WO2023135906A1 - 組織移植用樹脂製チップ、組織移植用デバイス、網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キット - Google Patents

組織移植用樹脂製チップ、組織移植用デバイス、網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キット Download PDF

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WO2023135906A1
WO2023135906A1 PCT/JP2022/040856 JP2022040856W WO2023135906A1 WO 2023135906 A1 WO2023135906 A1 WO 2023135906A1 JP 2022040856 W JP2022040856 W JP 2022040856W WO 2023135906 A1 WO2023135906 A1 WO 2023135906A1
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WO
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tissue
needle tube
tip
resin
less
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/040856
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English (en)
French (fr)
Inventor
道子 万代
康夫 栗本
篤 桑原
隆 中川
耕一郎 真鍋
Original Assignee
国立研究開発法人理化学研究所
住友ファーマ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses, corneal implants; Implanting instruments specially adapted therefor; Artificial eyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery

Definitions

  • the present invention relates to a resin chip for tissue transplantation used for transplanting tissue under the retina in the eyeball, a device for tissue transplantation provided with the same, a method for transplanting retinal tissue using the same, and a kit for retinal tissue transplantation.
  • the present invention relates to a resin chip for tissue transplantation, a device for tissue transplantation, a method for transplanting retinal tissue, and a kit for retinal tissue transplantation, which facilitates transplantation of tissue aspirated inside.
  • tissue-transplanting resin tip used for transplanting a tissue such as a retinal tissue under the retina in the eyeball
  • resin chips for tissue transplantation are used as follows. That is, after tissue is aspirated into the tissue-implantation resin tip, the tissue-implantation resin tip is inserted into the subretinal space of the patient's eyeball, and the retinal tissue is injected from the tip of the tissue-implantation resin tip into the subretinal space. The tissue is transplanted by ejecting the tissue into the lower space.
  • An object of the present invention is to provide a tissue-transplanting resin chip, a tissue-transplanting device, a retinal tissue-transplanting method, and a retinal tissue-transplanting kit that facilitates the transplantation of tissue aspirated inside.
  • the present inventors repeatedly made prototypes of resin tips for tissue transplantation and conducted intensive studies. , found that a resin chip for tissue transplantation can be obtained, which facilitates the transplantation of tissue sucked into the interior of the eyeball under the retina, and completed the present invention.
  • the present invention provides a resin chip used for implanting tissue under the retina in an eyeball, comprising a needle tube that can be inserted into the eyeball, wherein the needle tube is linear. and a tip portion that bends and extends linearly with respect to the main body portion and discharges the tissue from the tip, the length of the needle tube being 25 mm or more and 50 mm or less, and
  • the tip has an elliptical cross-sectional shape with a major axis of 0.8 mm or more and 1.5 mm or less and a minor axis of 0.5 mm or more and 1.0 mm or less; and a bevel surface with a bevel angle of 50° or more and 85° or less, the hardness of the tip portion is 0.15 N or more and 0.30 N or less, and the hardness of the center of the needle tube is , 0.80 N or more and 1.50 N or less.
  • tissue means a structure of a cell population having a structure in which one or more types of cells with different morphologies and properties are three-dimensionally arranged in a certain pattern.
  • length of the needle tube refers to the longitudinal direction of the main body between the tip of the needle tube (the tip of the tip of the needle tube) and the rear end of the needle tube (the rear end of the main body of the needle tube). It means the dimension in the direction parallel to the (extending direction) (the dimension in the direction parallel to the central axis of the main body of the needle tube).
  • the "front end” means the end on the side where the needle tube is first inserted into the eyeball, and the “rear end” means the end on the opposite side.
  • the “rear end” of the needle tube means the tip of the connecting part or the boundary between the needle tube and the connecting part.
  • the “cross-sectional shape of the distal end portion” means the cross-sectional shape of the distal end portion of the needle tube in a direction orthogonal to the longitudinal direction (extending direction).
  • a direction substantially orthogonal to the main body means a direction substantially orthogonal to the central axis of the main body of the needle tube.
  • the "direction substantially perpendicular to the body” is 80° or more (preferably 85° or more, 87° or more, 88° or more, or , 89° or more), 100° or less (preferably 95° or less, 93° or less, 92° or less, or 91° or less).
  • the "bevel angle” means an acute angle formed between the tip (bevel surface) of the tip of the needle tube and the outer surface of the tip of the needle tube adjacent to the tip.
  • “hardness” means the load required to displace the site to be measured for hardness by 5 mm while the rear end of the resin tip for tissue transplantation is fixed.
  • the distal end portion of the needle tube is bent with respect to the main body portion of the needle tube and extends linearly, and the tip of the distal end portion of the needle tube is bent relative to the main body portion of the needle tube. It extends in a substantially orthogonal direction and has a bevel angle of 50° or more and 85° or less (for example, about 60°), preferably 60° or more and 85° or less (for example, about 75° (75° ⁇ 3°, 75°). ⁇ 2°, 75° ⁇ 1°)) beveled surface.
  • the hardness of the distal end portion of the needle tube is 0.15 N or more and 0.30 N or less
  • the hardness of the center (the center in the longitudinal direction) of the needle tube is 0.15 N or more and 0.30 N or less. It is 80N or more and 1.50N or less. Therefore, it is possible to prevent the needle tube from shaking in the eyeball.
  • a person skilled in the art can manufacture a resin tip for tissue transplantation having a center and a distal end of a needle tube with different hardnesses.
  • the thickness and cross-sectional shape of the resin to decrease toward the distal end portion, it is possible to manufacture a tissue-implantation resin tip having different hardness depending on the site, as described above.
  • the resin tip for tissue transplantation according to the present invention has the characteristics of the bevel angle and hardness described above, and the length of the needle tube and the shape of the cross-sectional outline of the distal end of the needle tube are defined within the predetermined ranges described above.
  • the tissue sucked into the needle can be easily and reliably implanted under the desired subretinal region.
  • the hardness of the tip portion is 0.20N or more and 0.30N or less.
  • the tip has a length of 2 mm or more and less than 6 mm.
  • the "length of the distal end portion” is the dimension in the direction parallel to the longitudinal direction (extending direction) of the distal end portion between the distal end of the distal end portion of the needle tube and the rear end of the distal end portion of the needle tube. (dimension in the direction parallel to the central axis of the tip of the needle tube). According to the preferred configuration described above, the tissue sucked into the needle can be more easily and reliably implanted under the desired subretinal region.
  • the tip is bent at an angle of 120° or more and 160° or less with respect to the main body. More preferably, the tip is bent at an angle of 120° or more (more preferably 130° or more) and 150° or less with respect to the main body.
  • the central outer diameter of the needle tube is 1.5 mm or more and 3.5 mm or less.
  • the needle tube has transparency such that the tissue moving inside the needle tube can be visually recognized from the outside.
  • the position of the tissue inside the needle can be visually recognized from the outside, so the tissue can be transplanted more easily.
  • the resin chip for tissue transplantation includes, for example, polyolefin resins (polypropylene, polyethylene, polymethylpentene), cycloolefin resins [cycloolefin polymer (COP), cycloolefin copolymer (COC)], and polyester resins.
  • polyolefin resins polypropylene, polyethylene, polymethylpentene
  • cycloolefin resins [cycloolefin polymer (COP), cycloolefin copolymer (COC)]
  • polyester resins for example, polyolefin resins (polypropylene, polyethylene, polymethylpentene), cycloolefin resins [cycloolefin polymer (COP), cycloolefin copolymer (COC)]
  • polyethylene terephthalate fluororesin [polytetrafluoroethylene (PTFE), perfluoroalkoxyalkane (PFA), perfluoroethylene propene copolymer (FEP), ethylenetetrafluoroethylene copolymer (ETFE), polyvinylidene fluoride (PVDF) , polychlorotrifluoroethylene (PCTFE), or ethylene chlorotrifluoroethylene copolymer (ECTFE)], polycarbonate and polyimide.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • PFA perfluoroalkoxyalkane
  • FEP perfluoroethylene propene copolymer
  • ETFE ethylenetetrafluoroethylene copolymer
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • PCTFE polychlorotrifluoroethylene
  • ECTFE ethylene chlorotrifluoroethylene copolymer
  • the resin tip for tissue transplantation includes a stopper in the main body for preventing movement of the tissue toward the rear end side of the needle tube.
  • a stopper can freely design the position of the stopper in the main body (the position where the internal space of the main body is narrowed), the shape of the stopper, and the length of the stopper.
  • a stopper can be provided at a position 10 mm to 30 mm from the tip of the needle tube.
  • a tubular member made of resin or stainless steel which is inserted into the main body of the needle tube or integrally molded with the main body, can be used.
  • the tissue does not move to the rear end side of the position where the stopper is provided, so the tissue is not excessively sucked into the needle tube, and the tissue can be transplanted more reliably.
  • said tissue is retinal tissue.
  • the "retinal tissue” refers to photoreceptor cells, horizontal cells, bipolar cells, amacrine cells, retinal ganglion cells, retinal pigment epithelial cells, their progenitor cells, or retina that constitute each retinal layer in the living retina. It means a tissue in which one type or multiple types of retinal cells such as progenitor cells are layered and three-dimensionally arranged. In one aspect, one or more of the retinal cells described above may form a single layer or multiple layers in a given pattern.
  • the layers that can be included in the retinal tissue are the retinal pigment epithelial layer, the outer limiting membrane, the photoreceptor layer (outer nuclear layer), the outer reticular layer, the inner nuclear layer, the inner reticular layer, the ganglion cell layer, the nerve fiber layer and the inner boundary. Also called membrane.
  • Retinal tissue even retinal tissue excised from a living body (e.g., fetus), was induced to differentiate from autologous or allogeneic pluripotent stem cells (e.g., embryonic stem cells (ES cells), induced pluripotent stem cells (iPS cells)). It may be retinal tissue.
  • the retinal tissue may be retinal tissue, including the neural retina (including photoreceptors). Methods for preparing retinal tissue from living organisms are well known to those skilled in the art. Specifically, retinal tissue can be excised under anesthesia.
  • Methods for inducing differentiation from pluripotent stem cells to retinal tissue include WO2011/055855, WO2013/077425, WO2015/025967, WO2016/063985, WO2016/063986, WO2017/183732, and "PLoS One. 2010 Jan 2 0; 5 (1):e8763.”, "Stem Cells. 2011 Aug;29(8):1206-18.”, "Proc Natl Acad Sci USA.
  • the size of the tissue is not particularly limited as long as it can move inside the needle tube.
  • the tissue having a minor axis of 400 ⁇ m or more and 800 ⁇ m or less and a thickness of 400 ⁇ m or more and 600 ⁇ m or less be movable inside the needle tube.
  • a retinal tissue of the above size can be prepared by cutting out the retinal tissue prepared by the method described above.
  • the resin tip for tissue transplantation according to the present invention can aspirate and eject tissue by connecting it to, for example, a syringe, but it is not limited to this.
  • an injection syringe and a tissue-implantation resin tip according to the present invention are connected, and the injection syringe is pulled to aspirate tissue into the needle tube of the tissue-implantation resin tip.
  • the tissue is discharged from the inside of the needle tube of the resin chip for tissue transplantation.
  • tissue may be ejected using an injection kit to which a cataract/vitreous surgery apparatus is connected. Specifically, the tissue-transplanting resin tip with tissue aspirated inside the needle tube is removed from the injection syringe and connected to the injection kit.
  • the injection kit is operated by the cataract/vitreous surgery apparatus, and the tissue is ejected from the inside of the needle tube into the subretinal space. do.
  • the syringe of the injection kit connected to the cataract/vitreous surgery device and the resin tip for tissue transplantation according to the present invention may be directly connected. Since a cataract/vitreous surgery apparatus usually has an aspiration function, the aspiration function is activated to aspirate the tissue into the needle tube of the resin tip for tissue transplantation. After that, the tissue is discharged from the inside of the needle tube into the subretinal space by the same method as described above.
  • the present invention includes a stopcock, the tissue transplantation resin chip connected to one port of the stopcock, and a syringe connected to the other port of the stopcock. , is also provided as a device for tissue implantation.
  • the resin tip and syringe for tissue transplantation should not be connected directly to each port of the stopcock, but should be connected to a tube (e.g., EAGLE LABS "Ocular Irrigation Tube” REF# 169-30L-6). You may connect to each port via a tube (e.g., EAGLE LABS "Ocular Irrigation Tube" REF# 169-30L-6). You may connect to each port via a tube (e.g., EAGLE LABS "Ocular Irrigation Tube" REF# 169-30L-6). You may connect to each port via
  • a three-way stopcock or a two-way stopcock can be used as the "stopcock".
  • the device for tissue transplantation for example, when a three-way stopcock is provided as the stopcock, it can be used as follows. That is, a tissue-transplanting resin tip is connected to one port of the three-way stopcock, and a syringe is connected to the other port. Then, by turning on (opening) the port connected to the tissue-implantation resin tip and the port to which the syringe is connected, and pulling the syringe, the tissue is aspirated into the needle tube of the tissue-implantation resin tip.
  • an injection kit for example, is connected to the remaining ports of the three-way stopcock, a cataract/vitreous surgery device is connected to the injection kit, and the port to which the resin chip for tissue transplantation is connected and the injection kit are connected. turn on (open) the port
  • the injection kit is operated by the cataract/vitreous surgery apparatus to insert the tissue from the inside of the needle tube into the subretinal space. Dispense. Tissue can be transplanted by the above operation.
  • the tissue grafting resin tip, syringe and injection kit may be directly connected to each port of the three-way stopcock, or may be connected to a tube (for example, EAGLE LAB "Ocular Irrigation Tube”REF# 169- 30L-6).
  • a tube for example, EAGLE LAB "Ocular Irrigation Tube”REF# 169- 30L-6.
  • a tissue-transplanting resin tip is connected to one port of the two-way stopcock, and a syringe is connected to the other port.
  • the tissue is aspirated into the needle tube of the tissue-implantation resin tip by turning on (opening) the port to which the tissue-implantation resin tip is connected and the port to which the syringe is connected, and pulling the syringe.
  • the port to which the syringe is connected is turned off (occluded), and after removing the syringe, for example, an injection kit is connected to this port, a cataract/vitreous surgery device is connected to the injection kit, and this port is on (open).
  • the injection kit is operated by the cataract/vitreous surgery apparatus to insert the tissue from the inside of the needle tube into the subretinal space. Dispense. Tissue can be transplanted by the above operation.
  • the tissue grafting resin tip, syringe and injection kit may be directly connected to each port of the two-way stopcock, or may be connected to a tube (e.g., EAGLE LAB "Ocular Irrigation Tube”REF# 169). -30L-6) may be connected.
  • the present invention provides a method for subretinal transplantation of retinal tissue into the eyeball of a patient suffering from a disease based on injury or damage to retinal tissue, wherein the tissue transplantation device is and pulling the syringe to aspirate the retinal tissue into the needle tube of the resin tip for tissue transplantation;
  • a method for transplanting retinal tissue is also provided, comprising the steps of inserting and ejecting the retinal tissue from the inside of the needle tube into the subretinal space.
  • Diseases based on retinal tissue disorders include, for example, retinal degenerative diseases, macular degeneration, age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, glaucoma, corneal diseases, retinal detachment, central serous chorioretinopathy, cone dystrophy, cone ophthalmic diseases such as rod-and-rod dystrophy.
  • Diseases based on damage to retinal tissue include, for example, degeneration, atrophy, and cell death of photoreceptor cells, retinal pigment epithelial cells, and the like.
  • the present invention also provides a retinal tissue transplantation kit comprising a retinal tissue and the resin chip for tissue transplantation.
  • the kit for retinal tissue transplantation according to the present invention includes at least one or more of a syringe, an injection kit and a tube (for example, EAGLE LAB "Ocular Irrigation Tube”REF# 169-30L-6). You may also prepare.
  • a resin chip used for implanting tissue under the retina in the eyeball comprising a needle tube that can be inserted into the eyeball, the needle tube having a linearly extending body portion and a a distal end portion that extends linearly by bending against the distal end portion and discharges the tissue from the distal end portion, the needle tube has a length of 25 mm or more and 50 mm or less, and the cross-sectional shape of the distal end portion has a major axis of 0.
  • the tip of the tip extends in a direction substantially perpendicular to the main body and has a bevel angle. is a bevel surface of 50° or more and 85° or less, the hardness of the tip portion is 0.15N or more and 0.30N or less, and the hardness of the center of the needle tube is 0.80N or more and 1.50N or less.
  • a resin chip for tissue transplantation [2] The resin tip for tissue transplantation according to [1], wherein the tip has a hardness of 0.20N or more and 0.30N or less.
  • the tissue is retinal tissue, and the retinal tissue having a minor axis of 400 ⁇ m or more and 800 ⁇ m or less and a thickness of 400 ⁇ m or more and 600 ⁇ m or less is movable inside the needle tube, [1] to [8].
  • a method of subretinal transplantation of retinal tissue in the eyeball of a patient suffering from a disease based on injury or damage to retinal tissue wherein the tissue transplantation device of [10] is used, and the syringe is a step of aspirating the retinal tissue into the inside of the needle tube of the resin tip for tissue transplantation by pulling; a step of inserting the needle tube from which the retinal tissue has been aspirated into the subretinal space in the eyeball of the patient; and discharging the retinal tissue from the inside of the needle tube into the subretinal space.
  • a retinal tissue transplantation kit comprising a retinal tissue and the resin chip for tissue transplantation according to any one of [1] to [8].
  • tissue-transplanting resin chip a tissue-transplanting device, a retinal tissue-transplanting method, and a retinal tissue-transplanting kit that facilitates the transplantation of tissue aspirated inside.
  • FIG. 1 is a view showing a schematic configuration of a resin chip for tissue transplantation according to one embodiment of the present invention; It is a figure explaining the method of measuring the hardness of the needle tube shown in FIG.
  • FIG. 2 is a perspective view schematically showing an example of a schematic configuration of tissue to be transplanted by the chip shown in FIG. 1; 2 is a diagram showing a schematic configuration of a modified example of the chip shown in FIG. 1;
  • FIG. 1 is a plan view showing a schematic configuration of a tissue transplantation device according to one embodiment of the present invention;
  • FIG. FIG. 6 shows an example of a tissue transplantation method using the device shown in FIG. 5; It is a figure explaining the content of the evaluation test using each chip
  • 1 is a side view showing a schematic configuration of a chip described in Non-Patent Document 1; FIG.
  • FIG. 1 is a diagram showing a schematic configuration of a resin chip for tissue transplantation (hereinafter abbreviated as “chip” as appropriate) according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 1(a) is a plan view showing the schematic configuration of the tip according to the present embodiment (a view along a plane passing through the main body and the distal end of the needle tube provided in the tip).
  • FIG. 1(b) is a side view (viewed from a direction orthogonal to a plane passing through the main body and the distal end of the needle tube provided in the tip) showing the schematic configuration of the tip according to the present embodiment.
  • FIG. 1(c) is a side view showing an enlarged schematic configuration near the tip of the tip according to the present embodiment.
  • FIG.1(d) is AA arrow directional cross-sectional view shown in FIG.1(c).
  • a chip 10 according to the present embodiment shown in FIG. 1 is a resin chip used for implanting tissue under the retina in the eyeball.
  • the chip 10 according to the present embodiment is preferably used for subretinal transplantation of retinal tissue into the eyeball of a patient suffering from a disease based on injury or damage to the retinal tissue.
  • the tip 10 has a needle tube 1 that can be inserted into the eyeball.
  • the tip 10 according to the present embodiment includes a hollow connecting portion 2 connected to the rear end of the needle tube 1 and communicating with the needle tube 1, and a blade portion 3 provided on the outer surface of the connecting portion 2.
  • the "front end” means the end on the side where the needle tube 1 is first inserted into the eyeball (left side in FIGS. 1(a) to 1(c)), and the "rear end” means the opposite side (FIG. 1(a) to the right side of (c)).
  • the vanes 3 function to ensure the connection of the chip 10 to the port 20a of the stopcock 20, which will be described later.
  • the wing portion 3 can also be used as a mark of the rear end of the needle tube 1 when the needle tube 1 is inserted into the eyeball.
  • the needle tube 1 includes a linearly extending main body portion 11 and a distal end portion 12 that is bent relative to the main body portion 11 and linearly extended to discharge tissue from a distal end portion 121 .
  • the body portion 11 of the needle tube 1 of the present embodiment has a circular cross-sectional shape, and has a tapered shape in which the outer diameter of the cross section decreases toward the distal end portion 12 side. Since the body portion 11 has a tapered outer diameter, the hardness of the rear end of the needle tube 1 is increased, and the shaking of the needle tube 1 in the eyeball can be effectively prevented.
  • the length L1 of the needle tube 1 is 25 mm or more and 50 mm or less.
  • the length L1 of the needle tube 1 is between the tip 121 of the needle tube 1 (the tip 121 of the tip portion 12 of the needle tube 1) and the rear end 111 of the needle tube 1 (the rear end 111 of the main body portion 11 of the needle tube 1).
  • , means the dimension in the direction parallel to the longitudinal direction (extending direction) of the body portion 11 (the dimension in the direction parallel to the central axis CL1 of the body portion 11 of the needle tube 1).
  • the rear end 111 of the needle tube 1 coincides with the tip of the blade portion 3 .
  • the cross-sectional outline of the distal end portion 12 of the needle tube 1 (the cross-sectional outline in the direction orthogonal to the longitudinal direction (extending direction) of the distal end portion 12 of the needle tube 1) is the side surface side of the distal end portion 12 (the body portion 11 and the distal end portion 12 of the needle tube 1). (viewed from the direction orthogonal to the plane passing through the )) is an elliptical shape with a major axis D1 of 0.8 mm or more and 1.5 mm or less, and a minor axis D2 of 0.5 mm or more and 1.0 mm or less. be.
  • a tip 121 of the distal end portion 12 of the needle tube 1 extends in a direction substantially orthogonal to the body portion 11 and is a beveled surface having a bevel angle ⁇ 1 of 50° or more and 85° or less.
  • the direction substantially orthogonal to the body portion 11 means the direction substantially orthogonal to the central axis CL ⁇ b>1 of the body portion 11 of the needle tube 1 .
  • the “bevel angle ⁇ 1” means an acute angle between the tip 121 (bevel surface) of the tip 12 of the needle tube 1 and the outer surface 122 of the tip 12 of the needle tube 1 adjacent to the tip 121 .
  • the distal end portion 12 of the needle tube 1 is bent with respect to the main body portion 11 of the needle tube 1 and extends linearly, and the distal end portion 121 of the distal end portion 12 of the needle tube 1 extends in a direction substantially orthogonal to the main body portion 11 of the needle tube 1. Since the bevel surface extends and the bevel angle ⁇ 1 is 50° or more and 85° or less, the tip part 12 of the needle tube 1 can be easily lifted by inserting the tip part 12 of the needle tube 1 into the subretinal space in the eyeball of the patient, and the tip of the needle tube 1 can be easily lifted. The tissue can be easily discharged from the tip 121 of the portion 12 .
  • the hardness of the distal end portion 12 of the needle tube 1 is 0.15 N or more and 0.30 N or less (preferably 0.20 N or more and 0.30 N or less), the center of the needle tube 1 (the center in the longitudinal direction of the needle tube 1,
  • the hardness of the portion having the outer diameter D3 in FIG. 1(a) located at a distance of 1/2 of the length L1 from the tip 121 of the needle tube 1 is 0.80N or more and 1.50N or less.
  • “hardness” means the load required to displace the part (the tip 12 of the needle tube 1, the center of the needle tube 1) whose hardness is to be measured with the rear end of the tip 10 fixed, by 5 mm.
  • the hardness of the distal end portion 12 of the needle tube 1 and the hardness of the central portion within the above ranges, it is possible to prevent the needle tube 1 from shaking in the eyeball.
  • the hardness of each portion of the needle tube 1 can be adjusted by appropriately setting the forming material, thickness, and the like of the needle tube 1 .
  • FIG. 2 is a diagram explaining a method of measuring the hardness of the needle tube 1.
  • FIG. FIG. 2 illustrates the case of measuring the hardness of the distal end portion 12 of the needle tube 1 .
  • a flat support base 50 when measuring the hardness of the needle tube 1, a flat support base 50, a small vise (mini vise) 60, a syringe (for example, a 0.5 mL syringe manufactured by Bethel) 70, a force gauge (for example , Imada digital force gauge "DVS-5N”) 80 and a V-shaped attachment 81 attached to the force gauge 80 are used.
  • the small vise 60 is fixed to the support base 50 and the syringe 70 is attached to the small vise 60 .
  • the tip 10 is attached to the luer portion (not shown) of the syringe 70 so that the tip portion 12 faces downward.
  • the V-shaped attachment 81 is brought into contact with the tip portion 12 (specifically, the rear end of the tip portion 12) from above, and the force gauge 80 and the V-shaped attachment are brought into contact with each other.
  • the load (peak load) measured by the force gauge 80 in this state is taken as the hardness of the tip 12 of the needle tube 1. .
  • the V-shaped attachment 81 When measuring the hardness of the center of the needle tube 1, the V-shaped attachment 81 is brought into contact with the center of the needle tube 1 from above, and the force gauge 80 and the V-shaped attachment 81 are displaced downward by 5 mm (thus, the needle tube 1 The center of the needle tube 1 is also displaced downward by 5 mm), and the load (peak load) measured by the force gauge 80 in this state is taken as the hardness of the center of the needle tube 1 .
  • the tip 10 has the characteristics of the bevel angle ⁇ 1 and the hardness described above, and in addition, the length L1 of the needle tube 1 and the shape of the cross-sectional outline of the distal end portion 12 of the needle tube 1 are within the above-described predetermined range. By being defined, the tissue sucked into the needle tube 1 can be easily and reliably implanted under the desired subretinal region.
  • the length L2 of the distal end portion 12 of the needle tube 1 is 2 mm or more and less than 6 mm (less than 4 mm as one aspect).
  • the length L2 of the distal end portion 12 of the needle tube 1 is the length of the distal end portion 12 between the distal end 121 of the distal end portion 12 of the needle tube 1 and the rear end of the distal end portion 12 of the needle tube 1 (the distal end of the main body portion 11). means the dimension in the direction parallel to the longitudinal direction (extending direction) of (the dimension in the direction parallel to the central axis CL2 of the distal end portion 12 of the needle tube 1).
  • the distal end portion 12 of the needle tube 1 is bent to form an angle (bend angle) ⁇ 2 of 120° or more and 160° or less with respect to the body portion 11 of the needle tube 1 .
  • the central outer diameter of the needle tube 1 is 1.5 mm or more and 3.5 mm or less.
  • the needle tube 1 has transparency that allows the tissue moving inside the needle tube 1 to be visible from the outside.
  • the transparency of the needle tube 1 can be adjusted by appropriately setting the forming material, thickness, and the like of the needle tube 1 .
  • the tip 10 (needle tube 1, connecting portion 2 and vane portion 3) according to the present embodiment is made of polyolefin resin (polypropylene, polyethylene, polymethylpentene), cycloolefin resin [cycloolefin polymer (COP), cycloolefin copolymer ( COC)], polyester resin (polyethylene terephthalate), fluorine resin [polytetrafluoroethylene (PTFE), perfluoroalkoxyalkane (PFA), perfluoroethylene propene copolymer (FEP), ethylenetetrafluoroethylene copolymer (ETFE), polyvinylidene fluoride (PVDF), polychlorotrifluoroethylene (PCTFE), or ethylene chlorotrifluoroethylene copolymer (ECTFE)], polycarbonate and polyimide.
  • the needle tube 1, the connecting portion 2, and the blade portion 3 may be integrally molded using the above-described resin using a mold, or may be individually
  • FIG. 3 is a perspective view schematically showing an example of a schematic configuration of tissue to be transplanted by the chip 10 according to this embodiment.
  • the tissue T shown in FIG. 3 is a retinal tissue, and has a minor axis D4 of 400 ⁇ m or more and 800 ⁇ m or less and a thickness H of 400 ⁇ m or more and 600 ⁇ m or less.
  • the length D5 is approximately 1200 ⁇ m.
  • the tip 10 according to this embodiment has a major axis D5 of the tissue T along the longitudinal direction of the needle tube 1, a minor axis D4 of the tissue T along the major axis D1 direction of the distal end portion 12 of the needle tube 1, and a thickness H of the tissue T along the needle tube.
  • the tissue T is configured to be movable inside the needle tube 1 along the minor axis D2 direction of the distal end portion 12 of 1 (the inner diameter of the needle tube 1 is set to a dimension that does not hinder the movement of the tissue T). ).
  • the tissue T moves through the distal end portion 12 of the needle tube 1, the minor axis D4 and thickness H of the tissue T may be reversibly deformed (contracted).
  • FIG. 4 is a diagram showing a schematic configuration of a modified example of the chip 10 according to this embodiment.
  • FIG. 4(a) is a side view (viewed from a direction orthogonal to a plane passing through the main body portion 11 and the distal end portion 12 of the needle tube 1 included in the tip 10A) showing the schematic configuration of the tip 10A according to the modification.
  • FIG. 4(b) is an enlarged cross-sectional view taken along line BB shown in FIG. 4(a).
  • the stopper 4 functions to prevent the tissue T from moving toward the rear end of the needle tube 1 .
  • a blunt needle For example, a 25G non-bevel needle
  • the tissue T does not move to the rear end side of the position where the stopper 4 is provided (does not move to the right side of the BB line shown in FIG. 4A).
  • the tissue T can be transplanted more reliably without excessive suction of the tissue T inside.
  • FIG. 4 exemplifies a configuration using a blunt needle inserted into the needle tube 1 as the stopper 4, the present invention is not limited to this, and the function of preventing the tissue T from moving toward the rear end side of the needle tube 1 is provided.
  • the needle tube 1 itself may be provided with a diameter-reduced portion, and this diameter-reduced portion may function as the stopper 4 .
  • FIG. 5 is a plan view showing a schematic configuration of a tissue transplantation device according to one embodiment of the present invention.
  • the tissue transplantation device 100 includes a stopcock 20, a chip 10 according to this embodiment connected to one port of the stopcock 20, and connected to another port of the stopcock 20. and a syringe (for example, a 1 ml syringe or a 0.5 ml syringe) 30.
  • a syringe for example, a 1 ml syringe or a 0.5 ml syringe
  • at least the tissue T and the chip 10 constitute a retinal tissue transplantation kit.
  • the retinal tissue transplantation kit may further include at least one or more of a syringe 30, an injection kit and a tube, which will be described later.
  • the tissue transplantation device 100 includes a three-way stopcock having three ports 20a, 20b and 20c as the stopcock 20. As shown in FIG. However, the present invention is not limited to this, and it is also possible to employ a configuration including a two-way stopcock as the stopcock 20 . In the example shown in FIG. 5, tip 10 is connected to port 20a via lock adapter 40, and syringe 30 is connected to port 20b.
  • tissue T tissue T (retinal tissue) using the tissue transplantation device 100
  • a general vitreous stalk microscopic transection is performed using a cataract/vitreous surgery device (eg, Constellation Vision System manufactured by Alcon).
  • a cataract/vitreous surgery device eg, Constellation Vision System manufactured by Alcon.
  • an injection kit e.g., Medwan Injection Kit
  • the injection kit is filled with a balanced salt solution
  • a cannula e.g., Medwan Cannula, certification number 226AFBZI00075000
  • the balanced salt solution filled in the injection kit is injected into the subretinal space through the cannula to produce localized retinal detachment. Then, the site of the detached retina is partially incised with vitreous scissors or the like to form a graft wound.
  • the port 20b to which the syringe 30 is connected is turned off (closed), and the syringe 30 is removed from the port 20b.
  • the port 20b to which the syringe 30 is connected and the remaining port 20c are required. are both turned off (closed) to remove syringe 30 from port 20b.
  • the remaining port 20c of the stopcock 20 is connected to an injection kit (for example, Med One Injection Kit), and the injection kit is connected to the injection kit as described above.
  • the cataract/vitreous surgery apparatus is connected, and the port 20a to which the chip 10 is connected and the port 20c to which the injection kit is connected are turned on (opened).
  • the injection kit to the port 20c it is preferable to fill the dead space of the port 20c with an eye irrigating solution for ophthalmic surgery.
  • the needle tube 1 of the tip 10 is inserted into the eyeball E through an incision made in the sclera E1 of the patient's eyeball E, and the tip portion 12 is prepared in the retina R as described above. Reach the use wound R1.
  • the injection kit is operated using the liquid injection function of the cataract/vitreous surgery apparatus, so that the injection kit is operated from the inside of the needle tube 1 to the subretinal space.
  • a tissue T is ejected into the space.
  • the position of the tissue T after ejection may be adjusted using subretinal forceps or the like, if necessary.
  • FIG. 7 is a diagram for explaining the content of the evaluation test.
  • FIG. 7A is a diagram showing conditions and evaluation results of each chip.
  • FIG. 7(b) is a diagram for explaining the meaning of the tip of the tip portion being an "upward bevel surface”.
  • FIG. 8 is a side view (viewed from a direction orthogonal to a plane passing through the main body and the distal end of the needle tube provided in the tip) showing the schematic configuration of the tip described in Non-Patent Document 1.
  • FIG. "Comparative Example” shown in FIG. 7A is the conditions and evaluation results of the chip described in Non-Patent Document 1
  • “Reference Example 1” to “Reference Example 4" are the conditions and evaluation results of the prototype chips.
  • “Example 1” to “Example 5” are conditions and evaluation results of the chip 10 according to the present embodiment.
  • the tip 10B according to the comparative example includes a needle tube 1 (body portion 11 and tip portion 12) and a connection portion 2, like the tip 10 according to the present embodiment.
  • the stopper 4 is provided in the same manner as the chip 10A according to the above-described modified example.
  • the tip 10B according to the comparative example does not have the blade portion 3 .
  • the tip 121 of the tip 12 of the tip 10B according to the comparative example is not a beveled surface but a surface extending in a direction orthogonal to the longitudinal direction (extending direction) of the tip 12 .
  • the bevel angle of the comparative example is described as 90°. means extending in the direction The same applies to Reference Example 1 shown in FIG. 7(a).
  • the tip 121 of the tip portion 12 is a bevel surface extending in a direction substantially orthogonal to the body portion 11 .
  • the numerical values in the hatched columns mean that the conditions required for the resin chip for tissue transplantation according to the present invention are not satisfied.
  • ⁇ described in the "transplantation evaluation” column shown in Fig. 7(a) means that transplantation of the tissue T into the subretinal region was somewhat difficult.
  • O means that the tissue T was generally well transplanted under the retina.
  • A means that the tissue T was successfully transplanted under the retina without any problems.
  • ⁇ means that the transplantation of the tissue T into the subretinal region was the best without any problems.
  • Comparative Example Reference Examples 1 to 4, Example 1, and Example 2, a resin chip for tissue transplantation was used to evaluate the transplantation of tissue T into the subretinal region of monkeys. .
  • Example 3 to 5 a resin chip for tissue transplantation was used to evaluate the transplantation of the tissue T under the retina of an excised porcine eye.
  • the transplantation of the tissue T into the subretinal region was generally good, or was good without any problem.
  • the use of the resin chips for tissue transplantation of Examples 2 to 5 was particularly successful in transplanting the tissue T into the subretinal region of large animals. That is, according to the resin tip for tissue transplantation according to the present invention, it was confirmed that the aspirated tissue T can be easily transplanted.

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Abstract

【課題】内部に吸引した組織を移植し易い組織移植用樹脂製チップ等を提供する。 【解決手段】本発明に係る組織移植用樹脂製チップ１０は、眼球内に挿入され得る針管１を備える。針管は、直線状に延びる本体部１１と、本体部に対して折れ曲がって直線状に延び、先端１２１から組織Ｔを吐出する先端部１２と、を具備する。針管の長さＬ１が、２５ｍｍ以上、５０ｍｍ以下であり、先端部の断面外形が、長径Ｄ１が０．８ｍｍ以上、１．５ｍｍ以下で、短径Ｄ２が０．５ｍｍ以上、１．０ｍｍ以下の楕円形状であり、先端部の先端が、本体部に対して略直交する方向に延び、ベベル角度θ１が５０°以上、８５°以下のベベル面であり、先端部の硬度が、０．１５Ｎ以上、０．３０Ｎ以下であり、針管の中央の硬度が、０．８０Ｎ以上、１．５０Ｎ以下である。

Description

組織移植用樹脂製チップ、組織移植用デバイス、網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キット
　本発明は、組織を眼球内の網膜下に移植するために用いられる組織移植用樹脂製チップ、これを備える組織移植用デバイス、これを用いた網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キットに関する。特に、本発明は、内部に吸引した組織を移植し易い組織移植用樹脂製チップ、組織移植用デバイス、網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キットに関する。
　従来、網膜組織等の組織を眼球内の網膜下に移植するために用いられる組織移植用樹脂製チップが提案されている（例えば、特許文献１、非特許文献１のSupplementary Appendix参照）。
　これらの組織移植用樹脂製チップは、以下のようにして用いられる。すなわち、組織移植用樹脂製チップの内部に組織を吸引した後、患者の眼球内の網膜下空間（subretinal space）に組織移植用樹脂製チップを挿入し、組織移植用樹脂製チップの先端から網膜下空間に組織を吐出することで、組織が移植される。
　しかしながら、従来の組織移植用樹脂製チップは、組織の移植のし易さが必ずしも十分ではなく、より一層移植し易い組織移植用樹脂製チップが求められていた。
米国特許第５９４１２５０号明細書
M. Mandai, et. Al, 「Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration」, The New England Journal of Medicine, 2017年3月16日, 376, p.1038-1046
　本発明は、内部に吸引した組織を移植し易い組織移植用樹脂製チップ、組織移植用デバイス、網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キットを提供することを課題とする。
　前記課題を解決するため、本発明者らは、組織移植用樹脂製チップの試作を繰り返して鋭意検討した結果、組織移植用樹脂製チップが備える針管の形状・寸法・硬度を最適化することで、内部に吸引した組織を眼球内の網膜下に移植し易い組織移植用樹脂製チップが得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、前記課題を解決するため、本発明は、組織を眼球内の網膜下に移植するために用いられる樹脂製チップであって、眼球内に挿入され得る針管を備え、前記針管は、直線状に延びる本体部と、前記本体部に対して折れ曲がって直線状に延び、先端から前記組織を吐出する先端部と、を具備し、前記針管の長さが、２５ｍｍ以上、５０ｍｍ以下であり、前記先端部の断面外形が、長径が０．８ｍｍ以上、１．５ｍｍ以下で、短径が０．５ｍｍ以上、１．０ｍｍ以下の楕円形状であり、前記先端部の先端が、前記本体部に対して略直交する方向に延び、ベベル角度が５０°以上、８５°以下のベベル面であり、前記先端部の硬度が、０．１５Ｎ以上、０．３０Ｎ以下であり、前記針管の中央の硬度が、０．８０Ｎ以上、１．５０Ｎ以下である、組織移植用樹脂製チップを提供する。
　本発明において、「組織」は、形態や性質が異なる１種類又は複数種類の細胞が一定のパターンで立体的に配置した構造を有する細胞集団の構造体を意味する。
　また、本発明において、「針管の長さ」は、針管の先端（針管の先端部の先端）と、針管の後端（針管の本体部の後端）との間における、本体部の長手方向（延びる方向）に平行な方向の寸法（針管の本体部の中心軸に平行な方向の寸法）を意味する。「先端」は針管を眼球内に先に挿入する側の端を意味し、「後端」はその反対側の端を意味する。本発明の一態様において、組織移植用樹脂製チップが後述の「接続部」を備える場合、針管の「後端」は、接続部の先端、又は、針管と接続部との境界を意味する。
　また、本発明において、「先端部の断面外形」は、針管の先端部の長手方向（延びる方向）に直交する方向の断面外形を意味する。
　また、本発明において、「本体部に対して略直交する方向」は、針管の本体部の中心軸に対して略直交する方向を意味する。本発明の一態様において、「本体部に対して略直交する方向」は、針管の本体部の中心軸に対して８０°以上（好ましくは、８５°以上、８７°以上、８８°以上、又は、８９°以上）、１００°以下（好ましくは、９５°以下、９３°以下、９２°以下、又は、９１°以下）の方向を意味する。
　また、本発明において、「ベベル角度」は、針管の先端部の先端（ベベル面）と該先端に隣接する針管の先端部の外面との成す鋭角を意味する。
　さらに、本発明において、「硬度」は、組織移植用樹脂製チップの後端を固定した状態で、硬度を測定する部位を５ｍｍ変位させるのに必要な荷重を意味する。
　本発明に係る組織移植用樹脂製チップによれば、針管の先端部が、針管の本体部に対して折れ曲がって直線状に延びると共に、針管の先端部の先端が、針管の本体部に対して略直交する方向に延び、ベベル角度が５０°以上、８５°以下（例えば、約６０°）、好ましくは、６０°以上、８５°以下（例えば、約７５°（７５°±３°、７５°±２°、７５°±１°））のベベル面である。このため、針管の先端部を患者の眼球内の網膜下空間に挿入して網膜を持ち上げ易くなると共に、針管の先端部の先端から組織を吐出し易くなる。
　また、本発明に係る組織移植用樹脂製チップによれば、針管の先端部の硬度が、０．１５Ｎ以上、０．３０Ｎ以下であり、針管の中央（長手方向中央）の硬度が、０．８０Ｎ以上、１．５０Ｎ以下である。このため、眼球内での針管の揺れを防止可能である。なお、当業者であれば、互いに硬度の異なる針管の中央と先端部とを有する組織移植用樹脂製チップを製造することが可能である。一態様として、先端部に向かうほど樹脂の厚みや断面外形を小さくした設計にすることで、上記のように、部位によって硬度の異なる組織移植用樹脂製チップを製造可能である。
　本発明に係る組織移植用樹脂製チップは、上記のベベル角度や硬度の特徴を有することに加え、針管の長さと、針管の先端部の断面外形の形状とが前述の所定範囲に規定されることで、針管の内部に吸引した組織を所望する網膜下に容易に且つ確実に移植可能である。
　好ましくは、前記先端部の硬度が、０．２０Ｎ以上、０．３０Ｎ以下である。
　上記の好ましい構成によれば、より一層、眼球内での針管の揺れを防止可能である。
　好ましくは、前記先端部の長さが、２ｍｍ以上、６ｍｍ未満である。
　上記の好ましい構成において、「先端部の長さ」は、針管の先端部の先端と、針管の先端部の後端との間における、先端部の長手方向（延びる方向）に平行な方向の寸法（針管の先端部の中心軸に平行な方向の寸法）を意味する。
　上記の好ましい構成によれば、針管の内部に吸引した組織を所望する網膜下により一層容易に且つ確実に移植可能である。
　好ましくは、前記先端部が、前記本体部に対して１２０°以上、１６０°以下の角度を成すように折れ曲がっている。より好ましくは、前記先端部が、前記本体部に対して１２０°以上（更に好ましくは１３０°以上）、１５０°以下の角度を成すように折れ曲がっている。
　上記の好ましい構成によれば、針管の先端部を患者の眼球内の網膜に沿って網膜下空間に挿入し易くなる。
　好ましくは、前記針管の中央の外径が、１．５ｍｍ以上、３．５ｍｍ以下である。
　上記の好ましい構成によれば、眼球内での針管の揺れをより一層防止可能である。
　好ましくは、前記針管が、前記針管の内部を移動する前記組織を外部から視認可能な透明度を有する。
　上記の好ましい構成によれば、針管内の組織の位置を外部から視認可能であるため、組織をより一層容易に移植可能である。
　本発明に係る組織移植用樹脂製チップは、例えば、ポリオレフィン系樹脂（ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメチルペンテン）、シクロオレフィン系樹脂［シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）］、ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート）、フッ素系樹脂［ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、パーフルオロエチレンプロペンコポリマー（ＦＥＰ）、エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、又は、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマー（ＥＣＴＦＥ）］、ポリカーボネート及びポリイミドのうち、少なくとも１種の樹脂から形成される。
　好ましくは、本発明に係る組織移植用樹脂製チップは、前記本体部において、前記針管の後端側への前記組織の移動を防止するストッパを備える。本体部におけるストッパを設ける位置（本体部の内部空間が狭められる位置）、ストッパの形状及びストッパの長さは、当業者が自由に設計できる。一態様として、例えば、針管の先端から１０ｍｍ～３０ｍｍの位置にストッパを設けることができる。ストッパとしては、例えば、針管の本体部の内部に挿入した、又は、本体部と一体成型した、樹脂又はステンレス製の管状部材を用いることができる。また、例えば、針管の本体部の表面を圧迫して内部空間が狭められた縮径部を設け、この縮径部をストッパとして機能させることも可能である。
　上記の好ましい構成によれば、ストッパが設けられた位置よりも後端側に組織が移動しないため、針管の内部に組織を吸引しすぎることがなく、組織をより一層確実に移植可能である。
　好ましくは、前記組織が、網膜組織である。
　上記の好ましい構成において、「網膜組織」は、生体網膜において各網膜層を構成する視細胞、水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞、網膜神経節細胞、網膜色素上皮細胞、これらの前駆細胞、又は網膜前駆細胞などの網膜細胞が、一種類又は複数種類、層状で立体的に配列した組織を意味する。一態様として、上述した網膜細胞の１又は複数の細胞が、一定のパターンで単層又は複数層を形成していてよい。網膜組織に含まれ得る層を、網膜色素上皮層、外境界膜、視細胞層（外顆粒層）、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層、神経線維層及び内境界膜と呼ぶこともある。
　網膜組織は、生体（例えば、胎児）から切除した網膜組織でも、自家又は他家多能性幹細胞（例えば、胚性幹細胞(ＥＳ細胞)、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞））から分化誘導した網膜組織であってもよい。網膜組織は神経網膜(視細胞を含む)を含む網膜組織であってもよい。
　生体から網膜組織を準備する方法は、当業者にとって周知である。具体的には、麻酔下で網膜組織を切り出すことができる。
　多能性幹細胞から網膜組織への分化誘導を行う方法としては、ＷＯ２０１１／０５５８５５、ＷＯ２０１３／０７７４２５、ＷＯ２０１５／０２５９６７、ＷＯ２０１６／０６３９８５、ＷＯ２０１６／０６３９８６、ＷＯ２０１７／１８３７３２、「ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．　２０１０　Ｊａｎ　２０；５（１）：ｅ８７６３．」、「Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ．　２０１１　Ａｕｇ；２９（８）：１２０６－１８．」、「Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．　２０１４　Ｊｕｎ　１０；１１１（２３）：８５１８－２３」、「Ｎａｔ　Ｃｏｍｍｕｎ．　２０１４　Ｊｕｎ　１０；５：４０４７」、ＷＯ２０１２／１７３２０７、ＷＯ２０１５／０５３３７５、ＷＯ２０１５／０５３３７６、ＷＯ２０１５／０６８５０５、ＷＯ２０１７／０４３６０５、「Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ，　２（２），　２０５－２１８　（２０１４）」、「Ｃｅｌｌ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ，　１０（６），　７７１－７８５　（２０１２）」等の文献に開示されている方法が挙げられるが、特に限定されない。
　前記組織の大きさは、前記針管の内部を移動可能であれば特に限定されない。例えば、短径が４００μｍ以上、８００μｍ以下で、厚みが４００μｍ以上、６００μｍ以下の前記組織が前記針管の内部を移動可能にするのが好ましい。上記の大きさの網膜組織は、前述の方法により準備した網膜組織を切り出すことで、準備することが可能である。
　本発明に係る組織移植用樹脂製チップは、例えばシリンジと接続することにより、組織を吸引し、吐出することができるが、これに限定されない。
　一態様として、注射用シリンジと本発明に係る組織移植用樹脂製チップとを接続し、注射用シリンジを引くことで、組織移植用樹脂製チップの針管の内部に組織を吸引する。注射用シリンジを押すことで、組織移植用樹脂製チップの針管の内部から組織を吐出する。吐出方法の別態様として、白内障・硝子体手術装置を接続したインジェクションキットを用いて組織を吐出してもよい。具体的には、針管の内部に組織を吸引した組織移植用樹脂製チップを注射用シリンジから外し、インジェクションキットに接続する。そして、組織移植用樹脂製チップの針管を患者の眼球内の網膜下空間に挿入した後、白内障・硝子体手術装置によりインジェクションキットを動作させることで、針管の内部から網膜下空間に組織を吐出する。
　別態様として、白内障・硝子体手術装置を接続したインジェクションキットのシリンジと、本発明に係る組織移植用樹脂製チップとを直接接続してもよい。白内障・硝子体手術装置には通常吸引機能が備わっているため、この吸引機能を作動させて、組織移植用樹脂製チップの針管の内部に組織を吸引する。その後、前述と同様の方法により針管の内部から網膜下空間に組織を吐出する。
　一方、前述のように、針管の内部に組織を吸引した組織移植用樹脂製チップを、インジェクションキットに再接続する際に、組織が外環境に暴露されると共に、再接続に伴って組織の組織移植用樹脂製チップ内での位置がずれてしまう可能性がある。したがって、シリンジとの接続は、後述する活栓を介して接続する方が好ましい。また、最初からインジェクションキットに組織移植用樹脂製チップを接続する場合でも、吸引制御機能には限界があり、組織移植用樹脂製チップ中の組織の位置を精密にコントロールすることは困難である。そこで、後述する活栓を用いることが好ましい。
　また、前記課題を解決するため、本発明は、活栓と、前記活栓の一のポートに接続される前記組織移植用樹脂製チップと、前記活栓の他のポートに接続されるシリンジと、を備える、組織移植用デバイスとしても提供される。組織移植用樹脂製チップ及びシリンジは、活栓の各ポートに直接接続するのではなく、チューブ（例えば、ＥＡＧＬＥ　ＬＡＢＳ社製「眼灌流チューブ（Ocular Irrigation Tube）」REF# 169-30L-6）等を介して各ポートに接続してもよい。
　本発明において、「活栓」としては、三方活栓又は二方活栓を用いることができる。
　本発明に係る組織移植用デバイスによれば、例えば、活栓として三方活栓を備える場合、以下のように使用することができる。すなわち、三方活栓の一のポートに組織移植用樹脂製チップを接続し、他のポートにシリンジを接続する。そして、組織移植用樹脂製チップが接続されたポート及びシリンジが接続されたポートをオン（開放）にしてシリンジを引くことで、組織移植用樹脂製チップの針管の内部に組織を吸引する。次に、三方活栓の残りのポートに、例えば、インジェクションキットを接続し、インジェクションキットに白内障・硝子体手術装置を接続して、組織移植用樹脂製チップが接続されたポート及びインジェクションキットが接続されたポートをオン（開放）にする。次に、組織移植用樹脂製チップの針管を患者の眼球内の網膜下空間に挿入した後、白内障・硝子体手術装置によりインジェクションキットを動作させることで、針管の内部から網膜下空間に組織を吐出する。以上の動作により、組織を移植可能である。組織移植用樹脂製チップ、シリンジ及びインジェクションキットは、それぞれ三方活栓の各ポートに直接接続してもよいし、チューブ（例えば、ＥＡＧＬＥ　ＬＡＢＳ社製「眼灌流チューブ（Ocular Irrigation Tube）」REF# 169-30L-6）を介して接続してもよい。
　また、本発明に係る組織移植用デバイスによれば、例えば、活栓として二方活栓を備える場合、以下のように使用することができる。すなわち、二方活栓の一のポートに組織移植用樹脂製チップを接続し、他のポートにシリンジを接続する。そして、組織移植用樹脂製チップが接続されたポート及びシリンジが接続されたポートをオン（開放）にしてシリンジを引くことで、組織を組織移植用樹脂製チップの針管の内部に組織を吸引する。次に、シリンジが接続されたポートをオフ（閉塞）にして、シリンジを取り外した後、例えば、このポートにインジェクションキットを接続し、インジェクションキットに白内障・硝子体手術装置を接続して、このポートをオン（開放）にする。次に、組織移植用樹脂製チップの針管を患者の眼球内の網膜下空間に挿入した後、白内障・硝子体手術装置によりインジェクションキットを動作させることで、針管の内部から網膜下空間に組織を吐出する。以上の動作により、組織を移植可能である。組織移植用樹脂製チップ、シリンジ及びインジェクションキットは、それぞれ二方活栓の各ポートに直接接続してもよいし、チューブ（例えば、ＥＡＧＬＥ　ＬＡＢＳ社製「眼灌流チューブ（Ocular Irrigation Tube）」REF# 169-30L-6）を介して接続してもよい。
　また、前記課題を解決するため、本発明は、網膜組織を、網膜組織の障害又は損傷に基づく疾患に罹患した患者の眼球内の網膜下に移植する方法であって、前記組織移植用デバイスを用い、前記シリンジを引くことで、前記網膜組織を前記組織移植用樹脂製チップの前記針管の内部に吸引する工程と、前記網膜組織を吸引した前記針管を前記患者の眼球内の網膜下空間に挿入する工程と、前記網膜組織を前記針管の内部から前記網膜下空間に吐出する工程と、を含む、網膜組織移植方法としても提供される。
　網膜組織の障害に基づく疾患としては、例えば、網膜変性疾患、黄斑変性症、加齢黄斑変性、網膜色素変性、緑内障、角膜疾患、網膜剥離、中心性漿液性網脈絡膜症、錐体ジストロフィー、錐体桿体ジストロフィー等の眼科疾患が挙げられる。網膜組織の損傷に基づく疾患（網膜組織の損傷状態）としては、例えば、視細胞や網膜色素上皮細胞等が変性、萎縮、細胞死している状態等が挙げられる。
　さらに、前記課題を解決するため、本発明は、網膜組織と、前記組織移植用樹脂製チップと、を備える、網膜組織移植用キットとしても提供される。
　本発明に係る網膜組織移植用キットは、シリンジ、インジェクションキット及びチューブ（例えば、ＥＡＧＬＥ　ＬＡＢＳ社製「眼灌流チューブ（Ocular Irrigation Tube）」REF# 169-30L-6）のうちの少なくとも１つ以上を更に備えてもよい。
　以上を纏めると、本発明は、以下の事項に関する。
［１］組織を眼球内の網膜下に移植するために用いられる樹脂製チップであって、眼球内に挿入され得る針管を備え、前記針管は、直線状に延びる本体部と、前記本体部に対して折れ曲がって直線状に延び、先端から前記組織を吐出する先端部と、を具備し、前記針管の長さが、２５ｍｍ以上、５０ｍｍ以下であり、前記先端部の断面外形が、長径が０．８ｍｍ以上、１．５ｍｍ以下で、短径が０．５ｍｍ以上、１．０ｍｍ以下の楕円形状であり、前記先端部の先端が、前記本体部に対して略直交する方向に延び、ベベル角度が５０°以上、８５°以下のベベル面であり、前記先端部の硬度が、０．１５Ｎ以上、０．３０Ｎ以下であり、前記針管の中央の硬度が、０．８０Ｎ以上、１．５０Ｎ以下である、組織移植用樹脂製チップ。
［２］前記先端部の硬度が、０．２０Ｎ以上、０．３０Ｎ以下である、［１］に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［３］前記先端部の長さが、２ｍｍ以上、６ｍｍ未満である、［１］又は［２］に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［４］前記先端部が、前記本体部に対して１２０°以上、１６０°以下の角度を成すように折れ曲がっている、［１］から［３］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［５］前記針管の中央の外径が、１．５ｍｍ以上、３．５ｍｍ以下である、［１］から［４］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［６］前記針管が、前記針管の内部を移動する前記組織を外部から視認可能な透明度を有する、［１］から［５］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［７］ポリオレフィン系樹脂、シクロオレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、フッ素系樹脂、ポリカーボネート及びポリイミドのうち、少なくとも１種の樹脂から形成されている、［１］から［６］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［８］前記本体部において、前記針管の後端側への前記組織の移動を防止するストッパを備える、［１］から［７］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［９］前記組織が、網膜組織であり、短径が４００μｍ以上、８００μｍ以下で、厚みが４００μｍ以上、６００μｍ以下の前記網膜組織が前記針管の内部を移動可能な、［１］から［８］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
［１０］活栓と、前記活栓の一のポートに接続される［１］から［９］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップと、前記活栓の他のポートに接続されるシリンジと、を備える、組織移植用デバイス。
［１１］網膜組織を、網膜組織の障害又は損傷に基づく疾患に罹患した患者の眼球内の網膜下に移植する方法であって、［１０］に記載の組織移植用デバイスを用い、前記シリンジを引くことで、前記網膜組織を前記組織移植用樹脂製チップの前記針管の内部に吸引する工程と、前記網膜組織を吸引した前記針管を前記患者の眼球内の網膜下空間に挿入する工程と、前記網膜組織を前記針管の内部から前記網膜下空間に吐出する工程と、を含む、網膜組織移植方法。
［１２］網膜組織と、［１］から［８］の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップと、を備える、網膜組織移植用キット。
　本発明によれば、内部に吸引した組織を移植し易い組織移植用樹脂製チップ、組織移植用デバイス、網膜組織移植方法及び網膜組織移植用キットを提供可能である。
本発明の一実施形態に係る組織移植用樹脂製チップの概略構成を示す図である。 図１に示す針管の硬度を測定する方法を説明する図である。 図１に示すチップによって移植される組織の概略構成例を模式的に示す斜視図である。 図１に示すチップの変形例の概略構成を示す図である。 本発明の一実施形態に係る組織移植用デバイスの概略構成を示す平面図である。 図５に示すデバイスを用いた組織の移植方法の一例を示す図である。 各チップを用いた評価試験の内容を説明する図である。 非特許文献１に記載のチップの概略構成を示す側面図である。
　以下、添付図面を適宜参照しつつ、本発明の一実施形態について説明する。なお、各図は、参考的に表したものであり、各図に表された構成要素の寸法、縮尺及び形状は、実際のものとは異なっている場合があることに留意されたい。
　図１は、本発明の一実施形態に係る組織移植用樹脂製チップ（以下、適宜、「チップ」と略称する）の概略構成を示す図である。図１（ａ）は、本実施形態に係るチップの概略構成を示す平面図（チップが備える針管の本体部及び先端部を通る平面に沿った方向から見た図）である。図１（ｂ）は、本実施形態に係るチップの概略構成を示す側面図（チップが備える針管の本体部及び先端部を通る平面に直交する方向から見た図）である。図１（ｃ）は、本実施形態に係るチップの先端部近傍の概略構成を拡大して示す側面図である。図１（ｄ）は、図１（ｃ）に示すＡＡ矢視断面図である。
　図１に示す本実施形態に係るチップ１０は、組織を眼球内の網膜下に移植するために用いられる樹脂製チップである。具体的には、本実施形態に係るチップ１０は、網膜組織を、網膜組織の障害又は損傷に基づく疾患に罹患した患者の眼球内の網膜下に移植するために好適に用いられる。図１に示すように、本実施形態に係るチップ１０は、眼球内に挿入され得る針管１を備えている。また、本実施形態に係るチップ１０は、針管１の後端に接続され、針管１と連通する中空の接続部２と、接続部２の外面に設けられた羽根部３と、を備えている。なお、「先端」は針管１を眼球内に先に挿入する側（図１（ａ）～（ｃ）の左側）の端を意味し、「後端」はその反対側（図１（ａ）～（ｃ）の右側）の端を意味する。
　羽根部３は、後述の活栓２０のポート２０ａへのチップ１０の接続を確実にする機能を奏する。また、羽根部３は、眼球内に針管１を挿入した際の針管１の後端の目印として使用することもできる。
　針管１は、直線状に延びる本体部１１と、本体部１１に対して折れ曲がって直線状に延び、先端１２１から組織を吐出する先端部１２と、を具備する。本実施形態の針管１の本体部１１は、断面外形が円形状であり、先端部１２側に向かうほど、その断面の外径が小さくなるテーパ状の外形を有する。
　本体部１１がテーパ状の外径を有することにより、針管１の後端の硬度が高まり、眼球内での針管１の揺れを効果的に防止することができる。
　針管１の長さＬ１は、２５ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。ここで、針管１の長さＬ１は、針管１の先端１２１（針管１の先端部１２の先端１２１）と、針管１の後端１１１（針管１の本体部１１の後端１１１）との間における、本体部１１の長手方向（延びる方向）に平行な方向の寸法（針管１の本体部１１の中心軸ＣＬ１に平行な方向の寸法）を意味する。なお、針管１の後端１１１は、羽根部３の先端と一致する。
　針管１の先端部１２の断面外形（針管１の先端部１２の長手方向（延びる方向）に直交する方向の断面外形）は、先端部１２の側面側（針管１の本体部１１及び先端部１２を通る平面に直交する方向から見た側）が長径とされた楕円形状であり、長径Ｄ１が０．８ｍｍ以上、１．５ｍｍ以下で、短径Ｄ２が０．５ｍｍ以上、１．０ｍｍ以下である。
　針管１の先端部１２の先端１２１は、本体部１１に対して略直交する方向に延び、ベベル角度θ１が５０°以上、８５°以下のベベル面である。ここで、図１（ｃ）に示すように、「本体部１１に対して略直交する方向」は、針管１の本体部１１の中心軸ＣＬ１に対して略直交する方向を意味する。また、「ベベル角度θ１」は、針管１の先端部１２の先端１２１（ベベル面）と先端１２１に隣接する針管１の先端部１２の外面１２２との成す鋭角を意味する。
　針管１の先端部１２が、針管１の本体部１１に対して折れ曲がって直線状に延びると共に、針管１の先端部１２の先端１２１が、針管１の本体部１１に対して略直交する方向に延び、ベベル角度θ１が５０°以上、８５°以下のベベル面であるため、針管１の先端部１２を患者の眼球内の網膜下空間に挿入して網膜を持ち上げ易くなると共に、針管１の先端部１２の先端１２１から組織を吐出し易くなる。
　針管１の先端部１２の硬度は、０．１５Ｎ以上、０．３０Ｎ以下（好ましくは、０．２０Ｎ以上、０．３０Ｎ以下）であり、針管１の中央（針管１の長手方向中央であり、針管１の先端１２１から長さＬ１の１／２の距離にある、図１（ａ）の外径Ｄ３を有する部位）の硬度は、０．８０Ｎ以上、１．５０Ｎ以下である。ここで、「硬度」は、チップ１０の後端を固定した状態で、硬度を測定する部位（針管１の先端部１２、針管１の中央）を５ｍｍ変位させるのに必要な荷重を意味する。
　針管１の先端部１２の硬度及び中央の硬度を上記の範囲に設定することで、眼球内での針管１の揺れを防止可能である。
　なお、針管１の各部位の硬度は、針管１の形成材料や肉厚等を適宜設定することで調整可能である。
　図２は、針管１の硬度を測定する方法を説明する図である。図２では、針管１の先端部１２の硬度を測定する場合を図示している。図２に示すように、針管１の硬度を測定する際には、平坦な支持台５０、小型万力（ミニバイス）６０、シリンジ（例えば、ベテル社製０．５ｍＬシリンジ）７０、フォースゲージ（例えば、イマダ社製デジタルフォースゲージ「ＤＶＳ－５Ｎ」）８０、及び、フォースゲージ８０に取り付けたＶ型アタッチメント８１を用いる。
　針管１の先端部１２の硬度を測定する際には、小型万力６０を支持台５０に固定し、小型万力６０にシリンジ７０を取り付ける。そして、シリンジ７０のルアー部（図示せず）にチップ１０を先端部１２が下向きになるように取り付ける。この状態（チップ１０の後端が固定された状態）で、Ｖ型アタッチメント８１を上方から先端部１２（具体的には、先端部１２の後端）に当接させ、フォースゲージ８０及びＶ型アタッチメント８１を下向きに５ｍｍ変位させて（これにより、先端部１２も下向きに５ｍｍ変位する）、この状態でフォースゲージ８０で測定される荷重（ピーク荷重）を針管１の先端部１２の硬度としている。針管１の中央の硬度を測定する際には、Ｖ型アタッチメント８１を上方から針管１の中央に当接させ、フォースゲージ８０及びＶ型アタッチメント８１を下向きに５ｍｍ変位させて（これにより、針管１の中央も下向きに５ｍｍ変位する）、この状態でフォースゲージ８０で測定される荷重（ピーク荷重）を針管１の中央の硬度としている。
　本実施形態に係るチップ１０は、上記のベベル角度θ１や硬度の特徴を有することに加え、針管１の長さＬ１と、針管１の先端部１２の断面外形の形状とが前述の所定範囲に規定されることで、針管１の内部に吸引した組織を所望する網膜下に容易に且つ確実に移植可能である。
　針管１の先端部１２の長さＬ２は、２ｍｍ以上、６ｍｍ未満(一態様として４ｍｍ未満)である。ここで、針管１の先端部１２の長さＬ２は、針管１の先端部１２の先端１２１と、針管１の先端部１２の後端（本体部１１の先端）との間における、先端部１２の長手方向（延びる方向）に平行な方向の寸法（針管１の先端部１２の中心軸ＣＬ２に平行な方向の寸法）を意味する。
　針管１の先端部１２は、針管１の本体部１１に対して１２０°以上、１６０°以下の角度（曲げ角度）θ２を成すように折れ曲がっている。
　曲げ角度θ２を上記の範囲に設定することで、針管１の先端部１２を患者の眼球内の網膜に沿って網膜下空間に挿入し易くなる。
　針管１の中央の外径は、１．５ｍｍ以上、３．５ｍｍ以下である。
　針管１は、針管１の内部を移動する組織を外部から視認可能な透明度を有する。針管１の透明度は、針管１の形成材料や肉厚等を適宜設定することで調整可能である。
　本実施形態に係るチップ１０（針管１、接続部２及び羽根部３）は、ポリオレフィン系樹脂（ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメチルペンテン）、シクロオレフィン系樹脂［シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）］、ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート）、フッ素系樹脂［ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、パーフルオロエチレンプロペンコポリマー（ＦＥＰ）、エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、又は、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマー（ＥＣＴＦＥ）］、ポリカーボネート及びポリイミドのうち、少なくとも１種の樹脂から形成されている。
　針管１、接続部２及び羽根部３は、上記の樹脂を材料として金型を用いて一体成型してもよいし、個別に成型して接着剤等により接合してもよい。
　図３は、本実施形態に係るチップ１０によって移植される組織の概略構成例を模式的に示す斜視図である。
　図３に示す組織Ｔは、網膜組織であり、短径Ｄ４が４００μｍ以上、８００μｍ以下で、厚みＨが４００μｍ以上、６００μｍ以下である。長径Ｄ５は、１２００μｍ程度である。本実施形態に係るチップ１０は、組織Ｔの長径Ｄ５が針管１の長手方向に沿い、組織Ｔの短径Ｄ４が針管１の先端部１２の長径Ｄ１方向に沿い、組織Ｔの厚みＨが針管１の先端部１２の短径Ｄ２方向に沿うようにして、組織Ｔが針管１の内部を移動可能に構成されている（針管１の内径が組織Ｔの移動を阻害しない寸法に設定されている）。組織Ｔが針管１の先端部１２を移動する際には、組織Ｔの短径Ｄ４及び厚みＨは可逆的に変形（収縮）する場合がある。
　図４は、本実施形態に係るチップ１０の変形例の概略構成を示す図である。図４（ａ）は、変形例に係るチップ１０Ａの概略構成を示す側面図（チップ１０Ａが備える針管１の本体部１１及び先端部１２を通る平面に直交する方向から見た図）である。図４（ｂ）は、図４（ａ）に示すＢＢ矢視拡大断面図である。
　図４に示す変形例に係るチップ１０Ａは、針管１の本体部１１にストッパ４を備える点だけが、チップ１０と異なる。ストッパ４は、針管１の後端側への組織Ｔの移動を防止する機能を奏する。具体的には、図４に示す例では、ストッパ４として、針管１の本体部１１の内部に挿入され、組織Ｔが通過できない（組織Ｔが収縮したとしても通過できない）内径を有するブラント針（例えば、２５Ｇノンベベル針）が用いられている。
　変形例に係るチップ１０Ａによれば、ストッパ４が設けられた位置よりも後端側に組織Ｔが移動しない（図４（ａ）に示すＢＢ線よりも右側に移動しない）ため、針管１の内部に組織Ｔを吸引しすぎることがなく、組織Ｔをより一層確実に移植可能である。
　なお、図４では、ストッパ４として、針管１の内部に挿入されるブラント針を用いる構成を例示したが、これに限らず、針管１の後端側への組織Ｔの移動を防止する機能を奏する限りにおいて、種々の形態を採用可能である。例えば、針管１自体に縮径部を設け、この縮径部をストッパ４として機能させることも可能である。
　図５は、本発明の一実施形態に係る組織移植用デバイスの概略構成を示す平面図である。
　図５に示すように、本実施形態に係る組織移植用デバイス１００は、活栓２０と、活栓２０の一のポートに接続される本実施形態に係るチップ１０と、活栓２０の他のポートに接続されるシリンジ（例えば、１ｍｌシリンジや０．５ｍｌシリンジ）３０と、を備えている。なお、本実施形態では、少なくとも組織Ｔ及びチップ１０が網膜組織移植用キットを構成している。網膜組織移植用キットは、組織Ｔ及びチップ１０の他、シリンジ３０、後述のインジェクションキット及びチューブのうちの少なくとも１つ以上を更に備えてもよい。
　本実施形態に係る組織移植用デバイス１００は、活栓２０として、３つのポート２０ａ、２０ｂ及び２０ｃを具備する三方活栓を備えている。ただし、本発明はこれに限るものではなく、活栓２０として、二方活栓を備える構成を採用することも可能である。図５に示す例では、チップ１０は、ロックアダプタ４０を介してポート２０ａに接続され、シリンジ３０は、ポート２０ｂに接続されている。
　以下、組織移植用デバイス１００を用いた組織Ｔ（網膜組織）の移植方法の一例について説明する。
　まず、白内障・硝子体手術装置（例えば、アルコン社製コンステレーションビジョンシステム）を用いて、一般的な硝子体茎顕微鏡下離断術を行う。この際、必要に応じて、後部硝子体剥離を起こさせる。
　次に、白内障・硝子体手術装置にインジェクションキット（例えば、メドワン・インジェクションキット）を接続し、このインジェクションキットに平衡塩類溶液を充填して、インジェクションキットにカニューレ（例えば、メドワン・カニューレ、認証番号２２６ＡＦＢＺＩ０００７５０００）を接続する。そして、白内障・硝子体手術装置の液体注入機能を用いて、インジェクションキットに充填した平衡塩類溶液をカニューレを介して網膜下空間に注入し、限局性の網膜剥離を作製する。そして、剥離した網膜の部位を硝子体剪刀等で一部切開し、移植用創を形成する。
　一方、移植する組織Ｔを、収容容器からシャーレ内に移して浮かせる。そして、組織移植用デバイス１００のチップ１０が接続されたポート２０ａ及びシリンジ３０が接続されたポート２０ｂを、図５に示すようなオン（開放）にした状態で、チップ１０の先端１２１をシャーレ内で浮かんでいる組織Ｔに近づける。次に、シリンジ３０を引くことで、チップ１０の針管１の内部に（例えば、針管１の中央まで）組織Ｔを吸引する。なお、シリンジ３０を引いて組織Ｔを吸引する前に、針管１の内部に眼科手術用眼灌流洗浄液を充満させることでプライミングしておくことが好ましい。組織Ｔを針管１の内部に吸引した後、少なくともシリンジ３０が接続されたポート２０ｂをオフ（閉塞）にして、シリンジ３０をポート２０ｂから取り外す。なお、シリンジ３０をポート２０ｂから取り外す際に生じる吸引圧や空気の動きによる吐出圧によって組織Ｔが移動することを効果的に抑制するには、シリンジ３０が接続されたポート２０ｂ及び残りのポート２０ｃの双方をオフ（閉塞）にして、シリンジ３０をポート２０ｂから取り外すことが好ましい。
　次に、組織Ｔがチップ１０の針管１の内部に吸引されたままの状態で、活栓２０の残りのポート２０ｃに、インジェクションキット（例えば、メドワン・インジェクションキット）を接続し、インジェクションキットに前述の白内障・硝子体手術装置を接続して、チップ１０が接続されたポート２０ａ及びインジェクションキットが接続されたポート２０ｃをオン（開放）にする。なお、インジェクションキットをポート２０ｃに接続する際には、ポート２０ｃの死腔に眼科手術用眼灌流洗浄液を充満させておくことが好ましい。また、インジェクションキットをポート２０ｃに直接接続するのではなく、チューブを介して接続することも可能である。
　次に、図６に示すように、チップ１０の針管１を患者の眼球Ｅの強膜Ｅ１に作製した切創から眼球Ｅの内部に挿入し、先端部１２を網膜Ｒに作製した前述の移植用創Ｒ１に到達させる。そして、移植用創Ｒ１から針管１の先端部１２を網膜下空間に挿入した後、白内障・硝子体手術装置の液体注入機能を用いてインジェクションキットを動作させることで、針管１の内部から網膜下空間に組織Ｔを吐出する。なお、必要に応じて、網膜下鑷子等を用いて吐出後の組織Ｔの位置を調整しても良い。以上の動作により、組織Ｔを眼球Ｅ内の網膜下に移植可能である。
　以下、本実施形態に係るチップ１０、非特許文献１に記載のチップ、及び、本発明に想到する過程で試作したチップをそれぞれ用いて、医師が組織Ｔの移植手術を実際に行い、移植のし易さを評価した試験結果の一例について説明する。
　図７は、評価試験の内容を説明する図である。図７（ａ）は、各チップの条件及び評価結果を示す図である。図７（ｂ）は、チップの先端部の先端が「上向きのベベル面」であることの意味を説明する図である。図８は、非特許文献１に記載のチップの概略構成を示す側面図（チップが備える針管の本体部及び先端部を通る平面に直交する方向から見た図）である。
　図７（ａ）に示す「比較例」が非特許文献１に記載のチップの条件及び評価結果であり、「参考例１」～「参考例４」が試作したチップの条件及び評価結果であり、「実施例１」～「実施例５」が本実施形態に係るチップ１０の条件及び評価結果である。
　図８に示すように、比較例に係るチップ１０Ｂは、本実施形態に係るチップ１０と同様に、針管１（本体部１１及び先端部１２）及び接続部２を備えている。また、前述の変形例に係るチップ１０Ａと同様に、ストッパ４を備えている。ただし、比較例に係るチップ１０Ｂは、羽根部３を備えていない。また、比較例に係るチップ１０Ｂの先端部１２の先端１２１は、ベベル面ではなく、先端部１２の長手方向（延びる方向）に対して直交する方向に延びる面である。図７（ａ）では、図示の便宜上、比較例のベベル角度が９０°であると記載しているが、これは、上記のように、先端１２１が先端部１２の長手方向に対して直交する方向に延びていることを意味する。図７（ａ）に示す参考例１についても同様である。
　また、図７（ａ）に示す参考例３の「ベベル角度［°］」の欄に「７０（上向き）」と記載しているが、「上向き」とは、図７（ｂ）に示すように、先端部１２の先端１２１が上向きのベベル面であることを意味する。上向きのベベル面とは、針管１の本体部１１に対して略平行な方向（針管１の本体部１１の中心軸ＣＬ１に対して略平行な方向）に延びる面であることを意味する。そして、「ベベル角度［°］」の欄に記載の「７０（上向き）」とは、図７（ｂ）に示すように、先端１２１（上向きのベベル面）と先端１２１に隣接する針管１の先端部１２の外面１２２との成す鋭角θ１が７０°であることを意味する。
　なお、図７（ａ）に示す参考例２、参考例４、実施例１～５の「ベベル角度［°］」の欄に「（横向き）」と記載しているのは、図１（ｃ）を参照して前述したように、先端部１２の先端１２１が本体部１１に対して略直交する方向に延びるベベル面であることを意味する。
　図７（ａ）において、ハッチングを施した欄の数値は、本発明に係る組織移植用樹脂製チップに必要とされる条件を満足しないことを意味する。
　また、図７（ａ）に示す「移植評価」の欄に記載の「△」は、網膜下への組織Ｔの移植がやや困難であったことを意味する。「〇」は、網膜下への組織Ｔの移植が概ね良好であったことを意味する。「◎」は、網膜下への組織Ｔの移植が問題なく良好であったことを意味する。「◎◎」は、網膜下への組織Ｔの移植が問題なく最も良好であったことを意味する。
　具体的には、比較例、参考例１～参考例４、実施例１、実施例２では、組織移植用樹脂製チップを用いて、サルの網膜下への組織Ｔの移植の評価を行った。実施例３～５では、組織移植用樹脂製チップを用いて、摘出豚眼の網膜下への組織Ｔの移植の評価を行った。
　図７に示すように、本実施形態に係るチップ１０（実施例１～５）を用いれば、網膜下への組織Ｔの移植が概ね良好であるか、或いは、問題なく良好であった。特に、実施例２～５の組織移植用樹脂製チップを用いると、大動物への網膜下への組織Ｔの移植が特に良好であることがわかった。
　すなわち、本発明に係る組織移植用樹脂製チップによれば、内部に吸引した組織Ｔを移植し易いことが確認できた。
１・・・針管
２・・・接続部
３・・・羽根部
１０，１０Ａ・・・組織移植用樹脂製チップ
１１・・・本体部
１２・・・先端部
１００・・・組織移植用デバイス
１１１・・・針管の後端
１２１・・・針管の先端
Ｌ１・・・針管の長さ
Ｄ１・・・針管の先端部の断面外形の長径
Ｄ２・・・針管の先端部の断面外形の短径
Ｔ・・・組織
θ１・・・ベベル角度
θ２・・・曲げ角度

Claims (12)

  1. 　組織を眼球内の網膜下に移植するために用いられる樹脂製チップであって、
    　眼球内に挿入され得る針管を備え、
    　前記針管は、直線状に延びる本体部と、前記本体部に対して折れ曲がって直線状に延び、先端から前記組織を吐出する先端部と、を具備し、
    　前記針管の長さが、２５ｍｍ以上、５０ｍｍ以下であり、
    　前記先端部の断面外形が、長径が０．８ｍｍ以上、１．５ｍｍ以下で、短径が０．５ｍｍ以上、１．０ｍｍ以下の楕円形状であり、
    　前記先端部の先端が、前記本体部に対して略直交する方向に延び、ベベル角度が５０°以上、８５°以下のベベル面であり、
    　前記先端部の硬度が、０．１５Ｎ以上、０．３０Ｎ以下であり、前記針管の中央の硬度が、０．８０Ｎ以上、１．５０Ｎ以下である、
    組織移植用樹脂製チップ。
  2. 　前記先端部の硬度が、０．２０Ｎ以上、０．３０Ｎ以下である、
    請求項１に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  3. 　前記先端部の長さが、２ｍｍ以上、６ｍｍ未満である、
    請求項１又は２に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  4. 　前記先端部が、前記本体部に対して１２０°以上、１６０°以下の角度を成すように折れ曲がっている、
    請求項１から３の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  5. 　前記針管の中央の外径が、１．５ｍｍ以上、３．５ｍｍ以下である、
    請求項１から４の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  6. 　前記針管が、前記針管の内部を移動する前記組織を外部から視認可能な透明度を有する、
    請求項１から５の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  7. 　ポリオレフィン系樹脂、シクロオレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、フッ素系樹脂、ポリカーボネート及びポリイミドのうち、少なくとも１種の樹脂から形成されている、
    請求項１から６の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  8. 　前記本体部において、前記針管の後端側への前記組織の移動を防止するストッパを備える、
    請求項１から７の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  9. 　前記組織が、網膜組織であり、
    　短径が４００μｍ以上、８００μｍ以下で、厚みが４００μｍ以上、６００μｍ以下の前記網膜組織が前記針管の内部を移動可能な、
    請求項１から８の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップ。
  10. 　活栓と、
    　前記活栓の一のポートに接続される請求項１から９の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップと、
    　前記活栓の他のポートに接続されるシリンジと、
    を備える、
    組織移植用デバイス。
  11. 　網膜組織を、網膜組織の障害又は損傷に基づく疾患に罹患した患者の眼球内の網膜下に移植する方法であって、
    　請求項１０に記載の組織移植用デバイスを用い、前記シリンジを引くことで、前記網膜組織を前記組織移植用樹脂製チップの前記針管の内部に吸引する工程と、
    　前記網膜組織を吸引した前記針管を前記患者の眼球内の網膜下空間に挿入する工程と、
    　前記網膜組織を前記針管の内部から前記網膜下空間に吐出する工程と、を含む、
    網膜組織移植方法。
  12. 　網膜組織と、
    　請求項１から８の何れか１項に記載の組織移植用樹脂製チップと、
    を備える、
    網膜組織移植用キット。
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