WO2023194601A1 - Inhibiteurs de xophos pour leur utilisation dans le traitement du lymphome b - Google Patents
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Abstract
La présente invention s'applique au domaine thérapeutique du cancer. En particulier, l'invention est relative à un composé dérivé d'une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine, pour son utilisation comme agent anticancéreux, à une composition thérapeutique comprenant ledit composé, à un produit comprenant un tel composé et un autre actif, ainsi qu'à un tel composé.
Description
Nouveaux composés anticancéreux La présente invention s’applique au domaine thérapeutique du cancer. En particulier, l’invention est relative à un composé dérivé d’une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine, pour son utilisation comme agent anticancéreux, à une composition thérapeutique comprenant ledit composé, à un produit comprenant un tel composé et un autre actif, ainsi qu’à un tel composé. Le cancer représente une des causes les plus importantes de décès dans le monde. Les traitements pour lutter contre le cancer sont variés et incluent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie, l’immunothérapie, et la thérapie ciblée. Les données de la recherche fondamentales montrent que la plasticité des cellules tumorales leur permet de développer des mécanismes de résistance afin d’échapper à ces traitements. Dans ce contexte, face à la relative faible efficacité d’une grande majorité d’anticancéreux classiques dans le traitement de cancers en échec thérapeutique après un traitement de première ligne ou non, tels que les lymphomes T, les adéno carcinomes du pancréas, ou certaines tumeurs cérébrales pédiatriques, les recherches s’orientent vers de nouvelles stratégies thérapeutiques. En effet, réussir à contourner les problèmes de résistances rencontrés dans ce type de maladie, représente une vraie question de santé publique et un défi pour la recherche. La reconfiguration du métabolisme énergétique est une des étapes clefs impliquée dans le développement tumoral, en particulier dans les cas de résistance aux traitements. Notamment , les cellules tumorales s’adaptent aux conditions de leur microenvironnement et à la pression sélective exercée par les traitements chimio-thérapeutiques en ajustant leur métabolisme. Le développement de nouvelles molécules ciblant le métabolisme cellulaire constitue ainsi un enjeu thérapeutique majeur. Les mitochondries sont des organelles qui jouent un rôle clé dans le métabolisme cellulaire en centralisant la production d'ATP à partir de nombreux substrats via la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les réactions enzymatiques impliquées
dans ce processus régulent la prolifération, la différenciation, l'activation et l’auto-renouvellement cellulaire. De nombreuses recherches récentes ont permis de montrer une corrélation entre l’activité OXPHOS (i.e. l’activation du métabolisme mitochondrial) et la chimiorésistance et/ou la progression tumorale. En particulier, les mitochondries sont des organites cellulaires capables d’intégrer et de relayer de multiples signaux et de contribuer non seulement à la production d’énergie sous forme d’ATP mais aussi à la synthèse des macromolécules indispensables à la prolifération tumorale. L’adaptation vers une activité OXPHOS accrue est une caractéristique souvent acquise lors de la progression tumorale, notamment lors de résistance aux chimiothérapies. Des molécules ciblant le métabolisme OXPHOS selon divers processus ont été développées et sont testées dans divers essais cliniques ; par exemple celles bloquant le ribosome mitochondrial et indirectement la synthèse des complexes de la chaine respiratoire (e.g. antibiotique tigecycline), ou celles inhibant directement le complexe I (e.g. metformine) ou le complexe III (e.g. antimycine A) de la chaîne respiratoire. Elles exercent un effet cytotoxique synergique avec les traitements de référence. D’autres approches pharmacologiques visant à bloquer la β-oxydation des acides gras dans la mitochondrie, ou à augmenter le stress oxydatif dans les cellules malignes OXPHOS ont également été proposées. Plus récemment, d’autres inhibiteurs OXPHOS ont été décrits. En particulier, un inhibiteur du complexe I connu sous le nom « IACS-010759 » fait actuellement l’objet d’essais cliniques, notamment dans le domaine des cancers d’origine hématologique :
. Par ailleurs, la demande internationale WO2020/109506 décrit des composés répondant à la formule suivante :
, dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, sont NR5 ou un atome de soufre, Y est un groupe alcanediyle en C1-C10, Ar1 et Ar2, identiques ou différents, sont un groupe aryle éventuellement substitué, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1-C6, ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans le traitement du cancer. Ces composés sont décrits comme des inhibiteurs de la consommation d’oxygène par les mitochondries, et permettraient notamment le traitement de certains cancers ayant un mécanisme « OXPHOS ». Afin de répondre aux besoins grandissant dans le cadre d’une médecine personnalisée, en fonction des propriétés individuelles de chaque tumeur, il existe toutefois un besoin persistant de développer d’autres agents anticancéreux efficaces sur les cellules tumorales, en particulier ceux ciblant la chaîne respiratoire mitochondriale, et par conséquent ayant un effet inhibiteur sur la charge énergétique des cellules. Il existe en particulier un besoin de développer des molécules possédant d’autres caractéristiques physico- chimiques, agissant sur d’autres cibles intracellulaires par rapport au nombre limité d’inhibiteurs OXPHOS déjà développés. Ces nouvelles molécules devraient être faciles à préparer, et avoir des propriétés de cytotoxicité améliorées tout en garantissant de bonnes propriétés de pharmacocinétique telles que de bonnes propriétés ADMET (Absorption de la molécule, Distribution dans l’organisme, Elimination comprenant la biotransformation ou Métabolisme, et l’excrétion, et Toxicité), notamment in silico. Ainsi, le but de la présente invention est de pallier les inconvénients de l’art antérieur précité et de fournir un agent anticancéreux présentant de bonnes performances en termes d’activité anticancéreuse, facile à préparer, et ayant une toxicité faible sur les cellules non tumorales tout en garantissant de bonnes propriétés ADMET. Le but de l’invention est atteint par les composés qui vont être décrits ci-après.
La présente invention a pour premier objet un composé choisi parmi les composés répondant à la formule (I), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I) ayant la structure suivante :
dans laquelle : * R1, R2, et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN (cyano ou carbonitrile), -CF3, -CHO (aldéhyde), -NH-NH2 (hydrazine), -CO2H, -CH2OH, - CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, * X1 représente un atome d’azote ou un groupe CR15, avec R15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, * n est un nombre entier allant de 1 à 20, * R4 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié,
* R5 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié, * Y1 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * Y2 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, et * R6 représente l’un des deux groupes (IIa) et (IIb) suivants :
dans lesquels, R’1, R’2, et R’3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14, avec R’7, R’8, R’10, R’11, R’12, et R’13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R’9 et R’14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un
groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe - CH2NR’13R’14, pour son utilisation dans le traitement du cancer. Les composés (I) de l’invention sont des dérivés d’une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine. Les inventeurs ont découvert que de tels composés présentent une activité anticancéreuse significative. Par ailleurs, ces composés sont faciles à préparer, possèdent une toxicité faible pour les cellules saines, et de bonnes propriétés ADMET, notamment in silico. Par « cancer », on entend toutes les formations néoplasiques malignes, quelle qu’en soit la nature histologique (adultes et pédiatriques). Il existe deux grandes catégories de tumeurs solides : les carcinomes, d’origine épithéliale, et les sarcomes, d’origine conjonctive. Les tumeurs solides sont formées de cellules atypiques, envahissantes ou susceptibles de dissémination, caractérisées généralement par un pouvoir d’accroissement autonome, une délimitation imprécise, une capacité d’envahissement des tissus et vaisseaux voisins et une tendance à disséminer par la production de métastases. On citera notamment les cancers du sein, de la prostate, des poumons, de l’œsophage, de la peau, de la vessie, de l’estomac, du foie, de l’utérus, du côlon, et du rectum. On peut également citer les cancers du pancréas endocrine et exocrine, et les tumeurs pédiatriques telles les rhabdomyosarcomes et les gliomes infiltrant du tronc cérébral (DIPG). L’autre catégorie de tumeurs regroupe les différents types d’hémopathies malignes. L’invention a pour deuxième objet un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention, pour une utilisation ciblée dans le traitement des cancers ayant un métabolisme modifié, en particulier dans le traitement des cancers avec un métabolisme OXPHOS. Un cancer avec un métabolisme OXPHOS correspond à un cancer qui comprend ou est constitué de cellules cancéreuses reposant majoritairement sur la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pour les procédés biosynthétiques et/ou bioénergétiques.
Parmi de tels cancers avec un métabolisme OXPHOS, on retrouve des cancers hématologiques, des cancers du poumon, des cancers du col de l’utérus, des cancers de la prostate, des tumeurs neuroendocriniennes, des tumeurs gliales et les cancers de la peau et des yeux. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention est utilisé dans le traitement de lymphomes, notamment de lymphomes B et T, adultes ou pédiatriques ; des tumeurs solides tels que des sarcomes, notamment des sarcomes pédiatriques (e.g. de type rhabdomyosarcomes) ; et de certaines tumeurs récidivantes à la suite de traitements par chimiothérapie. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention exerce une activité antitumorale dans un ou plusieurs modèles précliniques. Par « lymphome », on entend toute tumeur, généralement maligne, due à une prolifération des cellules du tissu lymphoïde, se développant au niveau de la rate ou des ganglions, mais également dans de nombreux autres organes ou tissus. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention présente ainsi les propriétés potentielles d’un nouveau médicament anticancéreux ciblant le métabolisme cellulaire. Il agit notamment comme un inhibiteur de la chaîne respiratoire mitochondriale et inhibe la consommation d’oxygène. Il peut ainsi être considéré comme un inhibiteur OXPHOS. Par ailleurs, il possède : - une activité cytotoxique in vitro, concurrentielle par rapport à des inhibiteurs OXPHOS déjà en essais cliniques, en particulier au « IACS-010759 », et - une spécificité d’action liée au phénotype cellulaire. Dans le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention, le radical alkyle peut être linéaire ou ramifié, et il est de préférence linéaire. Dans le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention, le radical cycloalkyle peut être linéaire ou ramifié, et il est de préférence linéaire.
Au sens de la présente invention, un halogène est choisi parmi F, Cl, Br et I, et de façon particulièrement préférée parmi F et Cl. Définition de R1, R2, R3 R1, R2, et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN (carbonitrile ou cyano), -CF3, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, -CHO (aldéhyde), -NH-NH2 (hydrazine), un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle. Le radical alkyle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le radical aryle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de préférence un radical aryle en C5-C15, de façon particulièrement préférée un radical phényle, 2- ou 3- thiényle, 2- ou 3-furyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical phényle. Définition de R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R14 Le radical alkyle en tant que groupe R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, de façon particulièrement préférée
un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le groupe -SR10 est de préférence un groupe thiométhyle. Le groupe -NR8R9 est de préférence un groupe méthylamine ou diméthylamine. Le groupe alkoxy -OR7 est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R1 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R2 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R3 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, R1, R2 et R3 sont des atomes d’hydrogène. Définition de X1 X1 représente un atome d’azote ou un groupe CR15, avec R15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14. Les groupes R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R14 sont tels que définis dans l’invention.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R15 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, X1 représente un atome d’azote ou un groupe CH. Définition de R4 et R5 R4 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. Le radical alkyle en tant que groupe R4 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle ou éthyle. Le radical alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié en tant que groupe R4 est de préférence un radical alkylène -(CH2)2- ou -(CH2)3-, et de façon particulièrement préférée un radical alkylène -(CH2)2-. De préférence, R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. R5 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Le radical alkyle en tant que groupe R5 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Le radical alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R2 est relié en tant que groupe R2 est de préférence un radical alkylène -(CH2)2- ou -(CH2)3-, et de façon particulièrement préférée un radical alkylène -(CH2)2-. De préférence, R5 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié : et R5 représente un
atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R4 et R5 sont identiques. Définition de Y1 et Y2 Y1 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. De préférence, Y1 représente -CH2- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. Y2 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. De préférence, Y2 représente -CH2- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, Y1 représente -CH2- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié ; et Y2 représente -CH2- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, Y1 et Y2 sont identiques. Définition de n n est un entier allant de 1 à 20, et de préférence allant de 1 à 14. Définition de Y1, Y2 en relation avec n Selon une forme de réalisation préférée de l’invention : - lorsque Y1 (respectivement Y2) représente -CH2-, n va de préférence de 2 à 10, et de façon particulièrement préférée de 3 à 9, - lorsque Y1 (respectivement Y2) représente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de préférence de 6 à 18, et de façon particulièrement préférée de 7 à 14. Ce mode de réalisation est particulièrement approprié lorsque R6 est un groupe de formule (IIa). Lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est de préférence tel que n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont de préférence différents de -NH2. Lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est de préférence tel que n ≥ 7. Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2 ; et lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 7. Définition de R6 R6 représente l’un des deux groupes (IIa) et (IIb) suivants :
dans lesquels, R’1, R’2, et R’3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14, avec R’7, R’8, R’10, R’11, R’12, et R’13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R’9 et R’14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14. R6 est de préférence un groupe de formule (IIb). Définition de R’1, R’2, R’3 Le radical alkyle en tant que groupe R’1, R’2 ou R’3 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R’1, R’2 ou R’3 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, et de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle.
Le radical aryle en tant que groupe R’1, R’2 ou R’3 est de préférence un radical aryle en C5-C15, et de façon particulièrement préférée un radical phényle, 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-furyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical phényle. Définition de R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 et R’14 Le radical alkyle en tant que groupe R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 ou R’14 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 ou R’14 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, et de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le groupe -SR’10 est de préférence un groupe thiométhyle. Le groupe -NR’8R’9 est de préférence un groupe méthylamine ou diméthylamine. Le groupe alkoxy -OR’7 est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’1 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’2 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’3 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO.
Avantageusement, R’1, R’2 et R’3 sont des atomes d’hydrogène. Définition de X2 X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14. Les groupes R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 et R’14 sont tels que définis dans l’invention. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’15 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, X2 représente un atome d’azote ou un groupe CH. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
Le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie qui est utile pour la préparation d’une composition pharmaceutique, et qui est généralement sûre et non-toxique, pour une utilisation pharmaceutique. Par sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable d’un composé, on entend un sel ou solvate qui est pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus, et qui possède l’activité pharmacologique dudit composé. Les sels pharmaceutiquements acceptables comprennent : - les sels d’addition acide formés avec des acides inorganiques comme l’acide bromhydrique, l’acide chlorhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, ou l’acide phosphorique ; ou formés avec des acides organiques comme l’acide formique, l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide fumarique, l’acide
glucoheptonique, l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide glycolique, l’acide hydroxynaphtoïque, l’acide 2-hydroxyéthane sulfonique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide mandélique, l’acide méthanesulfonique, l’acide propionique, l’acide succinique, l’acide muconique, l’acide 2-naphtalène sulfonique, l’acide tartrique, l’acide dibenzoyl L-tartrique, l’acide paratoluènesulfonique, l’acide triméthylacétique, l’acide trifluoroacétique, l’acide benzoïque, l’acide citrique, l’acide éthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide mucique, l’acide pamoïque, ou l’acide pantothénique, - les sels formés quand un proton acide présent dans le composé est soit remplacé par un ion métallique, tel qu’un ion d’un métal alcalin, d’un métal alkalino-terreux, ou d’un ion aluminium ; soit coordiné avec une base inorganique ou organique. Des bases organiques acceptables comprennent le diéthanolamine, l’éthanolamine, le N-méthylglucamine, la triéthanolamine, et la trométhamine. Des bases inorganiques acceptables comprennent l’hydroxyde d’aluminium, l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l’hydroxyde de sodium. Des solvates acceptables pour l’utilisation thérapeutique des composés de l’invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés durant la dernière étape de préparation de ces composés du fait de la présence de solvants. On peut citer les solvates liés à la présence de l’eau (ces solvates se nomment également hydrates) ou d’éthanol. De par leur activité anticancéreuse, les composés tels que définis dans le premier objet de l’invention sont utiles en thérapie. L’invention a pour troisième objet une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention et au moins un véhicule pharmaceutique approprié. Le véhicule pharmaceutique approprié peut être un excipient pharmaceutiquement acceptable pour une utilisation dans le traitement du cancer, et en particulier dans le traitement des cancers avec un métabolisme modifié, et de préférence des cancers avec un métabolisme OXPHOS.
La composition pharmaceutique peut être une composition solide ou une composition liquide. La composition solide peut être sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, ou de granules. Les comprimés peuvent comprendre le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention en mélange avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l’amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, ou analogues. Le mélange obtenu peut en particulier être compressé. Les comprimés peuvent être enrobés de saccharose, de sucrose, ou d’autres matières appropriées ou encore peuvent être traités de telle sorte qu’ils aient une activité prolongée ou retardée et qu’ils libèrent d’une façon continue une quantité prédéterminée de composé. Les poudres ou les granules peuvent être dispersibles dans l’eau. Elles peuvent contenir le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, notamment avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Les gélules peuvent comprendre le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention en mélange avec un diluant. Les gélules peuvent être des gélules molles ou dures. La composition liquide peut être sous la forme d’une suspension ou solution aqueuse, d’un sirop, ou d’un élixir. Elle peut notamment comprendre le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention dans un solvant tel que de l’eau, ainsi qu’éventuellement un édulcorant, un agent donnant du goût, et/ou un colorant approprié. La composition liquide peut notamment être obtenue en dissolvant ou en mettant en suspension une poudre ou des granules telles que précitées dans un liquide tel que de l’eau, un jus de fruit, du lait, etc. La composition pharmaceutique est de préférence stérile. Elle peut être sous la forme d’une solution isotonique (en particulier par comparaison au sang).
Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention ou la composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention peut ainsi être mis(e) en œuvre dans une méthode de traitement thérapeutique du cancer, ladite méthode comprenant l’administration à un individu d’une quantité efficace dudit composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou l’administration d’une quantité efficace de ladite composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention. L’individu est le patient qui nécessite un traitement, tel qu’un mammifère, notamment l’homme. Le composé ou la composition pharmaceutique peut être administré(e) aux mammifères, y compris l’homme, par voie nasale, entérale (e.g. voie orale) ou parentérale (e.g. intraveineuse). La posologie varie selon le traitement et selon l’affection en cause. Les formes unitaires d’administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d’administration sublinguale et buccale, les formes d’administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d’administration rectales. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention peut être employé en thérapie seul, ou en combinaison avec au moins un autre agent actif. La présente invention concerne ainsi une méthode de traitement du cancer chez un patient qui en a besoin, comprenant l'administration au patient d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention. Le cancer est tel que défini dans le premier objet de l’invention. La présente invention concerne également une méthode de traitement d’un cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier d’un cancer avec un métabolisme OXPHOS, chez un patient qui en a besoin, comprenant l'administration au patient d’un composé tel que défini dans le premier objet de
l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention. Le cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier le cancer avec un métabolisme OXPHOS sont tels que définis dans le premier objet de l’invention. La présente invention concerne également l'utilisation d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d’un cancer ou d’un cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier d’un cancer avec un métabolisme OXPHOS, chez un sujet qui en a besoin. La présente invention concerne également l'utilisation d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention, pour traiter un cancer ou un cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier un cancer avec un métabolisme OXPHOS, chez un sujet qui en a besoin. Le terme "patient" désigne un animal, généralement un animal à sang chaud, de préférence un mammifère. Le terme "mammifère" désigne ici tout mammifère, y compris les humains, les animaux domestiques et de ferme, ainsi que les animaux de zoo, de sport ou de compagnie, tels que les chiens, les chats, les bovins, les chevaux, les moutons, les porcs, les chèvres, les lapins, etc. De préférence, le mammifère est un primate, et plus particulièrement un être humain. Le terme "humain" désigne un sujet humain mâle ou femelle à n'importe quel stade de développement, y compris le nouveau-né, le nourrisson, le juvénile, l'adolescent et l'adulte. L’invention a pour quatrième objet un produit comprenant un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention et un autre agent actif.
Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention et l’autre agent actif sont alors utilisés en combinaison, en particulier pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps en thérapie. Ces autres agents actifs sont en particulier choisis parmi les actifs appropriés pour le traitement des cancers. Il peut s’agir d’adjuvants permettant d’améliorer l’activité des composés selon l’invention, ou encore d’autres actifs connus pour leur emploi dans le traitement desdites affections. De tels agents actifs sont bien connus de l’homme du métier, disponibles dans le commerce ou encore décrits dans des ouvrages de référence comme Le Dictionnaire Vidal, édité avec mises à jour chaque année, en particulier les agents actifs regroupés sous les familles pharmacothérapeutiques «Cancérologie Hématologie ». Certains composés tels que définis dans le premier objet de l’invention sont nouveaux en soi et représentent le cinquième objet de l’invention : ces composés sont choisis parmi les composés répondant à la formule (I’), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I’) ayant la structure suivante :
dans laquelle : * R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Y1, Y2, et n sont tels que définis dans le premier objet de l’invention pour la formule (I), étant entendu que : * lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2, et
* lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 7. D’autres caractéristiques, variantes et avantages du composé, de son utilisation, ou de la composition pharmaceutique selon l’invention ressortiront mieux à la lecture des exemples de réalisation qui vont suivre, donnés à titre illustratif et non limitatif de l’invention. Brève description des dessins Les dessins annexés illustrent l’invention. La figure 1 montre la consommation d’oxygène après traitement de cellules d’une lignée de lymphome B humain avec des composés conformes à l’invention et des composés de l’art antérieur. La figure 2 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de lymphome B avec des composés conformes à l’invention et des composés de l’art antérieur. La figure 3 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines d’une large série de lignées de lymphomes B et T avec un composé conforme à l’invention et un composé de l’art antérieur. La figure 4 montre l’efficacité antitumorale d’un composé de l’invention dans un modèle in ovo. La figure 5 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules humaines de deux lignées de sarcomes pédiatriques avec des composés de l’invention. La figure 6 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de lymphome B avec des composés conformes à l’invention. La figure 7 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de sarcome pédiatrique avec des composés de l’invention. Exemple 1 : synthèse du composé Ia
Exemples La chromatographie sur colonne flash a été réalisée sur gel de silice 60 (0,063- 200 mm). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN
et RMN 13C) ont été enregistrés à 25°C avec un spectromètre (Bruker Avance III) (RMN
à 400 MHz, RMN 13C à 100 MHz) en utilisant CD3OD comme solvant référencé par rapport au CH3OH résiduel (δH = 3,31 ppm, δC = 49,00 ±0,01 ppm) et le DMSO- d6 comme solvant référencé par rapport au DMSO résiduel (δH =2,50 ppm, δC = 39,52 ±0,06 ppm). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage (J) en Hertz. Les données pour les spectres RMN
sont rapportées comme suit : déplacement chimique ppm (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, dd = doublet de doublets, td = triplet de doublets, ddd = doublet de doublets de doublets, m = multiplet, constantes de couplage, intégration). Exemple 1 : synthèse du composé Ia Le composé Ia a été préparé selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
. Première étape : synthèse du dérivé N'-pyrimidin-2-yldodécane-1,12-diamine. À une solution de 1 g (4,99 mmole) de 1,12-dodécanediamine dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 0,8 équivalent (3,99 mmole ; 457,2 mg) de 2- chloropyrimidine et 5 équivalents (24,95 mmole ; 3,45 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 16h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le
résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle/méthanol/triéthylamine selon un gradient (98/0/2 ; 60/10/10 ; 70/20/10 ; 60/30/10). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 53% et se présente sous la forme d’un solide jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 86°C Masse molaire = C16H30N4 : 278,43 g/mol RMN 1H (CD3OD) : 8,26 (d ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 6,59 (t ; J = 4,9 Hz ; 1H) ; 3,38- 3,34 (m ; 2H) ; 2,84-2,76 (m ; 2H) ; 1,66-1,53 (m ; 4H) ; 1,41-1,33 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 162,1 ; 157,9 (2C) ; 109,6 ; 40,8 ; 40,1 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,2 ; 29,1 ; 29,1 ; 29,0 ; 26,6 ; 26,3. Deuxième étape : synthèse du dérivé N'-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N- pyrimidin-2-yl-dodécane-1,12-diamine À une solution de 100 mg (0,36 mmol) de N'-pyrimidin-2-yldodécane-1,12- diamine tel que préparé à l’étape précédente dans un mélange éthanol / triéthylamine (12 mm / 0,1 mm) est ajouté 1,05 équivalents (0,38 mmole) de bromhydrate de 1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazole. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l’éthanol pendant 3 jours. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : dichlorométhane/méthanol (92/8). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se présente sous la forme d’un solide jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 90 °C Masse molaire = C19H34N6 : 346,51 g/mol
RMN 1H (CD3OD) : 8,14 (d ; J = 4,9 Hz ; 2H) ; 6,47 (t ; J = 4,8 Hz ; 1H) ; 3,61 (s ; 4H) ; 3,25 – 3,22 (m ; 2H) ; 3,14 – 3,06 (m ; 2H) ; 1,53 – 1,45 (m ; 4H) ; 1,31 – 1,18 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 162,1 ; 159,9 ; 157,8 (2C) ; 109,6 ; 42,6 ; 42,5 ; 40,8 ; 40,5 ; 29,3 ; 29,2 ; 29,2 ; 29,2 ; 29,1 ; 29,1 ; 28,9 ; 28,8 ; 26,6 ; 26,3. Exemple 2 : synthèse du composé Ib Le composé Ib a été préparé selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
Première étape : synthèse du dérivé 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1- yl)dodécyl]piperazin-1-yl]pyrimidine À une solution de 700 mg (2,13 mmole) de 1,12-dibromododécane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (4,26 mmole ; 700,5 mg) de 2-pipérazin- 1-ylpyrimidine et 7 équivalents (14,94 mmole ; 2,1 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle/méthanol/triéthylamine (99/0,5/0,5). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 64% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 106°C
Masse molaire = C28H46N8 : 494,72 g/mol RMN 1H (CD3OD) : 8,23 (d ; J = 4,7 Hz ; 4H) ; 6,40 (t ; J = 4,7 Hz ; 2H) ; 3,84 – 3,67 (m ; 8H) ; 2,49 – 2,35 (m ; 8H) ; 2,35 – 2,21 (m ; 4H) ; 1,54 – 1,37 (m ; 4H) ; 1,32 – 1,11 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 161,7 (2C) ; 157,7 (4C) ; 109,8 (2C) ; 59,0 (2C) ; 53,2 (4C) ; 43,7 (4C) ; 29,6 (6C) ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Deuxième étape : synthèse du dérivé 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1- yl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine dihydrochloride 150 mg (0,30 mmol) de 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1- yl)dodécyl]piperazin-1-yl]pyrimidine sont dissous dans 5-10 ml d’éthanol. On fait buller de l’acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans le milieu réactionnel. Après agitation, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l’éther diéthylique et séché.Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 87% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 252°C Masse molaire = C28H46N8. 2HCl : 567,64 g/mol RMN 1H (DMSO-d6) : 11,49 (s ; 2H) ; 8,44 (d ; J = 4,8 Hz ; 4H) ; 6,76 (t ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 4,67 (d ; J = 14,1 Hz ; 4H) ; 3,52 (d ; J = 12,4 Hz ; 8H) ; 3,07 - 2,99 (m ; 8H) ; 1,79 - 1,73 (m ; 4H) ; 1,35 - 1,30 (m ; 16H). RMN 13C (DMSO-d6) : 161,2 (2C) ; 158,5 (4C) ; 111,7 (2C) ; 56,2 (2C) ; 50,9 (4C) ; 40,8 (4C) ; 29,3 (2C) ; 29,1 (2C) ; 28,9 (2C) ; 26,6 (2C) ; 23,4 (2C). Exemple 3 : synthèse du composé Ic Le composé Ic a été préparé selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
Première étape : synthèse du dérivé 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2- pyridyl)pipérazin-1-yl]dodécyl]pipérazine À une solution de 700 mg (2,13 mmole) de 1,12-dibromododécane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (4,26 mmole ; 696,3 mg) de 1-(2- pyridyl)pipérazine et 7 équivalents (14,94 mmole ; 2,1 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle/méthanol/triéthylamine (99/0,5/0,5). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 48% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 100°C Masse molaire = C30H48N6 : 492,74 g/mol RMN (CD3OD) : 8,12 (ddd ; J = 4,9 ; 2,0 ; 0,9 Hz ; 2H) ; 7,40 (ddd ; J = 8,9 ; 7,1 ; 2,0 Hz ; 2H) ; 6,60 – 6,51 (m ; 4H) ; 3,48 (dd ; J = 6,2 ; 4,1 Hz ; 8H) ; 2,54 – 2,42 (m ; 8H) ; 2,34 – 2,25 (m ; 4H) ; 1,52 – 1,38 (m ; 4H) ; 1,30 – 1,14 (m ; 16H).
RMN 13C (CD3OD) : 159,6 (2C) ; 148,0 (2C) ; 137,1 (2C) ; 113,2 (2C) ; 107,0 (2C) ; 59,0 (2C) ; 53,2 (4C) ; 45,2 (4C) ; 29,6 (6C) ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Deuxième étape : synthèse du dérivé 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2- pyridyl)pipérazin-1-yl]dodécyl]pipérazine dihydrochloride 150 mg (0,30 mmol) de 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2-pyridyl)pipérazin-1- yl]dodécyl]pipérazine sont dissous dans 5-10 ml d’éthanol. On fait buller de l’acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans le milieu réactionnel. Après agitation, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l’éther diéthylique et séché.Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 91% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 200°C Masse molaire = C30H48N6. 2HCl : 565,66 g/mol RMN 1H (DMSO-d6) : 11,41 (s ; 2H) ; 8,13 (dd ; J = 5,8 ; 1,8 Hz ; 2H) ; 7,94 (t ; J = 8,2 Hz ; 2H) ; 7,30 (d ; J = 9,0 Hz ; 2H) ; 6,96 (t ; J = 6,4 Hz ; 2H) ; 4,48 (d ; J = 8,2 Hz ; 4H) ; 3,63 - 3,57 (m ; 8H) ; 3,05 -3,17 (m ; 8H) ; 1,82 - 1,68 (m ; 4H) ; 1,31 - 1,28 (m ; 16H). RMN 13C (DMSO-d6) : 155,3 (2C) ; 142,7 (2C) ; 141,7 (2C) ; 114,4 (2C) ; 110,9 (2C) ; 56,1 (2C) ; 50,5 (4C) ; 43,2 (4C) ; 29,3 (2C) ; 29,1 (2C) ; 28,9 (2C) ; 26,6 (2C) ; 23,4 (2C). Exemple 4 d’utilisation des composés (Ia), (Ib), et (Ic) à titre d’agents cancéreux 4.1
technologie Seahorse de la consommation
traitement de cellules d’une lignée de
B humain avec les
L’analyseur connu sous le nom de « Seahorse » permet d’évaluer en temps réel la respiration mitochondriale en mesurant la consommation d’oxygène (également connue sous l’acronyme OCR pour « oxygen consumption rate »). Les expériences ont été réalisées en suivant les recommandations du fournisseur (« Agilent_Seahorse XFe96 »). Pour ce faire, 150000 cellules par
puits d’une lignée de lymphome B humain (« lignée RL, CVCL_1660 ») ont été ensemencées dans 180 µl de milieu « Agilent_Seahorse XF RPMI » (supplémenté avec du pyruvate et du glucose) sur une plaque « Agilent_Seahorse 96 puits » dédiée, préalablement traitée avec une solution de « CellTak » selon les recommandations du fournisseur (Corning). Après 30 min d’incubation dans une étuve sans CO2, la plaque a été analysée avec le « Seahorse » en utilisant un protocole permettant l’injection (matérialisée par des flèches sur la figure 1) de quantités croissantes de composé pour obtenir une concentration finale cumulative de 1,2 µM, 2,5 µM, 5 µM et 10 µM, suivie à chaque fois d’une lecture de l’OCR (en pmol/min) durant 10 min. La normalisation des données a été réalisée par numération des cellules, grâce au dispositif connu sous le nom « Cytation 1/5 Cell Imaging Multi-Mode reader » (BioTek Instruments, Inc) couplé au « Seahorse ». La figure 1 montre l’effet sur la respiration mitochondriale de plusieurs composés : un inhibiteur de référence la Roténone (figure 1 a, ROT, courbe avec des triangles vides renversés), l’inhibiteur connu sous la référence « IACS- 010759 » actuellement évalué en essai clinique (figure 1 a, IACS, courbe avec des losanges pleins), le composé (Ia) (figure 1 b, courbe avec des triangles pleins renversés), le composé (Ib) (figure 1 b, courbe avec des ronds vides) et le composé (Ic) (figure 1 b, courbe avec des ronds pleins). Un contrôle est utilisé (DMSO, courbe avec les carrés pleins) sur chaque figure et correspond au milieu étudié sans ajout de composé (ajout uniquement du diluant DMSO des stocks de molécules). Dans la figure 1 a, l’injection d’une concentration de 1,2 µM induit une inhibition instantanée et quasi-totale de l’OCR, de façon similaire pour les deux composés comparatifs non conformes à l’invention : la Roténone et « l’IACS-010759 ». Par ailleurs, l’injection de concentrations croissantes de composés conformes à l’invention induit une inhibition progressive de l’OCR, de façon similaire et par paliers pour les composés (Ib) et (Ic), et progressive pour le composé (Ia). L’inhibition quasi totale de l’OCR est obtenue avec une concentration de 10 µM. Sur la figure 1, la déviation standard est indiquée (SD).
En conclusion, les composés (Ia), (Ib) et (Ic) se comportent comme des inhibiteurs de la respiration mitochondriale (= également connus sous le nom d’inhibiteurs OXPHOS), avec un effet modéré et progressif par rapport à la roténone ou au « IACS-010759 ». Des résultats équivalents sont obtenus pour les diverses lignées testées. 4.2 Analyse de l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de lymphome B avec les composés (Ia), (Ib) et (Ic) Les cellules d’une lignée de lymphome B humain (« Karpas422, CVCL_1325 ») ont été ensemencées à la densité de 100000 cellules par puits, en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 10 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu. Après 48h de traitement, des analyses d’effet sur la croissance cellulaire ont été menées, soit par numération des cellules vivantes en cytométrie en flux (figure 2 a), soit en utilisant un kit de détection biochimique par fluorescence des cellules vivantes (figure 2 b). La figure 2 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules dans un milieu classique « Gibco RPMI1640/10% SVF » (noté RPMI), avec les composés (Ia), (Ib), et (Ic) conformes à l’invention (figure 2 a) ; et dans un milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific) (noté HLPM), mimant les conditions métaboliques du plasma humain, avec les composés (Ia), (Ib), et (Ic) conformes à l’invention et avec quatre composés comparatifs non conformes à l’invention : « l’IACS-010759 » (noté IACS), un inhibiteur connu sous la référence « IM156 » actuellement en essai clinique, la Roténone (noté ROT), et un inducteur d’apoptose la staurosporine (noté STS) (figure 2 b). Dans le milieu « Gibco RPMI1640/10% SVF » classique, le nombre de cellules vivantes a été déterminé après un double marquage AnnexinV/PI, et une analyse au cytomètre en flux connu sous le nom « ATTUNE » (Thermo Fisher Scientific). Dans le milieu « Gibco Human Like Plasma Medium », le nombre de cellules vivantes a été évalué en utilisant le kit « CellTiterFluor » et après mesure des unités relatives de fluorescence (URF) selon les recommandations du fournisseur (Promega). Le terme noté DMSO sur la figure 2 correspond au contrôle, i.e. milieu identique sans ajout de composé.
Sur la figure 2, la déviation standard (SD) est indiquée. D’après la figure 2, les composés (Ia), (Ib), et (Ic) inhibent la croissance cellulaire en réduisant le nombre de cellules tumorales vivantes après 48H de traitement, même dans les conditions de milieu de culture mimant le plasma humain. L’efficacité est similaire à celle obtenu avec l’inhibiteur « IACS- 010759 » ou la roténone. Cet effet est lignée dépendant (cf. figure 3). 4.3 Analyse de l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines d’une large série de lignées de lymphomes B et T avec le
Des analyses d’effet sur la croissance cellulaire du composé (Ia) conforme à l’invention comparativement au composé « IACS-010769 » (noté IACS) non conforme à l’invention ont été menées sur une large série de 31 lignées de lymphomes B et T humains, après marquage AnnexinV/PI et analyse au cytomètre « ATTUNE » (Thermo Fisher Scientific). Cette technologie permet en parallèle du nombre de cellules vivantes représenté sur la figure 2 a d’évaluer le % de cellules en apoptose. Les résultats ont été représentés sur la figure 3 sous forme d’une carte de chaleur connue sous l’anglicisme « HeatMap », avec un dégradé noir et blanc, le noir matérialisant le % le plus élevé de cellules en apoptose. D’après la figure 3, la toxicité des composés (Ia) et « IACS-010759 » varie en fonction des lignées de lymphomes analysées. En particulier, la toxicité du composé (Ia) est accrue par rapport à celle du « IACS-010759 » pour un sous- groupe de 8 lignées encadré sur le diagramme. Ces données confirment que ces 2 composés ont un ciblage métabolique et un mode d’action différent. 4.4 Analyse de l’efficacité antitumorale du composé (Ia) dans un modèle in ovo Des analyses d’évaluation préclinique de l’efficacité anti-tumorale du composé (Ia) ont été menées en utilisant le modèle de xénogreffe sur la membrane chorioallantoïdienne (CAM) de l’embryon de poulet. La figure 4 montre l’implantation de cellules tumorales humaines d’une lignée de lymphome B (« SUDHL-4, CVCL_0539 ») sur la CAM supérieure d’un embryon au jour E9 (figure 4 a), ainsi que l’indication de la présence ou absence d’une masse
tumorale (figure 4 b), et la quantité relative de métastases (figure 4 c). Des traitements ont été réalisés aux jours E11, E13, E15, E17. Au jour E18 les portions de CAM supérieure contenant les tumeurs ont été prélevées et pesées, et les fragments de CAM inférieures ont été utilisées afin d’évaluer par RT-qPCR (réaction en chaîne par polymérase à partir d'un échantillon d'ARN) la présence de cellules humaines révélatrices de métastases. La doxorubucine (DOXO) à 0,0097mg/kg a été utilisée comme contrôle positif de l’efficacité de traitement, le composé (Ia) a été utilisé à 3 doses différentes [1] : 0,05 mg/kg, [2] : 0,15 mg/kg, et [3] : 0,45mg/kg, et « l’IACS-010759 » a été utilisé à 2 doses différentes [1] : 0,05mg/kg, et [2] : 0,45mg/kg. Le contrôle négatif (noté DMSO) représente le traitement par le diluant des molécules DMSO. Sur la figure 4 b, on observe directement l’effet du traitement sur le volume tumoral. Le traitement par la doxorubucine induit une régression de 90% du volume tumoral primaire. Comparativement le traitement par « l’IACS- 010759 » (noté IACS) induit une régression de 44% [1] et de 82% [2] et le traitement par le composé (Ia) induit une régression de 48% [1], de 73% [2], et de 70% [3]. Sur la figure 4 c, on observe directement l’effet du traitement sur la quantité relative de métastases. Le traitement par la doxorubucine induit une régression de 99% du nombre de métastases. Comparativement le traitement par « l’IACS- 010759 » (noté IACS) induit une régression de 69% [1] et de 73% [2], et le traitement par le composé (Ia) induit une régression de 45% [1], de 70% [2], et de 72% [3]. Sur la figure 4, la déviation standard est indiquée (SD). En conclusion, le composé (Ia), qui est chimiquement différent et qui agit de façon différente sur l’OCR, possède une efficacité antitumorale comparable à celle de la molécule « IACS-010759 », dans le modèle préclinique utilisé dans cet exemple. Le composé (Ia) inhibe également la dissémination tumorale. 4.5 Analyse de l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules humaines de deux lignées de sarcomes avec les composés (Ia), (Ib) et (Ic)
Les cellules tumorales humaines de deux lignées de sarcomes de type rhabdomyosarcomes pédiatriques (« RD136, CVCL_1649 », figure 5 a et « RH30, CVCL_0041 », figure 5 b) ont été ensemencées en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 10 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific). L’effet des composés (Ia), (Ib) et (Ic) a été comparé à celui des inhibiteurs « IACS-010759 » (noté IACS) et « IM156 » (analogue de la molécule metformine) actuellement en essais cliniques, de la Roténone (noté ROT), et de l’inducteur d’apoptose la staurosporine (noté STS). Après 48h de traitement, l’effet sur le nombre de cellules vivantes a été évalué en utilisant le kit « CellTiterFluor » de Promega, de façon identique à la figure 2 b. La figure 5 a montre l’effet du traitement par les composés sur le nombre de cellules vivantes de la lignée RD136 (en milieu HLPM tel que défini ci-dessus) et la figure 5 b l’effet sur le nombre de cellules vivantes de la lignée RH30 (en milieu HLPM tel que défini ci-dessus), représenté en % d’unités relatives de fluorescence (URF) par rapport à l’effet du diluant des composés (DMSO). Sur la figure 5, la déviation standard est indiquée (SD). En conclusion, les composés (Ia), (Ib) et (Ic) inhibent la croissante cellulaire des lignées RD136 et RH30 en réduisant le nombre de cellules vivantes après 48h de traitement. Leur effet est similaire à celui obtenu avec l’inhibiteur « IACS-010759 » ou la roténone. Le champ d’application pour ces composés peut donc être étendu au-delà des cancers hématologiques comme les lymphomes, par exemple aux tumeurs solides tels les sarcomes humains pédiatriques exemplifiées ici. 4.6 Analyse de l’IC50 d’un composé (Ia) conforme à l’invention comparé à celui d’un composé de l’art antérieur L’IC50 du composé (Ia) a été comparé à celui d’un composé tel que décrit dans WO2020/109506 répondant à la formule suivante :
Les résultats ont montré une IC50 de 1,5 µM pour le composé (Ia) et de 15,1 µM pour le composé tel que décrit dans WO2020/109506. Cela montre les performances améliorées du composé (Ia) par rapport au composé de l’art antérieur. Ces expériences ont été réalisées en utilisant les cellules d’une lignée de lymphome B humain (« Karpas422, CVCL_1325 ») qui ont été ensemencées en milieu « RPMI 1640 » (11 mM glucose) supplémenté avec 10% de sérum, en présence de concentrations croissante de composés. Après 48h de traitement, des analyses d’effet sur la croissance cellulaire ont été menées, en utilisant le kit de détection des cellules vivantes, comme sur la figure 2 b « CellTiter-Fluor Cell Viability Assay » (Promega), et en suivant les instructions du fournisseur. Exemple 5 : synthèse du composé Id
À une solution de 700 mg (3,49 mmoles) de 1,12-dodécanediamine dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2.2 équivalents (7,69 mmoles; 880 mg) de 2- chloropyrimidine et 5 équivalents (17,47 mmoles; 2,4 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle / cyclohexane (90/10).
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 26 % et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : point de fusion Pf = 105°C, C20H32N6 = 356,50 g/mol. RMN 1H (CDCl3) : 8,20 (d ; J = 4,8 Hz ; 4H) ; 6,43 (t ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 5,11 (bs ; 2H) ; 3,32 (td ; J = 7,1 ; 5,7 Hz ; 4H) ; 1,57– 1,50 (m, 4H) ; 1,35 – 1,18 (m ; 16H). RMN 13C (CDCl3) : 162,4 (2C) ; 158,0 (4C) ; 110,3 (2C) ; 41,5 (2C) ; 29,6 (2C) ; 29,5 (2C) ; 29,5 (2C) ; 29,4 (2C) ; 27,0 (2C). Exemple 6 : synthèse du composé Ie
À une solution de 800 mg (3,10 mmoles) de 1,7-dibromoheptane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (6,20 mmoles; 1,0 g) de 2-pipérazin-1- ylpyrimidine et 7 équivalents (21,70 mmoles; 3,0 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : dichlorométhane / méthanol / triéthylamine (98/1/1). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : point de fusion Pf = 86°C, C23H36N8 = 424,58 g/mol.
RMN 1H (CDCl3) : 8,23 (d ; J = 4,7 Hz ; 4H) ; 6,40 (t ; J = 4,7 Hz ; 2H), 3,78 – 3,75 (m ; 8H) ; 2,44 – 2,41 (m ; 8H) ; 2,31 – 2,27 (m ; 4H) ; 1,50 – 1,43 (m ; 4H) ; 1,28 – 1,24 (m ; 6H). RMN 13C (CDCl3) : 161,7 (2C) ; 157,7 (4C) ; 109,8 (2C) ; 58,9 (2C) ; 53,2 (4C) ; 46,2 (2C) ; 43,7 (2C) ; 29,5 ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Exemple 7 : synthèse du composé If
À une solution de 800 mg (3,10 mmoles) de 1,7-dibromoheptane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (6,20 mmoles ; 1.0 g) de 1-(2- pyridyl)pipérazine et 7 équivalents (21,70 mmoles; 3,0 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : dichlorométhane / méthanol / triéthylamine (98/1/1). 150 mg (0,354 mmole) de 1-(2-pyridyl)-4-[7-[4-(2-pyridyl)pipérazin-1- yl]heptyl]pipérazine sont dissous dans 5-10 ml d’éthanol. On fait buller de l’acide chlorhydrique gaz pendant 2 minutes dans le milieu réactionnel. Après agitation, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l’éther diéthylique et séché. Le composé attendu est obtenu avec un rendement total de 82 % et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : point de fusion Pf = 210 °C, C25H38N6. 2HCl = 495,53 g/mol.
RMN 1H ( D2O) : 8,06 (m ; 2H) ; 7,93 (d ; J= 6,3Hz ; 2H) ; 7,30 (d ; J= 9,2Hz ; 2H) ; 7,06 (t ; J= 6,7Hz ; 2H) ; 4,28 (d ; J= 14,5Hz ; 4H) ; 3,73 (d ; J= 12,8Hz ; 4H) ; 3,59 (t ; J= 13,5Hz ; 4H) ; 3,30-3,13 (m ; 8H) ; 1,71 (m ; 4H) ; 1,34 (m ; 6H). RMN 13C (D2O) : 152,1 (2C) ; 145,6 (2C) ; 136,6 (2C) ; 115,0 (2C) ; 113,3 (2C) ; 57,1 (2C) ; 50,5 (4C) ; 43,2 (4C) ; 27,7 ; 25,5 (2C) ; 23,3 (2C). Exemple 8 d’utilisation des composés (Id), (Ie), et (If) à titre d’agents cancéreux Les cellules de la lignée de lymphome B humain ( « RL, CVCL_1660 »), ont été ensemencées à la densité de 100000 cellules par puits, en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 5 µM ou 10 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu RPMI. Après 48h de traitement, des analyses d’effet sur la croissance cellulaire ont été menées par numération des cellules vivantes en cytométrie en flux comme dans la figure 2 a. La figure 6 montre l’effet inhibiteur sur la croissance cellulaire du traitement des cellules dans un milieu « Gibco RPMI1640/10% SVF » classique (noté RPMI), avec les composés (Ia), et (Id) conformes à l’invention. Sur la figure 6, la déviation standard est indiquée (SD). Les cellules tumorales humaines de la lignée de sarcome de type rhabdomyosarcome pédiatrique ( « RH30, CVCL_0041 ») ont été ensemencées en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 10 µM ou 25 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific). Après 48h de traitement, l’effet des composés (Ia), (Ie) et (If) sur la croissance cellulaire a été évalué en utilisant le kit « CellTiterFluor » de Promega comme dans la figure 2 b. La figure 7 montre l’effet du traitement par les composés sur la croissance de la lignée RH30 (en milieu HLPM tel que défini ci-dessus), représenté en % d’unités relatives de fluorescence (URF) par rapport à l’effet du diluant des composés (DMSO). Sur la figure 7, la déviation standard est indiquée (SD).
En conclusion, les composés (Ia), (Ie) et (If) inhibent la croissante cellulaire de la lignée RH30 en réduisant le nombre de cellules vivantes après 48h de traitement. Le champ d’application pour ces composés peut donc être étendu au-delà des cancers hématologiques comme les lymphomes, par exemple aux tumeurs solides tels les sarcomes humains pédiatriques exemplifiées ici.
Claims
Revendications 1. Composé choisi parmi les composés répondant à la formule (I), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I) ayant la structure suivante :
, dans laquelle : * R1, R2, et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, * X1 représente un atome d’azote ou un groupe CR15, avec R15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, * n est un nombre entier allant de 1 à 20,
* R4 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * R5 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié, * Y1 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * Y2 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, et * R6 représente l’un des deux groupes (IIa) et (IIb) suivants :
, dans lesquels, R’1, R’2, et R’3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14, avec R’7, R’8, R’10, R’11, R’12, et R’13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R’9 et R’14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un
radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe - CH2NR’13R’14, pour son utilisation dans le traitement du cancer.
2. Composé tel que défini dans la revendication 1, pour une utilisation dans le traitement des cancers ayant un métabolisme modifié, en particulier dans le traitement des cancers avec un métabolisme OXPHOS.
3. Composé tel que défini dans la revendication 1, pour une utilisation dans le traitement des lymphomes ; des tumeurs solides ; et de certaines tumeurs récidivantes à la suite de traitements par chimiothérapie.
4. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un atome d’azote ou un groupe CH.
5. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, et R5 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié.
6. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y1 représente -CH 4 2- lorsque le groupe R représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié ; et Y2 représente -CH2- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié.
7. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y1 et Y2 sont identiques.
8. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que : - lorsque Y1 représente -CH2-, n va de 2 à 10, - lorsque Y2 représente -CH2-, n va de 2 à 10, - lorsque Y1 représente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de 6 à 18, - lorsque Y2 représente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de 6 à 18.
9. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2 ; et lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 7.
10. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 est un groupe de formule (IIb).
11. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
12. Composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 et 4 à 11, et au moins un véhicule pharmaceutique approprié. 13. Produit comprenant un composé tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 et 4 à 11 et un autre agent actif. 14. Composé choisi parmi les composés répondant à la formule (I’), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I’) ayant la structure suivante :
dans laquelle : * R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Y1, Y2, et n sont tels que définis dans la revendication 1, étant entendu que : * lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2, et * lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 7. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R6 est un groupe de formule (IIb).
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-
2023
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010132821A2 (fr) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | The General Hospital Corporation | Procédés et compositions de traitement de troubles dégénératifs et ischémiques |
| WO2020109506A1 (fr) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Centre Leon Berard | Inhibiteurs d'activité mitochondriale ciblant le métabolisme de cellule tumorale |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XU YIBIN ET AL: "Why All the Fuss about Oxidative Phosphorylation (OXPHOS)?", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 63, no. 23, 26 October 2020 (2020-10-26), US, pages 14276 - 14307, XP093000338, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01013 * |
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