WO2023200210A1 - 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물 - Google Patents

아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물 Download PDF

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inflammatory bowel
bowel disease
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treating inflammatory
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이보라
전용현
이인규
전재한
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Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
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Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease containing an aryl ethene derivative as an active ingredient.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • Ulcerative colitis and Crohn's disease are known as representative examples, but the exact mechanism of its invention has not yet been revealed. It is known to be related to genetic and immunological abnormalities and environmental factors such as stress or drugs. It mainly occurs in young people and is accompanied by symptoms such as abdominal pain, bleeding, diarrhea, and bleeding.
  • Inflammatory bowel disease is a chronic disease that requires lifelong management.
  • the goal of treatment is to improve symptoms, induce remission, and maintain remission for a long time.
  • the optimal treatment method is selected considering the extent, severity, clinical features, and complications of the lesion.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease containing an aryl ethene derivative as an active ingredient and to effectively treat and improve inflammatory bowel disease using the same.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease containing an arylethene derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the inflammatory bowel disease may be ulcerative colitis or Crohn's disease
  • the pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease may further include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and diluent.
  • Pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, and calcium phosphate. , calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Inflammatory bowel disease can be effectively treated and improved using a pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease containing the aryl ethene derivative of the present invention as an active ingredient.
  • Figure 1 is a graph showing the amount of change in body weight in Experimental Example 1.
  • Figure 2 is a photograph showing the length of the large intestine in Experimental Example 1.
  • Figure 3 is a graph showing the length of the large intestine in Experimental Example 1.
  • Figure 4 is a graph showing the amount of change in body weight in Experimental Example 2.
  • Figure 5 is a graph showing the length of the large intestine in Experimental Example 2.
  • Figure 6 is a micrograph of the colon tissue of Experimental Example 3.
  • Figure 7 is a graph showing the evaluation of the inflammatory response of the colonic tissue in Experimental Example 3.
  • the numerical range used in the present invention includes the lower limit and upper limit and all values within the range, increments logically derived from the shape and width of the defined range, all double-defined values, and the upper limit of the numerical range defined in different forms. and all possible combinations of the lower bounds. Unless otherwise specified in the specification of the present invention, values outside the numerical range that may occur due to experimental error or rounding of values are also included in the defined numerical range.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that the benefit/risk ratio is reasonable for use in contact with the tissue of a subject (e.g., a human) without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications. refers to a compound or composition that is suitable for and is within the scope of sound medical judgment.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease comprising an aryl ethene derivative of the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the aryl ethene derivative represented by Formula 1 can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is an acid addition formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • Salt may be useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, as well as aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxyalkanoates and alkanes. It can be obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • These pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodine.
  • the acid addition salt according to an embodiment of the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the compound of Formula 1 in an aqueous acid solution and dissolving the salt in a water-miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or aceto. It can be manufactured by precipitation using nitrile. Additionally, it can be prepared by evaporating the solvent or excess acid from this mixture and then drying it, or suction-filtering the precipitated salt. Additionally, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or aceto. It can be manufactured by precipitation using nitrile. Additionally, it can be prepared by evaporating the solvent or excess acid from this mixture and then drying it, or suction-filtering the precipitated salt. Additionally, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained, for example, by dissolving the compound of Formula 1 in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it may be pharmaceutically appropriate to prepare sodium, potassium, or calcium salts as metal salts.
  • the corresponding silver salts are obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (e.g., silver nitrate).
  • the scope of the compound of the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all isomers, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • the pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease contains 0.01 to 90% by weight of the arylethene derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the composition. It may preferably contain 10 to 80% by weight, more preferably 20 to 60% by weight, but is not limited thereto.
  • the inflammatory bowel disease according to an embodiment of the present invention may be ulcerative colitis or Crohn's disease, but is not limited thereto.
  • ulcerative colitis may be mild to severe ulcerative colitis, and in detail, the ulcerative colitis may be ulcerative proctitis, rectosigmoid colitis, or left-sided colitis.
  • Crohn's disease may be ileocolitis, ileitis, or nonduodenal Crohn's disease.
  • the aryl ethene derivative represented by Chemical Formula 1 is known as an inhibitor that inhibits the activity of ERR ⁇ related receptor gamma), and is especially used in papers and patents as a treatment for undifferentiated thyroid cancer, acute pancreatitis, and sorafenib-resistant liver cancer. Although it is known, the mechanism and use of treatment related to inflammatory bowel disease are not known.
  • the present applicant used the Dextran Sulfate Sodium (DSS)-induced colitis model, a representative inflammatory bowel disease model, to evaluate the effectiveness of the aryl ethene derivative represented by Formula 1 above to determine whether it can effectively inhibit the progression of inflammatory bowel disease. and meaningful results were obtained. Therefore, the use of a pharmaceutical composition containing the aryl ethene derivative represented by Formula 1 can show a therapeutic effect on Dextran Sulfate Sodium (DSS)-induced colitis and is expected to be very effective in treating inflammatory bowel disease.
  • DSS Dextran Sulfate Sodium
  • the administration route for effective administration of the pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease according to the present invention is not particularly limited, and may be used in patients by selecting an appropriate administration route.
  • oral, rectal, transdermal, parenteral (subcutaneous, intramuscular, vascular), intrathecal, topical, inhalation and other administration methods can be used.
  • the pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease according to the present invention can be administered through various dosage forms according to conventional methods known in the pharmaceutical field.
  • Preferred examples include powders, granules, tablets, troches, Oral dosage forms such as dispersions, suspensions, solutions, capsules, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, injections, patches, and other suitable dosage forms can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include appropriate carriers, excipients, and diluents commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions.
  • Carriers, excipients, and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, and cellulose. , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations contain at least one excipient, such as starch or calcium carbonate, in the strain or endoplasmic reticulum derived from the strain. ), sucrose or lactose, gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, etc.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurin, glycerogelatin, etc. can be used.
  • the pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease of the present invention can be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount refers to treating the disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical prevention or treatment. It refers to an amount sufficient to prevent or treat, and the effective dose level is determined by the severity of the disease, the activity of the drug, the patient's age, weight, health, gender, the patient's sensitivity to the drug, the administration time of the composition of the present invention, and the administration. It may be determined depending on factors including the route and rate of excretion, duration of treatment, drugs used or combined with the composition of the present invention used, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And it can be administered single or multiple times. It is important to consider all of the above factors and administer the amount that will achieve the maximum effect with the minimum amount without side effects.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited, but can be administered once a day or divided into multiple doses, and the dosage depends on the patient's age, weight, gender, dosage form, health condition, and disease level. It may vary depending on the condition, and a preferred example is, based on an adult patient weighing 70 kg, the dosage is 0.1 to 300 mg/day, more preferably 0.5 to 100 mg/day, even more preferably It may range from 1 to 60 mg/day, but is not limited thereto.
  • C57bl/6N female
  • DSS Extran Sulfate Sodium
  • Example 1 was administered orally at a concentration of 100 mg/Kg once a day for 7 days (Day 0-7).
  • Figure 1 shows the body weight measured during the experimental period (Day 0-8).
  • body weight decreased compared to the untreated Control group, but in the group treated with 2.5% DSS and Example 1. did not result in weight loss.
  • the colon was removed through autopsy and its length was measured, which is shown in Figures 2 and 3. As shown in Figures 2 and 3, the length of the colon in the 2.5% DSS group was significantly shorter than that in the untreated Control group, but the length of the colon in the group treated with 2.5% DSS and 1 time was shorter than that of the Control group. appeared similar.
  • Example 1 was used at a concentration of 10 mg/Kg and 100 mg/KG, and Comparative Example 1, which is 5-aminosalicylic acid, a known treatment for existing colitis. was performed in the same manner as in Experimental Example 1, except that it was used at a concentration of 200 mg/Kg.
  • Example 1 of the present invention shows a significant therapeutic effect compared to Comparative Example 1, 200 mg/Kg, which is an existing treatment, even at a low concentration of 100 mg/Kg.
  • the fixed tissue was sectioned through dehydration, embedding, and paraffin block section using Ethanol, and a slide was produced. After the slide went through the hydration process, the nucleus and cytoplasm were stained using hematoxylin and eosin, and the state of the tissue was confirmed under a microscope, which is shown in Figure 6. As shown in Figure 6, it can be seen that the thickness of the large intestine was thickened due to inflammation in the 2.5% DSS group compared to the Control group, and the thickness of the large intestine was increased in the group treated with 100 mg/kg Example 1 of the present invention compared to the 2.5% DSS group. The thickness is thin, showing that the inflammation has been cured.
  • Example 1 of the present invention has an excellent therapeutic effect on colitis caused by DSS, and it can be seen that a very remarkable therapeutic effect is shown even at a lower concentration than that of Comparative Example 1, which is an existing treatment. there is.

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Abstract

본 발명의 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이를 이용하여 효과적으로 염증성 장질환을 치료 및 개선시킬 수 있다.

Description

아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물
본 발명은 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 장관 내에 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로, 궤양성 대장염과 크론병이 대표적으로 알려져 있지만, 아직까지 명확한 발명 기전은 밝혀지지 않았다. 유전적, 면역학적 이상과, 스트레스 또는 약물 등과 같은 환경적 요인 등이 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 주로 청년층부터 발병하며, 복통, 발혈, 설사, 하혈 등의 증상을 수반한다.
과거에는 서구에 비해 아시아 국가의 발병률이 상대적으로 낮은 것으로 보고되었지만, 세계적으로 염증성 장질환의 유병률은 증가 추세이며, 증가율에 있어서는 서구보다 아시아 국가에서 더 높게 나타나고 있다. 더욱이 아시아 국가에서의 질병 역학이나 임상적 특성이 서구와는 다소 차이가 있다는 점 때문에 우리나라 의료계의 관심이 증가되고 있으며, 젊은 남성의 크론병 발병 위험성 측면 또한 이 질병에 대한 우려를 갖게 하면서 점차 이 질환에 대한 연구도 증가하고 있다.
염증성 장질환은 평생 관리가 필요한 만성질환이다. 치료 목표는 증상을 호전시켜 관해를 유도하고, 오랫동안 관해상태가 유지되도록 하는 것이다. 병변의 범위, 중증도 및 임상양상, 합병증 등을 고려하여 최적의 치료방법을 선택하게 된다. 현재 염증성장질환 치료에 사용되는 대표적인 약제로는 4가지 계열의 약제가 있으며, 5-aminosalicyㅣic acid, 부신피질호르몬제(corticosteroid), 면역조절제(immunomodulator), 종양괴사인자 억제제(anti-tumor necrosis factor-α agent, anti TNF-α)가 이것이다. 이들은 서로 다른 작용기전을 통해 효과를 나타내기 때문에 정교한 임상지침에 따라 단계적으로 사용되고 있으며, 특히 anti TNF-α의 경우에는 1차 약제에 반응이 없거나 실패한 환자에게 2차 약제로 사용되도록 권장되고 있다.
그러나 임상에서 사용되고 있는 약제로 기전적으로 원인 불명인 염증성 장질환을 극복하기에는 한계가 있다. 따라서 염증성 장질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 타겟과 이를 조절하는 새로운 신약개발이 시급한 상황이다.
본 발명의 목적은 본 발명의 목적은 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물 및 이를 이용하여 효과적으로 염증성 장질환을 치료 및 개선시키는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023004837-appb-img-000001
상기 염증성 장질환은 궤양성대장염 또는 크론병일 수 있으며, 상기 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명의 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물을 이용하여 효과적으로 염증성 장질환을 치료 및 개선시킬 수 있다.
도 1은 실험예 1의 체중 변화량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실험예 1의 대장의 길이를 보여주는 사진이다.
도 3은 실험예 1의 대장의 길이를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실험예 2의 체중 변화량을 나타내는 그래프이다.
도 5은 실험예 2의 대장의 길이를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실험예 3의 대장의 조직의 현미경 사진이다.
도 7은 실험예 3의 대장의 조직의 염증 반응 평가를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 본 발명의 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치범위 외의 값 역시 정의된 수치범위에 포함된다.
본 발명에 기재된, "포함한다"는 "구비한다", "함유한다", "가진다" 또는 "특징으로 한다" 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다.
본 발명에 기재된, "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험의 비가 합리적이어서 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 아릴에텐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023004837-appb-img-000002
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물을 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합할 수 있다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01 내지 90 중량% 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게 10 내지 80 중량%, 보다 바람직하게 20 내지 60 중량% 포함하는 것일 수 있으나, 이제 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 염증성 장질환은 궤양성대장염 또는 크론병일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 있어서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중증 궤양성 대장염일 수 있으며, 상세하게 상기 궤양성 대장염은 궤양성 직장염, 직장에스상결장염 또는 좌측대장염일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 크론병은 회장결장염, 회장염 또는 비십이지장 크론병일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체는 ERRγrelated receptor gamma)의 활성을 저해하는 억제제로 알려져 있으며, 특히 미분화갑상선암 치료제, 급성 췌장염과 소라페닙 내성 간암 치료제로서 논문 및 특허에 공지된 바 있으나, 염증성 장질환에 관련된 치료의 기전 및 용도로 공지된 바 없다.
본 출원인은 대표적인 염증성 장질환 모델인 Dextran Sulfate Sodium (DSS)-induced colitis 모델을 이용하여 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체가 염증성 장질환의 진행을 효과적으로 억제할 수 있는지에 대한 유효성평가를 수행하였고, 유의미한 결과를 얻을 수 있었다. 따라서 상기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하면 Dextran Sulfate Sodium (DSS)-induced colitis에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 염증성 장질환 치료에 매우 효과적일 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 상기 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물의 효과적 투여를 위한 투약 경로는 특별히 제한하지 않고, 적절하게 투약 경로를 채택하여 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관), 경막, 국부, 흡입 및 기타의 투여방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물의 투여형태로는 제제학 분야에 알려진 통상의 방법에 따라 다양한 제형을 통해서 투여할 수 있는데, 바람직한 일례로는 산제, 과립제, 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 주사제, 패치제 및 기타 적당한 제형이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 균주 또는 상기 균주 유래 소포체에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우 린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명에 기재된 “약학적으로 유효한 양”이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있고, 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직한 일례로는 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 상기 투여량은 0.1 내지 300 ㎎/일, 더 바람 직하게는 0.5 내지 100 ㎎/일, 더욱더 바람직하게는 1 내지 60 ㎎/일의 범위일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명에 따른 본 발명의 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
하기 화학식 1의 물질을 참고문헌(한국 공개특허 10-2018-0001405)에 따라 제조하였다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023004837-appb-img-000003
[비교예 1]
5-aminosalicylic acid(sigma-aldrich, A3537)를 비교예 1로 이용하였다.
[실험예 1]
급성 대장염 동물모델 제작을 위해 C57bl/6N (female)에 2.5 % DSS(Dextran Sulfate Sodium, 이하 'DSS'이라 함)를 음수에 섞은 후 5일간 섭취시켰다(Day 0-5). 이후 일반 음수로 교체하여 3일간 섭취시켰다(Day 5-8).
100 mg/Kg의 농도로 실시예 1을 하루 1회 7일간 경구투여 하였다(Day 0-7). 도 1에 실험기간(Day 0-8)동안 측정한 체중을 나타내었으며, 대장염이 유도된 2.5 % DSS 그룹에서 무처리군인 Control 그룹보다 체중이 감소하였으나, 2.5 % DSS 및 실시예 1을 처리한 그룹은 체중감소가 일어나지 않았다.
실험종료 후 부검을 통해 대장(colon)을 적출하여 길이를 측정하여 도 2 및 도 3에 나타내었다. 도 2 및 도 3에서 나타낸 바와 같이, 2.5 % DSS 그룹은 대장의 길이가 무처리군인 Control 그룹보다 유의적으로 짧아졌으나, 2.5 % DSS 및 실시에 1을 처리한 그룹은 대장의 길이가 Control 그룹과 유사하게 나타났다.
따라서 본 발명의 화합물을 채용한 실시예 1에서 DSS에 의해 유발된 대장염이 치료되는 것임을 알 수 있다.
[실험예 2]
실험예 1에서 100 mg/Kg의 농도로 실시예 1을 사용하는 대신 10 mg/Kg, 100 mg/KG의 농도로 실시예 1을 사용하고, 기존 대장염 치료제로 알려진 5-aminosalicylic acid인 비교예 1을 200 mg/Kg의 농도로 사용한 것을 제외하고는, 실험예 1과 동일하게 수행하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이 실험기간동안 체중의 변화를 측정한 결과, Control 그룹에 비하여 2.5 % DSS 그룹에서 급격한 체중감소가 일어난 것을 알 수 있으며, 100mg/kg 실시예 1을 처리한 그룹은 Control 그룹과 유사할 만큼의 체중변화를 나타내어 2.5 % DSS에 의해 유발되는 대장염의 치료효과가 뛰어난 것을 확인할 수 있다.
또한 10 mg/Kg 실시예 1 및 200 mg/Kg 비교예 1을 처리한 경우에는 2.5% DSS에 의해 유발된 체중감소를 모두 회복시키지는 못하였으나, 2.5% DSS 그룹에 비해 체중이 높게 유지되었다. 매우 낮은 농도의 10 mg/Kg 실시예 1 처리한 그룹에서 기존 치료제인 비교예 1을 높은 농도인 200 mg/Kg로 처리한 그룹보다 높은 체중을 나타내어 낮은 농도에서도 효과가 우수한 것을 알 수 있다.
또한 도 5에 나타낸 바와 같이, 실험종료 후 대장을 적출하여 길이를 측정한 결과, 2.5 % DSS 그룹에서 Control 그룹에 비해 대장의 길이가 짧아졌으나, 100mg/kg 실시예 1을 처리한 그룹에서는 2.5 % DSS 그룹에 비해 대장의 길이가 유의적으로 길게 나타났다. 10mg/kg 실시예 1을 처리한 그룹과 200mg/kg 비교예 1을 처리한 그룹은 2.5 % DSS에 의해 유발되는 대장염에 대하여 치료효과는 나타내었으나 그 효과가 낮았다. 본 발명의 실시예 1은 낮은 농도인 100 mg/Kg에서도 기존 치료제인 비교예 1 200 mg/Kg에 대비하여 현저한 치료효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
[실험예 3]
조직학적 분석을 수행하고자, 상기 실험예 2와 동일하게 실시하고 실험기간종료 후 대장을 적출하여 세로로 잘라 Feces를 핀셋으로 제거한 후 4 % Formaldehyde solution에 약 10 분간 고정하였다. 10 분 뒤 대장을 rolling 하고, 대장이 풀리지 않게 핀으로 고정하고, Cassette에 넣어 약 7 일간 고정시켰다.
고정된 조직을 Ethanol을 이용하여 dehydration, embedding, paraffin block section 과정을 통해 조직을 박절시키고, slide를 제작하였다. Slide는 Hydration 과정을 진행한 후 hematoxylin과 eosin을 이용하여 핵과 세포질을 염색하여 현미경으로 조직의 상태를 확인하여 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, Control 그룹에 비하여 2.5 % DSS 그룹에서 염증으로 두께가 두꺼워진 것을 알 수 있으며, 2.5 % DSS 그룹과 비교하여 본 발명의 100mg/kg 실시예 1을 처리한 그룹에서 대장의 두께가 얇아, 염증이 치료된 것을 알 수 있다.
또한 조직내 염증 세포의 침윤, 붓기, 조직의 탈락으로 점수를 평가한 결과 도 7에 나타낸 바와 같이 2.5% DSS 그룹에서 염증 반응에 대한 점수가 매우 높아지는 것을 알 수 있으며, 본 발명의 실시예 1을 처리한 그룹에서 높아졌던 염증 반응에 대한 점수가 낮아지는 것을 알 수 있다.
따라서 실험예 1 내지 3을 통하여 DSS에 의해 유발되는 대장염에 본 발명의 실시예 1의 치료 효과가 우수한 것을 알 수 있고, 기존 치료제인 비교예 1보다 낮은 농도에서도 매우 현저한 치료 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 비교예에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아릴에텐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023004837-appb-img-000004
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염증성 장질환은 궤양성대장염 또는 크론병인, 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 더 포함하는 것인, 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인, 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물.
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