齢のｇｄｄＹマウスの口腔内をスワブで擦り、ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ培地で２４時間３７℃嫌気性下で細菌を培養した。多数のコロニーが得られたが、各培地より５０－１００コロニーをまとめて採取し、１サンプルあたり培養細菌を２×１０6個に揃えた。１００００ｇで遠心し、細菌をｐｅｌｌｅｔとし、これに対し、β２スペクトリン認識モノクローナル抗体及びハプテン４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニルアセチル（ＮＰ）を認識するモノクローナル抗体をコントロール抗体として、１μｇ／ｍＬの濃度で１８時間反応させた。その後１％ＢＳＡ ＰＢＳでｗａｓｈ後、ａｎｔｉ ｈｕｍａｎ－Ａｌｅｘａ６４７（ジャクソン）を５００倍で３０分間反応させた。ｗａｓｈ後１００００倍希釈したＳＹＢＲTM Ｇｒｅｅｎ１００ｕｌで懸濁しフローサイトメトリーを行った。染色後、ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いて解析した。データはＦｌｏｗ Ｊｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を用いて解析した。
（６）ＥＬＩＳＡアッセイ
リコンビナントヒトβ２スペクトリンを４０μｇ／ｍＬで ｐｌａｔｅに固相化した（４℃、１６時間）。３％ウシ血清アルブミン／０．０５％－Ｔｗｅｅｎ２０リン酸緩衝生理食塩水でＢｌｏｃｋｉｎｇを行い（１時間）、５０倍希釈した血清を２時間反応させた。扁桃培養上清は、各培養上清中に含まれるＩｇＡ濃度を７μｇ／ｍＬに統一し、２時間反応させた。ＨＲＰ標識ヤギ抗ヒトＩｇＡ抗体を用いて１時間反応させ、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジンを用いて発色を行った。
リコンビナントヒトβ２スペクトリンを４０μｇ／ｍＬで ｐｌａｔｅに固相化した（４℃、１６時間）。３％ウシ血清アルブミン／０．０５％－Ｔｗｅｅｎ２０リン酸緩衝生理食塩水でＢｌｏｃｋｉｎｇを行い（１時間）、５０倍希釈した血清を２時間反応させた。扁桃培養上清は、各培養上清中に含まれるＩｇＡ濃度を７μｇ／ｍＬに統一し、２時間反応させた。ＨＲＰ標識ヤギ抗ヒトＩｇＡ抗体を用いて１時間反応させ、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジンを用いて発色を行った。
（７）ヒト扁桃単核細胞単離、培養法
ＩｇＡ腎症患者および慢性扁桃炎患者の扁桃検体を０．５ｍｇ／ｍＬのｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅＤ（ロシュ社）及で粉砕後、Ｐｅｒｃｏｌｌを用いた勾配遠心分離法により扁桃の単核細胞を単離した。その後１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地中で、１４日間培養した。
ＩｇＡ腎症患者および慢性扁桃炎患者の扁桃検体を０．５ｍｇ／ｍＬのｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅＤ（ロシュ社）及で粉砕後、Ｐｅｒｃｏｌｌを用いた勾配遠心分離法により扁桃の単核細胞を単離した。その後１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地中で、１４日間培養した。
（結果）
（１）自己抗体産生ＩｇＡ形質細胞は細菌により誘導される。
前述のようにｇｄｄＹマウスの腎尿細管間質には、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を産生するＩｇＡ陽性形質が浸潤している。そこで、ｇｄｄＹマウスに対して抗生剤を投与し、腎に浸潤する自己抗体産生ＩｇＡ形質細胞が消失するかを検証した。
４週齢のｇｄｄＹマウスに、アンピシリン、バンコマイシン、ネオマイシン、メトロニタゾールを飲用水に混和し投与した。抗生剤治療開始４週間後に、マウスを安楽死させ、腎尿細管間質に浸潤する単核細胞を単離し、ＩｇＡ陽性形質細胞の割合をフローサイトメトリーにて解析した。その結果、抗生剤投与群で、ＩｇＡ陽性形質細胞が消失した（図１、２）。このことから、自己抗体産生ＩｇＡ形質細胞はｇｄｄＹに存在する特定の細菌により誘導される可能性が考えられた。
（１）自己抗体産生ＩｇＡ形質細胞は細菌により誘導される。
前述のようにｇｄｄＹマウスの腎尿細管間質には、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を産生するＩｇＡ陽性形質が浸潤している。そこで、ｇｄｄＹマウスに対して抗生剤を投与し、腎に浸潤する自己抗体産生ＩｇＡ形質細胞が消失するかを検証した。
４週齢のｇｄｄＹマウスに、アンピシリン、バンコマイシン、ネオマイシン、メトロニタゾールを飲用水に混和し投与した。抗生剤治療開始４週間後に、マウスを安楽死させ、腎尿細管間質に浸潤する単核細胞を単離し、ＩｇＡ陽性形質細胞の割合をフローサイトメトリーにて解析した。その結果、抗生剤投与群で、ＩｇＡ陽性形質細胞が消失した（図１、２）。このことから、自己抗体産生ＩｇＡ形質細胞はｇｄｄＹに存在する特定の細菌により誘導される可能性が考えられた。
（２）常在細菌除去は、自己抗体産生と尿蛋白を抑制する。
２週齢のｇｄｄＹマウスにアンピシリン、バンコマイシン、ネオマイシン、メトロニタゾールを飲用水に混和し投与し、２週間後の血清中自己抗体と尿蛋白量を評価した。自己抗体の評価は、マウスメサンギウム細胞蛋白を抽出し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにて蛋白を分離した後、１次抗体にマウスの血清、２次抗体に抗マウスＩｇＡ抗体を用いてウエスタンブロットをすることにより、行った。
血清ＩｇＡのメサンギウム細胞タンパクへの結合が抗生剤の投与により阻害され（図３）、尿蛋白（アルブミン尿）が顕著に改善した（図４）。すなわち、細菌により誘導されたＩｇＡ自己抗体が病原性を持つ可能性が示唆され、自己抗体を誘導する細菌を消失させることが、ＩｇＡ腎症の治療になることが考えられた。
２週齢のｇｄｄＹマウスにアンピシリン、バンコマイシン、ネオマイシン、メトロニタゾールを飲用水に混和し投与し、２週間後の血清中自己抗体と尿蛋白量を評価した。自己抗体の評価は、マウスメサンギウム細胞蛋白を抽出し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにて蛋白を分離した後、１次抗体にマウスの血清、２次抗体に抗マウスＩｇＡ抗体を用いてウエスタンブロットをすることにより、行った。
血清ＩｇＡのメサンギウム細胞タンパクへの結合が抗生剤の投与により阻害され（図３）、尿蛋白（アルブミン尿）が顕著に改善した（図４）。すなわち、細菌により誘導されたＩｇＡ自己抗体が病原性を持つ可能性が示唆され、自己抗体を誘導する細菌を消失させることが、ＩｇＡ腎症の治療になることが考えられた。
（３）β２スペクトリンとｇｄｄＹ口腔内細菌の免疫交差
特定の細菌やウイルスと自己抗原に共通される類似構造に対する抗体によって発症する自己免疫疾患の機序は分子模倣機序と呼ばれる。本発明者は、前述の結果からｇｄｄＹに存在する菌が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導していることを仮説した。一方、本発明者は、ｇｄｄＹの血清にはｇｄｄＹの口腔内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されるものの、腸内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されなかったことを見出している。ｇｄｄＹの血清中にはβ２スペクトリンＩｇＡ抗体が検出されることから、この自己抗体はｇｄｄＹの腸管粘膜ではなく、口腔粘膜に存在する菌により誘導されていることを考えた。
そこで、ｇｄｄＹ腎に浸潤するＩｇＡ形質細胞から作製したリコンビナントモノクローナル抗体のうち、β２スペクトリンを認識する抗体が、ｇｄｄＹの口腔内粘膜に存在する細菌に結合するかをバクテリアフローサイトメトリーにて検証した。その結果、ｇｄｄＹの口腔内細菌の一部が、このモノクローナル抗体によって認識されることが明らかになった（図５）。これらの結果から、ｇｄｄＹ口腔内の特定細菌とβ２スペクトリンには免疫交差が生じていることが明らかになり、つまりは、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、ｇｄｄＹマウスの口腔内のある種の常在細菌により分子模倣の機序を通して産生されることが強く示唆された。
特定の細菌やウイルスと自己抗原に共通される類似構造に対する抗体によって発症する自己免疫疾患の機序は分子模倣機序と呼ばれる。本発明者は、前述の結果からｇｄｄＹに存在する菌が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導していることを仮説した。一方、本発明者は、ｇｄｄＹの血清にはｇｄｄＹの口腔内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されるものの、腸内細菌に対するＩｇＡ抗体は検出されなかったことを見出している。ｇｄｄＹの血清中にはβ２スペクトリンＩｇＡ抗体が検出されることから、この自己抗体はｇｄｄＹの腸管粘膜ではなく、口腔粘膜に存在する菌により誘導されていることを考えた。
そこで、ｇｄｄＹ腎に浸潤するＩｇＡ形質細胞から作製したリコンビナントモノクローナル抗体のうち、β２スペクトリンを認識する抗体が、ｇｄｄＹの口腔内粘膜に存在する細菌に結合するかをバクテリアフローサイトメトリーにて検証した。その結果、ｇｄｄＹの口腔内細菌の一部が、このモノクローナル抗体によって認識されることが明らかになった（図５）。これらの結果から、ｇｄｄＹ口腔内の特定細菌とβ２スペクトリンには免疫交差が生じていることが明らかになり、つまりは、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体は、ｇｄｄＹマウスの口腔内のある種の常在細菌により分子模倣の機序を通して産生されることが強く示唆された。
（４）抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体はＩｇＡ患者扁桃で誘導・産生される
モデルマウスを用いた検証の結果から、ＩｇＡ腎症患者では、扁桃を中心とした上気道粘膜で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体が誘導されると考えられた。そこで、ＩｇＡ腎症患者および比較対象として慢性扁桃炎患者の扁桃からリンパ球を単離・培養し、培養上清中に含まれるＩｇＡを用いてβ２スペクトリンに対する結合性をＥＬＩＳＡ法によって評価したところ、血清β２ＩｇＡ抗体陽性患者の扁桃リンパ球の培養上清には抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体が含まれることが明らかになった（図６）。このことから、ヒトＩｇＡ腎症では、扁桃が自己抗体産生の責任粘膜であり、その機序として扁桃常在細菌が抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導・産生していることが示唆された。
モデルマウスを用いた検証の結果から、ＩｇＡ腎症患者では、扁桃を中心とした上気道粘膜で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体が誘導されると考えられた。そこで、ＩｇＡ腎症患者および比較対象として慢性扁桃炎患者の扁桃からリンパ球を単離・培養し、培養上清中に含まれるＩｇＡを用いてβ２スペクトリンに対する結合性をＥＬＩＳＡ法によって評価したところ、血清β２ＩｇＡ抗体陽性患者の扁桃リンパ球の培養上清には抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体が含まれることが明らかになった（図６）。このことから、ヒトＩｇＡ腎症では、扁桃が自己抗体産生の責任粘膜であり、その機序として扁桃常在細菌が抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導・産生していることが示唆された。
（５）β２スペクトリン認識抗体＃６６はＳｔｒｅｐｔｏｃｃｕｓ属を認識する
８週齢のｇｄｄＹマウスの口腔内をスワブで擦り、ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ培地で２４時間３７℃嫌気性下に細菌を培養し、５０－１００個のシングルコロニーを得た。このうちｇｄｄＹ腎に存在するＩｇＡ陽性形質細胞から樹立した、β２スペクトリン認識リコンビナント抗体＃６６が認識するシングルコロニー形成細菌をバクテリアフローサイトメトリーにて選定した。認識細菌に対して、１６ｓ ｒＲＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅを行った。
βスペクトリン認識クローン＃６６を用いたバクテリアフローサイトメトリーの結果を図７に示す。β２スペクトリン認識リコンビナント抗体＃６６が認識する口腔内細菌はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属であることが判明した。このことから、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属がβ２スペクトリン認識リコンビナント抗体を誘導する責任細菌群であることが明らかになった。
８週齢のｇｄｄＹマウスの口腔内をスワブで擦り、ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ培地で２４時間３７℃嫌気性下に細菌を培養し、５０－１００個のシングルコロニーを得た。このうちｇｄｄＹ腎に存在するＩｇＡ陽性形質細胞から樹立した、β２スペクトリン認識リコンビナント抗体＃６６が認識するシングルコロニー形成細菌をバクテリアフローサイトメトリーにて選定した。認識細菌に対して、１６ｓ ｒＲＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅを行った。
βスペクトリン認識クローン＃６６を用いたバクテリアフローサイトメトリーの結果を図７に示す。β２スペクトリン認識リコンビナント抗体＃６６が認識する口腔内細菌はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属であることが判明した。このことから、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属がβ２スペクトリン認識リコンビナント抗体を誘導する責任細菌群であることが明らかになった。
実施例２
ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが持つＣＮＭタンパクと自己タンパクであるβ２スペクトリンの分子相同性評価を以下の手順で行った。
１）ＣＮＭとβ２スペクトリンのアミノ酸配列情報を入手し、蛋白構造計算ツール（ＣｏｌａｂＦｏｌｄ）を用いて、配列情報からタンパク構造を予測させ、構造情報を入手した。
２）入手した立体構造を、タンパク構造解析ツールＰｙＭＯＬに読み込ませ、構造類似性評価関数ｓｕｐｅｒを用いてＣＮＭとβ２スペクトリンの類似性評価を行った。β２スペクトリンは配列を６分割し、それぞれを個別に構造予測させた（Ｎ末から、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）。５アミノ酸単位で部分構造を区切り、各部分構造にｓｕｐｅｒ関数を呼び出し評価した。
３）類似性を示した部分構造の可視化を行った。
その結果を、図８～図１３に示す。図８～図１３が、前記β２スペクトリンを６分割したＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ領域における類似性を示す。図８～図１３において、それぞれ色が変化している領域が相同領域であり、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓとβ２スペクトリンとが高い構造類似性を有することがわかる。この結果、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓに対する免疫応答が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導することが判明した。
ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓが持つＣＮＭタンパクと自己タンパクであるβ２スペクトリンの分子相同性評価を以下の手順で行った。
１）ＣＮＭとβ２スペクトリンのアミノ酸配列情報を入手し、蛋白構造計算ツール（ＣｏｌａｂＦｏｌｄ）を用いて、配列情報からタンパク構造を予測させ、構造情報を入手した。
２）入手した立体構造を、タンパク構造解析ツールＰｙＭＯＬに読み込ませ、構造類似性評価関数ｓｕｐｅｒを用いてＣＮＭとβ２スペクトリンの類似性評価を行った。β２スペクトリンは配列を６分割し、それぞれを個別に構造予測させた（Ｎ末から、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）。５アミノ酸単位で部分構造を区切り、各部分構造にｓｕｐｅｒ関数を呼び出し評価した。
３）類似性を示した部分構造の可視化を行った。
その結果を、図８～図１３に示す。図８～図１３が、前記β２スペクトリンを６分割したＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ領域における類似性を示す。図８～図１３において、それぞれ色が変化している領域が相同領域であり、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓとβ２スペクトリンとが高い構造類似性を有することがわかる。この結果、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓに対する免疫応答が、分子模倣の機序で抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体を誘導することが判明した。
本発明のワクチン又は除菌剤を用いれば、ＩｇＡ腎症の根治予防治療ができる。
Claims (15)
- 抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とするＩｇＡ腎症予防治療薬。
- 前記ＩｇＡ腎症予防治療薬が、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤である請求項１記載の予防治療薬。
- 抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓである請求項１又は２記載の予防治療薬。
- 前記ＩｇＡ腎症予防治療薬が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤である請求項２又は３記載の予防治療薬。
- 前記ワクチンが、弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、ＶＬＰワクチン、組み換えタンパク質ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、ＤＮＡワクチン及びウイルスベクターワクチンから選ばれるワクチンである請求項３又は４記載の予防治療薬。
- ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤が、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓに対する抗菌剤又はバクテリオファージである請求項３又は４記載の予防治療薬。
- ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤の使用。
- ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤の使用。
- ＩｇＡ腎症予防治療薬製造のための、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤の使用。
- ＩｇＡ腎症を予防治療するための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤。
- ＩｇＡ腎症を予防治療するための、抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤。
- ＩｇＡ腎症を予防治療するための、ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤。
- 抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌を標的とする薬剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
- 抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在細菌ワクチン又は抗β２スペクトリンＩｇＡ抗体誘導性扁桃常在菌の除菌剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
- ＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓワクチン又はＣＮＭ陽性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓの除菌剤を投与することを特徴とする、ＩｇＡ腎症の予防治療方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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-
2022
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-
2023
- 2023-05-24 WO PCT/JP2023/019314 patent/WO2023228971A1/ja not_active Ceased
Patent Citations (1)
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| NAGASAWA, YASUYUKI: "Bacterial flora in the oral cavity and intestinal tract", JIN TO TOSEKI - KIDNEY AND DIALYSIS, TOKYO IGAKUSHA, TOKYO, JP, vol. 92, no. 6, 25 June 2022 (2022-06-25), JP , pages 974 - 978, XP009550714, ISSN: 0385-2156, DOI: 10.24479/kd.0000000196 * |
| NAKA SHUHEI, WATO KAORUKO, MISAKI TARO, ITO SEIGO, MATSUOKA DAIKI, NAGASAWA YASUYUKI, NOMURA RYOTA, MATSUMOTO-NAKANO MICHIYO, NAKA: "Streptococcus mutans induces IgA nephropathy-like glomerulonephritis in rats with severe dental caries", SCIENTIFIC REPORTS, NATURE PUBLISHING GROUP, US, vol. 11, no. 1, 11 March 2021 (2021-03-11), US , pages 5784, XP093112504, ISSN: 2045-2322, DOI: 10.1038/s41598-021-85196-4 * |
| NAKA SHUHEI; WATO KAORUKO; MISAKI TARO; ITO SEIGO; NAGASAWA YASUYUKI; NOMURA RYOTA; MATSUMOTO-NAKANO MICHIYO; NAKANO KAZUHIKO: "Intravenous administration ofinduces IgA nephropathy-like lesions", CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY, JAPANESE SOCIETY OF NEPHROLOGY, TOKYO,, JP, vol. 24, no. 12, 9 September 2020 (2020-09-09), JP , pages 1122 - 1131, XP037284414, ISSN: 1342-1751, DOI: 10.1007/s10157-020-01961-1 * |
| SEIGO ITO, TARO MISAKI, SHUHEI NAKA , KAORUKO WAKARA , YASUYUKI NAGASAWA, RYOTA NOMURA, EI YAMAGATA , TOSHIHIKO IMAKIREI, NAOKI : "Collagen-binding protein-positive Streptococcus mutans strains in tonsils are associated with the pathology of IgA nephropathy", JAPANESE JOURNAL OF NEPHROLOGY, NIHON JINZO GAKKAI, TOKYO, JP, vol. 61, no. 3, 15 May 2019 (2019-05-15), JP , pages 287 (abstract no. O - 022), XP009550715, ISSN: 0385-2385 * |
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