WO2023167574A1 - 생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물 - Google Patents

생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물 Download PDF

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WO2023167574A1
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root canal
radiopaque material
particle size
present
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장성욱
장윤성
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주식회사 마루치
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Definitions

  • the present invention relates to radiopaque materials with improved bioabsorbability and uses thereof. Specifically, the present invention relates to radiopaque materials with improved bioabsorbability and their dental uses.
  • the radiopaque material of the present invention does not cause an inflammatory reaction in the surrounding tissue and is rapidly absorbed before healing occurs and does not interfere with healing and regeneration of damaged tissue.
  • radiopaque materials help to observe the healing process after the procedure and the degree of loss of the absorbable composition
  • most countries require that a certain amount or more of the radiopaque material be included in the composition entering the body.
  • root canal treatment which is a field of dentistry.
  • Endodontic treatment also known as root canal treatment, is performed when the pulp tissue is infected due to tooth fracture or caries, and refers to a process of removing the pulp tissue, disinfecting the root canal, and then filling the canal with a filling material to seal it.
  • Temporary root canal fillings also referred to as "root canal pastes” and used for chemical therapy to assist in the removal of pulp tissue and disinfection and are usually removed after being placed in the tooth for about a week
  • permanent root canal fillings It is used for the purpose of sealing the empty space inside the root canal to eliminate the space for bacteria to propagate, and it is permanently present in the root canal) contains a radiopaque material to ensure that it is accurately applied to the area desired by the surgeon.
  • Temporary or permanent root canal filling materials should be inserted as deeply as possible into the root canal, but when excessive pressure is applied to this end, it often happens that the root canal filling material is pushed out of the proximal canal or apical foramen. In addition, such a case may occur in the process of attempting to disinfect the major foramen during the procedure (this is called apical foramen enlargement), and may also occur when there is apical exosorption or when the foramen is too large. In addition, when a surgeon intentionally applies excessive pressure to make a puff or to fill the canal, the root canal filling material may slip out of the root canal. In this way, when the root canal filling material is pushed out of the root canal, it is quite difficult to physically remove it again.
  • Temporary root canal fillings using calcium hydroxide mainly contain barium sulfate as a radiopaque material.
  • barium sulfate is considered safe, but many studies have shown that barium sulfate has relatively high cytotoxicity compared to other radiopaque materials, and in particular, overfilled temporary root canal filling materials are pointed out as a cause of side effects.
  • barium sulfate which is known to have relatively high bioabsorbability, remains on the applied site for a long time, resulting in a defect in the normal healing or regeneration process of tissue.
  • zirconium oxide which is recently used as a radiopaque material for temporary root canal fillings using calcium hydroxide, is evaluated as safe because it is inactive in vivo and non-cytotoxic, but it is hardly absorbed by the tissues around the root apex and stays for a long time, causing damage to the tissue. It acts as a defect in the normal healing or regeneration process.
  • root canal filling materials injected into areas where the root of the tooth is to mature may interfere with the normal root formation process. This problem occurs not only in immature permanent teeth but also in cases where the root is fractured due to trauma. Healing is performed by regenerating hard tissues such as tooth root or alveolar bone at the fractured area. Radiopaque materials included in root canal filling materials injected for healing purposes are not absorbed and remain for a long time, interfering with normal healing and regeneration of hard tissues.
  • metal oxides such as radiopaque materials
  • macrophages are easily removed by macrophages in most of the human body even if the particle size exceeds 100 microns.
  • metal oxides are not absorbed for a long time and remain in the alveolar bone at the root end or around the root even when there is a lesion.
  • macrophages are eliminated, allowing them to survive for a longer period of time.
  • a radiopaque material having both bioabsorbability and biocompatibility is required.
  • the object of the present invention is to solve all of the above problems.
  • An object of the present invention is to provide a radiopaque material with improved bioabsorbability.
  • Another object of the present invention is to provide a composition containing a radiopaque material that is quickly absorbed in living tissue or a living tissue such as a lesion and does not hinder normal healing and regeneration of tissue.
  • Another object of the present invention is to provide a temporary or permanent root canal filling composition comprising a radiopaque material that is quickly absorbed before healing occurs and does not interfere with the healing and regeneration of damaged tissue.
  • Another object of the present invention is to provide a method for applying a composition comprising a radiopaque material with improved bioabsorbability to a subject.
  • Another object of the present invention is to provide a medical or dental use of a radiopaque material having improved bioabsorbability.
  • a composition comprising a radiopaque material having an average particle size (D50 value) in the range of 0.1 to 1.0 microns.
  • the radiopaque material may be absorbed within living tissues or inflammatory lesions.
  • the radiopaque material may include one or more selected from zirconium oxide, tungsten oxide, and niobium oxide.
  • the average particle size of the radiopaque material may range from 0.1 to 0.7 microns.
  • the average particle size of the radiopaque material may range from 0.1 to 0.5 microns.
  • uptake of the radiopaque material can occur within one year after the composition is applied to a living tissue or inflammatory lesion.
  • uptake of the radiopaque material can occur within 6 months of application of the composition to a living tissue or inflammatory lesion.
  • uptake of the radiopaque material can occur within 4 months after the composition is applied to a living tissue or inflammatory lesion.
  • uptake of the radiopaque material can occur within one month after the composition is applied to a living tissue or inflammatory lesion.
  • the composition may be a dental composition, such as a filler composition.
  • a root canal filling composition comprising calcium hydroxide or a material that generates calcium hydroxide and the radiopaque material is further provided.
  • a permanent root canal filling composition comprising calcium silicate and the radiopaque material is further provided.
  • a method of treatment or treatment comprising applying to a subject a composition comprising the radiopaque material.
  • the method may be a method of endodontic treatment of a tooth.
  • the composition can be applied to a subject's dental root canal, such as a root canal from which pulp has been removed.
  • radiopaque material or composition such as for root canal treatment.
  • composition including the radiopaque material according to the present invention may further include other additional components within a range that does not impair the technical spirit of the present invention.
  • a radiopaque material which has improved bioabsorbability and is rapidly absorbed in living tissue such as living soft tissue or lesion site.
  • a radiopaque material with low or almost no biotoxicity is provided.
  • composition comprising a radiopaque material that is rapidly absorbed from living tissue such as living soft tissue or lesion and does not hinder normal healing and regeneration of living tissue.
  • a temporary or permanent root canal filling material when a temporary or permanent root canal filling material is present in living tissue, such as soft tissue or an undesirable part of tissue (eg, an uncontrolled inflammatory lesion), including the case where it has crossed the foramen, before healing occurs
  • a root canal filling composition comprising a radiopaque material that is rapidly absorbed and does not interfere with normal tissue healing and regeneration is provided.
  • FIG. 6 shows a radiograph of a state immediately after replacement with a permanent root canal filling composition 10 days after injection of the temporary root canal filling composition, taken according to Experimental Example 1.
  • Figure 11 shows the powder composition used for the cytotoxicity test.
  • No. 1 is a powder composition in which calcium trisilicate (C 3 S) and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 1.5 microns are mixed in a weight ratio of 50:50
  • No. 2 is an embodiment of the present invention, that is, trisilicic acid.
  • It is a powder composition in which a calcium compound (C 3 S) and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 0.5 micron are mixed in a weight ratio of 50:50
  • No. 3 is a powder composition in which a calcium trisilicate compound (C 3 S) and barium sulfate are mixed at 80 : It is a powder composition mixed at a weight ratio of 20.
  • FIG. 13 is a schematic view of a method for evaluating cell migration ability.
  • the radiopaque material of the present invention exhibits improved bioabsorbability by having an average particle size (D50 value) adjusted so that it can be rapidly absorbed in living tissues such as living soft tissues or inflammatory lesions.
  • the average particle size D50 means the particle size corresponding to the cumulative 50% (i.e. particle diameter) in the particle diameter distribution on a volume basis and may also be referred to as the median diameter. D50 is commonly used to indicate the average particle size of a powder.
  • the radiopaque material may be used alone or in the form of a composition together with other components when reading is required to observe the application position or treatment progress after being applied to a living body.
  • the radiopaque material according to the present invention may be used in a medical or dental composition applied to a living body.
  • it can be used in a filling material composition for root canal treatment in the field of dentistry.
  • the radiopaque material may be included in the composition along with a dental filling material and/or a dentally acceptable excipient.
  • the radiopaque material unintentionally passed over the apical foramen in the course of root canal treatment is preferably absorbed before healing occurs, thereby enabling normal tissue healing and regeneration thereafter. It should be gone so as not to interfere.
  • the radiopaque material of the present invention has a size suitable for being eaten by macrophages, osteoclasts, odontoclasts, etc. in the root region, so that bioabsorbability can be improved.
  • the average particle size (D50 value) of the radiopaque material of the present invention may be less than 1.0 microns. If the average particle size exceeds 1.0 micron, it remains around the target area to be applied or other areas (eg, apical area or outside the apical foramen) to form normal tissue (eg, hard tissue) or heal inflammatory lesions. In particular, it can be continuously observed on radiographs, causing misunderstandings in subsequent diagnosis or treatment, or leaving traces of inappropriate treatment. Also, the average particle size (D50 value) of the radiopaque material of the present invention may be 0.1 micron or more. When the average particle size is less than 0.1 micron, a problem may occur in which radiopaque materials are introduced into normal cells such as bone formation cells and periodontal ligament cells.
  • the average particle size (D50 value) of the radiopaque material may preferably be in the range of 0.1 to 1.0 microns (0.1 to 1.0 microns), and preferably in the range of 0.1 to 0.7 microns (0.1 to 0.7 microns). may be more desirable. More preferably, it may be in the range of 0.1 to 0.5 microns (more than 0.1 microns and less than 0.5 microns). It may also be desirable for the average particle size of the radiopaque material to be in the range of 0.3 to 0.7 microns (0.3 microns to 0.7 microns) or 0.4 to 0.6 microns (0.4 microns to 0.6 microns).
  • the average particle size of the radiopaque material may be no greater than 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6 or 0.5 microns. Additionally, the average particle size of the radiopaque material may be greater than or equal to 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 or 0.5 microns. Additionally, the average particle size of the radiopaque material can be any combination of numerical ranges selected from greater than or equal to 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, or 0.5 microns and less than or equal to 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, or 0.5 microns. there is.
  • the radiopaque material is absorbed within at least one year from the time of application or beyond the apical foramen and does not remain in a significant amount in the surrounding area. Preferably, it can be effectively absorbed in at least 6 months. More preferably, it can be effectively absorbed within at least 4 months. In one embodiment, it was confirmed that the radiopaque material was absorbed within at least one month based on the time of application and did not remain in a significant amount in the surrounding area (see Experimental Example 2, etc.). The absorption timing can be adjusted by changing the particle size within the range of the average particle size described above.
  • Radiopaque materials include zirconium oxide (eg ZrO2), tungsten oxide (eg tungsten(III) oxide (W2O3), tungsten dioxide (WO2), tungsten trioxide (WO3), calcium tungstate (CaWO4), etc.) and niobium oxide (eg, niobium monoxide (NbO), niobium dioxide (NbO2), niobium pentoxide (Nb2O5), etc.).
  • the radiopaque material may include zirconium oxide (ZrO2).
  • the (average) particle size of the radiopaque material can be adjusted by conventional methods known in the art. Specifically, the particle size can be reduced through a method of controlling the size of heavy metals, such as wet nano-grinding and air-jet mill pulverization. In addition, among the by-products obtained in the process of making the particle size of a radiopaque material of a conventional size, particles belonging to a small size, specifically, the above micron range, may be collected and provided. In addition, as long as the particle size can be included within a certain range, all methods of reducing the particle size can be used without particular limitation.
  • the (average) particle size of the radiopaque material can be measured by conventional methods known in the art.
  • a method using a laser diffraction scattering type particle size distribution measuring device or the like is included, but is not limited thereto.
  • the sample may be dispersed in a liquid phase and the particle size or particle size distribution of the sample may be measured using laser diffraction.
  • the sample was dissolved in an insoluble solvent, homogenized for 5 to 10 minutes by ultrasonic waves, and then the particle size or particle size distribution was measured with a Particle Size Analyzer (PSA).
  • PSA Particle Size Analyzer
  • the content of the radiopaque material according to the present invention can be appropriately selected and used by those skilled in the art according to the characteristics and contents of components mixed with the radiopaque material. It may be preferable that the radiopaque material is included at least 20% by weight or more based on the total composition. This is because if less than this is included, it may be difficult to properly observe on radiographs after the procedure. It may be more preferred that the radiopaque material is included in an amount of 20 to 75%, 20 to 65%, 30 to 65%, 30 to 75%, or 30 to 55% by weight of the total composition.
  • the content preference of the radiopaque material in the temporary root canal filling material and the permanent root canal filling material may be different.
  • the role of calcium hydroxide is important, so it may be desirable to make the content of calcium hydroxide of 30% by weight or more in the total composition or the same.
  • the content of the radiopaque material may be selected in the range of 30 to 65% by weight based on the total root canal filler composition.
  • a radiopaque material with a relatively low molecular weight may require a higher content to exhibit a similar degree of radiopacity compared to a radiopaque material with a high molecular weight. The exact amount of radiopacity can be determined by the proper flowability of the temporary root canal filler composition.
  • a typical preferred flowability of the temporary root canal filling composition is in the range of 10 mm to 25 mm.
  • the permanent root canal filling material it may be desirable to be more clearly observed on radiographs.
  • a radiopacity of at least 3 mm on an aluminum wedge basis is preferred.
  • a radiopaque material such as zirconium oxide is included alone, 30% or more of the total composition may be included.
  • the radiopaque material of the present invention may be included in a temporary root canal filling composition.
  • the temporary root canal filling composition also called root canal patch, can be applied to the root canal for a predetermined period of time to prevent bacterial invasion or propagation, and can neutralize bacterial endotoxin to suppress the formation of apical lesions.
  • the temporary root canal filling composition includes, together with the radiopaque material of the present invention, a level of calcium hydroxide that can be used in the human body or a material that generates calcium hydroxide through a hydration reaction to control inflammation in or around the root canal. (eg calcium oxide). These ingredients may be provided in powder form. The smaller the particle size of calcium hydroxide or calcium oxide is, the better it reacts with water (eg, water in the human body). come, which can be detrimental later when the composition needs to be removed. Since calcium hydroxide plays an important role in the temporary root canal filling composition, a calcium hydroxide content of 30% or more based on the total weight of the composition may be preferred.
  • the temporary root canal filling composition may further include a component that exists as a liquid at room temperature for ease of application.
  • These liquids are selected from polyhydric alcohols such as propylene glycol (PG) and polyethylene glycol (PEG), which have a higher viscosity than water, or dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), diethylene glycol mono It can be selected from liquids with a viscosity similar to water, such as ethyl ether (DEGEE), but any liquid can be used as long as it can be used in the human body, can be mixed with strongly basic substances, is easily mixed with water and can promote penetration. there is.
  • DEGEE ethyl ether
  • the liquid may include one or more selected from the group consisting of PG, PEG, DMSO, NMP, and DEGEE.
  • a combination containing at least one selected from water, DMSO, NMP, and DEGEE accounts for 70% or more of the total weight of the solution.
  • Korean Patent Registration No. 10-2233620 held by the present inventor(s) or an affiliated company may be referred to, and the specification should be regarded as incorporated herein in its entirety. Therefore, a person skilled in the art can prepare a temporary root canal filling composition according to an embodiment of the present invention using the techniques disclosed in such patents or by slightly applying such techniques.
  • the temporary root canal filler composition includes calcium hydroxide or a material for generating calcium hydroxide and a radiopaque material according to the present invention as a powder component, and includes at least one of DMSO, NMP and DEGEE as a liquid component, and a thickener Including more than 0% to 10% or less of the weight of the calcium hydroxide, and at least one of the DMSO, NMP and DEGEE may account for 70% or more of the weight of the liquid component.
  • a thickening agent may be additionally included because appropriate flowability is required for the temporary root canal filling composition to be applied to every corner of the root canal.
  • a thickener when using a liquid having a relatively low viscosity, such as DMSO, NMP, DEGEE, or water. It may be desirable that such a thickener be readily soluble in water and not affect the ionization of calcium hydroxide.
  • the thickener may include at least one of cellulose derivatives such as methyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), and carboxy methyl cellulose, polyvinyl alcohol (PVA), and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • the thickener may be preferably included in an amount of 10% or less based on the weight of calcium hydroxide for proper viscosity of the composition.
  • it may be more effective to use the above thickening agents in an appropriate combination according to the selection of those skilled in the art rather than using only one.
  • At least one of polyols such as xylitol, erythritol, and sorbitol may be included as the thickener.
  • At least one of bentonite, hectorite and expandable clay may be included as the thickener.
  • At least one of water-soluble chitin and chitosan derivatives may be included as the thickener.
  • the radiopaque material of the present invention may be included in a permanent root canal filling composition.
  • the permanent root canal filling composition is used to seal the inside of a root canal to suppress secondary infections and promote healing after removing infectious agents in the root canal.
  • the permanent root canal filling composition is a bioceramic root canal filling material containing a compound (for example, a hydraulic compound such as calcium silicate or calcium aluminate) that hardens in the root canal by reacting with moisture present in or around the root canal to seal the inside of the root canal. It may be incorporated with radiopaque materials according to the invention.
  • a compound for example, calcium silicate having low toxicity and high bioactivity in vivo is preferably used, but is not limited thereto.
  • Calcium hydroxide which is produced by hydration of the calcium silicate component as described above, is initially effective and safe in the root canal, but may weaken hemorrhoids by reacting with collagen forming hemorrhoids if it exists for too long. So it may be desirable to further include a pozzolanic material that consumes calcium hydroxide.
  • amorphous silica such as fumed silica, precipitated silica, and colloidal silica may be selected, and in addition, metakaolin, diatomaceous earth, and swelling clay (eg, bentonite, hectorite, swelling phyllosilicates such as synthetic swelling clay, etc.) etc. can be used suitably.
  • a liquid component may be further included to provide the permanent root canal filler composition in a pre-kneaded state.
  • examples thereof include dimethylsulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), diethylene glycol monoethyl ether (DEGEE), polyethylene glycol (PEG), polysorbate, trimethylene glycol, etc. , but not limited to this.
  • the permanent root canal filling composition may further include a thickening agent to adjust the viscosity of the liquid component.
  • a thickening agent to adjust the viscosity of the liquid component.
  • a single paste hydraulic root canal filling composition comprising a calcium silicate component, a liquid component and the radiopaque material of the present invention.
  • DMSO may be included as a liquid component for rapid absorption in the human body, and the DMSO may account for 70% or more of the weight of the liquid component of the single paste-type hydraulic root canal filling composition.
  • the liquid component may further include at least one selected from the group consisting of water, ethanol, PEG and DEGEE in an amount of 30% or less of the weight of the liquid component.
  • a method comprising applying a composition, temporary root canal filling composition, or permanent root canal filling composition comprising the radiopaque material described above to a subject in need of dental treatment, or a dental use of the composition is provided.
  • the composition can be applied to the root canal of a tooth.
  • the composition can be applied to a root canal from which pulp tissue has been removed.
  • the method or use may be a dental treatment commonly used in dentistry, such as root canal treatment or use therefor.
  • the method or use may include other steps or applications commonly used in dental treatment.
  • the average particle size was measured using a particle size analyzer after dissolving the sample in an insoluble solvent and subjecting it to ultrasonic homogenization in a sonicator for 5 to 10 minutes.
  • a permanent root canal filler composition was prepared by mixing calcium trisilicate and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 1.5 microns in a weight ratio of 50:50.
  • a powder component calcium hydroxide and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 0.5 micron were mixed in a weight ratio of 50:50, and as a liquid component, PEG400 and PEG200 were mixed in a 1:1 ratio, and then the powder component and the liquid component was kneaded to have a flowability of 15 mm to prepare a temporary root canal filling composition.
  • D50 value average particle size
  • a powder component calcium hydroxide and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 0.5 micron were mixed in a weight ratio of 50:50, and as a liquid component, after dissolving 2% of HPMC in DMSO, the powder component and the liquid component had a flowability.
  • a temporary root canal filler composition was prepared by kneading to a size of 15 mm.
  • a permanent root canal filler composition was prepared by mixing calcium trisilicate and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 0.5 micron in a weight ratio of 50:50.
  • the temporary root canal filling composition according to Example 2 was over-injected beyond the apical foramen during root canal treatment. Ten days after injection, the temporary root canal filling composition was removed and replaced with a permanent root canal filling composition.
  • radiographs were taken before implantation, immediately after implantation, and immediately after replacement with a permanent root canal filling composition 10 days after implantation. Referring to FIGS. 4 to 6 , it can be seen that the radiopaque material that has passed through the apical foramen and entered the surrounding tissue is well absorbed.
  • the permanent root canal filler composition according to Example 3 was kneaded with water and over-injected beyond the apical foramen. At this time, the kneading ratio of powder and water is 100:40.
  • radiographs were taken before injection, immediately after injection, 1 month after injection, and 10 months after injection.
  • Sample No. 1 is a powder composition in which calcium trisilicate (C3S) and zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 1.5 microns are mixed in a weight ratio of 50:50
  • sample No. 2 is a mixture of calcium trisilicate (C3S) and zirconium oxide.
  • the powder composition is a mixture of zirconium oxide having an average particle size (D50 value) of 0.5 micron at a weight ratio of 50:50
  • sample No. 3 is a powder mixture of calcium trisilicate (C3S) and barium sulfate at a weight ratio of 80:20. composition (see FIG. 11). Barium sulfate was adjusted to 20% and added in order to have the same level of radiopacity as zirconium oxide.
  • the prepared powder samples were put into molds having a thickness of 1 mm and a diameter of 5 mm, respectively, and cured in an incubator at 37° C. for 3 days to prepare specimens. After sterilizing the front and back sides of the specimen taken out of the mold for 1 day, respectively, the specimen was sterilized with MEM- ⁇ medium for cell culture (minimal essential medium, HyClone Laboratories, Logan, UT, USA) was incubated at 37° C. for 3 days to prepare a material extract.
  • MEM- ⁇ medium for cell culture minimal essential medium, HyClone Laboratories, Logan, UT, USA
  • MTT assay Cell viability evaluation was performed using the sample eluate.
  • L929 cells Korea Cell Line Bank
  • the experiment was performed by preparing three wells for each experimental group, and after dispensing the material eluate, they were incubated for 24 hours, 48 hours, and 72 hours, respectively.
  • the same amount of medium was dispensed without the addition of sample eluate.
  • the eluate was discarded, treated with 100 ul of 0.05% MTT solution, wrapped in foil, and reacted in a 37° C. incubator for 2 hours.
  • 100 ul of DMSO Dimethyl Sulfoxide
  • the survival rate was the highest in the 96-well plate cultured for 48 hours (D2), and the cell survival rate was generally good in the culture plate using the material eluate of sample No. 3.
  • the cell viability of the culture plate using the material eluate of Sample No. 3 decreased while the cell viability of the culture plate using the material eluate of Samples No. 1 and 2 was maintained or increased.
  • zirconium oxide in particular, zirconium oxide (sample No. 2) whose size is adjusted according to the present invention is widely used in the art and biocompatibility is comparable to sample No. 3 using barium sulfate, in which biocompatibility is secured to some extent. It was confirmed that
  • L929 cells (Korea Cell Line Bank) were seeded in a 24-well plate and cultured in a 37° C. incubator until a confluent monolayer was formed. When cells fill the plate (meaning 100% confluency), a scratch is created across the cell monolayer in each well using a sterile plastic micropipette tip or razor blade. At this time, the formation of scratches in all wells was done by aligning the angle of the pipette and applying a constant pressure to create a constant gap. After creating a scratch, the cell monolayer was washed with a basal medium (MEM- ⁇ , HyClone Laboratories) to remove cell debris, and the eluates of Samples 1, 2, and 3 prepared in Example 3.1 were added.
  • MEM- ⁇ basal medium

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Abstract

본 발명은 생체 조직 또는 생체내 조직의 염증성 병소 내에서 흡수되는 생체안정성 방사선 불투과성 물질 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질은 주변 조직에 염증성 반응을 야기하지 않으며 치유가 일어나기 전에 빠르게 흡수되어, 손상된 조직의 치유와 재생을 방해하지 않는다. 따라서, 본 발명의 방사선 불투과성 물질은 생체이식재, 예를 들어, 근관 치료용 근관 충전재에 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.

Description

생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물
본 출원은 2022년 3월 4일자로 출원된 한국 특허 출원 제2022-0028333호 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질 및 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질 및 그의 치의학 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방사선 불투과성 물질은 주변 조직에 염증성 반응을 야기하지 않고 치유가 일어나기 전에 빠르게 흡수되어 손상된 조직의 치유와 재생을 방해하지 않는다.
질병의 치료를 위해서 의학에서는 다양한 기술이 접목되어 사용되고 있다. 그중 하나가 의료기술이 적용된 시술 부위를 정확히 관찰할 수 있는 X-ray 촬영이다. 시술 재료의 위치나 적용부위에 대한 방사선 촬영 결과를 정확히 판독하기 위해서 충분한 양의 방사선 불투과성 물질이 생체 내 적용되는 조성물에 포함되어야 한다.
또한, 이러한 방사선 불투과성 물질은 시술 후의 치유 과정과 흡수성 조성물이 없어지는 정도를 관찰할 수 있도록 도와주므로, 대부분의 국가에서는 체내에 들어가는 조성물에 일정량 이상의 방사선 불투과성 물질을 포함시키도록 규정하고 있다.
최근에는 생체불활성 또는 생체적합성(biocompatible)이고 방사선 불투과성인 나노 크기의 입자를 갖는 물질들이 개발되고 있다. 주로 BaSO4, 금, 아이오딕사놀(iodixanol), Fe3O4 등으로 구성된 물질을 폴리머(polymer)에 첨가하여 방사선 불투과성을 높이는 용도로 연구가 이루어지고 있다. 그러나, 나노입자의 방사선 불투과성 물질을 폴리머에 첨가하거나 이식재에 붙이는 방식으로 사용하는 것은 이식재가 흡수될 때 나노입자의 방사선 불투과성 물질이 흘러나오거나 이식재 표면이 벗겨지면서 누출되는 문제가 발생할 수 있고, 특히 전기적 부식(galvanic corrosion)의 문제 등으로 나노입자의 방사선 불투과성 물질이 유출되었을 때 그 생체안전성 여부가 아직 확립되지 않은 상태이다.
이러한 방사선 불투과성 물질을 사용하는 의료 분야의 구체적인 예로는 치의학의 한 분야인 근관 치료가 있다. 신경 치료라고도 알려져 있는 근관 치료는 치아의 파절 또는 우식에 의해 치수조직이 감염된 경우에 수행되며, 치수조직을 제거하고 근관을 소독한 후 충전재를 채워서 밀폐하는 과정을 일컫는다.
이러한 근관 치료 과정에서 사용되는 임시 근관 충전재("근관 첩약제"로도 일컬어지고, 치수조직의 제거와 소독을 보조하는 화학적 요법을 위해 사용되며 일반적으로 일주일 정도 치아 속에 넣었다가 제거됨) 또는 영구 근관 충전재(근관 내부의 빈 공간을 밀폐하여 세균이 번식할 공간을 없앨 목적으로 사용되며 근관에 영구적으로 존재함)는 술자가 원하는 부위까지 정확히 적용되었는지 확인하기 위해 방사선 불투과성 물질을 포함한다.
임시 또는 영구 근관 충전재는 근관 내에 가능한 한 구석구석 깊숙히 넣어져야 하는데, 이를 위해 과도한 압력이 가해질 때 근관 충전재가 부근관이나 치근단공 밖으로 밀려나가는 경우가 종종 발생한다. 또한, 그러한 경우는 시술과정에서 주근단공(major foramen)까지 소독하려고 시도하는 과정(이를 치근단공 확대라고 함)에서 발생할 수 있고, 또 치근단 외흡수가 있거나 치근단공이 너무 클 때에도 발생할 수 있다. 그 밖에도, 퍼프(puff)를 만들거나, 부근관을 충전하기 위해 술자가 의도적으로 과도한 압력을 가하는 경우도 근관충전재가 근관 밖으로 넘어가는 경우가 있다. 이와 같이 근관 충전재가 근관 밖으로 밀려나간 경우 이를 다시 물리적으로 제거하는 것은 상당히 어렵다.
수산화칼슘을 이용하는 임시 근관 충전재는 주로 황산바륨을 방사선 불투과성 물질로 포함한다. 일반적으로 황산바륨은 안전하다고 평가받지만, 많은 연구에서 황산바륨은 다른 방사선 불투과성 물질에 비해 세포독성이 상대적으로 높다고 알려져 있고, 특히 과충전된 임시 근관 충전재가 부작용을 일으키는 원인으로 지목되기도 한다. 더욱이, 생체흡수성이 비교적 높다고 알려진 황산바륨조차 적용된 부위에 오랫동안 잔존하여 조직의 정상적인 치유나 재생 과정에서 결함으로 작용하는 문제가 있다.
이러한 문제로 인해 최근 들어 수산화칼슘을 이용하는 임시 근관 충전재의 방사선 불투과성 물질로 사용되는 산화지르코늄은 생체 내에서 불활성이고 세포독성이 없어 안전하다고 평가받지만, 치근단 주변 조직에서 거의 흡수되지 않고 오랫동안 머물면서 조직의 정상적인 치유나 재생과정에서 결함으로 작용한다.
이외에도 양성종양이나 과잉치, 매복사랑니에 의한 외흡수, 치아 교정 과정에서 발생하는 외흡수 등으로 근관 충전재가 시간이 지나면서 근관 밖으로 노출되는 경우도 있다. 이렇게 치아의 근관 밖으로 노출된 근관 충전재는 오랫동안 남아서 치조골 같은 정상적인 경조직의 형성을 방해한다.
또한, 미성숙 영구치를 치료하는 과정에서 치근이 성숙해야 하는 부위에 주입된 근관 충전재는 정상적인 치근 형성과정을 방해하는 문제를 일으킨다. 이러한 문제는 미성숙 영구치뿐만 아니라 외상으로 치근이 파절된 경우에도 발생한다. 파절된 부위에 치근이나 치조골 같은 경조직이 재생되면서 치유가 이루어지는데, 치유 목적으로 주입하는 근관 충전재에 포함된 방사선 불투과성 물질이 흡수가 안되고 오랫동안 잔존하면서 경조직의 정상적인 치유와 재생을 방해한다.
또한, 최근 근관 충전재로 주목받고 있는 규산칼슘 실러의 경우, 실러를 주입하는 과정이나 실러 주입 후 지피콘을 밀어넣는 과정에서 자칫 실러가 치근단공을 지나 근단부 병소에 많이 주입되는 문제가 있다. 규산칼슘 실러가 근단공을 넘어가더라도 치근단 병소의 치유에 악영향을 끼치는 경우는 드물지만, 상악동이나 하치조관, 이공 등에 과도하게 주입되는 경우 그 안에 포함된 방사선 불투과성 물질로 인해 드물게 상악동염, 감각이상 등 부작용을 야기하기도 하며, 오랫동안 잔존하게 되면 추후 다른 원인으로 문제가 발생했을 때 의학적 판단에 있어 오해의 소지가 되기도 한다.
많은 문헌에서 방사선 불투과성 물질과 같은 금속산화물은 입자의 크기가 100 마이크론을 넘어가더라도 인체 대부분에서 쉽게 대식세포에 의해 제거된다는 점이 보고되어 있다. 하지만 치근단이나 치근 주변의 치조골 부위에서는 병소가 있는 경우라도 금속산화물이 오랫동안 흡수되지 못하고 잔존한다. 특히 정상적인 치유가 일어나서 염증이 제거되면서 대식세포가 없어지면 더 오랫동안 잔존하게 되는 것으로 생각된다.
따라서, 치료 후 정상적인 치유와 재생을 방해하지 않는 근관 충전재를 위해서는 생체흡수성과 생체적합성(biocompatibility)을 모두 갖춘 방사선 불투과성 물질이 요구된다.
본 발명은 상술한 문제점을 모두 해결하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 생체 조직 또는 병소 등 생체 조직에서 빠르게 흡수되어 조직의 정상적인 치유와 재생을 저해하지 않는 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명은 치유가 일어나기 전에 빠르게 흡수되어 손상된 조직의 치유와 재생을 방해하지 않는 방사선 불투과성 물질을 포함하는 임시 또는 영구 근관 충전재 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명은 생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물을 대상에 적용하는 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명은 생체흡수성이 개선된 방사선 불투과성 물질의 의료용 또는 치과용 용도를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해질 것이며, 청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 대표적인 구성은 다음과 같다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 평균 입자 크기(D50 값)가 0.1 내지 1.0 마이크론 범위인 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물이 제공된다.　 상기 방사선 불투과성 물질은 생체 조직 또는 염증성 병소 내에서 흡수될 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질은 지르코늄 산화물, 텅스텐 산화물 및 니오븀 산화물 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기는 0.1 내지 0.7 마이크론 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기는 0.1 내지 0.5 마이크론 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 1년 이내에 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 6개월 이내에 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 4개월 이내에 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 1개월 내에 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 치의학 조성물, 예컨대 충전재 조성물일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 수산화칼슘 또는 수산화칼슘을 생성하는 물질 및 상기 방사선 불투과성 물질을 포함하는 근관 충전재 조성물이 더 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 규산칼슘 및 상기 방사선 불투과성 물질을 포함하는 영구 근관 충전재 조성물이 더 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 상기 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물을 대상에 적용하는 것을 포함하는 처치 또는 치료 방법이 더 제공된다.
일 구현예에서, 상기 방법은 치아의 근관 치료 방법일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 대상의 치아 근관, 예컨대 치수가 제거된 근관에 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 상기 방사선 불투과성 물질 또는 조성물의 의료용 또는 치과용 용도, 예컨대 근관 치료용 용도가 더 제공된다.
이 외에도, 본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물에는, 본 발명의 기술적 사상을 해치지 않는 범위에서 다른 부가적인 구성이 더 포함될 수 있다.
본 발명에 의하면, 생체흡수성이 개선되어 생체 연조직 또는 병소 부위 등 생체 조직에서 빠르게 흡수되는 방사선 불투과성 물질이 제공된다.
본 발명에 의하면, 생체 독성이 낮거나 거의 없는 방사선 불투과성 물질이 제공된다.
본 발명에 의하면, 생체 연조직 또는 병소 등 생체 조직에서 빠르게 흡수되어 생체 조직의 정상적인 치유와 재생을 저해하지 않는 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명에 의하면, 임시 또는 영구 근관 충전재가 치근단공을 넘어간 경우를 비롯하여 연조직 또는 조직의 원하지 않은 부위(예를 들어, 조절되지 않는 염증성 병소) 등 생체 조직에 존재하게 된 경우에, 치유가 일어나기 전에 빠르게 흡수되어 조직의 정상적인 치유와 재생을 저해하지 않는 방사선 불투과성 물질을 포함하는 근관 충전재 조성물이 제공된다.
도 1은 비교예 1에 따른 영구 근관 충전재 조성물의 주입 전 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 2는 비교예 1에 따른 영구 근관 충전재 조성물의 주입 직후 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 3은 비교예 1에 따른 영구 근관 충전재 조성물의 주입 후 8 개월이 경과한 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 4은 실험예 1에 따라 촬영한 임시 근관 충전재 조성물의 주입 전 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 5는 실험예 1에 따라 촬영한 임시 근관 충전재 조성물의 주입 직후 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 6은 실험예 1에 따라 촬영한 임시 근관 충전재 조성물의 주입 후 10일 뒤에 영구 근관 충전재 조성물로 교체한 직후 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 7은 실험예 2에 따라 촬영한 영구 근관 충전재 조성물의 주입 전 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 8은 실험예 2에 따라 촬영한 영구 근관 충전재 조성물의 주입 직후 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 9는 실험예 2에 따라 촬영한 영구 근관 충전재 조성물의 주입 후 1 개월이 경과한 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 10은 실험예 2에 따라 촬영한 영구 근관 충전재 조성물의 주입 후 10 개월이 경과한 상태의 방사선 사진을 나타낸다.
도 11은 세포 독성 시험에 사용된 분말 조성물을 도시한다. 1번은 삼규산칼슘화합물(C3S)과 평균 입자 크기(D50 값)가 1.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합한 분말 조성물이고, 2번은 본 발명의 일 실시예, 즉 삼규산칼슘화합물(C3S)과 평균 입자 크기(D50 값)가 0.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합한 분말 조성물이고, 3번은 삼규산칼슘화합물(C3S)과 황산바륨을 80:20의 중량비로 혼합한 분말 조성물이다.
도 12는 실험예 3.1에서 준비된 1번, 2번 및 3번 시료의 용출액을 분주하여 각각 24 시간, 48 시간 및 72 시간 동안 배양하고 590 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 평가한 결과이다. 24 시간, 48 시간 및 72 시간 배양한 결과를 각각 D1, D2 및 D3로 표시하였고, 대조군은 Con으로 표시하였다.
도 13은 세포 이주능 평가 방법에 관한 모식도이다.
도 14는 실험예 3.1에서 준비된 1번, 2번 및 3번 시료의 용출액이 세포 이주능에 미치는 영향(상처 치유율; wound healing rate)을 평가한 결과를 도시한다. 대조군은 Con으로 표시하였다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 일 실시예로부터 다른 실시예로 변경되거나 둘 이상의 실시예가 조합되어 구현될 수 있다. 또한, 각각의 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치도 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 행하여지는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 청구항들이 청구하는 범위 및 그와 균등한 모든 범위를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 구성요소를 나타낸다.
이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 여러 바람직한 실시예에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
[본 발명의 바람직한 실시예]
1) 방사선 불투과성 물질
본 발명의 방사선 불투과성 물질은 생체 연조직 또는 염증성 병소 등 생체 조직에서 빠르게 흡수될 수 있도록 조절된 평균 입자 크기(D50 값)를 가져서 개선된 생체흡수성을 나타낸다. 평균 입자 크기 D50은 부피 기준의 입자 직경 분포에 있어서 누적 50%에 해당하는 입자 크기(즉, 입자 직경)를 의미하며 중간 직경으로서 지칭될 수도 있다. D50은 분말의 평균 입자 크기를 나타내는 데 통상 사용된다.
통상 방사선 불투과성 물질은 생체에 적용되어 적용 위치나 처치 경과 등을 관찰하기 위해 판독이 필요한 경우에 단독으로 또는 다른 성분과 함께 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질은 생체에 적용되는 의료용 또는 치과용 조성물에 사용될 수 있다. 예컨대, 치과 분야의 근관 치료를 위한 충전재 조성물에 사용될 수 있다. 방사선 불투과성 물질은 치과용 충전재 및/또는 치의학적으로 허용되는 부형제와 함께 조성물에 포함될 수 있다. 방사선 불투과성 물질이 근관 치료를 위한 충전재 조성물에 사용되는 경우에, 근관 치료 과정에서 의도치 않게 근단공을 넘어간 방사선 불투과성 물질은 바람직하게는 치유가 일어나기 전에 흡수되어 이후 조직의 정상적인 치유와 재생을 방해하지 않도록 없어져야 한다. 본 발명의 방사선 불투과성 물질은 치근 부위의 대식세포(macrophage), 파골세포(osteoclast), 파치세포(odontoclast) 등에 의해 피식되기에 적합한 크기를 가져서 생체흡수성이 개선될 수 있다.
본 발명의 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기(D50 값)는 1.0 마이크론 이하일 수 있다. 평균 입자 크기가 1.0 마이크론을 초과하는 경우에는 적용하고자 하는 표적 부위의 주변 또는 그 외 부위(예컨대, 치근단 부위 또는 치근단공 밖)에 잔존하여 정상적인 조직(예컨대 경조직)의 형성 또는 염증 병소 부위의 회복을 방해할 수 있고, 특히 방사선 사진에서 지속적으로 관찰되어 후속 진단 또는 치료 시 오해를 불러오거나 부적절한 치료 흔적으로 남을 수 있다. 또한, 본 발명의 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기(D50 값)는 0.1 마이크론 이상일 수 있다. 평균 입자 크기가 0.1 마이크론 미만인 경우에는 골형성세포, 치주인대세포 등 정상세포 내부로 방사선 불투과성 물질이 유입되는 문제가 발생할 수 있다.
이러한 이유로 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기(D50 값)는 0.1 내지 1.0 마이크론 범위(0.1 마이크론 이상 1.0 마이크론 이하)인 것이 바람직할 수 있고, 0.1 내지 0.7 마이크론 범위(0.1 마이크론 이상 0.7 마이크론 이하)인 것이 보다 바람직할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 0.5 마이크론 범위(0.1 마이크론 이상 0.5 마이크론 이하)일 수 있다. 또한, 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기는 0.3 내지 0.7 마이크론 범위(0.3 마이크론 이상 0.7 마이크론 이하) 또는 0.4 내지 0.6 마이크론 범위(0.4 마이크론 이상 0.6 마이크론 이하)인 것이 바람직할 수 있다.
다른 구현예에서, 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기는 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6 또는 0.5 마이크론 이하일 수 있다. 또한, 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 마이크론 이상일 수 있다. 또한, 방사선 불투과성 물질의 평균 입자 크기는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 마이크론 이상에서 선택된 수치 범위 및 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6 또는 0.5 마이크론 이하에서 선택된 수치 범위의 임의의 조합일 수 있다.
방사선 불투과성 물질은 적용 시점 또는 근단공을 넘어간 시점을 기준으로 적어도 1년 안에 흡수되어 주변 부위에 의미있는 양으로 잔존하지 않는다. 바람직하게는 적어도 6개월 안에 효과적으로 흡수될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 적어도 4개월 안에 효과적으로 흡수될 수 있다. 일 실시예에서, 방사선 불투과성 물질은 적용 시점을 기준으로 적어도 1 개월 안에 흡수되어 주변 부위에 의미있는 양으로 잔존하지 않음을 확인하였다(실험예 2 등 참조). 흡수 시기는 상술한 평균 입자 크기의 범위 내에서 입자 크기를 변경함에 의해 조절될 수 있다.
방사선 불투과성 물질은 지르코늄 산화물(예컨대, ZrO2), 텅스텐 산화물(예컨대, 텅스텐(Ⅲ) 산화물(W2O3), 이산화 텅스텐(WO2), 삼산화 텅스텐(WO3), 텅스텐산 칼슘(CaWO4) 등) 및 니오븀 산화물(예컨대, 니오븀 일산화물(NbO), 니오븀 이산화물(NbO2), 니오븀 오산화물(Nb2O5) 등)중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 방사선 불투과성 물질은 산화지르코늄(ZrO2)을 포함할 수 있다.
방사선 불투과성 물질의 (평균) 입자 크기는 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 조절될 수 있다. 구체적으로 중금속의 크기를 조절하는 방법, 예컨대 습식 나노 분쇄 에어젯밀 분쇄를 통해 입자 크기를 줄일 수 있다. 또한, 통상적인 크기의 방사선 불투과성 물질의 입자 크기를 만드는 과정에서 얻은 부산물들 중 작은 크기, 구체적으로 위 마이크론 범위에 속하는 입자들을 모아서 제공할 수 있다. 이외에도 입자 크기가 일정 범위 내에 포함되도록 할 수 있는 한 특별한 제한 없이 입자의 크기를 줄이는 모든 방법이 활용 가능하다.
방사선 불투과성 물질의 (평균) 입자 크기는 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 예컨대, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정 장치 등을 이용한 방법이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 시료를 액상에 분산시켜서 레이저의 회절을 이용해 시료의 입자 크기 또는 입도 분포를 측정할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 시료를 불용성 용매에 용해하여 초음파로 5 내지 10분 균질화 과정을 거친 후 입도 분석기(Particle Size Analyzer, PSA)로 입자크기 또는 입도 분포를 측정하였다.
본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질의 함량은 방사선 불투과성 물질과 혼합되는 성분들의 특성 및 함량에 따라 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 방사선 불투과성 물질은 전체 조성물에 대하여 적어도 20 중량% 이상 포함되는 것이 바람직할 수 있다. 이보다 적게 포함되는 경우에 시술 후 방사선 사진에서 제대로 관찰되기 힘들 수 있기 때문이다. 방사선 불투과성 물질은 전체 조성물에 대하여 20 내지 75 중량%, 20 내지 65 중량%, 30 내지 65 중량%, 30 내지 75 중량%, 또는 30 내지 55 중량%로 포함되도록 하는 것이 보다 바람직할 수 있다.
구체적으로 임시 근관 충전재와 영구 근관 충전재에서 방사선 불투과성 물질의 함량 선호도는 다를 수 있다. 임시 근관 충전재 조성물에서는 수산화칼슘의 역할이 중요해서 전체 조성물 중 수산화칼슘의 함량이 30 중량% 이상이거나 이와 같은 함량이 되도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 방사선 불투과성 물질의 함량은 전체 근관 충전재 조성물에 대하여 30 내지 65 중량%의 범위에서 선택될 수 있다. 분자량이 상대적으로 낮은 방사선 불투과성 물질은 분자량이 큰 방사선 불투과성 물질 대비 비슷한 정도의 방사선 불투과성을 나타내기 위해서는 더 많은 함량이 필요할 수 있다. 방사선 불투과성의 정확한 함량은 임시 근관 충전재 조성물의 적절한 흐름성에 의해 결정될 수 있다. 임시 근관 충전재 조성물의 통상적으로 선호되는 흐름성은 10 mm 내지 25 mm의 범위이다. 한편, 영구 근관 충전재에서는 좀 더 선명하게 방사선 사진에서 관찰되는 것이 바람직할 수 있다. 예컨대, 알루미늄 웻지 기준으로 3 mm 이상의 방사선 불투과성이 바람직하다. 이를 위해 지르코늄 산화물과 같은 방사선 불투과성 물질이 단독으로 포함되는 경우에 전체 조성물의 30% 이상이 포함될 수 있다.
2) 임시 근관 충전재 조성물
본 발명의 방사선 불투과성 물질은 임시 근관 충전재 조성물에 포함될 수 있다. 근관 첩약제라고도 일컬어지는 임시 근관 충전재 조성물은 근관 내에 소정 시간 동안 적용하여 세균의 침입이나 번식을 방지할 수 있고 세균 내 독소(endotoxin)를 중화하여 치근단 병소의 생성을 억제할 수 있다.
일 실시예에 따른 임시 근관 충전재 조성물은, 본 발명의 방사선 불투과성 물질과 함께, 근관 내 혹은 그 주변의 염증을 조절하기 위하여 인체에 사용할 수 있는 수준의 수산화칼슘 또는 수화 반응을 통하여 수산화칼슘을 생성하는 재료(예컨대 산화칼슘)를 포함할 수 있다. 이와 같은 성분들은 분말의 형태로 제공될 수 있다. 수산화칼슘 또는 산화칼슘의 이와 같은 입자의 크기는 작으면 작을수록 물(예컨대, 인체 내의 물)과의 반응이 잘 되도록 하므로 좋지만, 이것이 수십 나노미터 이하로 작아지면 임시 근관 충전재 조성물의 점도의 증가를 가져와서, 추후에 조성물이 제거될 필요가 있을 때에 불리할 수 있다. 임시 근관 충전재 조성물에서 수산화칼슘의 역할이 중요해서 전체 조성물 중량을 기준으로 수산화칼슘의 함량이 30% 이상인 것이 선호될 수 있다.
물과 섞일 때에 수산화칼슘을 생성하는 재료로서, 규산칼슘 화합물을 주요 성분으로 하는 포트랜드 시멘트나 포졸란 시멘트 등을 들 수도 있다. 본 발명자(들)는 이와 같은 시멘트가 치과용으로 개발된 다양한 발명에 관하여 스스로 또는 소속 회사를 통하여 여러 특허(또는 특허출원)를 보유하고 있다. 이를 위해 한국특허출원 제10-2008-0038387호, 제10-2012-0028458호, 제10-2013-0112165호, 제10-2014-0032686호 및 제10-2014-0122694호를 참조할 수 있고, 해당 명세서의 각각은 그 전체로서 여기에 편입된 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 당업자라면, 위와 같은 특허에 공개된 기술을 사용하여, 또는 그러한 기술을 약간 응용하여, 본 발명의 실시예에 따른 임시 근관 충전재 조성물에 필요한 성분, 즉, 수화 반응을 통하여 수산화칼슘을 생성하는 재료가 준비되도록 할 수 있다.
포틀랜드 시멘트의 경우, 물과 반응하여 함수 규산칼슘과 수산화칼슘을 생성하는데, 이것은 경화 후의 표면의 상당 부분을 수산화칼슘이 차지하도록 하는 경향이 있으므로 덜 바람직할 수 있다. 따라서, 경화 후의 표면의 수산화칼슘을 인체 내에서 중성인 안정한 함수 규산칼슘으로 바꿔 줄 수 있는 포졸란 물질이 포함되도록 하는 것이 더 바람직할 수 있다.
임시 근관 충전재 조성물은 적용의 편리성을 위하여 상온에서 액체로 존재하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 액체는 물보다 높은 점도를 갖는 프로필렌글리콜(PG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등 다가 알코올에서 선택되거나 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(DEGEE) 등 점도가 물과 유사한 액체에서 선택될 수 있지만, 인체에 사용될 수 있고, 강염기성 물질과 혼합될 수 있고, 물과 쉽게 섞이며 침투를 촉진할 수 있는 한 어떠한 액체라도 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 액체는 PG, PEG, DMSO, NMP 및 DEGEE로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 인체 내에서 빠르게 흡수되어 정상 조직의 치유를 방해하지 않기 위해서는 물, DMSO, NMP 및 DEGEE 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조합이 용액의 전체 중량의 70% 이상을 차지하는 것이 바람직할 수 있다. 임시 근관 충전재 조성물의 일 예로 본 발명자(들) 또는 소속 회사를 통하여 보유하고 있는 한국등록특허 제10-2233620호를 참조할 수 있고, 해당 명세서는 그 전체로서 여기에 편입된 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 당업자라면, 이와 같은 특허에 공개된 기술을 사용하여, 또는 그러한 기술을 약간 응용하여, 본 발명의 실시예에 따른 임시 근관 충전재 조성물을 준비할 수 있다.
일 실시예에서, 임시 근관 충전재 조성물은 수산화칼슘이나 수산화칼슘을 생성하는 재료 및 본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질을 분말 성분으로서 포함하고, DMSO, NMP 및 DEGEE 중 적어도 하나를 액체 성분으로서 포함하고, 증점제를 상기 수산화칼슘의 중량의 0% 초과 10% 이하로 포함하고, 상기 DMSO, NMP 및 DEGEE 중 적어도 하나는 상기 액체 성분의 중량의 70% 이상을 차지할 수 있다.
임시 근관 충전재 조성물이 근관 내 구석구석 적용될 수 있기 위해서는 적절한 흐름성이 요구되기 때문에 증점제를 추가로 포함시킬 수 있다. 특히, DMSO, NMP, DEGEE, 물 등 점도가 상대적으로 낮은 액체를 사용할 때는 증점제를 추가시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 증점제는 물에 쉽게 용해되어야 하고 수산화칼슘의 이온화에 영향을 주지 않는 것이 바람직할 수 있다. 구체적으로 증점제에는 메틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올(PVA) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 증점제는 조성물의 적절한 점도를 위해서 수산화칼슘 중량 대비 10% 이하로 포함되는 것이 바람직할 수 있다. 그리고, 위와 같은 증점제는 어느 하나만이 사용되는 것보다 당업자의 선택에 따라 적절히 조합되어 사용되는 것이 더욱 효과적일 수 있다.
또한 상기 증점제로 폴리올, 예컨대 자일리톨, 에리스리톨 및 소르비톨 중 적어도 하나를 포함시킬 수 있다. 상기 증점제로 벤토나이트, 헥토라이트 및 팽창성 점토 중 적어도 하나를 포함시킬 수 있다. 상기 증점제로 수용성 키틴 및 키토산 유도체 중 적어도 하나를 포함시킬 수 있다.
3) 영구 근관 충전재 조성물
본 발명의 방사선 불투과성 물질은 영구 근관 충전재 조성물에 포함될 수 있다. 영구 근관 충전재 조성물은 근관 내의 감염원을 제거한 다음에 이차 감염을 억제하고 치유를 촉진하기 위하여 근관 내부를 밀폐하는 용도로 사용된다. 영구 근관 충전재 조성물은 근관 내부를 밀폐하도록 근관 내 또는 그 주변에 존재하는 수분과 반응해서 근관 내에서 경화하는 화합물(예컨대 규산칼슘 또는 알루민산칼슘과 같은 수경성 화합물)을 포함하는 바이오세라믹 근관 충전재가 본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질과 함께 포함될 수 있다. 상기 화합물로는 생체 내에서 독성이 적으면서 생체활성이 높은 규산칼슘이 바람직하게 사용되지만, 이로 한정되지 않는다.
위와 같은 규산칼슘 성분의 수화에 따라 생성되는 수산화칼슘은 근관 내에서 초기에는 유효하고 안전하지만 지나치게 오래 존재하면 치질을 형성하는 콜라겐과 반응하여 치질을 약화시킬 수 있다. 그래서 수산화칼슘을 소모시키는 포졸란 물질을 추가로 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 포졸란 물질로는 흄드실리카, 침강실리카, 콜로이달 실리카 등 비정질 실리카가 선택될 수 있고, 이 외에도 메타카올린, 규조토, 팽윤성 점토(예컨대, 벤토나이트, 헥토라이트, 합성 팽윤성 점토 등과 같은 팽윤성 필로실리케이트) 등이 적절하게 사용될 수 있다.
영구 근관 충전재 조성물을 미리 반죽된 상태로 제공하기 위하여 액체 성분을 추가로 포함시킬 수 있다. 그의 예에는 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(DEGEE), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리소르베이트, 트리메틸렌글리콜 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
영구 근관 충전재 조성물은 액체 성분의 점도를 조절하기 위한 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 증점제에 관한 설명은 임시 근관 충전재 조성물에 관한 기재를 참조한다.
일 구현예에서, 규산 칼슘 성분, 액체 성분 및 본 발명의 방사선 불투과성 물질을 포함하는 단일 페이스트형 수경성 근관 충전재 조성물이 제공된다. 인체 내에서 빠른 흡수를 위한 액체 성분으로 DMSO가 포함될 수 있고 상기 DMSO는 상기 단일 페이스트형 수경성 근관 충전재 조성물의 액체 성분의 중량의 70% 이상을 차지할 수 있다. 이 경우에, 상기 액체 성분은 물, 에탄올, PEG 및 DEGEE로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나를 액체 성분의 중량의 30% 이하로 추가로 포함할 수 있다.
4) 본 발명의 구현예에 따른 조성물을 적용하는 방법 또는 용도
상술한 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물, 임시 근관 충전재 조성물 또는 영구 근관 충전재 조성물을 치과 치료가 필요한 대상에 적용하는 것을 포함하는 방법, 또는 상기 조성물의 치과용 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 치아 근관에 적용될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 치수 조직이 제거된 근관에 적용될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 방법 또는 용도는 치과에서 통상 사용되는 치아 치료, 예컨대 근관 치료 또는 이를 위한 용도일 수 있다. 그 외에도, 상기 방법 또는 용도는 치과 치료에 일반적으로 사용되는 다른 단계 또는 적용을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 비교예 및 실시예에서 평균 입자 크기(D50 값)는 시료를 불용성 용매에 용해하여 초음파 파쇄기(Sonicator)에서 초음파로 5 내지 10분간 균질화 과정을 거친 후 입도 분석기를 사용하여 측정되었다.
비교예 1. 영구 근관 충전재 조성물
삼규산칼슘과 평균 입자 크기(D50 값)가 1.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합하여 영구 근관 충전재 조성물을 제조하였다.
상기 영구 근관 충전재 조성물을 근관에 적용할 때 치근단공을 넘어 과잉 주입된 경우에 조성물 주입 전, 주입 직후 및 주입 후 8개월이 경과한 시점의 방사선 사진을 촬영하였다. 도 1 내지 도 3을 참조하면, 치근단공을 넘어간 충전재는 염증으로 손상된 치조골이 전부 재생된 후에도 그대로 남아 있음을 확인할 수 있다.
실시예 1. 임시 근관 충전재 조성물 (PEG400 + PEG200)
분말 성분으로 수산화칼슘과 평균 입자 크기(D50 값)가 0.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합하고, 액체 성분으로 PEG400과 PEG200을 1:1 비율로 혼합한 후, 상기 분말 성분과 액체 성분을 흐름성이 15 mm가 되도록 반죽하여 임시 근관충전재 조성물을 제조하였다.
실시예 2. 임시 근관 충전재 조성물 (DMSO + HPMC)
분말 성분으로 수산화칼슘과 평균 입자 크기(D50 값)가 0.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합하고, 액체 성분으로 DMSO에 HPMC를 2% 용해시킨 후, 상기 분말 성분과 액체 성분을 흐름성이 15 mm가 되도록 반죽하여 임시 근관 충전재 조성물을 제조하였다.
실시예 3. 영구 근관 충전재 조성물
삼규산칼슘과 평균 입자 크기(D50 값)가 0.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합하여 영구 근관 충전재 조성물을 제조하였다.
실험예 1. 임시 근관 충전재 조성물의 과잉 주입 시 방사선 불투과성 물질의 흡수
실시예 2에 따른 임시 근관 충전재 조성물을 근관 치료 시 치근단공 넘어 과잉 주입하였다. 주입 후 10 일 뒤에 임시 근관 충전재 조성물을 제거하고 영구 근관 충전재 조성물로 교체하였다.
비교를 위해 주입 전 상태, 주입 직후 상태, 및 주입 후 10 일 뒤에 영구 근관충전재 조성물로 교체한 직후의 방사선 사진을 촬영하였다. 도 4 내지 6을 참조하면, 치근단공을 넘어 주위 조직에 들어간 방사선 불투과성 물질이 잘 흡수된 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 영구 근관 충전재 조성물의 과잉 주입 시 방사선 불투과성 물질의 흡수
실시예 3에 따른 영구 근관 충전재 조성물을 근관 치료 시 물과 반죽하여 치근단공 넘어 과잉 주입하였다. 이때, 분말과 물의 반죽 비율은 100:40이다.
비교를 위해 주입 전 상태, 주입 직후 상태, 주입 후 1 개월이 경과한 상태, 및 주입 후 10 개월이 경과한 상태의 방사선 사진을 촬영하였다.
도 7 내지 도 9를 참조하면, 주입 후 1 개월이 경과했을 때, 병소 부위로 넘어간 방사선 불투과성 물질이 완전히 흡수된 것을 관찰할 수 있다. 또한, 도 10을 참조하면, 주입 후 10 개월이 경과했을 때, 경조직 염증은 신생 경조직으로 잘 치유되었음을 관찰할 수 있다.
실험예 3. 방사선 불투과성 물질을 포함하는 근관 충전재 조성물의 세포 독성 평가
실험예 3.1. 세포 생존율 평가(MTT assay)
본 발명에 따른 방사선 불투과성 물질의 생체적합성을 평가하기 위하여 3종의 분말을 준비하였다. 1번 시료는 삼규산칼슘화합물(C3S)과 평균 입자 크기(D50 값)가 1.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합한 분말 조성물이고, 2번 시료는 삼규산칼슘화합물(C3S)과 평균 입자 크기(D50 값)가 0.5 마이크론인 산화지르코늄을 50:50의 중량비로 혼합한 분말 조성물이고, 3번 시료는 삼규산칼슘화합물(C3S)과 황산바륨을 80:20의 중량비로 혼합한 분말 조성물이다(도 11 참조). 황산바륨은 산화지르코늄과 같은 수준의 방사선 불투과성을 갖도록 하기 위하여 20%로 조정하여 첨가하였다.
상기에서 준비된 분말 시료를 각각 두께 1 mm 및 지름 5 mm의 몰드(mold)에 넣어 37℃인큐베이터에서 3일간 경화시켜 시편을 제작하였다. 몰드에서 꺼낸 시편을 UV 광으로 앞, 뒷면을 각각 1일 동안 멸균한 후에 0.5 cm2/ml의 표면적당 배지의 비율로 시편을 세포배양용 MEM-α 배지(minimal essential medium, HyClone Laboratories, Logan, UT, USA) 중에 37℃에서 3일간 인큐베이션하여 시료 용출물(material extract)을 준비하였다.
상기 시료 용출물을 이용하여 세포 생존율 평가(MTT assay)를 수행하였다. 먼저, L929 세포(한국세포주은행)를 96 웰 플레이트에 웰 당 7Х103개씩 분주하여 24 시간 동안 배양한 후 배지를 제거하고 위에서 준비된 3종의 재료 용출액을 100 ul씩 분주하였다. 실험군 별로 웰을 3개씩 준비하여 실험을 수행하였고, 재료 용출액을 분주한 후에 각각 24 시간, 48 시간 및 72 시간 동안 배양하였다. 대조군은 시료 용출물의 추가 없이 동량의 배지를 분주하였다. 배양 후에 용출액을 버리고 0.05% MTT 용액을 100 ul씩 처리하고 호일로 감싸서 37℃ 인큐베이터에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)를 100 ul 첨가한 후 반응액을 새로운 96 웰 플레이트에 100 ul씩 옮겨서 분광기(spectrometer)를 이용하여 590 nm에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 도 12를 참조하면, 48 시간 배양한 96 웰 플레이트에서 생존률이 가장 높았으며(D2), 전반적으로 3번 시료의 재료 용출액을 사용한 배양 플레이트에서 세포 생존률이 좋았다. 하지만, 시간이 지날수록 3번 시료의 재료 용출액이 적용된 세포 생존율은 감소하는데 반하여 1번 및 2번 시료의 재료 용출액을 사용한 배양 플레이트의 세포 생존률은 유지되거나 상승하였다. 이와 같이, 산화 지르코늄, 특히 본 발명의 크기가 조절된 산화 지르코늄(2번 시료)이 당업계에서 많이 사용되어 생체적합성이 어느 정도 확보된 황산바륨을 사용한 3번 시료와 비교하여 이에 뒤지지 않는 생체적합성을 보임을 확인하였다.
실험예 3.2. 세포 이주능 평가
실험예 3.1에서 준비된 시료 용출액 중에서 세포가 미리 형성된 스크래치(scratch)를 얼마나 효과적으로 치유시키는지를 확인하기 위하여 세포 이주능 평가(Scratch assay)를 수행하였다.
L929 세포(한국세포주은행)를 24 웰 플레이트에 분주한 후, 컨플루언트 단층(confluent monolayer)이 형성될 때까지 37℃ 인큐베이터 안에서 배양하였다. 세포가 플레이트에 가득 차면(100% confluency를 의미함) 멸균 플라스틱 마이크로 피펫 팁 또는 면도날을 사용하여 각 웰의 세포 단층을 가로 지르는 직선(scratch)을 생성하였다. 이때, 모든 웰의 스크레치 형성은 피펫의 각도를 맞추고 일정한 압력을 가하여 일정한 간격을 만들도록 하였다. 스크래치를 생성한 다음, 세포 단층을 기초 배지(MEM-α, HyClone Laboratories)로 세척하여 세포 파편을 제거하고 실험예 3.1에서 준비한 시료 1, 2 및 3의 용출물을 첨가하였다. 대조군에는 동량의 기초 배지를 첨가하였다. 다음, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 조건의 인큐베이터에서 배양하며 6 시간 및 12 시간의 시점에 광학 현미경으로 사진을 찍어 스크래치의 변화를 측정하였다. 그에 앞서, 스크래치 생성 후 광학 현미경으로 0 시간의 사진을 확보하였다. 스크래치 부위는 ImageJ 공개 도메인 소프트웨어를 사용하여 정량적으로 계산하였다. 도 13에 상기 세포 이주능 평가 방법에 관한 모식도를 도시하였다. 세포 단층에 인위적으로 형성된 스크래치가 주변 세포에 의하여 빠르게 복구 가능한지의 여부를 통해 상기 용출물이 세포의 성장에 영향을 주는지(즉, 세포의 성장을 방해하는지 여부)를 판단할 수 있다.
실험 결과, 도 14를 참조하면, 모든 실험군의 세포 이주능에 유의성 있는 차이가 없었다. 따라서, 2번 시료의 나노 산화지르코늄은 근관 충전재의 방사선 불투과성 물질로 사용시에 상처 또는 병변의 치유에 방해가 되지 않음을 시사한다.
통계 분석
통계 분석은 비모수 방법인 Kruskal-Wallis 분석법을 이용하여 처리하였으며 유의수준은 0.05였다(P<0.05).

Claims (16)

  1. 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물로서,
    상기 방사선 불투과성 물질은 평균 입자 크기(D50 값)가 0.1 내지 1.0 마이크론 범위이고 생체 조직 또는 염증성 병소 내에서 흡수될 수 있는
    조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방사선 불투과성 물질은 지르코늄 산화물, 텅스텐 산화물 및 니오븀 산화물 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는
    조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방사선 불투과성 물질은 지르코늄 산화물을 포함하는
    조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 평균 입자 크기는 0.1 내지 0.7 마이크론 범위인
    조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 평균 입자 크기는 0.1 내지 0.5 마이크론 범위인
    조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 1 년 이내에 이루어지는
    조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 6개월 이내에 이루어지는
    조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 흡수는 조성물이 생체 조직 또는 염증성 병소에 적용된 후 4개월 이내에 이루어지는
    조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 방사선 불투과성 물질은 전체 조성물에 대하여 30 내지 65 중량%로 포함되는
    조성물.
  10. 수산화칼슘 또는 수산화칼슘을 생성하는 재료, 및
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물을 포함하는
    근관 충전재 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 수산화칼슘이나 수산화칼슘을 생성하는 재료를 분말 성분으로서 포함하고,
    물, 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(DEGEE) 중 적어도 하나를 액체 성분으로 포함하는
    근관 충전재 조성물.
  12. 규산칼슘; 및
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조성물을 포함하는
    영구 근관 충전재 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 치과 치료가 필요한 대상에 적용하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 치아 근관에 적용되는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치과용 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 조성물은 치아의 근관 치료에 사용되는 용도.
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