WO2023193244A1 - 超分子自组装体系 - Google Patents
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Abstract
一种超分子自组装体系,其包含以下组分: (1)一种或多种载体,所述载体是水溶性的或至少在pH≤8的条件下是能溶解的,其中至少有一种载体是两亲的,具有疏水基团和亲水基团;和 (2)一种或多种目标物,优选地,所述目标物为活性成分,如药物、诊断剂、生物标记物、疫苗、营养成分、化妆品有效成分,优选为游离态、盐、水合物或溶剂化物的形式。
Description
本发明属于化学领域,具体涉及一种超分子自组装体系,活性成分的递送技术。
超分子自组装作为一种新型的构建软性功能材料的工具,在材料科学、生物医学、生物医药、精细化工等领域的应用越来越广泛。一般来说,分子自组装是分子之间通过一系列非共价相互作用,如氢键、静电相互作用、偶极子相互作用、π
-π堆积、范德华力和疏水效应,将不同分子自发组织成不同大小和形状的超分子结构。与共价健相互作用相比,尽管这些非共价健相互作用力非常弱,但通过体系中构建单元不同分子之间或基团的协同调控相互作用可以构建出新的、稳定的结构,与单分子构建的自组装体系相比,这些维度可调的软结构显示出很多优越的性能,如具有记忆、自修复和动态可逆的特性,广泛应用于包括生物医药(如,药物递送、基因转染、基因治疗、蛋白转运、肿瘤显影、组织工程和仿生模拟化学)、纳米科技(如纳米反应器、催化载体和分子印迹)以及功能材料等多个领域。超分子自组装也提供了一个弥补天然和人工材料之间的差距的极具吸引力的构建新的、具有新功能的材料的途径,从而有望突破很多尖端领域难以跨越的鸿沟。
但更多的药物当前上市的给药途径和给药系统并非是最佳、最合适的给药途径及给药系统。
(1)蛋白质/多肽类药物仍以注射为主;
据统计,PDR(
Physician’s
Desk
Reference,PDR)收载的经FDA批准的药物中,有超过2000个药品为注射产品,其中注射作为唯一给药途径的约250个,除去其中的非治疗型疫苗/抗体类药物、急诊用药和局部外用药外,尚有超过100个多肽/蛋白类药及一些大极性非肽类药物只能通过静注、肌注以及皮下注射给药。多肽类/蛋白类药及高极性非肽类药若要实现口服给药,必须解决如下两大技术难题:
1)胃肠道内的酶对多肽/蛋白类药的降解;
2)药物分子量大或高极性,难以穿过胃肠道粘膜吸收入血。
(2)生物药剂学分类系统中BCS II\IV类药物,药物的溶解度和/或渗透性成为其口服有效吸收的关键限制因素。针对BCS II和BCS IV类药物,现有技术在开发其给药系统时主要存在如下问题:
1)由于这两类药物一般更亲脂,Clog P一般大于2;这类药物在水性介质中的溶解度很低,尤其是当临床服用剂量较大时,现有增溶技术如成盐、共晶、纳米晶、固体分散体、环糊精包合、脂基配方和自微乳技术所能达到的增溶能力非常受限;
2)无法克服药物受消化道pH影响或食物影响或同时服用的其他药物对微环境造成的酸碱性改变而导致溶解的药物分子之间通过氢键相互作用、π
-π堆积而快速发生分子堆积成固体而经粪便排出体外,造成体内PK高变异
目前,在药物载体材料的开发及化学修饰的研究中,大多以人工合成或半合成的聚合物为主,由于合成的聚合物材料不易降解、细胞亲和力低甚至具有一定的毒性,其应用在一定程度上受到限制,同时为了适用不同类型药物的递送系统开发,药物递送载体可选择的种类及结构多样性也非常有限。
发明内容
本发明提供了超分子自组装体系。具体地,本发明涉及以下内容:
1.超分子自组装体系,其特征在于,包含以下组分:
(1)一种或多种载体,所述载体是水溶性的或至少在pH≤8的条件下是能溶解的,其中至少有一种载体是两亲的,具有疏水基团和亲水基团;和
(2)一种或多种目标物,优选地,所述目标物为活性成分,如药物、诊断剂、生物标记物、疫苗、营养成分、化妆品有效成分,优选为游离态、盐、水合物或溶剂化物的形式,
优选地,所述载体是具有黄酮类结构或萜类结构的化合物(优选天然来源)。
2.根据项目1所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述超分子自组装体系还包含羟丙基甲基纤维素衍生物,优选羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)或羟丙甲基纤维素(HPMC),优选地,所述超分子自组装体系还包含额外的一种或多种聚合物A,所述聚合物A针对所述目标物、所述载体和/或羟丙基甲基纤维素衍生物(如HPMCAS)提供多种非共价键相互作用,包括但不限于离子相互作用、氢键作用、疏水作用、偶极子相互作用、π
-π堆积、范德华力,且在1.0≤pH≤8.0范围内能溶解。
3.根据项目1-2任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述天然来源的黄酮类结构或萜类结构的载体具有至少4个,优选至少6个可旋转的化学键,具有至少7个以上氢供体和至少8个以上氢受体,更优选地,所述载体具有至少1个糖结构,如单糖,二糖,三糖,四糖,五糖,六糖或其组合。
4.根据项目1-3任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述黄酮类结构化合物选自黄酮,黄酮醇,黄烷酮(又称二氢黄酮)和,黄烷酮醇,异黄酮,花色素类,异黄烷酮,查耳酮,二氢查耳酮,橙酮,黄烷和黄烷醇组成的组;所述萜类结构化合物指由甲戊二羟酸衍生、且分子骨架以异戊二烯单元为基本结构单元的化合物,例如包括单萜类、倍半萜类、二萜类、三萜类、四萜类化合物。
5.根据项目1-4任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述聚合物选自天然的高分子聚合物及其改性材料、人工合成或半合成的高分子聚合物,包括但不限于纤维素类、均聚物或共聚物、表面活性剂或乳化剂。
6.根据项目1-5任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于所述目标物选自多肽药物(如环孢素、维生素B12、伏环孢素、6-[(2S,3R,4R)-10-(乙酰氨基)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)癸酸]-8-(N-甲基-D-丙氨酸)环孢菌素A、瑞替莫德、巴利福肽、瑞莫瑞林、4F-苯甲酰-TN14003莫替福肽、环(L-精氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰胺基-L-丝氨酸基-L-脯氨酰-L-α-谷氨酰-L-组氨酸-L-谷氨酰胺基)、(5S,8S,10aR)-N-苯甲酰-5-[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代-1,2,4,5,8,9,10,10a-八氢吡咯[1,2-a][1,5]重氮嗪-8-甲酰胺、L-精氨酰-L-异亮氨酸-L-组氨酸-L-甲基-L-丙氨酰-L-酪氨酸-L-丝氨酸-L-赖氨酰-L-精氨酰-O-膦酰-L-丝氨酸甘氨酸-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰甘氨酸-L-酪氨酸-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸-L-异亮氨酸-L-α-谷氨酰-L-酪氨酸福瑞莫德、亮丙瑞林、巴替非班、L-苏氨酸-L-α-天冬氨酸-L-亮氨酸-L-谷氨酰胺基-L-α-谷氨酰-L-精氨酰甘氨酸-L-α-天冬氨酰-L-天冬酰胺基-L-α-天冬氨酰-L-异亮氨酸-L-丝氨酸基-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸基-L-丝氨酸基甘氨酸基-L-天冬氨酰-L-谷氨酰胺基-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸基-L-赖氨酰-L-天冬氨酸、(2S,5S,8S,11R,14S,20R)-N-((S)-1-氨基-6-(异丙基氨基)-1-氧代己烷-2-基)-2-苄基-11-(3-胍丙基)-5-(4-羟基苄基)-8-(4-(异丙基氨基)丁基)-14-(萘-2-基甲基)-3,6,9,12,15,18,23-庚氧基-1,4,7,10,16,19-七氮杂环三氯硅烷-20-甲酰胺、地司特泰、(3S)-4-[[((2S)-5-氨基-1-[[(2S,3R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-氨基-1-氧丙烷-2-基]氨基]-1-氧丙烷-2-基]氨基]-3-羟基-1-氧丁烷-2-基]氨基]-1,5-二氧戊烷-2-基]氨基]-3-[[(2S)-2-[[((2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基戊酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]-4-氧代丁酸、比瑞那帕、甘氨酰-L-精氨酰甘氨酰-3-磺基-L-丙氨酰-L-苏氨酸-L-脯氨酸、西比奈肽、维多瑞肽、奥扎瑞克、依屈肽、(2S)-2-[[[(2S)-4-羧基-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-3-羧基-2-[[(2S)-2-甲酰氨基-4-甲基硫烷基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-硫烷基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-4-甲基戊酸、(2S)-2-[[((2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-乙酰氨基乙酰基)氨基]丙酰基]氨基]-5-氨基-5-氧戊烷酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-6-氨基己酰基]氨基]-3-羟基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-6-氨基己酸、(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-{[2-(二甲氨基)乙基]硫烷基}-30-乙基-33-[(1R,2R,4E)-1-羟基-2-甲基己基-4-烯-1-基]-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-壬甲基-6,9,18-三(2-甲基丙基)-3,21-双(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一碳氮杂三环十二烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十 一碳烯、(S)-1-((2S,5S,5S,8S,11S,14S)-18-胺基-11-乙基吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-羰基基)-N-((2S,5S,5S,8S,11S,11S,14S)-18-氨基-11-11-(S-仲丁基)-14-氨甲酰基-14-氨甲酰基-8-8-(3-氮-胍基)-1-(1-(1H-咪唑-5-基-基)-5-甲基-3-3,6,6,12-12-四恶氧基-4 4,7,7,10,13-四氮八烷十八十八烷13-十八烷八烷-2-2-基-2-基)胺基甲基-2-甲基-2-烷-烷-2-烷-基)-3-(1H-咪唑-5-基)-1-恶丙丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、环[L-丙氨酰-L-丝氨酸基-L-异亮氨酸基-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺基-L-赖氨酰-L-酪氨酸基-D-脯氨酰-L-脯氨酰-(2S)-2-氨基癸酰基-L-α-谷氨酰-L-苏氨酸]、(4S)-4-{[((1S)-1-{[(1S)-1-{[(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-{[(1S)-5-氨基-1-{[((1S)-1-{[(1S)-1-{[(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-4-氨基甲酸酯-1-羧基丁基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-4-甲基-1-氧戊烷-2-基]氨基甲酰基}-2-羧基乙基]氨基甲酰基}-2-甲基丙基]氨基甲酰基}戊基]氨基甲酰基}-2-羟乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3-(1H-咪唑-5-基)-1-氧丙烷-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-[(2S)-2,6-二氨基六酰胺基]丁酸、(2S)-1-[[(2S)-2-环己基-2-[[((2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[2-(1,3-恶唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]吡咯烷-2-羧酰胺、硼替佐米、环[L-丙氨酰-L-半胱氨酸基-L-丝氨酸基-L-丙氨酰-D-脯氨酰-(2S)-2,4-二氨基丁酰基-L-精氨酰-L-酪氨酸基-L-半胱氨酸基-L-酪氨酸基-L-谷氨酰胺基-L-赖氨酰-D-脯氨酸基-L-脯氨酸基-L-酪氨酸基-L-组氨酸]、(2→9)-二硫化物、阿尼芬净、阿托西班、卷曲霉素、卡贝缩宫素、卡泊芬净、放线菌素、达巴万星、罗米地辛、奥曲肽、索马鲁肽、利拉鲁肽、胰高血糖素样肽1、胰岛素降钙素、中枢神经体系肽和蛋白类药物),生物药剂学分类系统中BCSII类(低溶高渗)及BCSIV类(低溶低渗)药物(包括但不限于:阿立哌唑、恩曲他滨、比克替拉韦、来那度胺、依匹哌唑、克霉唑、氯吡格雷、度洛西汀、达泊西汀、双环胺、氟卡尼、茚地那韦、拉莫三嗪、兰索拉唑、美克利嗪、奈非那韦、奈韦拉平、吡格列酮、氯丙嗪、喹硫平、雷洛昔芬、利福布汀、齐拉西酮、利培酮、利福平、塞尔帕替尼、培美替尼、奥扎尼莫德、奥西卓司他、达沙替尼、鲁索利替尼、阿卡替尼、西地尼布、多韦替尼、索托拉西布、阿达格拉西布、莫特塞尼、帕唑替尼、伐地那非、洛哌丁胺、鲁拉西酮、艾乐替尼、尼达尼布、N-((7R,8R)-8-((2S,5S,8R,11S,14S,17S,20S,23R,26S,29S,32S)-5-乙基-11,17,26,29-四异丁基-14,32-二异丙基-1,7,8,10,16,20,23,25,28,31-十甲基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一烷氧基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三氮杂多糖-2-基)-8-羟基-7-甲基辛基)乙酰胺、酮康唑、波舒替尼、尼洛替尼、达比加群酯、帕博西利布、酚戈莫德、长春新碱、长春胺、长春西汀、依度沙班、普拉替尼、贝罗司他、替尼布林、瑞卢戈利、培西达替尼、恩曲替尼、凡德他尼、曲拉西利、替沃扎尼、鲁卡帕尼、瑞博西尼、托法替尼、英菲格拉替尼、劳拉替尼、来那替尼、特泊替尼、格拉吉布、达克替尼、恩西地平、考比替尼、布加替尼、菲卓替尼、瑞美吉泮、罗达曲司他、乙基(3S)-8-{2-氨基-6-[(1R) -1-(5-氯[1,1′-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-4-基}-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-3-羧酸酯、他泽司他、阿伐替尼、妥卡替尼、阿贝西利、卡维地洛、奈必洛尔、厄贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦、奥氮平、卢帕他定、地氯雷他定、利托那韦、维拉帕米;瑞普替尼、奥匹卡朋、维莫德吉、维莫非尼、氯雷他定、利奥西呱、泽布替尼、阿西替尼、奥布替尼、甲苯达唑、诺孕曲明、维奈托克、替格瑞洛、依鲁替尼、泊沙康唑、伊曲康唑、仑伐替尼、马西替坦、艾曲波帕、多纳非尼、瑞格非尼、索拉非尼、卡非佐米、利匹韦林、喜树碱、羟喜树碱、甲氧基喜树碱、硝基喜树碱、阿瑞匹坦、塞利尼索、乌帕替尼、乌帕利斯、索尼德吉、索托拉西、他拉唑帕尼、洛那法尼、埃克替尼、达拉非尼、杜韦利西布、卡非佐米、卡马替尼、硼替佐米、比美替尼、阿法波帕、司美替尼、安普那韦、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、可的松、氢化可的松、倍他米松、依伐卡托、特立氟胺、淫羊藿素、奥拉帕尼、托伐普坦、泊马度胺、伏立康唑、氟康唑、阿哌沙班、维生素K1、维生素A、维生素E、恩杂鲁胺、氯噻酮、依托泊苷、度他雄胺、依拉地平、丁苯酞、黄体酮、利伐沙班、替拉那韦、螺内酯、华法林、甲羟孕酮、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列腺素、米索前列醇、吉美前列素、卡前列素、拉坦前列素内脂二醇、曲沃前列素酸、曲沃前列素、地诺前列素、前列地尔、依折麦布、非洛地平、尼非地平、非诺贝特、塞来昔布、他克莫司、依维莫司、雷帕霉素、卡立普多、卡马西平、帕立骨化醇、艾地骨化醇、他卡西醇、度骨化醇、钙泊三醇、布地奈德、维生素D2、骨化二醇、麦角骨化醇、骨化三醇、阿法骨化醇、西奥骨化醇、依奈骨化醇、氟骨三醇、马沙骨化醇、灰黄霉素、洛匹那韦、萘丁美酮、厄达替尼、别孕烯醇酮、阿法诺肽、索利氨酯、普托马尼、奥利替丁、福司他韦、卢比克替定、三庚酸甘油酯、生育三烯酚、4-[(1E,3S)-3-乙烯基-3,7-二甲基-1,6-辛二烯-1-基]苯酚、7-羟基-3-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮、3-[3-[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基]-4-羟基苯基]-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(2E)-1-[2,4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E,20E,22E,24E,26E)-2,6,10,14,19,23,27,31-八甲基-2,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,30-二异戊三烯、2-[6-(2,4-二羟基苯甲酰基)-5-(2,4-二羟基苯基)-3-甲基-2-环己烯-1-基]-5a,10a-二氢-1,3,5a,8-四羟基-10a-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-11H-苯并呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮、(5aR,10aS)-2-[(1S,5S,6R)-6-(2,4-二羟基苯甲酰基)-5-(2,4-二羟基苯基)-3-甲基-2-环己烯-1-基]-5a,10a-二氢-1,3,8,10a-四羟基-5a-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-11H-苯并呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮、(2E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2',4,4'-三羟基查尔酮4-(β-D-吡喃葡萄糖苷)、(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮、(2E)-3-[5-(1,1-二甲基-2-丙烯-1-基)-4-羟基-2-甲氧基苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(2E)-3-[5-[(1S)-1,2-二甲基-2-丙烯-1-基]-4-羟基-2-甲氧基 苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(2E)-3-(3,4-二羟基-2-甲氧基苯基)-1-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2-丙烯-1-酮、(2S)-2,3-二氢-7-羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮,4',7-二羟基黄烷酮4'-β-D-吡喃葡萄糖苷、4-[5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-苯二酰、4-[5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-苯二醇、(2S)-2-[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苯基]-2,3-二氢-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、芸苔宁、氨甲酰硫代酸(1H-吲哚-3-基甲基)-甲酯、2-[3,4-二羟基-2,5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[UNK](2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-2,3-二氢-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-2,3-二氢-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(3S)-3-[2,4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮,4-[(3R)-3,4-二氢-7-羟基-5-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1,3-苯二醇,4-[(3R)-3,4-二氢-8,8-二甲基-2H,8H-苯并[1,2-b:3,4-b']二吡喃-3-基]-1,3-苯二醇,4-[(3R)-3,4-二氢-5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1,3-苯二醇,5,7-二羟基-3-(5-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮;阿伐他汀,辛伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,福沙那韦,阿托伐醌,缬沙坦,坎地沙坦酯,非马沙坦,依普沙坦,奥美沙坦,双氯芬酸钠,依托度酸,呋塞米,吉非罗齐,格列美脲,格列吡嗪、格列本脲,布洛芬,吲哚美辛,美洛昔康,萘普生,奥沙普秦,多柔比星、他发米帝,艾曲波帕),天然产物中的萜内酯类化合物(如青蒿素,小白菊内酯、毒胡萝卜素、大果桉醛内酯A,B,C,D,K、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、银杏内酯A、B、C、J、K、白果内酯、岩大戟内酯B、竹柏内酯E、鸭胆丁、地卡培他林、柠檬苦素、雷公藤甲素、雷公藤乙素、南蛇藤素、雷公藤红素),7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇,丹参酮类物质(如丹参酮IIA、二氢丹参酮、,隐丹参酮、次丹参醌、丹参酸甲酯、丹参酮I)、姜黄素,去甲氧基姜黄素,双去甲氧基姜黄素,黄酮和双黄酮类物质(如汉黄芩素、黄芩素、银杏素、银杏黄素,异银杏素,扁柏双黄酮,穗花双黄酮,黄腐酚,异黄腐酚,去甲黄腐酚,柚皮素,8-异戊烯基柚皮素,佛司可林,6-异戊二烯基柚皮素,6,8-二异戊二烯基柚皮素,6-香叶草基柚皮素,苦参酮,异苦参酮,苦参醇),宽缨酮、3,9-乙醇-1H,3H,7H-呋喃[3’,4’:2,3]环戊烷[1,2-b]吡喃-7-酮,4-(2,5-二氢-3-甲基-5-氧代-2-呋喃基)六氢-3,8,9,11-四氢氧基-4-甲基-10-亚甲基-,[3R-[3α,3aβ,4β(S*),5aα,8α,9α,9aR*,11R*]-,异丁酰紫草素,乙酰紫草素,去氧紫草素,桔皮素,川陈皮素,补骨脂二氢黄酮甲醚,安五脂素,靛玉红,补骨脂素,异补骨脂素,补骨脂双氢黄酮,补骨脂异黄酮,维生素A2,维A酸,视黄醇衍生物,冬凌草乙素,冬凌草甲素,灯盏花素,生育酚,青蒿素,藤黄酸,吉马酮,莪术双环烯酮,莪术酮,新藤 黄酸,异藤黄酸,白桦脂酸,齐墩果酸,甘草次酸,匙羹藤酸Ⅳ,阿江榄仁酸,科罗索酸,乌苏酸,积雪草酸,3-表科罗索酸,坡模酸,蔷薇酸,山楂酸,灵芝酸,委陵菜酸,辅酶Q10,隐黄质素,维生素E,维生素D,富勒烯,淫羊藿苷,淫羊藿苷I,淫羊藿苷II,淫羊藿苷C,淫羊藿苷B,淫羊藿苷A;大麻酚类物质(如大麻二酚,四氢大麻酚,大麻酚,大麻色酚,(1'R,2'R)-4,5'-二甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-4-丁基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,(1'R,2'R)-6-甲氧基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇,5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1R,6R)-2',6'-二羟基-4'-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,(1'R,2'R)-5'-(羟甲基)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(5aR,6S,9R,9aR)-6-甲基-3-戊基-9-(丙-1-烯-2-基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃-1,6-二醇,(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-((1'R,2'R)-6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸,2-((1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)-5-((E)-苯乙烯基)苯-1,3-二醇,5-((E)-2-羟基苯乙烯基)-2-((1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)苯-1,3-二醇,5-(苯并呋喃-2-基)-2-(1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)苯-1,3-二醇,(1'S,2'S)-2'-(5-羟基-6-甲基庚-1,6-二烯-2-基)-4,5'-二甲基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,3-苯基-1-((1'S,2'S)-2,4,6-三羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)丙-1-酮,(1'S,2'S)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙二醇-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'S,2'S)-2'-异丙基-5'-甲基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,2-((1R,2S)-2-异丙基-5-甲基环己基)-5-戊基苯-1,3-二醇,(1'S,2'S)-5'-(羟甲基)-2'-异丙基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'S)-5'-(羟甲基)-2'-异丙基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(2-甲基辛烷-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1R,6R)-2',6'-二羟基-4'-(2-甲基辛烷-2-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-羧酸,(1'R,2'R)-5'-(羟甲基)-4-(2-甲基辛烷-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1R,2R)-2',6'-二甲氧基-5-甲基-4'-(2-甲基辛烷-2-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氢-1,1'-联苯,(1'S,2'S)-2'-异丙基-5'-甲基-4-(2-甲基辛烷-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,2-((1R,2S)-2-异丙基-5-甲基环己基)-5-(2-甲基辛烷-2-基)苯-1,3-二醇, ((1S,4S,5S)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛烷-2-基)苯基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇,((1R,4R,5R)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛烷-2-基)苯基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇,1-(3-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮,(1'R,2'R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,2-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1-吗啉乙酮,(1'R,2'R)-4-(4-羟基丁基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,4-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)丁酸,(1'R,2'R)-4-(2-乙氧基乙基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3,5-二氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3,5-二碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-氟-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-6-(3-氟丙-1-烯-2-基)-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐,(1'R,2'R)-5'-(氟甲基)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,1,3-二甲氧基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯,(1'R,2'R)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇,(1R,6R)-2',6'-二乙酰氧基-4'-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,2-((1'R,2'R)-6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙酸,(1'R,2'R)-6-(3-氨基丙氧基)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇,2-[3-(氰基甲氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯氧基]乙腈,3-({[(二乙氨基)甲氧基]羰基}氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基(二乙氨基)碳酸甲酯,3-({2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙酸酯,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(3-氧丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-4-氧基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基乙酸酯,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-4-(乙酰氧基)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5- 戊基苯基醋酸盐,2-[(1R,2R)-2-[2,6-二(乙酰氧基)-4-戊苯基]-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-烯-1-基醋酸盐,3-羟基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基环己-2,5-二烯-1,4-二酮,2,5-环己二烯-1,4-二酮,2-羟基-3-((1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基)-6-戊基-5-(丁胺基),2,5-环己二烯-1,4-二酮,2-羟基-3-((1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基)-6-戊基-5-((苯甲基)氨基),5-甲基-4-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇,4-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇,2-[(2E)-3,7-二甲基八-2,6-二烯基]-5-戊基苯-1,3-二醇,1-[(1R,2R,3R,4R)-3-(2,6-二羟基-4-戊基苯基)-2-羟基-4-丙-1-烯-2-基环戊基]乙酮)中的一种或多种。
7.根据项目1-6中任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述载体(优选具有黄酮类结构或萜类结构的化合物)与所述目标物的质量比为0.003:1~250:1,优选的质量比为0.01:1~200:1,更优选的质量比为0.015:1~150:1。
8.根据项目1-7中任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述载体(优选具有黄酮类结构或萜类结构的化合物)与所述聚合物的质量比为1:0~1:100,优选的质量比为1:0~1:75,更优选的质量比为1:0~1:50。
9.根据项目1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有黄酮类结构的化合物选自橙皮素、柚皮素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、杨梅素、芹菜素、木犀草素、圣草酚、香叶木素、染料木素、黄芩素、儿茶素、表儿茶素、葛根素、异樱草素、单宁酸、白杨黄素、天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素及它们的糖衍生物,所述衍生物为例如与单糖、双糖、三糖、酰化糖或四糖及相连形成的黄酮苷类化合物,查尔酮类、二氢查尔酮类、黄酮醇类、异戊二烯基类化合物及与糖的衍生物。
10.根据项目1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有萜类结构的化合物选自包含异戊二烯或异戊烷的化合物,包括但不限于单萜、环烯醚萜类、倍半萜类、二萜类、三萜类、四萜类化合物。
11.根据项目2所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述聚合物选自纤维素、淀粉、可溶性淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、结冷胶、麦芽糊精、透明质酸、玉米朊、玉米淀粉、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、多糖或多糖提取物、黄原胶、环糊精及其衍生物;所述人工合成或半合成的聚合物选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠或钙、硅化微晶纤维素中的一种或多种;所述聚合物A选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚乙二醇系列、丙烯酸乙酯- 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物、乙交酯丙交酯共聚物系列、卡波姆、卡波姆共聚物、聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物、三油酸山梨坦、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、油酸聚氧乙烯酯、聚山梨酯(吐温20、80)、泊洛沙姆、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、硬脂酸聚烃氧酯、聚乙烯醇、聚甲丙烯酸铵酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或多种。
12.根据项目1-11任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述目标物的LogP或logD7.4介于0.8-17之间、氢供体数为0-7、氢受体数为1-12、解离型与非解离型,当存在多种目标物时,目标物之间存在分子间相互作用和/或分子内相互作用或两种均无,优选所述目标物选自由尼洛替尼、尼达尼布、仑伐替尼、索拉非尼、替卡格雷、阿派沙班、利伐沙班、华法林、鲁拉西酮、姜黄素、维生素K1、马西替坦、他克莫司、环孢素、紫杉醇、多烯紫杉醇、伊布替尼、氯吡格雷、酚戈莫德、恩杂鲁胺、泊沙康唑、达比加群酯、维奈克拉、艾乐替尼、帕博西尼、柚皮素、塞来昔布、伊曲康唑、艾曲波帕、灰黄霉素、阿卡替尼、依折麦布、非洛地平、灯盏花素、坎地沙坦酯、瑞戈非尼、丁苯酞、辅酶Q10、大麻二酚、他氟前列素、叶黄素、维生素E、维生素A及其盐、水合物、溶剂化物或共晶体组成的组。
13.根据项目1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有黄酮类结构的化合物选自由柚皮素、橙皮素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、异槲皮素、杨梅素、圣草素和/或它们与糖个数为N的糖(其中N大于等于1)和酰化糖相连形成的黄酮苷类、黄酮醇苷类、黄烷醇类化合物,和/或查尔酮类化合物(如二氢查尔酮类化合物)及查尔酮类化合物(如二氢查尔酮类化合物)的糖衍生物,如与糖个数为N的糖(其中N大于等于1)相连形成的衍生物。
14.根据项目1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有黄酮类结构的化合物选自柚皮苷、橙皮苷、表儿茶素没食子酸酯、异槲皮素、槲皮素、杨梅苷、表没食子酸儿茶素、单宁酸、新橙皮苷二氢查尔酮、三叶苷、柚皮苷二氢查尔酮、芦丁及新橙皮苷。
15.根据项目1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有萜类结构的化合物选自甜茶素、甜茶苷、莱鲍迪甙A、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙M、甜菊糖、大豆皂苷A1、大豆皂苷Ba、大豆皂苷I、大豆皂苷II、大豆皂苷III、甘草酸及其盐、甘草次酸、甜菊苷、甜菊糖苷组份提取物(甜菊糖苷含量≥95%,其中莱鲍迪甙A≥25)、罗汉果苷V、罗汉果苷组份提取物(含罗汉果苷V≥30%, HPLC)、积雪草苷、积雪草苷A、积雪草苷B、积雪草苷E、积雪草苷F、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、薯蓣皂甙、罗汉果苷IV、罗汉果苷V、燕麦皂苷A、燕麦皂苷B、桔梗皂苷A、桔梗皂苷B、桔梗皂苷D、桔梗皂苷D2、桔梗皂苷D3、远志皂苷A、远志皂苷D、远志皂苷D2。
16.根据项目2所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述聚合物A选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、醋酸纤维素、透明质酸、黄原胶、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、羟丙基纤维素、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、十二烷基硫酸钠、TPGS、聚丙烯酸中的一种或多种。
17.组合物,其中包含根据项目1-16任一项所述的超分子自组装体系,优选所述组合物还包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、乳化剂、矫味剂或掩味剂、表面活性剂、助表面活性剂、防腐剂中的一种或多种。
18.项目17所述的组合物,其为片剂、胶囊剂、混悬剂、贴剂、乳膏、凝胶、乳剂、滴眼液、注射液、口腔荚膜、栓剂、植入剂、散剂;或包含在食品饮料行业的肠外营养液、肠内营养液、保健品、功能饮料、防腐保鲜产品中;或包含在化妆品行业的香水、凝胶、霜剂、乳剂、面膜、唇膏中;或包含在精细化工领域的牙膏、洗发香波、护发素、护发乳中;或包含在生物医学领域的诊断产品、植入材料、生物传感器中。
19.根据项目1-16任一项所述的超分子自组装体系,其用于药品,化妆品,食品,诊断试剂,植入物或生物传感器。
例如,本发明旨在运用天然黄酮类和萜类化合物的结构多样性、良好的生物相容性、良好的安全性、两亲性、可同时提供更多分子间相互作用的有效基团的特性,与一种或两种药用高分子辅料、目标药物或化合物构建一种多元超分子自组装体系,这种超分子自组装体系可运用现有医药行业内的工艺按照配方进行制备,然后再与其他药学领域接受的辅料混合制成目标剂型,或者与现有的技术如固体分散体、自微乳、脂质配方技术等相结合,实现目标成分的高效、安全递送。这种基于天然黄酮或萜类化合物、高分子辅料而构建的超分子自组装体系一方面可避免目标成分在消化道吸收前受酶的作用而降解或外排,同时能通过协同调控,控制BCSII类、IV类难溶性药物由于药物分子结构带来的分子间氢键相互作用、静电相互作用、偶极子相互作用、π
-π堆积、范德华力和疏水效应等造成的分子堆积,重新构建一种新的、水溶性好的超分子自组装体系,通过调整体系中黄酮类或萜类载体与药物的配比,进而控制最终构建的超分子自组装体系的稳定性和疏水性,从而提高药物递送效率、减少用药剂量、 减少药物之间的相互作用、减少药物对消化道粘膜的不良反应,提高药物的稳定性,并最终提高病人长期用药的安全性、有效性和顺应性。
在本发明中,目标物有时也表示为“目标客体分子”或“客体分子”。聚合物也表示为“高分子聚合物”或“高分子构建单元”。载体也表示为“载体构建单元”。“超分子自组装体系”有时也表示为“超分子自组装体系”。
表述“超分子自组装体系”表示分子之间通过一系列非共价键的弱的相互作用,如氢键、静电相互作用、偶极子相互作用、π
-π堆积、范德华力和疏水效应,形成的不同分子自发组装成不同大小、不同形状的有序的超分子聚集体,把这种构建的超分子聚集体的体系称为超分子自组装体系。
(1)本发明适用的目标物包括但不限于如下:
1)多肽/蛋白类药物:
多肽药物如瑞替莫德、巴利福肽、瑞莫瑞林、4F-苯甲酰-TN14003莫替福肽、环(L-精氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰胺基-L-丝氨酸基-L-脯氨酰-L-α-谷氨酰-L-组氨酸-L-谷氨酰胺基)、(5S,8S,10aR)-N-苯甲酰-5-[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代-1,2,4,5,8,9,10,10a-八氢吡咯[1,2-a][1,5]重氮嗪-8-甲酰胺、L-精氨酰-L-异亮氨酸-L-组氨酸-L-甲基-L-丙氨酰-L-酪氨酸-L-丝氨酸-L-赖氨酰-L-精氨酰-O-膦酰-L-丝氨酸甘氨酸-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰甘氨酸-L-酪氨酸-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸-L-异亮氨酸-L-α-谷氨酰-L-酪氨酸福瑞莫德、亮丙瑞林、巴替非班、L-苏氨酸-L-α-天冬氨酸-L-亮氨酸-L-谷氨酰胺基-L-α-谷氨酰-L-精氨酰甘氨酸-L-α-天冬氨酰-L-天冬酰胺基-L-α-天冬氨酰-L-异亮氨酸-L-丝氨酸基-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸基-L-丝氨酸基甘氨酸基-L-天冬氨酰-L-谷氨酰胺基-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸基-L-赖氨酰-L-天冬氨酸、(2S,5S,8S,11R,14S,20R)-N-((S)-1-氨基-6-(异丙基氨基)-1-氧代己烷-2-基)-2-苄基-11-(3-胍丙基)-5-(4-羟基苄基)-8-(4-(异丙基氨基)丁基)-14-(萘-2-基甲基)-3,6,9,12,15,18,23-庚氧基-1,4,7,10,16,19-七氮杂环三氯硅烷-20-甲酰胺、地司特泰、(3S)-4-[[((2S)-5-氨基-1-[[(2S,3R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-氨基-1-氧丙烷-2-基]氨基]-1-氧丙烷-2-基]氨基]-3-羟基-1-氧丁烷-2-基]氨基]-1,5-二氧戊烷-2-基]氨基]-3-[[(2S)-2-[[((2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基戊酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]-4-氧代丁酸、比瑞那帕、甘氨酰-L-精氨酰甘氨酰-3-磺基-L-丙氨酰-L-苏氨酸-L-脯氨酸、西比奈肽、维多瑞肽、奥扎瑞克、依屈肽、(2S)-2-[[[(2S)-4-羧基-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-3-羧基-2-[[(2S)-2-甲酰氨基-4-甲基硫烷基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-硫烷基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-4-甲基戊酸、(2S)-2-[[((2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-乙酰氨基乙酰基)氨基]丙酰基]氨基]-5-氨基-5-氧戊烷酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-6-氨基己酰基]氨 基]-3-羟基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-6-氨基己酸、(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-{[2-(二甲氨基)乙基]硫烷基}-30-乙基-33-[(1R,2R,4E)-1-羟基-2-甲基己基-4-烯-1-基]-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-壬甲基-6,9,18-三(2-甲基丙基)-3,21-双(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一碳氮杂三环十二烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一碳烯、(S)-1-((2S、5S、5S、8S、11S、14S)-18-胺基-11-乙基吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-羰基基)-N-((2S,5S,5S,8S,11S,11S,14S)-18-氨基-11-11-(S-仲丁基)-14-氨甲酰基-14-氨甲酰基-8-8-(3-氮-胍基)-1-(1-(1H-咪唑-5-基-基)-5-甲基-3-3,6,6,12-12-四恶氧基-4 4,7,7,10,13-四氮八烷十八十八烷13-十八烷八烷-2-2-基-2-基)胺基甲基-2-甲基-2-烷-烷-2-烷-基)-3-(1H-咪唑-5-基)-1-恶丙丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、环[L-丙氨酰-L-丝氨酸基-L-异亮氨酸基-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺基-L-赖氨酰-L-酪氨酸基-D-脯氨酰-L-脯氨酰-(2S)-2-氨基癸酰基-L-α-谷氨酰-L-苏氨酸]、(4S)-4-{[((1S)-1-{[(1S)-1-{[(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-{[(1S)-5-氨基-1-{[((1S)-1-{[(1S)-1-{[(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-4-氨基甲酸酯-1-羧基丁基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-4-甲基-1-氧戊烷-2-基]氨基甲酰基}-2-羧基乙基]氨基甲酰基}-2-甲基丙基]氨基甲酰基}戊基]氨基甲酰基}-2-羟乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3-(1H-咪唑-5-基)-1-氧丙烷-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-[(2S)-2,6-二氨基六酰胺基]丁酸、(2S)-1-[[(2S)-2-环己基-2-[[((2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[2-(1,3-恶唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]吡咯烷-2-羧酰胺、硼替佐米、环[L-丙氨酰-L-半胱氨酸基-L-丝氨酸基-L-丙氨酰-D-脯氨酰-(2S)-2,4-二氨基丁酰基-L-精氨酰-L-酪氨酸基-L-半胱氨酸基-L-酪氨酸基-L-谷氨酰胺基-L-赖氨酰-D-脯氨酸基-L-脯氨酸基-L-酪氨酸基-L-组氨酸],(2→9)-二硫化物、阿尼芬净、阿托西班、卷曲霉素、卡贝缩宫素、卡泊芬净、放线菌素、达巴万星、罗米地辛、环孢素、维生素B12、奥曲肽、索马鲁肽、利拉鲁肽、胰高血糖素样肽1、胰岛素降钙素、中枢神经系统肽和蛋白类药物。
2)生物药剂学分类系统中BCSII类及BCSIV类药物,包括但不限于如下:阿立哌唑、恩曲他滨、比克替拉韦、来那度胺、依匹哌唑、克霉唑、氯吡格雷、度洛西汀、达泊西汀、双环胺、氟卡尼、茚地那韦、拉莫三嗪、兰索拉唑、美克利嗪、奈非那韦、奈韦拉平、吡格列酮、氯丙嗪、喹硫平、雷洛昔芬、利福布汀、齐拉西酮、利培酮、利福平、塞尔帕替尼、培美替尼、奥扎尼莫德、奥西卓司他、达沙替尼、鲁索利替尼、阿卡替尼、西地尼布、多韦替尼、索托拉西布、阿达格拉西布、大麻二酚、四氢大麻酚、莫特塞尼、帕唑替尼、伐地那非、洛哌丁胺、鲁拉西酮、艾乐替尼、尼达尼布、伏环孢素、6-[(2S,3R,4R)-10-(乙酰氨基)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)癸酸]-8-(N-甲基-D-丙氨酸)环孢菌素A、N-((7R,8R)-8-((2S,5S,8R,11S,14S,17S,20S,23R,26S,29S,32S)-5-乙基-11,17,26,29-四异丁基-14,32-二异丙基 -1,7,8,10,16,20,23,25,28,31-十甲基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一烷氧基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三氮杂多糖-2-基)-8-羟基-7-甲基辛基)乙酰胺、酮康唑、波舒替尼、尼洛替尼、达比加群酯、帕博西利布、酚戈莫德、长春新碱、长春胺、长春西汀、依度沙班、普拉替尼、贝罗司他、替尼布林、瑞卢戈利、培西达替尼、恩曲替尼、凡德他尼、曲拉西利、替沃扎尼、鲁卡帕尼、瑞博西尼、托法替尼、英菲格拉替尼、劳拉替尼、来那替尼、特泊替尼、格拉吉布、达克替尼、恩西地平、考比替尼、布加替尼、菲卓替尼、瑞美吉泮、罗达曲司他、乙基(3S)-8-{2-氨基-6-[(1R)-1-(5-氯[1,1′-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-4-基}-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-3-羧酸酯、他泽司他、阿伐替尼、妥卡替尼、阿贝西利、卡维地洛、奈必洛尔、厄贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦、奥氮平、卢帕他定、地氯雷他定、利托那韦、维拉帕米;瑞普替尼、奥匹卡朋、维莫德吉、维莫非尼、氯雷他定、利奥西呱、泽布替尼、阿西替尼、奥布替尼、甲苯达唑、诺孕曲明、维奈托克、替格瑞洛、依鲁替尼、泊沙康唑、伊曲康唑、仑伐替尼、马西替坦、艾曲波帕、多纳非尼、瑞格非尼、索拉非尼、卡非佐米、利匹韦林、喜树碱、羟喜树碱、甲氧基喜树碱、硝基喜树碱、阿瑞匹坦、塞利尼索、乌帕替尼、乌帕利斯、索尼德吉、索托拉西、他拉唑帕尼、洛那法尼、埃克替尼、达拉非尼、杜韦利西布、卡非佐米、卡马替尼、硼替佐米、比美替尼、阿法波帕、司美替尼、安普那韦;天然产物中的萜烯内酯类化合物,如倍半萜内酯类化合物,如青蒿素,小白菊内酯、毒胡萝卜素、大果桉醛内酯A,B,C,D,K;二萜烯内酯类化合物,如穿心莲内酯、新穿心莲内酯、银杏内酯A、B、C、J、K、白果内酯、岩大戟内酯B、竹柏内酯E、雷公藤甲素、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、南蛇藤素、紫杉醇、及紫杉醇衍生物,如多烯紫杉醇)、丹参酮类物质,如丹参酮IIA、二氢丹参酮、,隐丹参酮、次丹参醌、丹参酸甲酯、丹参酮I;三萜烯内酯类化合物,如鸭胆丁、地卡培他林、柠檬苦素等。姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素;黄酮和双黄酮类物质,如汉黄芩素、黄芩素、银杏素、银杏黄素)、异银杏素、扁柏双黄酮、穗花双黄酮、黄腐酚、异黄腐酚、去甲黄腐酚、柚皮素、8-异戊烯基柚皮素、佛司可林、6-异戊二烯基柚皮素、6,8-二异戊二烯基柚皮素、6-香叶草基柚皮素、安五脂素、靛玉红、苦参酮、异苦参酮、苦参醇类物质、宽缨酮、3,9-乙醇-1H,3H,7H-呋喃[3′,4′:2,3]环戊烷[1,2-b]吡喃-7-酮,4-(2,5-二氢-3-甲基-5-氧代-2-呋喃基)六氢-3,8,9,11-四氢氧基-4-甲基-10-亚甲基-,[3R-[3α,3aβ,4β(S*),5aα,8α,9α,9aR*,11R*]-、异丁酰紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、吉马酮、莪术双环烯酮、莪术酮、桔皮素、川陈皮素、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂双氢黄酮、补骨脂异黄酮、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、可的松、氢化可的松、倍他米松、依伐卡托、特立氟胺、淫羊藿素、奥拉帕尼、托伐普坦、泊马度胺、伏立康唑、氟康唑、阿哌沙班、维生素K1、维生素A、维生素E、维生素A2、维A酸、视黄醇衍生物、恩杂鲁胺、冬凌草乙素、冬凌草甲素、氯噻酮、依托泊苷、度他雄胺、依拉地平、丁苯酞、 黄体酮、利伐沙班、灯盏花素、替拉那韦、螺内酯、华法林、甲羟孕酮、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列腺素、依折麦布、非洛地平、尼非地平、非诺贝特、环孢素、塞来昔布、四氢大麻酚、大麻酚、大麻二酚、大麻色酚、他克莫司、依维莫司、雷帕霉素、卡立普多、卡马西平、帕立骨化醇、艾地骨化醇、他卡西醇、度骨化醇、钙泊三醇、布地奈德、维生素D2、骨化二醇、麦角骨化醇、骨化三醇、阿法骨化醇、西奥骨化醇、依奈骨化醇、氟骨三醇、马沙骨化醇、灰黄霉素、洛匹那韦、萘丁美酮、厄达替尼、别孕烯醇酮、阿法诺肽、索利氨酯、普托马尼、紫衫醇、生育酚、青蒿素、奥利替丁、福司他韦、卢比克替定、三庚酸甘油酯、生育三烯酚、4-[(1E,3S)-3-乙烯基-3,7-二甲基-1,6-辛二烯-1-基]苯酚、7-羟基-3-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮、3-[3-[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基]-4-羟基苯基]-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(2E)-1-[2,4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E,20E,22E,24E,26E)-2,6,10,14,19,23,27,31-八甲基-2,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,30-二异戊三烯、2-[6-(2,4-二羟基苯甲酰基)-5-(2,4-二羟基苯基)-3-甲基-2-环己烯-1-基]-5a,10a-二氢-1,3,5a,8-四羟基-10a-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-11H-苯并呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮、(5aR,10aS)-2-[(1S,5S,6R)-6-(2,4-二羟基苯甲酰基)-5-(2,4-二羟基苯基)-3-甲基-2-环己烯-1-基]-5a,10a-二氢-1,3,8,10a-四羟基-5a-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-11H-苯并呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮、(2E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2',4,4'-三羟基查尔酮4-(β-D-吡喃葡萄糖苷)、(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮、(2E)-3-[5-(1,1-二甲基-2-丙烯-1-基)-4-羟基-2-甲氧基苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(2E)-3-[5-[(1S)-1,2-二甲基-2-丙烯-1-基]-4-羟基-2-甲氧基苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(2E)-3-(3,4-二羟基-2-甲氧基苯基)-1-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2-丙烯-1-酮、(2S)-2,3-二氢-7-羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮、4',7-二羟基黄烷酮4'-β-D-吡喃葡萄糖苷、4-[5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-苯二酰、4-[5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-苯二醇、(2S)-2-[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苯基]-2,3-二氢-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、芸苔宁、氨甲酰硫代酸(1H-吲哚-3-基甲基)-甲酯、2-[3,4-二羟基-2,5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[UNK](2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-2,3-二氢-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-2,3-二氢-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(3S)-3-[2,4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、4-[(3R)-3,4-二氢-7-羟基-5-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1,3-苯二醇、4-[(3R)-3,4-二氢-8,8-二甲基-2H,8H-苯并[1,2-b:3,4-b']二吡喃-3-基]-1,3-苯二醇、4-[(3R)-3,4-二氢-5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并 吡喃-3-基]-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1,3-苯二醇、5,7-二羟基-3-(5-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮;阿伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、福沙那韦、阿托伐醌、缬沙坦、坎地沙坦酯、非马沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、双氯芬酸钠、依托度酸、呋塞米、吉非罗齐、格列美脲、格列吡嗪e、格列本脲、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、萘普生、奥沙普秦、多柔比星、丁苯酞、他发米帝、艾曲波帕、藤黄酸、新藤黄酸、异藤黄酸、白桦脂酸、齐墩果酸、甘草次酸、匙羹藤酸Ⅳ、阿江榄仁酸、科罗索酸、乌苏酸、积雪草酸、3-表科罗索酸、坡模酸、蔷薇酸、山楂酸、灵芝酸、委陵菜酸、辅酶Q10、隐黄质素、维生素E、维生素D、维生素B12、富勒烯、淫羊藿苷、淫羊藿苷I、淫羊藿苷II、淫羊藿苷C、淫羊藿苷B、淫羊藿苷A、(1'R,2'R)-4,5'-二甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-4-丁基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸、(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸、(1'R,2'R)-6-甲氧基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇、5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1R,6R)-2',6'-二羟基-4'-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸、(1'R,2'R)-5'-(羟甲基)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(5aR,6S,9R,9aR)-6-甲基-3-戊基-9-(丙-1-烯-2-基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃-1,6-二醇、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-((1'R,2'R)-6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸、2-((1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)-5-((E)-苯乙烯基)苯-1,3-二醇、5-((E)-2-羟基苯乙烯基)-2-((1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)苯-1,3-二醇、5-(苯并呋喃-2-基)-2-(1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)苯-1,3-二醇、(1'S,2'S)-2'-(5-羟基-6-甲基庚-1,6-二烯-2-基)-4,5'-二甲基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、3-苯基-1-((1'S,2'S)-2,4,6-三羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)丙-1-酮、(1'S,2'S)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙二醇-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'S,2'S)-2'-异丙基-5'-甲基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、2-((1R,2S)-2-异丙基-5-甲基环己基)-5-戊基苯-1,3-二醇、(1'S,2'S)-5'-(羟甲基)-2'-异丙基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'S)-5'-(羟甲基)-2'-异丙基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(2-甲基辛烷-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1R,6R)-2',6'-二羟基-4'-(2-甲基辛烷-2-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯 基]-3-羧酸、(1'R,2'R)-5'-(羟甲基)-4-(2-甲基辛烷-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1R,2R)-2',6'-二甲氧基-5-甲基-4'-(2-甲基辛烷-2-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氢-1,1'-联苯、(1'S,2'S)-2'-异丙基-5'-甲基-4-(2-甲基辛烷-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、2-((1R,2S)-2-异丙基-5-甲基环己基)-5-(2-甲基辛烷-2-基)苯-1,3-二醇、((1S,4S,5S)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛烷-2-基)苯基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇、((1R,4R,5R)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛烷-2-基)苯基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇、1-(3-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮、(1'R,2'R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、2-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1-吗啉乙酮、(1'R,2'R)-4-(4-羟基丁基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、4-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)丁酸、(1'R,2'R)-4-(2-乙氧基乙基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3-氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3,5-二氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3-溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3-碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3,5-二碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、(1'R,2'R)-3-氟-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-6-(3-氟丙-1-烯-2-基)-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐、(1'R,2'R)-5'-(氟甲基)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇、1,3-二甲氧基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯、(1'R,2'R)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇、(1R,6R)-2',6'-二乙酰氧基-4'-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸、2-((1'R,2'R)-6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙酸、(1'R,2'R)-6-(3-氨基丙氧基)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇、2-[3-(氰基甲氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯氧基]乙腈、3-({[(二乙氨基)甲氧基]羰基}氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基(二乙氨基)碳酸甲酯、3-({2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙酸酯、3-(乙 酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(3-氧丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐、3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-4-氧基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基乙酸酯、3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-4-(乙酰氧基)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐、2-[(1R,2R)-2-[2,6-二(乙酰氧基)-4-戊苯基]-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-烯-1-基醋酸盐、3-羟基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基环己-2,5-二烯-1,4-二酮、2,5-环己二烯-1,4-二酮,2-羟基-3-((1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基)-6-戊基-5-(丁胺基)、2,5-环己二烯-1,4-二酮,2-羟基-3-((1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基)-6-戊基-5-((苯甲基)氨基)、5-甲基-4-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇、4-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇、2-[(2E)-3,7-二甲基八-2,6-二烯基]-5-戊基苯-1,3-二醇、1-[(1R,2R,3R,4R)-3-(2,6-二羟基-4-戊基苯基)-2-羟基-4-丙-1-烯-2-基环戊基]乙酮中的一种或多种中的一种或多种。
上述目标物可以是游离酸或游离碱,也可以是盐的形式,如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、重酒石酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、溴酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐等。也可以是钠盐、铁盐、钾盐等。
本发明所选择的天然黄酮类化合物为两个苯环通过三个碳原子相互连接而成的一系列化合物,即具有C6-C3-C6结构作为基本骨架的一类化合物,及在此基础上C3开环形成的查尔酮类化合物。包括但不限于如下:
本发明选择的高分子聚合物包括但不限于如下:
天然的高分子聚合物或改性材料,如纤维素、淀粉、可溶性淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、Gellan gum、麦芽糊精、透明质酸、玉米朊、玉米淀粉、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、多糖或多糖提取物、黄原胶、环糊精及其衍生物等;
半合成的高分子聚合物包括如:
2)纤维素类:羟丙甲纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠或钙、硅化微晶纤维素;
3)人工合成的高分子聚合物:优选聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚乙二醇系列、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物、乙交酯丙交酯共聚物系列、卡波姆、卡波姆共聚物、聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物。
4)表面活性剂或乳化剂:三油酸山梨坦、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、油酸聚氧乙烯酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(吐温20、80)、泊洛沙姆、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、硬脂酸聚烃氧酯、聚乙烯醇、聚甲丙烯酸铵酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。本发明优选三油酸山梨坦、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆。
本发明提供的基于天然构建单元的超分子自组装体系可以被配制成适于哺乳动物医疗或保健用途的药物组合物或膳食补充剂组合物。组合物可以常规地存在于单位剂型中,并通过药学领域中的任何方法制备。本发明构建的超分子自组装体系包括治疗有效量的一个或多个活性成分,体系中一种或多种高分子聚合物、天然构建单元中的一种或多种,以及一种或多种惰性的药学、食品等领域上可接受的辅料或添加剂、可选的任何其他的治疗成分、稳定剂等。本发明的包括目标客体成分、高分子构建单元、天然构建单元共同构建的超分子自组装体系、其他药学或食品行业上可接受的辅料或添加剂所配制成的组合物包括适合口服递送、直肠递送、局部递送、鼻腔递送、眼部递送或肠道外递送(包括腹腔、静脉、皮下或肌肉注射)的剂型。
基于此,本发明提供了一种递送系统,包括上述超分子自组装体系、以及药学上或食品科学领域可接受的载体,赋形剂,稀释剂,辅剂,媒介物或它们的组合。
所述递送系统的剂型可以选自注射液、注射用冻干粉针剂、口服固体制剂、口服液体制剂、口服混悬剂、外用贴剂、凝胶剂、乳膏、干混悬、滴眼液、眼用膏剂、肠外营养液等本领域技术人员熟知的适用剂型。
本发明优选的,所述口服固体制剂选自普通片剂或胶囊剂、缓释片剂或缓释胶囊剂、控释片剂或胶囊剂、颗粒剂/干混悬剂、膜剂、口腔速崩片、舌下片、荚膜贴剂等。
具体的,对经口治疗性或保健性施用来说,可以与一种或一种以上其他赋形剂组合,并且以可吞食片、颊含片、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。赋形剂可以是(但不限于):粘合剂,诸如羟丙基纤维素、聚维酮(povidone)或羟丙基甲基纤维素;填充剂,诸如微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露糖醇或乳糖;崩解剂,诸如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或羟基乙酸淀粉钠;润滑剂,诸如硬脂酸镁、硬脂酸或其它金属硬脂酸盐;甜味剂,诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame);和/或调味剂,诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。
当单位剂型是胶囊时,除以上类型的材料之外,其还可以含有液体载体,诸如蔬菜油或聚乙二醇。各种其它材料可以包衣形式或以改变固体单位剂型的物理形式的其它形式存在。举例来说,片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、聚合物、蜡、虫胶或糖等等包覆。当然,用于制备任何单位剂型的任何材料在所采用的量下典型地都将是医药学上可接受且实质上无毒的。
用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或乳液可包括以下组分:无菌稀释剂,例如注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂;抗菌剂,例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,例如乙二胺四乙酸;缓冲剂,例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐,和用于调节张力的剂,例如氯化钠或葡萄糖。pH可用酸或碱调节,例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制备物可封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。制备成注射液、注射用冻干粉针剂或输液。
用于经直肠施用的调配物可以表现为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂。
对于鼻腔给药或吸入式给药,根据本发明使用的化合物适合以加压包装或喷雾器形成的喷雾形式来输送,并使用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。当采用加压喷雾时,可以通过提供用来输送经计量的量的阀来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器等的明胶胶囊和药盒可被配制成包含本化合物与合适的粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
对于向眼部递送,本发明基于超分子自组装递送体系中的目标物(活性成分)可是任何一种眼部疾病治疗或对眼部起保健作用的成分,以使活性成分或保健成分保持与眼睛表面接触足够长的时间,来允许活性成分或保健成分渗透眼睛的角膜和内部区域,包括例如前房、后房、玻璃体、房水、玻璃液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉 络膜/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼用赋形剂可以例如是油膏、植物油或封装材料。本发明的超分子自组装体系按照注射进行生产和质量控制后也可被直接注射进玻璃液和房水或者进行结膜下(Subtenon)注射。
对于透皮或皮肤给药,本发明基于超分子自组装递送体系,可以被制备成凝胶剂、贴片、町剂、软膏、乳膏、喷雾剂等。
对于肠内营养液,本发明基于超分子自组装递送体系中的目标物(活性成分)为脂溶性维生素,包括但不限于维生素A、维生素K1、维生素D、维生素E、类胡萝卜素,可先将脂溶性维生素按照本发明中的技术方案制备成超分子自组装体系,冻干,再与矿物质、微量元素、水溶性维生素、蛋白质、各种氨基酸、脂肪、碳水化合物、甘油三酯及水等按照任何肠内营养液的制备工艺制备。
本发明构建的基于超分子自组装递送体系的另外一个应用是用于饮料行业,如运动饮料、适合糖尿病人、控糖人群的无糖饮料,本发明对脂溶性维生素、其他营养素提供了足够的稳定的自组装体系,提高了有效成分的稳定性,同时又提供了不使血糖升高、低热量的健康饮料。
本发明构建的基于超分子自组装递送体系还可用于农药、杀虫剂、消毒剂、洗发香波、洗衣液、清洁用品、化妆品、油漆、印染等任何需要递送的场合,具有良好的生物相容性,降低了对环境的污染。
本发明基于超分子自组装递送体系中的目标物、高分子构建单元及天然构建单元的用量可根据目标物在组合物中的单位剂量、化学结构、化学结构中的氢供体数、氢受体数、油水分配系数、生理分配系数等特异性地选择与之最匹配的天然构建单元和高分子构建单元。
本发明实现的意想不到的效果:
(1)通用性更强,通过微调超分子自组装体系构建单元中的高分子聚合物、载体的种类(如黄酮类或萜类)、用量,适用于所有不同物理化学特性的目标物,如亲水的、疏水的,大分子或小分子,解离型或非解离型的目标物;
(2)与单一高分子聚合物构建的超分子自组装体系相比,提供了一种结构多样性、良好的生物相容性、良好的安全性、可同时提供更多有效作用基团的超分子超分子自组装体系;
(3)与单一高分子聚合物构建的超分子自组装体系相比,更容易形成稳定的超分子超分子自组装体系,黄酮类分子或萜类分子的多手性特征,具有多个可自由旋转的化学键,与高分子聚合物上有效基团协同作用、分子识别,可为不同化学结构和不同空间结构的目标物分子提供一个相对稳定的空间,阻止了目标物分子之间相互作用或单一高分子聚合物作用、结构的局限性而形成的分子堆积,提高了目标物的溶解度、稳定性、跨膜转运能力及靶向性;
(4)与单一高分子聚合物构建的超分子自组装体系相比,更高的目标物包封率、 更好的稳定性,降低了长期服用对高分子聚合物的摄入量;
(5)用较低的质量浓度就可以达到意想不到的效果,降低了药物的生产成本;
(6)具有天然细胞膜的两亲特性,用于例如口服递送,可以减少胃蛋白酶、胰蛋白酶等对多肽/蛋白类药物的代谢、和或P450酶、酯水解酶对药物的代谢和或P-gp对药物的外排,提高了递送效率;
(7)减少了化疗药物分子与给药部位直接接触造成的刺激或不良反应毒性,减少了体内诊断试剂与血液直接接触,适用于开发各种给药途径的制剂产品或体内诊断试剂;
(8)开发儿童、吞咽困难的老人用药,如口服溶液、干混悬、口腔速崩片、分散片、舌下片、荚膜给药等,除提供上述意想不到的效果外还具有掩味和/或矫味的功效,无需加入额外的掩味剂和/或矫味剂;
(9)构建例如黄酮类、萜类构建单元的结构广泛存在于蔬菜、水果、谷物或药食同源类植物,安全性已经得到验证,长期服用无安全隐患、生物相容性好;
(10)用较低的用量与高分子聚合物协同作用发挥意想不到的效果外,还能降低每日摄入聚合物的量;
(11)本发明所选择的载体例如黄酮类或萜类构建单元均有成熟的商业化来源,而且单位成本甚至低于人工合成高分子辅料,具有良好的产业化前景。
图1.为不同超分子自组装体系对尼洛替尼(Nilotinib)分子堆积的协同调控曲线图。
图2.为不同超分子自组装体系对尼达尼布(Nintedanib)分子堆积的协同调控曲线图。
图3.为不同超分子自组装体系对索拉非尼(Sorafenib)分子堆积的协同调控曲线图。
图4.为不同超分子自组装体系对替格瑞洛(Ticagrelor)分子堆积的协同调控曲线图。
图5.为不同超分子自组装体系对阿派沙班(Apixaban)分子堆积的协同调控曲线图。
图6.为不同超分子自组装体系对利伐沙班分子堆积的协同调控曲线图。
图7.为不同超分子自组装体系对姜黄素(Curcumin)分子堆积的协同调控曲线图。
图8.为不同超分子自组装体系对伊布替尼(Ibrutinib)分子堆积的协同调控曲线图。
图9.为不同超分子自组装体系对帕博西尼(Palbociclib)分子堆积的协同调控曲线图。
图10.为不同超分子自组装体系对依折麦布(Ezetimibe)分子堆积的协同调控曲线图。
图11.为不同超分子自组装体系对替格瑞洛(Ticagrelor)分子堆积的协同调控曲线图。
图12.为不同超分子自组装体系对利伐沙班分子堆积的协同调控曲线图。
图13.为不同超分子自组装体系对阿派沙班分子堆积的协同调控曲线图。
图14.为不同超分子自组装体系对伊布替尼分子堆积的协同调控曲线图。
图15.为不同超分子自组装体系对达比加群酯分子堆积的协同调控曲线图。
图16.为不同超分子自组装体系对仑伐替尼分子堆积的协同调控曲线图。
图17.为不同超分子自组装体系对姜黄素分子堆积的协同调控曲线图。
图18.为不同超分子自组装体系对索拉非尼分子堆积的协同调控曲线图。
图19.为不同超分子自组装体系对尼达尼布分子堆积的协同调控曲线图。
图20.为不同超分子自组装体系对多烯紫杉醇分子堆积的协同调控曲线图。
图21.为不同超分子自组装体系对盐酸鲁拉西酮分子堆积的协同调控曲线图。
图22.为不同超分子自组装体系对达比加群酯分子堆积的协同调控曲线图。
图23.为不同超分子自组装体系对替格瑞洛分子堆积的协同调控曲线图。
图24.为不同超分子自组装体系对环孢素分子堆积的协同调控曲线图。
图25.为不同超分子自组装体系对酚戈莫德分子堆积的协同调控曲线图。
图26.为不同超分子自组装体系对马西替坦分子堆积的协同调控曲线图。
图27.为不同超分子自组装体系对姜黄素分子堆积的协同调控曲线图。
图28.不同构建单元的协同调控对帕博西尼分子堆积的协同调控曲线图。
图29.不同超分子自组装体系对恩杂鲁胺分子堆积的协同调控曲线图。
图30.不同质量浓度的构建单元对多烯紫杉醇分子堆积的协同调控曲线图。
图31.不同质量浓度的构建单元对紫杉醇分子堆积的协同调控曲线图。
图32不同质量浓度的构建单元对姜黄素分子堆积的协同调控曲线图。
图33.构建单元质量浓度变化对尼达尼布分子堆积的协同调控曲线图。
图34.构建单元质量浓度变化对帕博西尼分子堆积的协同调控曲线图。
图35.不同超分子自组装体系对非洛地平分子堆积的协同调控曲线图。
图36.不同超分子自组装体系对尼洛替尼分子堆积的协同调控曲线图。
图37.四元超分子自组装体系对阿派沙班分子堆积的协同调控曲线图。
图38.四元超分子自组装体系对氯吡格雷分子堆积的协同调控曲线图。
图39.不同超分子自组装体系对柚皮素分子堆积的协同调控曲线图。
图40.四元超分子自组装体系对泊沙康唑分子堆积的协同调控曲线图。
图41.不同超分子自组装体系对华法林分子堆积的协同调控曲线图。
图42.不同超分子自组装体系对维生素K1分子堆积的协同调控曲线图。
图43.不同超分子自组装体系对艾曲波帕分子堆积的协同调控曲线图。
图44.对比例中高质量浓度的天然构建单元对客体分子堆积的调控影响曲线。
图45.构建单元对不同客体分子堆积的协同调控影响曲线。
图46.四种客体分子在基础介质中分子堆积情况曲线。
图47.构建单元质量浓度变化对不同客体分子堆积的协同调控影响曲线。
图48.相同超分子自组装体系对不同客体分子堆积的协同调控曲线图。
图49.不同超分子自组装体系对马西替坦分子堆积的协同调控曲线图。
图50.不同超分子自组装体系对丁苯酞分子堆积的协同调控曲线图。
图51.不同超分子自组装体系对辅酶Q10分子堆积的协同调控曲线图。
图52.四元超分子超分子自组装体系对大麻二酚分子堆积的协同调控曲线图;
图53.三元超分子超分子自组装体系对大麻二酚分子堆积的协同调控曲线图;
图54高分子聚合物103参与构建的三元超分子自组装体系对大麻二酚分子堆积的协同调控曲线图;
图55不同高分子聚合物与相同载体构建的三元超分子自组装体系对大麻二酚分子堆积的协同调控曲线图;
图56.不同高分子聚合物与载体构建的三元超分子自组装体系对尼达尼布分子堆积的协同调控曲线图;
图57.不同超分子自组装体系对盐酸鲁拉西酮分子堆积的协同调控;
图58.不同超分子自组装体系对泊沙康唑分子堆积的协同调控;
图59.不同超分子自组装体系对他氟前列素分子堆积的协同调控;
图60.不同超分子自组装体系对维生素A、E及叶黄素温育6h系统浓度的影响。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明中的附图,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用仪器等未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。所述方法如无特别说明均为常规方法,所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
为方便后续表述和作图,对上述高分子聚合物、复合高分子聚合物、天然构建单元进行编号。编号见表3:
表3自组装体系中的构建单元与配体编号
表4本发明选择的天然构建单元的基本信息及人用安全剂量
上述天然构建单元均作为食品添加剂或矫味剂(甜味剂)、掩味剂已经被FDA或EU批准或GRAS Material使用,并作为矫味剂广泛应用于饮料、食品加工、奶制品加工、肉类加工、保健品、膳食补充剂、化妆品等领域,并规定了可接受的摄入限度。作为自组装体系调控或协同调控目标物和或聚合物的使用虽无报道,但只要在ADI范围内使用对哺乳动物或人来讲是安全的。
本发明所用目标客体分子供应商来源参见表5。本发明用到的特殊的材料的来源信息参见表6。
表5目标物的供应商信息
本发明所用聚合物、载体的来源如下:
表6聚合物及载体的供应商
对比例1:
配制pH2.0盐酸、pH4.5醋酸盐、pH6.5、pH6.8或pH7.4的磷酸盐缓冲溶液。每种基础介质的选取原则为目标物在该介质中溶解度最低、但对应的分析方法所能达到的灵敏度能够准确测定。取作为基础介质的缓冲溶液分别置50ml具塞试管中,放入37℃±0.5℃恒温空气摇床中振摇,振幅为200rpm、温育1小时。分别取上述目标物的浓溶液0.5ml(确保最终构建的体系为过饱和),滴加到50ml各目标物项下的基础介质中(控制引入的有机溶剂不超过1%),37℃超声至分散均匀,继续置37℃恒温空气摇床中振摇,振幅为200rpm,并分别于温育0.5h、3h及6h取样,37℃离心机13000rpm离心5分钟,取上清液用与各目标物分析方法下的流动相进行至少10倍稀释,过滤,弃去初滤液,续滤液作为供试品溶液进样分析。采用表8各目标客体项下对应的HPLC方法进行各目标物的含量测定。当目标物在基础介质中的溶解度低于分析方法定量限时,可适量加入少量表面活性剂,如十二烷基硫酸钠(SDS)、Tween20或Tween80。
为了详细阐述本发明的技术方案,突出本发明技术的优势,表7选取了一些有代表性的目标物分子进行技术方案说明。每个目标物分子的氢受体数、氢供体数通过药物化学结构分析获得,解离型药物的LogD7.4或LogP由文献检索获得,分子量根据药物分子式计算获得。目标物分子的选择具有一定的代表性,有些目标物存在分子内相互作用,有些客体存在分子间相互作用,有些客体分子内、分子间相互作用都存在。作为目标客体分子LogP或LogD覆盖了0.8~9.2,从结构上覆盖了解离型药物(弱酸、弱碱)和非解离型药物(中性药物),氢供体涵盖了0-7个,氢受体数涵盖了2-12个。从类别上覆盖了小分子化合物、多肽等。
表7目标物分子基本信息
上述药物可为游离态或其盐的形式,本发明中使用的目标物大部分以游离态形式开展实验。
上述目标物在不加任何聚合物载体的基础介质中37℃±0.5℃温育不同时间,离心去掉因分子堆积而成固体的目标物,取上清液用每个目标物项下的HPLC方法(见表8)进行分析,各目标物在基础介质中不同时间的浓度见表9。上述目标物根据实际使用中的最大用量决定其超分子自组装体系构建时的理论加入浓度,加入后大量的目标物分子快速形成分子堆积,以固体形式析出,能长时间留在溶液或体系中的目标物分子是可以被有效利用的。
上述目标物定量测定采用高效液相色谱法进行检测,所使用的高效液相色谱仪为Agilent 1260型HPLC,配有G4212B DAD检测器、G1311B四元低压泵、G1316A柱温箱、G1330B、G1329B控温自动进样器。
各目标物定量分析采用的色谱条件如下表所示:
表8各目标物高效液相色谱法含量测定色谱条件
表9基础介质中温育(37℃)不同时间测得溶液中客体分子浓度
上述结果可知,大部分目标物分子随着温育时间延长,由于目标物分子之间的相互作用,大部分目标物分子在0.5h就快速发生分子堆积形成固体而从介质中析出,并随着温育时间的延长,很少有重新进入溶液中的现象。与理论加入浓度相比,各目标分子在基础介质中温育6h后分子堆积严重。
对比例2
分别称取101-115高分子聚合物各适量,用每个目标物所对应的基础介质配制成含高分子聚合物质量浓度约为0.5%(每100mL中含有高分子聚合物0.5g)的溶液,按 照对比例1的步骤开展实验,并用每个目标物的分析方法进行定量分析,考察由0.5%的高分子聚合物和目标物构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积的调控能力,二元超分子自组装体系中分子识别及协同调控能力越强形成的超分子自组装体系越稳定,随着时间的延长,客体分子堆积越少,溶液中的客体分子浓度趋于恒定。
实验方案见表10,每种目标物在二元超分子自组装体系中的理论浓度保持与表9一致。
表10高分子聚合物与目标物构建二元自组装体系实验方案
注:1.“√”开展了该项实验;2.“--”未开展该项实验。
对比例2001~2039目标物在所考察的高分子聚合物构建的二元超分子自组装体系中温育不同时间对目标物堆积的影响,溶液中测得目标物浓度越高且能长时间稳定,说明目标物与高分子聚合物的协同调控作用越好。结果见下表,如同一高分子聚合物涉及多种型号,下表结果中只列出效果最好的。
表11各高分子聚合物对各目标物堆积的协同调控能力对比
对比例2001~2039中由不同高分子聚合物分别与目标物构建二元超分子自组装体系,与基础介质相比,不同高分子聚合物对不同目标物堆积的协同调控作用也不同,这除与目标物的化学结构、化学结构中具有的氢供体基团、氢受体基团、基础介质条件下是否可解离、疏水性等有关,还与对应高分子聚合物构建单元中存在的有效基团形成的非共价健相互作用力的强弱有关。只有当目标物与高分子聚合物形成的非共价健作用力强于目标物分子间作用力,足够扰乱目标物自身形成超分子自组装的顺序,才能重新构建基于高分子聚合物和目标物的超分子自组装体系。当前超分子自组装体系中高分子聚合物的加入质量浓度为0.5%,目标物的理论浓度根据实际应用的最大剂量加入,按照口服胃肠道给药,哺乳动物如人的消化道肠液体积按照100ml计算,想实现目标物浓度达到超饱和时仍然不发生分子堆积,则需要产品配方中至少加入高分子聚合物的质量为500mg,但目标物的最大日剂量不同,服用的频次不同,出于安全、工艺、成本、用户顺应性等考虑,实际应用中单位剂量含有这么大量的高分子聚合物是不现实的,除非活性成分的单位用量很低。上述对比例中除阿卡替尼、维奈克拉外与各高分子聚合物构建的二元超分子自组装体系比较稳定,对目标物的协同调控作用也非常强,其他目标物与单一高分子聚合物构建的二元超分子自组装体系对目标物分子堆积具有一定的调控作用,但显著低于预期。
实施例1-10:
按表12的实验方案构建基于不同高分子聚合物、载体构建单元及目标物的三元超分子自组装体系,考察载体构建单元与高分子聚合物的协同调控对目标物分子堆积的影响以及共同构建的超分子自组装体系随温育时间延长的稳定性。实验中每个目标物分子对应的基础介质、定量分析方法、前处理方法、目标物加入的初始理论浓度与对比例1及2保持一致。目标物加入体系后,37℃超声半小时使分散均匀,置37℃恒温震荡空气摇床振摇,并分别于温育后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h取样检测。
表12实施例1-10的实验设计方案
实施例1~10的结果分别见附图1~10。目标客体分子与单独高分子聚合物构建的二元自组装体系的结果及基础介质中的数据来自对比例1及对比例2。
说明:102高分子聚合物有H(G/F)、L(G/F)及M(G/F)型,G代表颗粒级,F代表细粉级,对本发明,G/F没有影响。下文102H代表所对应的实施例采用的是102H型, 以此类推;103高分子聚合物有E3LV系列和E5LV系列等,下文103E3代表所对应的实施例采用的是103E3LV系列;104的羧甲基纤维素有钠盐和钙盐,不特殊说明,均指钠盐。
实施例1及附图1:根据对比例1及2,尼洛替尼分别与0.5%的高分子聚合物102H、103E3及104分别构建的二元超分子自组装体系,与基础介质相比,高分子聚合物102H、104分别参与构建的二元超分子自组装体系对目标客体分子堆积的协同调控作用较强,6h测得溶液中客体分子浓度约为基础介质的8.5倍及2.7倍。高分子聚合物102H、103E3及104与目标物分子及载体构建单元302构建的三元超分子自组装体系,高分子聚合物102H及103E3构建的三元超分子自组装体系具有显著的协同调控客体分子堆积的作用,并显著优于各自构建的二元超分子自组装体系的协同调控作用,其中高分子聚合物102H与302构建的三元超分子自组装体系6h测得溶液浓度为391.1μg/mL,对客体分子的包封率达97.8%,并能稳定存在。载体构建单元301与高分子聚合物102H构建的三元超分子自组装体系,0.5h-6h一直呈现缓慢增长趋势,6h体系仍未达到平衡,此时溶液中客体分子浓度为227.2μg/mL,为基础介质的10倍。
实施例2及附图2:根据对比例1及2,尼达尼布与0.5%的高分子聚合物102H或103E5或104分别构建的二元超分子自组装体系,温育6小时,与基础介质相比,其对客体分子堆积均有一定的协同调控作用,其中0.5%的102H构建的二元超分子自组装体系6h测得溶液中客体分子的浓度为70.1μg/mL,是基础介质的9.6倍;天然构建单元301与客体分子及0.25%的102H、103E5及104分别构建三元超分子自组装体系,102H与301共同参与构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控,6h测得溶液中客体分子浓度为110.5μg/mL,为基础介质的15.1倍。天然构建单元302与目标物及高分子聚合物分别构建三元超分子自组装体系,102H与302共同参与构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控,6h测得溶液中客体分子浓度为105.6μg/mL,为基础介质的14.5倍;调整三元超分子自组装体系中302质量百分比为0.3%,6h测得客体分子浓度为242.9μg/mL,是基础介质的33.3倍。
实施例3及附图3:根据对比例1及2,客体索拉非尼与0.5%的高分子聚合物102H、103E5或107构建的二元超分子自组装体系,各二元超分子自组装体系对索拉非尼分子堆积协同调控作用较弱,2h以后,索拉非尼分子快速发生堆积,6h测得溶液中客体分子浓度分别为102.9、33.4及171.6μg/mL,分别是基础介质的18.4倍、6.0倍及30.6倍。0.5%的载体构建单元301、302分别与0.25%的高分子聚合物102H构建的三元超分子自组装体系,6小时测得溶液中索拉非尼分子浓度分别为609.8μg/mL及644.6μg/mL,分别为基础介质的108.7倍及115倍;复合高分子聚合物204(102H+103E5)分别与0.5%的天然构建单元301或302及客体分子构建的四元超分子自组装体系6h测得溶液中索拉非尼分别为543.3μg/mL及431.5μg/mL,分别是基础介质的96.8倍 及76.9倍;复合高分子聚合物202(102H+107)分别与0.5%的天然构建单元301或302及客体分子构建的四元超分子自组装体系6h测得溶液中索拉非尼分别为512.2μg/mL及572.8μg/mL,分别是基础介质的91.3倍及102.1倍;分别显著高于0.5%高分子聚合物103E5或107与索拉非尼分别构建的二元体系6h达到的溶液浓度。
实施例4及附图4:根据对比例1及2,客体分子替格瑞洛与0.5%的102M或104分别构建二元超分子自组装体系,与基础介质相比,0.5%的102M与客体构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积有一定的调控作用,但调控作用较弱。与基础介质相比,301或302、客体分子及0.25%的104构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积无调控作用。301或302、客体分子及0.25%的102M构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,其中0.25%的301+0.25%的102M及客体分子构建的三元体系协同调控作用强于0.25%的302与0.25%的102M,二者6h测得溶液中客体分子浓度分别为290.8及107.2μg/mL,分别是基础介质的26倍及9.7倍;继续增加301的质量浓度,0.5%的301、0.25%的102M及客体分子构建的超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控也达到最强,并形成稳定的超分子自组装体系,6h测得客体分子溶液浓度为394μg/mL,是基础介质的35倍。
实施例5及附图5:根据对比例1及2,0.5%的102H、0.5%的103E5及0.5%的104分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系,其中102H及103E5构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,0.5%的102H与客体分子构建的二元超分子自组装体系,6h测得溶液中阿派沙班的浓度为327.6μg/mL,是基础介质的6.7倍。不加高分子聚合物的前提下,0.5%的301、302分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系,301构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为366.6μg/mL,是基础介质的7.5倍。而302对客体分子堆积形成基本无调控作用。0.25%的102H分别与301、302及客体分子构建三元超分子自组装体系,与基础介质或高分子聚合物参与构建的二元超分子自组装体系相比,所构建的三元超分子自组装体系均对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为334.8及312.6μg/mL,与0.5%的高分子聚合物102H单独作用效果相当。0.25%的104与302、或0.25%的103E5与302及客体分子分别构建三元超分子自组装体系,未表现出优于0.5%的高分子聚合物103E5或104的优势。
实施例6及附图6:根据对比例1及2,利伐沙班分别与2.5%的301、302、0.5%的102H与构建二元超分子自组装体系,与基础介质相比,三者参与构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积的调控作用均较弱。0.5%的301、0.25%的102H与客体分子构建的三元超分子自组装体系,对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,并能形成稳定的自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度为277.6μg/mL,为基础介质的9.4倍。降低天然构建单元的质量浓度,0.25%的301与0.25%的102H及客体分子构建 的三元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用也随之减弱,但与2.5%的316参与构建的二元体系调控作用相同,6h测得溶液中客体分子浓度为117~136μg/mL,约为基础介质的4-5倍左右,2.5%的天然构建单元301及302分别与客体分子构建二元超分子自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度约为基础介质的2倍。
实施例7及附图7:根据对比例1及2,0.5%的102M、103E5、104分别与客体分子姜黄素构建的二元超分子自组装体系,其中0.5%的102M与客体分子构建的超分子自组装体系对客体分子堆积协同调控作用较强,但所构建的自组装体系并不稳定,随温育时间延长,呈现缓慢堆积现象,6h溶液中客体分子浓度为576.6μg/mL,是基础介质的67倍;而0.5%的103E5、104参与构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积基本无协同调控作用。天然构建单元302与0.25%的102M、204(102M+103E5)或205(102M+104)及客体分子构建的三元或四元超分子自组装体系中,0.25%的102M与302构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积协同调控最强且6h仍维持稳定;继续增加三元超分子自组装体系中302的质量分数至0.5%,协同调控能力也显著增强,6h测得溶液中客体分子浓度为862.1μg/mL,是基础介质的100.6倍;0.25%的204或205分别与302及客体构建的四元超分子自组装体系随温育时间延长,客体分子缓慢发生堆积,尤其是复合高聚物204参与构建四元超分子自组装体系,3h体系溶液中客体分子浓度为579.0μg/mL,6h快速降至34.2μg/mL,说明体系中提供疏水作用的高分子聚合物不足。
实施例8及附图8:根据对比例1及2,客体分子伊布替尼与0.25%的102H、103E5或104分别构建的二元超分子自组装体系,与基础介质相比,除102H外,103E5及104参与构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积无协同调控作用;0.25%的102H参与构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积有显著的协同调控作用,但随着时间延长,客体分子会缓慢发生分子堆积,6h测得溶液中客体分子浓度为260.2μg/mL,是基础介质的14倍;客体分子与0.5%的301构建的二元超分子自组装体系在温育6h形成趋于稳定的超分子自组装体系,测得6h体系中的客体分子浓度为156.9μg/mL,是基础介质的8.5倍。客体与302及102H或204(102H+103E5)或205(102H+104)分别构建的三元或四元超分子自组装体系中,302及102H参与构建的三元超分子自组装体系协同调控作用最强,并通过分子识别、协同调控快速形成了稳定的超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度为410.7μg/mL,为基础介质的22倍。302与103E5或104及客体分子构建的三元超分子自组装体系,未见显著的协同调控作用;301与102H、204或205及客体分子构建的三元或四元超分子自组装体系协同调控客体分子堆积的作用非常显著,其中102H与301与客体分子构建的三元超分子自组装体系通过分子识别、协同调控快速形成稳定的自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度为446.0μg/mL,约为基础介质的25倍。0.5%的301与0.25%的204及客体分子、0.25%的301、0.25%的205及客体分别构建的三元超分子自组装体系受 体系中各分子识别及协同调控作用影响,形成的自组装体系对客体分子的包封率低于301与102H构建的三元体系,但二者均能快速形成较稳定的自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度分别为206.4及157.4μg/mL,分别为基础介质的11倍及8.6倍。
实施例9及附图9:根据对比例1及2,客体帕博西尼与102H或103E5或104分别构建的二元超分子自组装体系,通过分子识别均能快速形成较稳定的超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度分别为154.0、105.4、144.8μg/mL,分别是基础介质的4.9倍、3.3倍及4.6倍。0.25%的301或302分别与客体分子分别构建的二元超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度分别为77.0μg/mL及34.2μg/mL,协同调控作用较弱。0.25%的302分别与0.25%的102H或103E5或104及客体分子分别构建的三元超分子自组装体系中,6h测得体系中客体分子浓度分别为195.5、102.3和138.3μg/mL,除102H显著增强外,103E5及104参与构建的三元超分子自组装体系未表现出显著的协同调控作用;301与102H或复合高聚物204(103E5+102H)及客体分子分别构建的三元或四元超分子自组装体系中,6h测得体系中客体分子浓度分别为126.9μg/mL及250.4μg/mL,分别为基础介质的4.0倍及7.9倍;
实施例10及附图10:根据对比例1及2,0.5%的101或0.5%的102H分别与客体分子依折麦布构建的二元超分子自组装体系对客体分子协同调控作用显著,6h测得体系中客体分子浓度分别为117.2μg/mL及86.6μg/mL,是基础介质的18倍及13.5倍;0.25%的聚合物102H分别与301或302及客体分子构建的三元超分子自组装体系通过分子识别协同调控能快速形成稳定的超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度分别为168.1及188.6μg/mL,分别为基础介质的26倍及29.5倍;103E5、104与301或302及客体分子构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用较弱。
实施例11-20:
天然构建单元选自310、312、313、317、314、311及318,按下表设计的质量浓度(W/V%)进行实验。其他同实施例1-10及对比例1及2。各目标客体分子浓度的定量分析方法同前。
表13.实施例11-22方案设计
注:1为载体301、2为载体302、3为载体319。
实验结果分别见附图11~附图22。
实施例11及附图11:根据对比例1及2,以替格瑞洛作为目标客体分子,天然构建单元选自310、312、313及318,高分子聚合物为102M。客体分子Ticagrelor与0.25%的102M、Ticagrelor与0.25%的310、312、313及318分别构建二元超分子自组装体系,温育6h,与基础介质相比,客体与102M构建的二元超分子自组装体系6h测得溶液浓度约为基础介质的6倍;而天然构建单元参与构建的二元体系对客体分子堆积调控作用与102M相比略弱,约基础介质的为1.5~3倍;天然构建单元、客体分子及102M分别构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,其中310、312、313参与构建的三元自组装超分子自组装体系的协同调控效果及包封率基本一致,6h测得溶液中的客体分子浓度为318.5~322.3μg/mL,为基础介质的29倍;318参与构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积的也较强,但包封率略低于另外三种,6h测得溶液中客体分子浓度为253.7μg/mL,但显著高于0.5%-102与客体分子构建的二元超分子自组装体系的包封率。
实施例12及附图12:根据对比例1及2,以利伐沙班作为目标客体,高分子构建单元选自102H型,天然构建单元选自310、312、313、318及319。利伐沙班与0.3%的310、312、318或0.5%313分别构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用均较弱,0.5h各体系中客体分子快速发生分子堆积,6h测得上述二元超分 子自组装体系中客体分子的浓度为24.5~33.4μg/mL,与基础介质中相当;在客体分子、102H及天然构建单元分别构建的三元超分子自组装体系中,各体系均表现出显著的协同调控作用,6h测得各三元超分子自组装体系的溶液浓度在102.5~225.1μg/mL,且6h内基本维持稳定状态,且0.25%的102H与0.5%的313及客体构建的三元超分子自组装体系协同调控能力更强。不同浓度的319与0.25%的102H参与构建的三元超分子自组装体系,高浓度0.3%的协同调控作用略强于0.1%的319体系,但并不呈线性增强。
实施例13及附图13:根据对比例1及2,以阿派沙班作为目标客体分子,高分子构建单元选自102H、103E5、复合高分子聚合物204(103E5+102H),天然构建单元选自310、312、313及318。客体与0.25%的102H或103E5构建二元超分子自组装体系,对客体分子堆积有一定的协同调控作用,但随着温育时间延长,客体分子发生缓慢堆积趋势,测得6h溶液浓度分别为127.7及114.6μg/mL,为基础介质的2.7倍及2.4倍;客体分子分别与310、312、313及318构建二元超分子自组装体系,其中,310及312构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积协同调控作用较强,6h测得溶液中客体分子浓度为300.0及397.9μg/mL,是基础介质的6.3及8.2倍;310、312、313及318分别与102H及客体分子构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积均具有显著的协同调控作用,并能形成稳定的超分子自组装体系,且显著优于任何二元超分子自组装体系。其中310及312配体构建的超分子自组装体系对客体分子的包封率显著低于313及318构建的三元超分子自组装体系,后者包封率接近100%。客体分子、0.25%复合高分子聚合物204与310、312、313或318共同构建的四元超分子自组装体系的协同调控作用与102H与天然构建单元构建的三元体系协同调控作用相似,但均显著高于0.5%的103E5与客体分子构建的二元体系。
实施例14及附图14:根据对比例1及2,伊布替尼作为目标客体分子,以102H作为高分子构建单元,天然构建单元选自310、312、313及318,客体与0.25%的102H构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为260.2μg/mL,是基础介质的14.5倍;天然构建单元单独参与构建的二元超分子自组装体系除318外,均对客体分子堆积具有一定的协同调控作用且6h内能够快速达到稳定。310、312、313及318分别与客体分子及102H构建的三元超分子自组装体系,310及312与102H未显示出协同调控作用;而313及318参与构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用显著增强,6h测得溶液中客体分子浓度为436.6及429.9μg/mL,优于各自构建的二元体系。进一步增加三元体系中313及318的质量百分比,协同调控作用达到了最佳,构建的三元超分子自组装体系也最稳定,6h测定溶液中客体分子浓度为792.1及774.7μg/mL,是基础介质的43倍及42倍,其中313构建的三元超分子自组装体系基本实现了对客体分子100%的包封率。
实施例15及附图15:根据对比例1及2,以达比加群酯作为目标客体分子,高分子构建单元选自102H,天然构建单元选自310、312、313及318。达比加群酯与310、312、313及318构建的二元超分子体系未表现出协同调控客体分子堆积的作用;达比加群酯与102H构建的超分子体系对达比加群酯分子堆积具有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为32.4μg/mL,是基础介质的162倍;达比加群酯、0.25%的102H及各天然构建单元分别构建的三元超分子自组装体系与二元超分子自组装体系及基础介质相比,对达比加群酯分子堆积具有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为102.0~209.2μg/mL,是基础介质的510~1046倍;
实施例16及附图16:以仑伐替尼游离碱作为目标客体分子,高分子构建单元选自102H、104及复合高分子聚合物205(102H+104),天然构建单元选自310、312、313及318与基础介质相比,仑伐替尼与102H或104构建的二元超分子自组装体系对仑伐替尼分子堆积有显著的协同调控作用,并最终形成稳定的超分子自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度为59.5及47.6μg/mL。312及310与客体分子构建的二元超分子自组装体系与313、318相比,协同调控作用略强,但低于102H及104构建的二元超分子自组装体系。各天然构建单元与102H及客体分子构建的三元超分子自组装体系中,除318外,均优于二元体系的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子约39.2~72.5μg/mL;各天然构建单元与0.25%的205及客体分子构建的四元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用显著增强,尤其是配体310及313,6h测得溶液中客体分子浓度分别为116.4及112.1μg/mL,显著优于二元超分子自组装体系。
实施例17及附图17:以姜黄素作为目标客体分子,高分子构建单元选自102H,天然构建单元选自313、318、317及314,客体分子分别与313、314、317及318构建的二元超分子自组装体系,除314外,各二元超分子自组装体系对客体分子堆积基本无调控作用;天然构建单元、高分子聚合物及客体分子构建的三元超分子自组装体系的协同调控客体分子堆积的作用显著优于二元体系,其中配体313及317构建的三元超分子自组装体系4h体系中客体分子浓度约为609.8及638.6μg/mL,显著优于二元超分子自组装体系。但4-6h,客体分子快速发生分子堆积,说明313及317参与构建的三元超分子自组装体系中形成的超分子自组装体系不稳定;318、314构建的三元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用比较强,形成的自组装体系6小时内是稳定的。
实施例18及附图18:以索拉非尼游离碱作为目标客体,分别以310、311、313及318作为天然构建单元,高分子聚合物为102H。与基础介质相比,0.5%的102H与客体分子Sorafenib构建的二元超分子自组装体系4h-6h即发生严重的分子堆积,此时测得溶液中客体分子平均浓度为110μg/mL;天然构建单元310、311、312及318参与构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积基本无协同调控作用。天然构建单元、102H及客体分别构建的三元超分子自组装体系,其中310、318构建的三元体系在2h 之内显示出了非常显著的协同调控作用,此时溶液中客体分子浓度分别为903.1及778.1μg/mL,显著优于二元体系;但随后客体分子快速堆积,6h测得溶液中客体分子为65.6和115.4μg/mL。311及313构建的三元超分子自组装体系测得4h溶液浓度为804.8及884.2μg/mL,4-6小时发生缓慢分子堆积,6h测得溶液浓度分别为246.9及634.8μg/mL,311、313分别与高分子102H构建的三元自组装体系对客体分子堆积的协同调控能力更强。
实施例19及附图19:以尼达尼布游离碱作为目标客体分子,天然构建单元选自310、312、313及318,高分子聚合物为0.25%的102H。客体分子与高分子聚合物或客体分子与天然构建单元分别构建的二元超分子自组装体系中,其中高分子聚合物与客体分子、客体分子与312构建的二元体系对客体分子堆积具有一定的协同调控作用,6h测得溶液浓度约为基础介质的2倍(44.7-48.7μg/mL)。高分子聚合物0.25%的102H、客体分子及天然构建单元构建的三元超分子自组装体系中,除312外,均具有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为108.1~119.4μg/mL,显著优于任何二元超分子自组装体系的调控作用。
实施例20及附图20:以多烯紫杉醇为目标客体分子,高分子聚合物选自0.25%的102H型、0.25%的103E5,天然构建单元选自:0.25%的310、0.25%的318、0.25%的312、0.25%的313。0.25%的310、312、313及318参与构建的二元自组装体系未显示出显著的对客体分子堆积的协同调控作用,与基础介质基本一致;当客体、0.25%的102H分别与天然构建单元构建三元自组装体系时,表现出显著的协同调控作用,6h测得各三元超分子自组装体系中客体分子的溶液浓度为273.9~516.3μg/mL,并显著高于0.5%的102H或0.5%103E5参与构建的二元自组装体系;0.25%的103E5与310、312、313或318及客体分别构建的三元超分子自组装体系,与0.5%的103E5单独作用相比未显示出协同调控客体分子堆积的作用。
实施例21及附图21:以盐酸鲁拉西酮作为目标客体分子,高分子聚合物选自101、102H,天然构建单元选自301、302、310、312、313及318。客体分子与高分子0.25%的101或0.25%的102H分别构建二元自组装体系,6h时测得溶液中客体分子浓度分别为32.4、84.4μg/mL,与基础介质相比,二种高分子聚合物对客体分子堆积均有显著的协同调控作用。0.25%的310、312、313、318分别与客体构建二元自组装体系,只有312协同调控作用较强,6h测得体系中客体浓度为71.5μg/mL。三元自组装体系0.25%的101与301或302协同调控与0.25%的101与客体构建的二元体系相比,无显著性差异。301或302、102H及客体分子构建的三元自组装体系没有表现出协同调控客体分子堆积的作用。天然构建单元318、310、312及313、0.25%的102H及客体分子分别构建的三元自组装体系均表现出显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度依次为141.8、204.9、122.1及135.7μg/mL,其中310与102H构建的超分子自组装体系的协同调控作用最强。
实施例22及附图22:以达比加群酯为目标客体分子,高分子构建单元为0.25%的201(102H+101);天然构建单元分别选自0.25%的310、312、313及318。复合高分子聚合物0.25%的201分别与310、312、313及318、客体分子构建四元自组装体系,与实施例15结果相比,各天然构建单元与复合高分子聚合物构建的自组装体系对客体分子堆积协同调控作用显著,6h测得溶液中客体分子浓度为356μg/mL~463μg/mL,显著高于基础介质及实施例15的结果,且形成的超分子自组装体系稳定,6h没有发生缓慢分子堆积现象。
实施例23:
以替格瑞洛为目标客体分子,天然构建单元选自:以甜菊糖苷(STEVIOL GLYCOSIDES,Ste.)和罗汉果糖苷(Mogroside,Mog.)、含Rebaudioside A 25%的甜菊糖苷提取物【编号:315-1,其中Steviol glycosides 90%:total Steviol glycosides content≥95%,Stevioside≥55%,Rebaudioside A≥25】、0.25%的315、罗汉果糖苷提取物Mog.30【含Mogroside V约30%,编号:319-1,实测:Mogroside V:35.78%、11-Oxo-mogroside:5.31%、Siamenoside I:3.27%】及0.25%的319,高分子聚合物为0.25%的102H。按照对比例1及2开展实验,替格瑞洛定量分析方法同前。按照如下方案进行实验:
表14.实施例23设计方案
实验结果见附图23所示。以替格瑞洛作为目标客体分子,分别与1.0%的315-1、1.0%的319-1、0.25%的315、0.25%的319构建自组装体系,与基础介质相比,6h测得溶液中客体分子浓度为84.9~224.0μg/mL,均显著高于基础介质(18.4μg/mL);客体分子与0.25%的102H构建自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度为260.2μg/mL,约为基础介质的14倍;客体分子、0.25%的102H及天然构建单元分别构建三元自组装体系,各体系协同调控作用显著,6h测得各溶液中客体分子浓度为 333.3~669.1μg/mL,显著高于二元自组装体系。其中1.0%的319-1、1.0%的315-1分别与102H、客体分子构建的三元自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用显著优于0.25%的319、0.25%的315与客体、102H分别构建的三元自组装体系。
实施例24:
以环孢素为目标客体分子,以0.25%的复合高分子聚合物(102H+101)、天然构建单元分别为313、314、317或318,分别构建超分子自组装体系,考察各体系的协同调控作用对环孢素分子堆积的影响。实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,环孢素定量测定方法同前。
表15.实施例24设计方案
实验结果见附图24,与基础介质相比,客体分子与各天然构建单元构建的二元自组装体系,对客体分子堆积的协同调控能力很弱;客体分子与复合高分子聚合物0.25%的201、天然构建单元分别构建的四元自组装体系,协同调控客体分子堆积的能力显著增强,6h测得溶液中客体分子浓度为221.2~368.4μg/mL,是基础介质的12~20倍,其中0.25%的318、0.25%的201及客体分子构建的四元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控能力最优。
实施例25:
以酚戈莫德为目标客体分子,高分子聚合物为复合高分子聚合物206(102H+109S),天然构建单元选自310、311、317或318,按下表进行实验,实验步骤同对比例1及2,酚戈莫德的定量测定方法同前。
表16.实施例25设计方案
根据附图25,与基础介质(37℃-6h,客体分子浓度:1.0μg/mL)相比,客体分子与0.5%的109(S型)构建的超分子体系对客体分子堆积协同调控显著,6h测得溶液中客体分子浓度212μg/mL,是基础介质的212倍;当客体分子分别与0.25%的310、311、317、318构建二元超分子自组装体系时,除0.25%的311外,其它三种天然构建单元对客体分子堆积具有显著影响,与基础介质相比,6h测得各体系中客体分子浓度是基础介质的24~44倍。天然构建单元、与0.25%的206、客体分子及0.25%上述天然构建单元分别构建四元超分子自组装体系,协同调控效果优于0.5%的109S型与客体或0.25%的天然构建单元分别与客体构建的二元超分子自组装体系;6h测得四元超分子自组装体系溶液中客体分子浓度为462.3~688.7μg/mL,并且能形成稳定的自组装体系。
实施例26:
马西替坦作为目标客体分子,以0.25%的复合聚合物201(102H+101)为高分子构建单元,天然构建单元选自307、308、313、320及321,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,马西替坦的定量测定方法同前。
表17实施例26设计方案
实验结果见附图26。客体马西替坦与0.5%的101或0.5%的102H构建的二元超分子自组装体系,37℃温育6h,测得溶液中客体分子浓度分别为46.2及89.5μg/mL,分别是基础介质的4.3及10.4倍。0.25%复合高分子聚合物201分别与0.25%的307、308、313、320或321及客体分子构建的四元超分子自组装体系均具有显著的协同调控能力,6h测得各体系溶液中客体分子的浓度按上述顺序分别为362.5、516.0、474.6、562.4及596.3μg/mL,为基础介质的43.2~71.0倍。通过微调超分子自组装体系的组成,使体系能够与客体分子维持稳定所需的氢键作用、静电作用、疏水作用或其他非共价键作用达到平衡,更有利于构建稳定的超分子自组装体系。
实施例27:
以他克莫司为目标客体分子,以高分子聚合物102H、天然构建单元307、308、313、320或321分别构建三元超分子自组装体系,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,他克莫司的定量测定方法同前。
表18.实施例27的设计方案
实验结果见附图27。
与基础介质相比,由0.5%的102H或0.5%的307、308、320及321分别与他克莫司构建的二元超分子体系,无论高分子聚合物还是天然构建单元对客体分子的分子堆积均无显著的协同调控作用。客体分子、0.25%的102H分别与配体307、308、320及321构建三元超分子自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度分别为161.3、219.1、328.9及337.2μg/mL,其中320及321参与构建的三元超分子自组装体系协同调控作用比较强,并能长时间稳定。
实施例28:
以Palbociclib为目标客体分子,0.25%的复合高分子聚合物205(102H+104)、或102H分别与天然构建单元310、318、313构建四元超分子自组装体系,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,帕博西尼的定量测定方法同前。
表18实施例28的实验方案
实验结果见附图28。从对比例2中可知,与基础介质相比,0.5%的102H或0.5%的104与客体分子Palbociclib构建的二元超分子自组装体系均对客体分子堆积具有较强的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度分别为154.0及144.8μg/mL,分别为基础介质的4.9倍与4.6倍;0.25%的310、318及313分别与客体分子构建二元超分子自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度分别为279.8μg/mL、60.5μg/mL及70.0μg/mL,各体系均具有一定的协同调控客体分子堆积的效果,其中配体310效果最显著。而0.25%的102H分别与客体分子、0.25%的310、318及313分别构建的三元超分子自组装体系,其中310、102H与客体构建的三元超分子自组装体系未表现出协同调控的优势;6h测得溶液中客体分子的浓度为44.8μg/mL,显著低于只含0.25%的310构建的二元超分子自组装体系;而0.25%的102H分别与318、313及客体构建的三元超分子自组装体系却显示出显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为181.8及361.6μg/mL,且6h内维持稳定的状态;0.25%的复合高聚物205分别与310、318、313及客体分子构建四元超分子自组装体系,均显示了显著的协同调控作用,0.25%的318、313与0.25%的复合高聚物205构建的体系6h测得溶液中客体分子浓度分别为257.8及250.7μg/mL,是基础介质的8.2倍及7.9倍。
实施例29:
以恩杂鲁胺为目标客体分子,复合高聚物202(102H+107)、天然构建单元312、318、313或321分别构建超分子自组装体系,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,恩杂鲁胺的定量测定方法同前。
表20实施例29的实验方案
实验结果见附图29:
与基础介质相比,0.5%的102H及107与客体分子构建的二元超分子自组装体系中,高分子聚合物对恩杂鲁胺客体分子堆积均具有一定的协同调控能力,随着时间延长,客体分子发生缓慢堆积,6h测得溶液中客体分子浓度分别为基础介质的1.7倍及1.9倍。而0.25%的320及321分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系,未显示出对客体分子堆积的协同调控作用。0.25%的312、318分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系,6h测得溶液中客体分子浓度分别为135μg/mL及175μg/mL,协同调控能力与0.5%的102H及107分别构建的二元体系相当;当客体分子、0.25%的复合高分子聚合物202、天然构建单元312、318、313或321分别构建四元超分子自组装体系,0.25%的313及321分别与复合高分子202参与构建的四元超分子自组装体系表现出显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子分别为533μg/mL及623μg/mL,是基础介质的9-10倍;0.25%的312及318分别与0.25%的复合高分子202参与构建的四元超分子自组装体系6h测得溶液中客体分子分别为371μg/mL及451μg/mL,均显著由于单一高分子聚合物作为构建单元的协同调控效果。
实施例30-31:
以多烯紫杉醇、紫杉醇为目标客体,按照如下实验方案开展实验,实验步骤同对比例1及2,多烯紫杉醇、紫杉醇的定量测定方法同前。
表21实施例30-31实验设计方案
实施例30的实验结果见附图30。
根据对比例2,由0.5%的102H作为高分子构建单元与客体分子构建的二元超分子自组装体系中,6h测得溶液中客体分子浓度为149.6μg/mL;客体分子、0.25%的102H 分别与0.1%、1.0%的313或318构建三元超分子自组装体系,0.1%的313或318分别与0.25%的102H参与构建的三元超分子自组装体系6h测得体系溶液中客体分子浓度分别为471.3μg/mL及474.1μg/mL;而1.0%的313或318分别与0.25%的102H参与构建的三元超分子自组装体系6h测得体系溶液中客体分子浓度分别为505.4μg/mL及422.3μg/mL;根据实施例20的结果,0.25%的313或318分别与0.25的102H参与构建的三元超分子自组装体系6h测得溶液中客体分子浓度分别为508.8μg/mL及516.3μg/mL,均高于0.1%及1.0%的313或318分别与0.25%的102H参与构建的三元超分子自组装体系,且均显著优于0.5%的102H与客体分子构建的二元超分子自组装体系。
实施例31的实验结果见附图31。
紫杉醇(Log P:3.54)与多烯紫杉醇(Log P:2.92)相比,疏水性更强。0.25%的102H、客体分子分别与0.1%、0.25%及1.0%的313或318分别构建三元超分子自组装体系,含0.25%的313或318的三元超分子自组装体系对Paclitaxel客体分子堆积协同调控作用最强,6h测得溶液中客体分子浓度为456.8μg/mL及331.2μg/mL,并随时间延长,调控能力也缓慢增强。0.1%的313或318分别与0.25%的102H参与构建的三元超分子自组装体系6h测得体系溶液中客体分子浓度分别为111.7μg/mL及239.2μg/mL;而1.0%的313或318分别与0.25%的102H参与构建的三元超分子自组装体系6h测得体系溶液中客体分子浓度分别为440.0μg/mL及218.6μg/mL,根据上述结果,天然构建单元313或318的作用效果不依赖于体系中313或318的质量浓度。
实施例32:
以姜黄素为目标客体,以0.25%的102M型为高分子构建单元,分别与不同质量浓度的314构建三元超分子自组装体系,体系初始姜黄素理论浓度1200μg/mL。实验步骤同对比例1及2,实验方案设计如下:
表22实施例32实验设计方案
实验结果见附图32。
由0.25%的102M与客体分子姜黄素构成的二元超分子自组装体系中,在2h之内,客体分子堆积很少,此时测得溶液中姜黄素的浓度为962.6μg/mL,但随后分子堆积非常严重,6h测得溶液中客体分子浓度为6.4μg/mL。0.05%的314、高分子聚合物102M与 客体分子构建的三元超分子自组装体系,体系中314分子提供的多个氢供体和受体与客体分子竞争与高分子构建单元及水的相互作用,使得客体分子可利用的自由水或高分子构建单元上的有效基团更少,反而加速了客体分子的快速堆积,0.5h、6h测得溶液中客体分子浓度分别为140.0μg/mL及5.2μg/mL;当314质量浓度增加至0.1%时,协同调控能力显著增强,4h测得溶液中客体分子浓度为1036.7μg/mL,显著高于客体分子与高分子聚合物102M构建的二元体系。当314的质量浓度增加至0.25%时,0.5h-6h测得溶液中客体分子浓度在646.3~683μg/mL,且呈现缓慢增长趋势;当继续增大314浓度至1.0%~1.5%时,0.5h-4.0h溶液中客体分子基本能维持在1000μg/mL,4h-6h略有下降,但6h测得溶液中客体分子浓度仍维持在900μg/mL,表现出与其他超分子自组装体系显著不同的调控机制。
姜黄素(红色表示氧原子)
姜黄素分子的分子间氢键如上所示,其油水分配系数LogP为4.12,无可解离基团,分子结构呈对称结构。而314作为一个天然三萜糖苷,有三萜的疏水端和亲水的双糖结构,也是欧盟批准的食品添加剂(甜味剂)。两亲性和多个氢供体、氢受体及多个手性中心的特性,使其在超分子自组装体系中表现出的行为也不同,通过分子间的疏水相互作用,很容易形成一个疏水空腔,亲水端裸露在外面,而姜黄素分子很容易进入其疏水空腔内,从而阻断了其分子间氢键的形成。高分子构建单元102M在pH6.8磷酸盐缓冲液中,其琥珀酰基上的羧酸基团处于解离状态,提供了更多的氢供体与氢受体,同时乙酰基也提供了一定数量的氢受体,使得314多个分子形成的类似碳纳米管的结构上糖上的氢供体与受体与102M上的氢供体或受体相成氢键,从而形成强大的协同调控作用。
实施例33:
以尼达尼布为客体分子,高分子聚合物为102H,分别按照如下实验方案开展实验,实验步骤同对比例1及2,尼达尼布的定量测定方法同前。
表23实施例33实验设计方案
实施例33的结果见附图33。
尼达尼布客体分子自身疏水性非常强,同时还存在分子间氢键相互作用,当尼达尼布与0.25%的102H构建成二元超分子自组装体系时,温育6h溶液中客体分子浓度约48.7μg/mL,约为基础介质的3倍;当在体系中加入0.1%的314或319-1后,测得6h溶液中客体分子浓度分别为291.0μg/mL及90.9μg/mL,协同调控能力强于只含高分子聚合物102H的体系;当进一步提高三元体系中314或319-1的质量浓度至1.0%时,6h测得溶液中客体分子浓度分别为368.8μg/mL及335.1μg/mL,具有显著的协同调控作用;随着三元体系中314及319-1的质量浓度的变化,对客体分子堆积的协同调控能力表现出显著的不同,与319-1相比,天然构建单元314即便在0.1%的质量浓度下即具有很强的协同调控作用,尼达尼布为弱碱性药物,分子结构本身有多个解离基团,推测314的离子相互作用提供了更强的非共价键作用。
实施例34-35:
分别以帕博西尼和非洛地平为目标客体分子,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,帕博西尼和非洛地平的定量测定方法同前。
表24实施例34-35实验设计方案
实施例34的实验结果见附图34。
与基础介质相比,Palbocilib分别与0.1%、0.25%及1.0%的天然构建单元313及0.25%的102H构建的三元超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度为191.5μg/mL、361.6μg/mL及420.8μg/mL,分别为基础介质的6.1倍、11.4倍及13.3倍,当固定三元超分子自组装体系中高分子聚合物102H的质量浓度为0.25%,当天然构建单元313的质量浓度由0.1%增加至0.25%,即增加2.5倍,溶液中客体分子浓度约增加一倍;但当天然构建单元增加至1.0%,与0.25%质量浓度的体系相比,客体分子浓度仅增加了16.4%,说明当固定体系中高分子聚合物102H的质量浓度,天然构建单元加入的质量浓度有一个最佳值。
实施例35的实验结果见附图35。
与基础介质相比,客体非洛地平0.25%的102H构建的二元超分子体系能够显著协同调控非洛地平分子堆积并快速形成稳定的超分子自组装体系,6小时测得体系中客体分子浓度为276μg/mL,约为基础介质的13.5倍。非洛地平、0.25%的102H及0.1%、1.0%的313或319-1构建三元超分子自组装体系,由于313及319的结构不同、提供的协同调控的基团不同,分子识别也不相同,因而由他们分别构建的三元超分子自组装体系对客体分子的调控作用也不同,相同质量浓度下,0.1%的313参与构建的三元超分子自组装体系对客体分子的包封率更高。当三元超分子自组装体系中313质量浓度由0.1%增加到1.0%,所构建的三元超分子自组装体系对客体分子的包封率显著提高,6h测得体系中非洛地平的浓度为662μg/mL,约为基础介质的32.5倍;而由319-1构建的三元超分子自组装体系的包封率并没有随319-1的质量浓度提高而进一步提高,不具有质量依赖性。
实施例36
尼洛替尼分子(红色表示氧原子;蓝色表示氮原子;绿色表示氟原子)
根据尼洛替尼(Nilotinib)的分子结构可知,在水溶液中,Nilotinib既能形成分子内氢键,同时又能形成分子间的氢键,分子间氢键作用使得尼洛替尼分子在水溶液中快速发生分子堆积形成自组装固体而沉淀下来。
以尼洛替尼为目标客体分子,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,尼洛替尼的定量测定方法同前。
表25实施例36实验设计方案
实施例36的结果见附图36。
尼洛替尼Log D6.8为5.27,pH6.8条件非常疏水,但尼洛替尼为碱性药物,其中一个解离常数为5.92,而102分子除可以提供一定的疏水性和亲水基团外,还可以与碱性药物形成离子相互作用,对比102H型和M型,H型与尼洛替尼分子间的疏水作用更强,M型相比H型提供的可解离基团更多。客体分子与102M或H型分别与310、311、313、318构建三元超分子自组装体系,与0.25%的102M或102H构建的二元体系相比,对客体分子堆积均具有显著的协同调控作用,由于102H或102M聚合物分子上疏水基团与亲水基团比例由1.7降至0.8,分别与同类天然构建单元的协同调控作用也有一些细微的差别,如102H或102M与310分别构建的三元超分子自组装体系,102H参与构建的体系从0.5h~6h温育时间内,客体分子浓度呈缓慢增加趋势,6h溶液浓度为317.6μg/mL,而102M参与构建的体系考察时间内客体分子浓度表现出两边高中间低的趋势,但6h的溶液浓度依然保持在344.0μg/mL,略高于102H型。而102H或102M聚合物分子与313分别构建的三元超分子自组装体系,客体分子浓度在考察时间内均表现出缓慢降低,6h测得客体分子的溶液浓度分别为365.2μg/mL及328.9μg/mL,H型略高于M型,这主要由于313与310相比,提供了更多的亲水基团,而102H型与M型相比,H型提供的更大的疏水性弥补了313提供的一部分亲水作用。
实施例37:
以Apixaban为目标客体分子,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,Apixaban的定量测定方法同前。
表26实施例37实验设计方案
实施例37的实验结果见附图37。
0.25%的103E5及0.25%的104分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系,其中0.25%的103E5参与构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积有一定协同调控作用,6h测得体系中客体分子浓度约是基础介质的2倍。而0.25%的104参与构建的二元体系6h测得的溶液中客体分子浓度低于基础介质。客体分子与复合高分子聚合物0.25%的204(102H+103E5)或0.25%的205(102H+104)分别与0.1%的310或311或312或318构建的四元超分子自组装体系,与二元体系相比,均具有显著的协同调控作用,并能形成稳定的超分子自组装体系。6h测得的体系溶液中客体分子浓度在414~618μg/mL之间,为基础介质的8.6~12.9倍。
实施例38:
以硫酸氢氯吡格雷为目标客体分子,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,硫酸氢氯吡格雷的定量测定方法同前。
表27实施例38实验设计方案
实施例38的实验结果见附图38:
与基础介质相比,0.5%的103E3与硫酸氢氯吡格雷构成的二元超分子自组装体系对客体分子堆积的协同调控作用较弱,6h测得溶液中客体分子浓度为64.37μg/mL,略高于基础介质(51.97μg/mL)。0.25%的复合高分子聚合物204(102M+103E3)及硫酸氢氯吡格雷分别与0.25%的302或310或314或318构建四元超分子自组装体系,与二元超分子自组装体系相比,对客体分子堆积具有分子识别及显著的协同调控作用,并能形 成稳定的超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度为700~821μg/mL,是基础介质的13-17倍。
实施例39-40:
分别以Naringenin、泊沙康唑为目标客体分子,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,Naringenin、泊沙康唑的定量测定方法同前。
表28实施例39-40方案设计
实施例39的实验结果见附图39:
客体分子分别与0.5%的102H或0.5%的103E5构建的二元超分子自组装体系温育6小时测得体系中客体分子浓度分别为383.3及233.5μg/mL,分别是基础介质的3.0倍及1.8倍。客体与0.25%的204(102H+103E5)及0.1%的314或0.1%的315或0.5%的315-1或0.1%的319或0.5%的319-1分别构建的四元超分子自组装体系,0.5h即能通过分子识别、协同调控构建四元超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子浓度为1060.9~1640.5μg/mL,约为基础介质的8.2~12.7倍,且显著优于上述二元超分子自组装体系能达到的效果。
实施例40的结果见附图40:
与基础介质相比,客体分子与0.5%的101或0.5%的102H构建的二元超分子自组装体系对客体分子泊沙康唑的分子堆积具有显著的协同调控调作用,6h测得体系中客体分子浓度分别为83.4及89.6μg/mL,分别是基础介质的9.3倍及10倍;复合高分子0.25%的201(102H+101)与客体分子、0.1%的314或0.1%的315或0.1%的319或0.25%的315-1分别构建的四元超分子自组装体系,与基础介质及二元超分子自组装体系相比,均具有显著的协同调控作用;其中除0.1%的314外,其余三个四元超分子自组装体系均在4小时后形成稳定的超分子自组装体系,而0.1%的314参与构建的四元超分子自组装体系在 0.5h就能快速形成稳定的超分子自组装体系,对客体分子的包封率显著高于其他三组,6h测得体系中客体分子浓度为257.1μg/mL,约为基础介质的28.6倍。
实施例41
以华法林为目标客体分子,复合高分子构建单元为0.25%的207(101+103E5),天然构建单元选自0.1%的313、314、315及320,分别构建四元超分子自组装体系,体系中客体分子华法林的理论浓度为1600μg/mL,实验步骤同对比例1及2,华法林的定量测定方法同前。
实验结果见附图41。
与基础介质相比,0.25%的103E5或0.25%的101分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系对华法林分子堆积具有一定的协同调控作用,但均不能形成稳定的自组装体系,随着温育时间延长,客体分子缓慢堆积出来。客体与复合高分子构建单元0.25%的207(101+103E5)及天然构建单元0.1%的313或314或315或320分别构建四元超分子自组装体系,与二元超分子自组装体系相比,四元超分子自组装体系均能快速形成稳定的超分子自组装体系。客体、0.25%的207与0.1%的320构建的四元超分子自组装体系对华法林的包封率最大,接近100%;客体分子、0.25%的207及0.1%的313构建的四元超分子自组装体系包封率略低;但所有四元超分子自组装体系构建的超分子自组装体系与二元超分子自组装体系相比,均有非常显著的协同调控作用。
实施例42
以维生素K1为目标客体分子,高分子构建单元选自0.25%的204(102M+103E3)、天然构建单元选自1.0%的319-1或0.1%的319或0.1%的315或1.0%的315-1分别与客体分子构建四元超分子自组装体系,实验步骤同对比例1及2,维生素K1的定量测定方法同前。
实验结果见图42。
与基础介质相比,由0.5%的103、0.5%的102分别与客体分子构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积具有显著协同调控作用,并能快速形成稳定的超分子自组装体系,6h测得体系中客体分子的浓度为313~333μg/mL,是基础介质的39~42倍;由复合高分子0.25%的204、0.1%的315或1.0%的315-1或0.1%的319或1.0%的319-1及客体构建四元超分子自组装体系均对客体分子堆积具有显著的协同调控作用,且均能快速形成稳定的超分子自组装体系,与基础介质及二元超分子自组装体系相比,由319-1及315-1参与构建的四元超分子自组装体系的包封率优于319及315体系;6h测得四元超分子自组装体系中客体分子浓度在836~983μg/mL,是基础介质的104.5~122.9倍。
实施例43
以艾曲波帕为目标客体分子,高分子构建单元选自0.25%的203[102M+106K30型]及0.25%的202[102M+107]、天然构建单元选自0.1%的310、312、317及318,考察四元 超分子自组装体系构建的自组装体系对客体分子堆积的调控作用。按照对比例1及2的实验步骤进行操作,艾曲波帕定量分析方法同前。
实验结果见附图43。
与基础介质相比,以0.5%的102M、客体分子构建的二元超分子自组装体系对客体分子堆积有显著的协同调控作用,6h测得溶液中客体分子浓度为135.9μg/mL,约为基础介质的30.2倍;客体、0.25%的203或0.25%的202及0.1%的310或311或312或318分别构建的四元超分子自组装体系,与二元体系相比均具有显著的分子识别及协同调控作用,各四元超分子自组装体系均能形成稳定的自组装体系,且对客体艾曲波帕的分子堆积协同调控作用显著优于二元体系0.5%的102M达到的效果。以0.25%的202、203构建的四元超分子自组装体系中,协同调控作用由强到弱依次为318>310>311>312,6h测得各体系中艾曲波帕的浓度为444~690μg/mL,与基础介质相比,四元超分子自组装体系中客体分子浓度是基础介质的99~153倍。
对比例3:
根据US2012/0121696A1,Paclitaxel在以10%(W/V)Rubusoside A作构建单元的体系中测得溶液中Paclitaxel的浓度为26μg/mL,Celecoxib在以10%(W/V)Rubusoside A作构建单元的体系中测得溶液中Celecoxib的浓度为109μg/mL;Curcumin在以10%(W/V)Mogroside V作构建单元的体系中测得溶液中Curcumin的浓度为44μg/mL。
分别采用上述各目标客体分子的基础介质,用各基础介质分别配制含10%RubusosideA(313)、10%(W/V)Mogroside V(319)的溶液,37℃超声使溶解溶解制成每1mL基础介质中含主体313或319约100mg/mL的溶液,溶清后将含天然构建单元的介质置37℃恒温空气浴摇床中温育1h,按对比例1及2的步骤进行后续操作及样品检测。结果见附图44。考虑到各天然构建单元均有紫外吸收,而且加入的浓度较高,依然采用专属性更强的HPLC分析方法进行各客体分子的溶液浓度的定量测定。专利中采用的是紫外分光光度法。
根据上述结果,与各目标客体在基础介质中的检出浓度相比,以10%的313、10%的319作为构建单元,对各客体分子的堆积有一定调控作用,但非常弱。且天然构建单元在体系中使用的质量浓度及所达到的效果不呈质量依赖性关系,即天然构建单元加入的质量浓度越高,协同调控作用越强,且所使用的量远超过313、319作为甜味剂批准使用的每天可接受的用量0-5mg/kg体重(成人体重按60kg计算,则每天服用不超过300mg),如果人的肠液按照100mL计算,则单位制剂中需要加入的天然构建单元100mg/mL*100mL=10g,实际应用中是非常受限的。
实施例44:
以Curcumin、Paclitaxel、Celecoxib为目标客体,分别与0.25%的102、0.1%的313、319或0.5%的313或319构建三元超分子自组装体系,操作步骤按照对比例1、2及3进行,基础介质分别见各药物项下的基础介质并与对比例3保持一致。
实验结果见附图45所示。
根据上述结果,目标客体Paclitaxel、Curcumin、Celecoxib分别与0.25%的102及313、319构建三元超分子自组装体系,当三元超分子自组装体系中313或319浓度变化时,对不同客体分子堆积的协同调控效果也显著不同。其中Paclitaxel在0.25%的102H+0.1%的313构建的三元超分子自组装体系中,6h测得溶液中Paclitaxel浓度为111.7μg/mL,为对比例3的5倍;Paclitaxel在0.25%的102H+0.5%的313构建的三元超分子自组装体系中,6h测得溶液中Paclitaxel浓度为453.2μg/mL,为对比例3的21.6倍,而313的质量浓度仅为对比例3所用浓度的1%及5%。Curcumin在0.25%的102H+0.1%的319及0.25%的102H+1.0%的319的三元超分子自组装体系中,6h测得溶液中Curcumin的浓度分别为676.6及516.3μg/mL,分别是对比例3(6h:8.3μg/mL)的81.5倍及62.2倍,而319的质量浓度仅为对比例3的1%及10%;Celecoxib在0.25%的102L+0.1%的313及0.25%的102L+1.0%的313体系中,6h测得溶液中Celecoxib的浓度分别为988.1及352.3μg/mL,分别是对比例3(6h:31.3μg/mL)的31.9倍及11.4倍。当313的质量浓度由0.1%增加至1.0%时,随着时间的延长,低质量浓度313的协同调控能力反而使得构建的超分子自组装体系更稳定,而含1.0%的313时,4小时后客体分子发生严重的分子堆积现象,但溶液中的客体分子浓度仍显著高于对比例3所能达到的结果。类似的现象在Curcumin体系中同样可以看到,但不同目标客体的疏水性不同、客体自身形成分子间相互作用或与体系中高分子构建单元、天然构建单元形成氢键的协同调控能力强弱决定了超分子三元体系形成的自组装体系的稳定性,从而直接影响客体分子堆积的严重程度。但0.25%的102+0.1%的313体系中,后期出现客体分子缓慢堆积现象,当进一步提高体系中313的质量浓度后,整个考察时间内客体分子没有发生进一步的分子堆积。
实施例45:
分别以仑伐替尼、尼洛替尼、达比加群酯、伊布替尼为目标客体分子,分别与0.25%的102H、不同浓度的314或319构建超分子自组装体系,考察相同构建单元对不同客体分子堆积的协同调控能力。实验步骤按照对比例1、2进行,检测方法同前,实验结果分别见附图46~48。
根据图48,客体仑伐替尼、达比加群酯、伊布替尼及尼洛替尼在基础介质中最初加入的浓度分别为150μg/mL、500μg/mL、500μg/mL及450μg/mL,0.5h所有客体分子均快速发生分子堆积从介质中沉淀出来;由0.25%的102H、0.5%的319及各目标客体分别构建三元超分子自组装体系,与基础介质相比,三元超分子自组装体系对各客体分子堆积均有显著的协同调控作用,各体系对各客体分子堆积的调控的强弱也不同,其中对仑伐替尼客体分子堆积调控能力最弱,其次是达比加群酯、尼洛替尼,对伊布替尼客体分子堆积的协同调控能力最强,并能形成稳定的超分子自组装体系,包封率接近100%;但对尼洛替尼分子表现出随着时间延长,协同调控能力缓慢增强直到形成稳定的超分子自组装体系。与基础介质相比,0.25%的102H、0.5%的314与各客体分子 构建三元超分子自组装体系对各目标客体分子堆积均有显著的协同调控作用,但当三元超分子自组装体系中314由0.25%增加至0.5%时,仑伐替尼、伊布替尼的客体分子随时间延长逐渐发生分子堆积,而由0.25%的314、客体分别为仑伐替尼或伊布替尼构建的三元超分子自组装体系能够形成稳定的超分子自组装体系。根据上述结果,不同超分子自组装体系通过分子识别、协同调控达到最稳定的状态,相同超分子自组装体系对不同客体协同调控作用也显著不同。
对比例4:以马西替坦为模型客体分子,分别与0.25%-201复合高分子及0.25%-305或0.25%-309构建超分子自组装体系,其他同实施例26,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,马西替坦的定量测定方法同前。
实验结果见图49:
根据实验结果,由0.25%-305或0.25%-309分别与0.25%-201复合高分子单元构建的四元超分子自组装体系,6h测得体系中马西替坦分子浓度分别为59.5%及29.2μg/mL,均低于0.5%-101或0.5%-102H,309或305与复合高分子对马西替坦分子堆积未表现出协同调控的作用。
实施例46:
以丁苯酞为目标客体,以高分子聚合物102M、天然构建单元314或313或319或318构建三元超分子自组装体系,按照对比例1及2的实验步骤进行操作,丁苯酞定量分析方法同前。
实验结果见图50:
与基础介质相比,高分子聚合物0.25%的102M与客体构建的二元超分子自组装体系,0.25%的102M对丁苯酞分子堆积无调控作用,各温育时间点测得溶液中丁苯酞的浓度与基础介质相当。当0.25%的102M分别与0.25%的天然构建单元314、313、319或318及客体构建三元超分子自组装体系,0.25%的314参与构建的体系2h测得溶液浓度为1103.4μg/mL,但随着温育时间的进一步延长至6h,体系溶液中丁苯酞的浓度为406.8μg/mL,继续延长时间仍呈缓慢下降趋势;而0.25%的102M分别与0.25%的313、318或319构建的三元超分子自组装体系虽在2h测得的溶液浓度分别为480.3μg/mL、521.5μg/mL及413.5μg/mL,但6h时却缓慢上升,此时测得溶液中客体分子浓度分别为650.6μg/mL、754.1μg/mL及643.7μg/mL,显著优于314相同时间达到的效果,继续延长温育时间至10小时,测得上述溶液中客体分子浓度分别为1026.3μg/mL、1310.2μg/mL及1125.6μg/mL,表现出了协同调控的优势。
实施例47:
以辅酶Q10为目标客体,以高分子聚合物102H或复合聚合物201(102H+101)、天然构建单元314或313或319-1或318或303构建三元超分子自组装体系或四元超分子自组装体系,按照对比例1及2的实验步骤进行操作,辅酶Q10定量分析方法同前。
试验结果见附图51。
与基础介质相比,高分子聚合物0.25%的102H、分别与0.25%的314或313或319-1或318或303及客体分子分别构建的三元超分子自组装体系,各三元超分子自组装体系对客体分子堆积均具有显著的协同调控作用,6h测得各体系溶液中辅酶Q10的浓度分别为75.6μg/mL、77.6μg/mL、93.1μg/mL、36.7μg/mL及19.3μg/mL,分别是基础介质6h溶液浓度的189倍、194倍、233倍、92倍及48倍,表现出了协同调控的优势。0.25%的复合聚合物201(102H+101)分别与0.25%的314或313或319-1或318及客体分子分别构建的四元超分子自组装体系,各四元超分子自组装体系对客体分子堆积均比三元超分子自组装体系具有显著的协同调控作用,6h测得各体系溶液中辅酶Q10的浓度分别为166.0μg/mL、168.0μg/mL、195.5μg/mL及139.1μg/mL,分别是基础介质6h溶液浓度的415倍、420倍、489倍及348倍。由于辅酶Q10疏水性极强(LogP约为17)高分子聚合物101的加入,弥补了102H疏水作用的不足,提高了四元超分子自组装体系的稳定性。
实施例48-50
以大麻二酚类衍生物的代表大麻二酚为目标客体分子,实验方案见下表,实验步骤同对比例1及2,大麻二酚的定量测定方法同前。
表29实施例48-50方案设计
实施例48的实验结果见附图52。
根据结果可知,基础介质pH6.8磷酸盐+0.05%SDS与pH6.8磷酸盐相比,对大麻二酚分子堆积影响未见明显差别。
由0.05%的载体314与0.25%的复合高分子聚合物、目标客体分别构建的四元超分子自组装体系,与基础介质相比,对大麻二酚分子堆积的协同调控能力显著优于0.25%的102M或0.25%的101与目标客体分别构建的二元超分子自组装体系。各四元超分子自组装体系温育6小时测得溶液中大麻二酚的浓度按照复合高分子201、202、203、204及205依次为732.2μg/mL、399.4μg/mL、648.3μg/mL、725.0μg/mL及581.7μg/mL,分别是基础介质6h溶液浓度的86倍、47倍、76倍、85倍及68倍。
根据实施例49及附图53,以102M作为高分子聚合物,分别与不同浓度的载体314、318、312、310、313及319构建三元超分子自组装体系,与0.25%的102M与目标客体构建的二元超分子自组装体系相比,均具有显著的协同调控能力,其中除载体310参与构建的三元超分子自组装体系对大麻二酚的协同调控能力略弱,溶液中测得的大麻二酚的浓度随温育时间延长呈缓慢下降趋势,但含0.1%及0.25%浓度310的三元体系6h测得体系中大麻二酚的浓度为580.1μg/mL及481.2μg/mL,效率显著高于参考文献[International Journal of Pharmaceutics 589(2020)119812]报道的最好效果150μg/mL。314、318、312、313及319与102M分别构建的三元超分子自组装体系6h测得体系中大麻二酚的浓度均在680.9μg/mL~1190.2μg/mL,并且温育6h能够维持稳定,不发生分子堆积。
根据实施例50及附图54,以103E3作为高分子聚合物,分别与不同浓度的载体318、312、310、301及302构建三元超分子自组装体系,与0.25%的103E3与目标客体构建的二元超分子自组装体系,各载体与103E3分别构建的三元超分子自组装体系未表现出对客体分子堆积的协同调控能力,6h测得各体系中大麻二酚的浓度为15.7~56.2μg/mL,而103E3与目标客体构建的二元超分子自组装体系6h测得大麻二酚的浓度为55.7μg/mL。
大麻二酚类衍生物具有的化学结构式如下:
表30大麻二酚类衍生物的化学结构
由上表中的衍生物结构可知,上述衍生物的结构大部分从大麻二酚基本结构出发,为改善其水中的溶解度或药理学、药代动力学行为,引入了亲水基团或缩短大麻二酚烷基链的长短或加入可解离基团等,但无论怎样修饰,化合物的LogP仍在3-10之间,表现出非常亲油的一面。虽然这类衍生物的分子量均控制在500道尔顿以下,但由于骨架大麻二酚的结构是固定的,除化合物13外,各结构中氢受体或氢供体数不超过4个,使得这些分子很难与水形成氢键。为了提高这类物质的溶解度,把大麻二酚类物质做成自微乳,但很难解决贮藏过程的化学稳定性。International Journal of Pharmaceutics 589(2020)119812采用环糊精衍生物如甲基-beta-环糊精、羟丙基-beta-环糊精、羟丙基-gama-环糊精包合、以及采用共聚维酮VA64、PVP 12PF或Soluplus将大麻二酚类物质制备成固体分散体,其目的是降低大麻二酚在水性介质中的分子堆积,上述尝试如环糊精类物质虽具有显著抑制大麻二酚分子堆积的作用,通过环糊精特殊的结构提供的疏水空腔,与大麻二酚形成复合体,但其效果对环糊精具有显著的浓度依赖性,如甲基-beta-环糊精浓度达到200mM时,体系中大麻二酚的浓度可到达25.5mg/mL,是大麻二酚固有浓度的406699倍,但此时环糊精的质量浓度已经达到26%,这显然已经远远超出环糊精类物质的安全用量,而从其曲线图中可以看出,当甲基-beta-环糊精浓度约5-10mM时,即甲基-beta-环糊精的质量浓度为6.5%~13%时,大麻二酚的浓度远低于1mg/mL,但6.5%甲基-beta-环糊精用量也远超过环糊精类物质的安全用量,而大麻二酚日常服用量高达10mg~20mg每Kg体重每天,即500mg~1000mg对于体重50kg~60kg的成人,这显然不现实的。
大麻二酚的LogP为6.32,上述衍生物2、3、4、8、9、19、20、21,45、46、63主体结构与大麻二酚相同,只是在大麻二酚的基础上烷基链缩短,亲油性或疏水性降低,对大麻二酚适用的自组装体系对上述物质的分子堆积协同调控能力不会低于大麻二酚;衍生物5、6、10、11、12、13、16、17、22、23、32、33、34、35、36、37、49、50、51、52、55、59、60、61、62、65及66,均在大麻二酚基础上增加可解离基团或亲水基团,提高了分子与高分子聚合物、载体、或水形成离子键、非共价键的机 会,比大麻二酚更容易形成稳定的超分子自组装体系,因此,上述适用于大麻二酚的超分子自组装体系也同样适用于上述目标客体。衍生物14、15、18、24、25、26、27、28、29、30、31、38、39、40、41、42、43、44、47、48、53、54、61、64在大麻二酚的基础上侧链疏水性增强,或主体结构上增加卤族元素,提高了分子的化学稳定性,但同时造成分子的疏水性更强,上述大麻二酚的超分子自组装体系中将相对亲水的102M换成102H,提高体系的疏水性,增加高分子聚合物与载体对这类分子堆积的协同调控。
实施例51
分别以大麻二酚、尼达尼布、盐酸鲁拉西酮为目标客体分子,高分子聚合物选自101、103、104、106、107或111,载体为314,分别构建二元或三元自组装体系,按下表进行实验,实验步骤同对比例1及2,大麻二酚、尼达尼布及盐酸鲁拉西酮定量测定方法同前。
表30实施例51-54方案设计
由实施例51及图54,大麻二酚分别与0.25%的高分子聚合物101或106(K30)或107或111构建的二元超分子自组装体系,与基础介质相比,除高分子聚合物111对大麻二酚分子堆积无协同调控作用,其他均有不同程度的协同调控作用,其中0.25%的101及106参与构建的二元自组装体系协同调控能力较强,并能维持6小时稳定,6h测得体系中大麻二酚的浓度分别为342.5μg/mL及155.7μg/mL,分别是基础介质的40倍及18倍。上述高分子聚合物分别与0.25%的载体314及大麻二酚分别构建的三元超分子自组装体系,没有在二元体系的基础上有进一步协同调控效果。
由实施例52及图55可知,0.1%及0.25%的载体314分别与尼达尼布构建的二元超分子自组装体系,均对尼达尼布分子堆积具有显著的协同调控作用,6h测得体系中尼达尼布的浓度分别为116.5μg/mL及354.7μg/mL,分别是基础介质的7.1倍及21.5倍;含0.1%载体314的体系,温育时间内一直呈缓慢增长趋势,提示体系未达到平衡,而含0.25%载体314的体系,从0.5h~6h均能维持稳定,说明协同调控能力达到了最强。0.25%载体314分别与0.25%的高分子聚合物101、103、106、107或0.02%的115分别构建的三元超分子自组装体系,除0.25%高分子聚合物103参与构建的三元超分子自组装体系与0.25%的314构建的二元体系相比略有降低,其他高分子聚合物与0.25%的314载体构建的三元体系基本维持了0.25%的314构建的二元体系的水平。
由实施例53及图56可知,0.25%及0.5%的载体314与盐酸鲁拉西酮分别构建的二元超分子自组装体系,6h测得体系中盐酸鲁拉西酮的浓度分别为56.6μg/mL及198.8μg/mL,分别是基础介质的81倍及284倍;而相同载体浓度的二元体系中均加入0.25%的高分子聚合物101,6h测得三元体系中盐酸鲁拉西酮的浓度没有进一步增加。0.5%的载体319与盐酸鲁拉西酮或0.25%的载体319、0.25%的高分子聚合物101及盐酸鲁拉体系分别构建二元、三元超分子自组装体系,6h测得体系中盐酸鲁拉西酮的浓度分别为2.3μg/mL及11.2μg/mL,与基础介质相比,具有一定的协同调控作用,但作用效果不显著。
由实施例54及图57可知,泊沙康唑及0.25%高分子聚合物102H分别与0.25%的载体301或302或310或312、或313或314或319-1分别构建三元超分子自组装体系,其中除0.25%的载体312或314参与构建的三元超分子自组装体系对泊沙康唑分子堆积协同调控作用较弱;0.25%的载体313、318参与构建的三元超分子自组装体系,4h测得体系中泊沙康唑的浓度分别为129.2μg/mL及45.9μg/mL,分别为基础介质相同温育时间测得浓度的25倍及8.8倍,但6h时略有降低;而0.25%的载体301、302、310及319-1分别参 与构建的三元超分子自组装体系,6h测得体系中泊沙康唑的浓度为105.5μg/mL~178.0μg/mL,约为基础介质的12倍及21倍。
实施例55
目标客体分子选自前列素类衍生物中的他氟前列素,高分子聚合物选自102H型,载体分别选自310、312、314、318、320、321,分别构建超分子自组装体系,实验步骤同对比例1及2,检测方法同前。
实验结果见附图59。
前列素类衍生物的相关信息见下表。
表31前列素衍生物相关信息
其中他氟前列素临床用药剂量大,分子高度疏水,LogP4.29,分子结构中无可解离基团。
他氟前列素与0.25%的102H构建的二元超分子自组装体系,温育6h测得系统中他氟前列素的浓度为67.3μg/mL,远低于临床滴眼液的浓度。他氟前列素、0.25%的高聚物102H及0.25%的载体310或312或314或318或320或321分别构建的三元超分子自组装体系,与二元体系相比,协同调控效果显著,6h测得各三元超分子自组装体系中他氟前列素的浓度为175.4~574.3μg/mL,其中载体310参与构建的超分子自组装体系最稳定,协同调控能力最强。其他前列素实际应用时可根据临床使用剂量及自身化学结构、LogP、氢供体或氢受体数、是否有可解离基团等调整体系中高聚物的型号如102M或102L型,以及选择不同的载体,从而实现最强的协同调控能力。
实施例56
目标客体分别选自叶黄素、维生素A及维生素E,高分子聚合物为0.25%的102H型,载体分别选自0.25%的318或310或313或319或314或315,分别构建三元超分子自组装系统,检测温育6h系统中目标客体的浓度,实验步骤按照对比例1及2开展。叶黄素、维生素A及维生素E的检测方法见表8。
实验结果见附图60。
由实验结果可知,各目标客体与0.25%的高分子聚合物102H构建的二元超分子自组装系统对目标客体分子堆积均有一定的协同调控作用,但均未达到各目标客体临床实际所需的剂量。各目标客体与0.25%的高分子聚合物102H及0.25%的载体318或310或313或319或314或315分别构建的三元超分子自组装体系对各目标客体具有不同的分子识别,根据温育6h的测定结果,载体313、315、319及314分别参与构建的三元自组装体系对维生素A分子协同调控作用最强;载体318、313、319及314分别参与构建的三元自组装体系对维生素E分子协同调控作用最强;318、315及314分别参与构建的三元自组装体系对叶黄素分子协同调控作用最强。
应当说明的是,本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点,其含义或意义的保护范围并不局限于数字本身,本领域技术人员能够理解,它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围,例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等,而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
以上举例以及描述是为了方便该技术领域的其他技术人员能对该发明进行理解以及使用,同时对该领域比较熟悉的技术人员以及研究学者可以根据自己的理解对这些实施案例作出修改以便提高效果降低成本。因此本发明包括但不限于以上实施案例,该技术领域内其他技术人员根据本发明的提供内容,在不脱离本发明的范畴内所进行的修改和改进都在本发明的保护范围之内。
Claims (19)
- 超分子自组装体系,其特征在于,包含以下组分:(1)一种或多种载体,所述载体是水溶性的或至少在pH≤8的条件下是能溶解的,其中至少有一种载体是两亲的,具有疏水基团和亲水基团;和(2)一种或多种目标物,优选地,所述目标物为活性成分,如药物、诊断剂、生物标记物、疫苗、营养成分、化妆品有效成分,优选为游离态、盐、水合物或溶剂化物的形式,优选地,所述载体是具有黄酮类结构或萜类结构的化合物(优选天然来源)。
- 根据权利要求1所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述超分子自组装体系还包含羟丙基甲基纤维素衍生物,优选羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)或羟丙甲基纤维素(HPMC),优选地,所述超分子自组装体系还包含额外的一种或多种聚合物A,所述聚合物A针对所述目标物、所述载体和/或羟丙基甲基纤维素衍生物(如HPMCAS)提供多种非共价键相互作用,包括但不限于离子相互作用、氢键作用、疏水作用、偶极子相互作用、π-π堆积、范德华力,且在1.0≤pH≤8.0范围内能溶解。
- 根据权利要求1-2任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述天然来源的黄酮类结构或萜类结构的载体具有至少4个,优选至少6个可旋转的化学键,具有至少7个以上氢供体和至少8个以上氢受体,更优选地,所述载体具有至少1个糖结构,如单糖,二糖,三糖,四糖,五糖,六糖或其组合。
- 根据权利要求1-3任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述黄酮类结构化合物选自黄酮,黄酮醇,黄烷酮(又称二氢黄酮)和,黄烷酮醇,异黄酮,花色素类,异黄烷酮,查耳酮,二氢查耳酮,橙酮,黄烷和黄烷醇组成的组;所述萜类结构化合物指由甲戊二羟酸衍生、且分子骨架以异戊二烯单元为基本结构单元的化合物,例如包括单萜类、倍半萜类、二萜类、三萜类、四萜类化合物。
- 根据权利要求1-4任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述聚合物选自天然的高分子聚合物及其改性材料、人工合成或半合成的高分子聚合物,包括但不限于纤维素类、均聚物或共聚物、表面活性剂或乳化剂。
- 根据权利要求1-5任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于所述目标物选自多肽药物(如环孢素、维生素B12、伏环孢素、6-[(2S,3R,4R)-10-(乙酰氨基)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)癸酸]-8-(N-甲基-D-丙氨酸)环孢菌素A、瑞替莫德、巴利福肽、瑞莫瑞林、4F-苯甲酰-TN14003莫替福肽、环(L-精氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰胺基-L-丝氨酸基-L-脯氨酰-L-α-谷氨酰-L-组氨酸-L-谷氨酰胺基)、(5S,8S,10aR)-N-苯甲酰-5-[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代-1,2,4,5,8,9,10,10a-八氢吡咯[1,2-a][1,5]重氮嗪-8-甲酰胺、L-精氨酰-L-异亮氨酸-L-组氨 酸-L-甲基-L-丙氨酰-L-酪氨酸-L-丝氨酸-L-赖氨酰-L-精氨酰-O-膦酰-L-丝氨酸甘氨酸-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰甘氨酸-L-酪氨酸-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸-L-异亮氨酸-L-α-谷氨酰-L-酪氨酸福瑞莫德、亮丙瑞林、巴替非班、L-苏氨酸-L-α-天冬氨酸-L-亮氨酸-L-谷氨酰胺基-L-α-谷氨酰-L-精氨酰甘氨酸-L-α-天冬氨酰-L-天冬酰胺基-L-α-天冬氨酰-L-异亮氨酸-L-丝氨酸基-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸基-L-丝氨酸基甘氨酸基-L-天冬氨酰-L-谷氨酰胺基-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸基-L-赖氨酰-L-天冬氨酸、(2S,5S,8S,11R,14S,20R)-N-((S)-1-氨基-6-(异丙基氨基)-1-氧代己烷-2-基)-2-苄基-11-(3-胍丙基)-5-(4-羟基苄基)-8-(4-(异丙基氨基)丁基)-14-(萘-2-基甲基)-3,6,9,12,15,18,23-庚氧基-1,4,7,10,16,19-七氮杂环三氯硅烷-20-甲酰胺、地司特泰、(3S)-4-[[((2S)-5-氨基-1-[[(2S,3R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-氨基-1-氧丙烷-2-基]氨基]-1-氧丙烷-2-基]氨基]-3-羟基-1-氧丁烷-2-基]氨基]-1,5-二氧戊烷-2-基]氨基]-3-[[(2S)-2-[[((2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基戊酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]-4-氧代丁酸、比瑞那帕、甘氨酰-L-精氨酰甘氨酰-3-磺基-L-丙氨酰-L-苏氨酸-L-脯氨酸、西比奈肽、维多瑞肽、奥扎瑞克、依屈肽、(2S)-2-[[[(2S)-4-羧基-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-3-羧基-2-[[(2S)-2-甲酰氨基-4-甲基硫烷基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-硫烷基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-4-甲基戊酸、(2S)-2-[[((2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-乙酰氨基乙酰基)氨基]丙酰基]氨基]-5-氨基-5-氧戊烷酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]-6-氨基己酰基]氨基]-3-羟基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-6-氨基己酸、(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-{[2-(二甲氨基)乙基]硫烷基}-30-乙基-33-[(1R,2R,4E)-1-羟基-2-甲基己基-4-烯-1-基]-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-壬甲基-6,9,18-三(2-甲基丙基)-3,21-双(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一碳氮杂三环十二烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一碳烯、(S)-1-((2S,5S,5S,8S,11S,14S)-18-胺基-11-乙基吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-羰基基)-N-((2S,5S,5S,8S,11S,11S,14S)-18-氨基-11-11-(S-仲丁基)-14-氨甲酰基-14-氨甲酰基-8-8-(3-氮-胍基)-1-(1-(1H-咪唑-5-基-基)-5-甲基-3-3,6,6,12-12-四恶氧基-4 4,7,7,10,13-四氮八烷十八十八烷13-十八烷八烷-2-2-基-2-基)胺基甲基-2-甲基-2-烷-烷-2-烷-基)-3-(1H-咪唑-5-基)-1-恶丙丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、环[L-丙氨酰-L-丝氨酸基-L-异亮氨酸基-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺基-L-赖氨酰-L-酪氨酸基-D-脯氨酰-L-脯氨酰-(2S)-2-氨基癸酰基-L-α-谷氨酰-L-苏氨酸]、(4S)-4-{[((1S)-1-{[(1S)-1-{[(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-{[(1S)-5-氨基-1-{[((1S)-1-{[(1S)-1-{[(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-4-氨基甲酸酯-1-羧基丁基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-4-甲基-1-氧戊烷-2-基]氨基甲酰基}-2-羧基乙基]氨基甲酰基}-2-甲基丙基]氨基甲酰基}戊基]氨 基甲酰基}-2-羟乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3-(1H-咪唑-5-基)-1-氧丙烷-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-[(2S)-2,6-二氨基六酰胺基]丁酸、(2S)-1-[[(2S)-2-环己基-2-[[((2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[2-(1,3-恶唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]吡咯烷-2-羧酰胺、硼替佐米、环[L-丙氨酰-L-半胱氨酸基-L-丝氨酸基-L-丙氨酰-D-脯氨酰-(2S)-2,4-二氨基丁酰基-L-精氨酰-L-酪氨酸基-L-半胱氨酸基-L-酪氨酸基-L-谷氨酰胺基-L-赖氨酰-D-脯氨酸基-L-脯氨酸基-L-酪氨酸基-L-组氨酸]、(2→9)-二硫化物、阿尼芬净、阿托西班、卷曲霉素、卡贝缩宫素、卡泊芬净、放线菌素、达巴万星、罗米地辛、奥曲肽、索马鲁肽、利拉鲁肽、胰高血糖素样肽1、胰岛素降钙素、中枢神经体系肽和蛋白类药物),生物药剂学分类系统中BCSII类(低溶高渗)及BCSIV类(低溶低渗)药物(包括但不限于:阿立哌唑、恩曲他滨、比克替拉韦、来那度胺、依匹哌唑、克霉唑、氯吡格雷、度洛西汀、达泊西汀、双环胺、氟卡尼、茚地那韦、拉莫三嗪、兰索拉唑、美克利嗪、奈非那韦、奈韦拉平、吡格列酮、氯丙嗪、喹硫平、雷洛昔芬、利福布汀、齐拉西酮、利培酮、利福平、塞尔帕替尼、培美替尼、奥扎尼莫德、奥西卓司他、达沙替尼、鲁索利替尼、阿卡替尼、西地尼布、多韦替尼、索托拉西布、阿达格拉西布、莫特塞尼、帕唑替尼、伐地那非、洛哌丁胺、鲁拉西酮、艾乐替尼、尼达尼布、N-((7R,8R)-8-((2S,5S,8R,11S,14S,17S,20S,23R,26S,29S,32S)-5-乙基-11,17,26,29-四异丁基-14,32-二异丙基-1,7,8,10,16,20,23,25,28,31-十甲基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一烷氧基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三氮杂多糖-2-基)-8-羟基-7-甲基辛基)乙酰胺、酮康唑、波舒替尼、尼洛替尼、达比加群酯、帕博西利布、酚戈莫德、长春新碱、长春胺、长春西汀、依度沙班、普拉替尼、贝罗司他、替尼布林、瑞卢戈利、培西达替尼、恩曲替尼、凡德他尼、曲拉西利、替沃扎尼、鲁卡帕尼、瑞博西尼、托法替尼、英菲格拉替尼、劳拉替尼、来那替尼、特泊替尼、格拉吉布、达克替尼、恩西地平、考比替尼、布加替尼、菲卓替尼、瑞美吉泮、罗达曲司他、乙基(3S)-8-{2-氨基-6-[(1R)-1-(5-氯[1,1′-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-4-基}-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-3-羧酸酯、他泽司他、阿伐替尼、妥卡替尼、阿贝西利、卡维地洛、奈必洛尔、厄贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦、奥氮平、卢帕他定、地氯雷他定、利托那韦、维拉帕米;瑞普替尼、奥匹卡朋、维莫德吉、维莫非尼、氯雷他定、利奥西呱、泽布替尼、阿西替尼、奥布替尼、甲苯达唑、诺孕曲明、维奈托克、替格瑞洛、依鲁替尼、泊沙康唑、伊曲康唑、仑伐替尼、马西替坦、艾曲波帕、多纳非尼、瑞格非尼、索拉非尼、卡非佐米、利匹韦林、喜树碱、羟喜树碱、甲氧基喜树碱、硝基喜树碱、阿瑞匹坦、塞利尼索、乌帕替尼、乌帕利斯、索尼德吉、索托拉西、他拉唑帕尼、洛那法尼、埃克替尼、达拉非尼、杜韦利西布、卡非佐米、卡马替尼、硼替佐米、比美替尼、阿法波帕、司美替尼、安普那韦、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、可的松、氢化可的松、倍他米松、依伐卡托、特立氟胺、淫羊藿素、奥拉帕尼、托伐普坦、泊马度胺、伏立康唑、 氟康唑、阿哌沙班、维生素K1、维生素A、维生素E、恩杂鲁胺、氯噻酮、依托泊苷、度他雄胺、依拉地平、丁苯酞、黄体酮、利伐沙班、替拉那韦、螺内酯、华法林、甲羟孕酮、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列腺素、米索前列醇、吉美前列素、卡前列素、拉坦前列素内脂二醇、曲沃前列素酸、曲沃前列素、地诺前列素、前列地尔、依折麦布、非洛地平、尼非地平、非诺贝特、塞来昔布、他克莫司、依维莫司、雷帕霉素、卡立普多、卡马西平、帕立骨化醇、艾地骨化醇、他卡西醇、度骨化醇、钙泊三醇、布地奈德、维生素D2、骨化二醇、麦角骨化醇、骨化三醇、阿法骨化醇、西奥骨化醇、依奈骨化醇、氟骨三醇、马沙骨化醇、灰黄霉素、洛匹那韦、萘丁美酮、厄达替尼、别孕烯醇酮、阿法诺肽、索利氨酯、普托马尼、奥利替丁、福司他韦、卢比克替定、三庚酸甘油酯、生育三烯酚、4-[(1E,3S)-3-乙烯基-3,7-二甲基-1,6-辛二烯-1-基]苯酚、7-羟基-3-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮、3-[3-[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基]-4-羟基苯基]-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(2E)-1-[2,4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E,20E,22E,24E,26E)-2,6,10,14,19,23,27,31-八甲基-2,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,30-二异戊三烯、2-[6-(2,4-二羟基苯甲酰基)-5-(2,4-二羟基苯基)-3-甲基-2-环己烯-1-基]-5a,10a-二氢-1,3,5a,8-四羟基-10a-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-11H-苯并呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮、(5aR,10aS)-2-[(1S,5S,6R)-6-(2,4-二羟基苯甲酰基)-5-(2,4-二羟基苯基)-3-甲基-2-环己烯-1-基]-5a,10a-二氢-1,3,8,10a-四羟基-5a-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-11H-苯并呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮、(2E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2',4,4'-三羟基查尔酮4-(β-D-吡喃葡萄糖苷)、(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮、(2E)-3-[5-(1,1-二甲基-2-丙烯-1-基)-4-羟基-2-甲氧基苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(2E)-3-[5-[(1S)-1,2-二甲基-2-丙烯-1-基]-4-羟基-2-甲氧基苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮、(2E)-3-(3,4-二羟基-2-甲氧基苯基)-1-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2-丙烯-1-酮、(2S)-2,3-二氢-7-羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮,4',7-二羟基黄烷酮4'-β-D-吡喃葡萄糖苷、4-[5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-苯二酰、4-[5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-苯二醇、(2S)-2-[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)苯基]-2,3-二氢-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、芸苔宁、氨甲酰硫代酸(1H-吲哚-3-基甲基)-甲酯、2-[3,4-二羟基-2,5-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[UNK](2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-2,3-二氢-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-2,3-二氢-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、(3S)-3-[2,4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮,4-[(3R)-3,4-二氢-7-羟基-5-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1,3-苯二醇,4-[(3R)-3,4-二氢-8,8- 二甲基-2H,8H-苯并[1,2-b:3,4-b']二吡喃-3-基]-1,3-苯二醇,4-[(3R)-3,4-二氢-5,7-二甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1,3-苯二醇,5,7-二羟基-3-(5-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮;阿伐他汀,辛伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,福沙那韦,阿托伐醌,缬沙坦,坎地沙坦酯,非马沙坦,依普沙坦,奥美沙坦,双氯芬酸钠,依托度酸,呋塞米,吉非罗齐,格列美脲,格列吡嗪、格列本脲,布洛芬,吲哚美辛,美洛昔康,萘普生,奥沙普秦,多柔比星、他发米帝,艾曲波帕),天然产物中的萜内酯类化合物(如青蒿素,小白菊内酯、毒胡萝卜素、大果桉醛内酯A,B,C,D,K、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、银杏内酯A、B、C、J、K、白果内酯、岩大戟内酯B、竹柏内酯E、鸭胆丁、地卡培他林、柠檬苦素、雷公藤甲素、雷公藤乙素、南蛇藤素、雷公藤红素),7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇,丹参酮类物质(如丹参酮IIA、二氢丹参酮、,隐丹参酮、次丹参醌、丹参酸甲酯、丹参酮I)、姜黄素,去甲氧基姜黄素,双去甲氧基姜黄素,黄酮和双黄酮类物质(如汉黄芩素、黄芩素、银杏素、银杏黄素,异银杏素,扁柏双黄酮,穗花双黄酮,黄腐酚,异黄腐酚,去甲黄腐酚,柚皮素,8-异戊烯基柚皮素,佛司可林,6-异戊二烯基柚皮素,6,8-二异戊二烯基柚皮素,6-香叶草基柚皮素,苦参酮,异苦参酮,苦参醇),宽缨酮、3,9-乙醇-1H,3H,7H-呋喃[3’,4’:2,3]环戊烷[1,2-b]吡喃-7-酮,4-(2,5-二氢-3-甲基-5-氧代-2-呋喃基)六氢-3,8,9,11-四氢氧基-4-甲基-10-亚甲基-,[3R-[3α,3aβ,4β(S*),5aα,8α,9α,9aR*,11R*]-,异丁酰紫草素,乙酰紫草素,去氧紫草素,桔皮素,川陈皮素,补骨脂二氢黄酮甲醚,安五脂素,靛玉红,补骨脂素,异补骨脂素,补骨脂双氢黄酮,补骨脂异黄酮,维生素A2,维A酸,视黄醇衍生物,冬凌草乙素,冬凌草甲素,灯盏花素,生育酚,青蒿素,藤黄酸,吉马酮,莪术双环烯酮,莪术酮,新藤黄酸,异藤黄酸,白桦脂酸,齐墩果酸,甘草次酸,匙羹藤酸Ⅳ,阿江榄仁酸,科罗索酸,乌苏酸,积雪草酸,3-表科罗索酸,坡模酸,蔷薇酸,山楂酸,灵芝酸,委陵菜酸,辅酶Q10,隐黄质素,维生素E,维生素D,富勒烯,淫羊藿苷,淫羊藿苷I,淫羊藿苷II,淫羊藿苷C,淫羊藿苷B,淫羊藿苷A;大麻酚类物质(如大麻二酚,四氢大麻酚,大麻酚,大麻色酚,(1'R,2'R)-4,5'-二甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-4-丁基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,(1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,(1'R,2'R)-6-甲氧基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇,5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1R,6R)-2',6'-二羟基-4'-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,(1'R,2'R)-5'- (羟甲基)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(5aR,6S,9R,9aR)-6-甲基-3-戊基-9-(丙-1-烯-2-基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃-1,6-二醇,(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-((1'R,2'R)-6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸,2-((1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)-5-((E)-苯乙烯基)苯-1,3-二醇,5-((E)-2-羟基苯乙烯基)-2-((1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)苯-1,3-二醇,5-(苯并呋喃-2-基)-2-(1S,2S,5S)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己基)苯-1,3-二醇,(1'S,2'S)-2'-(5-羟基-6-甲基庚-1,6-二烯-2-基)-4,5'-二甲基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,3-苯基-1-((1'S,2'S)-2,4,6-三羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)丙-1-酮,(1'S,2'S)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙二醇-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'S,2'S)-2'-异丙基-5'-甲基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,2-((1R,2S)-2-异丙基-5-甲基环己基)-5-戊基苯-1,3-二醇,(1'S,2'S)-5'-(羟甲基)-2'-异丙基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'S)-5'-(羟甲基)-2'-异丙基-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(2-甲基辛烷-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1R,6R)-2',6'-二羟基-4'-(2-甲基辛烷-2-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-羧酸,(1'R,2'R)-5'-(羟甲基)-4-(2-甲基辛烷-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1R,2R)-2',6'-二甲氧基-5-甲基-4'-(2-甲基辛烷-2-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氢-1,1'-联苯,(1'S,2'S)-2'-异丙基-5'-甲基-4-(2-甲基辛烷-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,2-((1R,2S)-2-异丙基-5-甲基环己基)-5-(2-甲基辛烷-2-基)苯-1,3-二醇,((1S,4S,5S)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛烷-2-基)苯基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇,((1R,4R,5R)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛烷-2-基)苯基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇,1-(3-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮,(1'R,2'R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,2-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-1-吗啉乙酮,(1'R,2'R)-4-(4-羟基丁基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,4-((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)丁酸,(1'R,2'R)-4-(2-乙氧基乙基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3,5-二氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'- 甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3,5-二碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,(1'R,2'R)-3-氟-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-6-(3-氟丙-1-烯-2-基)-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐,(1'R,2'R)-5'-(氟甲基)-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二醇,1,3-二甲氧基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯,(1'R,2'R)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇,(1R,6R)-2',6'-二乙酰氧基-4'-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-3-羧酸,2-((1'R,2'R)-6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙酸,(1'R,2'R)-6-(3-氨基丙氧基)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-醇,2-[3-(氰基甲氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯氧基]乙腈,3-({[(二乙氨基)甲氧基]羰基}氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基(二乙氨基)碳酸甲酯,3-({2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]乙酸酯,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(3-氧丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-3-甲基-4-氧基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基乙酸酯,3-(乙酰氧基)-2-[(1R,6R)-4-(乙酰氧基)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基醋酸盐,2-[(1R,2R)-2-[2,6-二(乙酰氧基)-4-戊苯基]-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-烯-1-基醋酸盐,3-羟基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基环己-2,5-二烯-1,4-二酮,2,5-环己二烯-1,4-二酮,2-羟基-3-((1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基)-6-戊基-5-(丁胺基),2,5-环己二烯-1,4-二酮,2-羟基-3-((1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基)-6-戊基-5-((苯甲基)氨基),5-甲基-4-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇,4-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇,2-[(2E)-3,7-二甲基八-2,6-二烯基]-5-戊基苯-1,3-二醇,1-[(1R,2R,3R,4R)-3-(2,6-二羟基-4-戊基苯基)-2-羟基-4-丙-1-烯-2-基环戊基]乙酮)中的一种或多种。
- 根据权利要求1-6中任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述载体(优选具有黄酮类结构或萜类结构的化合物)与所述目标物的质量比为0.003:1~250:1,优选的质量比为0.01:1~200:1,更优选的质量比为0.015:1~150:1。
- 根据权利要求1-7中任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述载体(优选具有黄酮类结构或萜类结构的化合物)与所述聚合物的质量比为1:0~1:100,优选的质量比为1:0~1:75,更优选的质量比为1:0~1:50。
- 根据权利要求1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有黄酮类结构的化合物选自橙皮素、柚皮素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、杨梅素、芹菜素、木犀草素、圣草酚、香叶木素、染料木素、黄芩素、儿茶素、表儿茶素、葛根素、异樱草素、单宁酸、白杨黄素、天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素及它们的糖衍生物,所述衍生物为例如与单糖、双糖、三糖、酰化糖或四糖及相连形成的黄酮苷类化合物,查尔酮类、二氢查尔酮类、黄酮醇类、异戊二烯基类化合物及与糖的衍生物。
- 根据权利要求1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有萜类结构的化合物选自包含异戊二烯或异戊烷的化合物,包括但不限于单萜、环烯醚萜类、倍半萜类、二萜类、三萜类、四萜类化合物。
- 根据权利要求2所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述聚合物选自纤维素、淀粉、可溶性淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、结冷胶、麦芽糊精、透明质酸、玉米朊、玉米淀粉、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、多糖或多糖提取物、黄原胶、环糊精及其衍生物;所述人工合成或半合成的聚合物选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠或钙、硅化微晶纤维素中的一种或多种;所述聚合物A选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚乙二醇系列、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物、乙交酯丙交酯共聚物系列、卡波姆、卡波姆共聚物、聚乳酸-羟基乙醇酸共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物、三油酸山梨坦、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、油酸聚氧乙烯酯、聚山梨酯(吐温20、80)、泊洛沙姆、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、硬脂酸聚烃氧酯、聚乙烯醇、聚甲丙烯酸铵酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油的一种或多种。
- 根据权利要求1-11任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述目标物的LogP或logD7.4介于0.8-17之间、氢供体数为0-7、氢受体数为1-12、解离型与非解离型,当存在多种目标物时,目标物之间存在分子间相互作用和/或分子内相互作用或两种均无,优选所述目标物选自由尼洛替尼、尼达尼布、仑伐替尼、索拉非尼、替卡格雷、阿派沙班、利伐沙班、华法林、鲁拉西酮、姜黄素、维生素K1、马西替坦、他克莫司、环孢素、紫杉醇、多烯紫杉醇、伊布替尼、氯吡格雷、酚戈莫德、恩杂鲁胺、泊沙康唑、达比加群酯、维奈克拉、艾乐替尼、帕博西尼、柚皮素、塞来昔布、 伊曲康唑、艾曲波帕、灰黄霉素、阿卡替尼、依折麦布、非洛地平、灯盏花素、坎地沙坦酯、瑞戈非尼、丁苯酞、辅酶Q10、大麻二酚、他氟前列素、叶黄素、维生素E、维生素A及其盐、水合物、溶剂化物或共晶体组成的组。
- 根据权利要求1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有黄酮类结构的化合物选自由柚皮素、橙皮素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、异槲皮素、杨梅素、圣草素和/或它们与糖个数为N的糖(其中N大于等于1)和酰化糖相连形成的黄酮苷类、黄酮醇苷类、黄烷醇类化合物,和/或查尔酮类化合物(如二氢查尔酮类化合物)及查尔酮类化合物(如二氢查尔酮类化合物)的糖衍生物,如与糖个数为N的糖(其中N大于等于1)相连形成的衍生物。
- 根据权利要求1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有黄酮类结构的化合物选自柚皮苷、橙皮苷、表儿茶素没食子酸酯、异槲皮素、槲皮素、杨梅苷、表没食子酸儿茶素、单宁酸、新橙皮苷二氢查尔酮、三叶苷、柚皮苷二氢查尔酮、芦丁及新橙皮苷。
- 根据权利要求1-8任一项所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述具有萜类结构的化合物选自甜茶素、甜茶苷、莱鲍迪甙A、莱鲍迪甙B、莱鲍迪甙C、莱鲍迪甙D、莱鲍迪甙M、甜菊糖、大豆皂苷A1、大豆皂苷Ba、大豆皂苷I、大豆皂苷II、大豆皂苷III、甘草酸及其盐、甘草次酸、甜菊苷、甜菊糖苷组份提取物(甜菊糖苷含量≥95%,其中莱鲍迪甙A≥25)、罗汉果苷V、罗汉果苷组份提取物(含罗汉果苷V≥30%,HPLC)、积雪草苷、积雪草苷A、积雪草苷B、积雪草苷E、积雪草苷F、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、薯蓣皂甙、罗汉果苷IV、罗汉果苷V、燕麦皂苷A、燕麦皂苷B、桔梗皂苷A、桔梗皂苷B、桔梗皂苷D、桔梗皂苷D2、桔梗皂苷D3、远志皂苷A、远志皂苷D、远志皂苷D2。
- 根据权利要求2所述的超分子自组装体系,其特征在于,所述聚合物A选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、醋酸纤维素、透明质酸、黄原胶、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、羟丙基纤维素、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、十二烷基硫酸钠、TPGS、聚丙烯酸中的一种或多种。
- 组合物,其中包含根据权利要求1-16任一项所述的超分子自组装体系,优选所述组合物还包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、乳化剂、矫味剂或掩味剂、表面活性剂、助表面活性剂、防腐剂中的一种或多种。
- 权利要求17所述的组合物,其为片剂、胶囊剂、混悬剂、贴剂、乳膏、凝胶、乳剂、滴眼液、注射液、口腔荚膜、栓剂、植入剂、散剂;或包含在食品饮料行业的肠外营养液、肠内营养液、保健品、功能饮料、防腐保鲜产品中;或包含在化妆品行 业的香水、凝胶、霜剂、乳剂、面膜、唇膏中;或包含在精细化工领域的牙膏、洗发香波、护发素、护发乳中;或包含在生物医学领域的诊断产品、植入材料、生物传感器中。
- 根据权利要求1-16任一项所述的超分子自组装体系,其用于药品,化妆品,食品,诊断试剂,植入物或生物传感器。
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