WO2023080766A1 - 시간 변동 공변량 기반의 prs 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치 및 그 방법 - Google Patents

시간 변동 공변량 기반의 prs 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치 및 그 방법 Download PDF

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genetic
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김정오
김정은
윤상혁
이솔
박승환
권도형
차지희
김나영
김은교
박다현
안지민
송우정
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주식회사 바스젠바이오
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    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks

Definitions

  • the present invention relates to a technology for performing disease-related genetic mutation analysis using cohort data and generating risk gene mutation information for each disease based on the results, and more specifically, a cohort collected by long-term follow-up observation of a plurality of individuals.
  • Biomarkers refer to indicators such as genetic mutations that affect changes in the body using proteins, DNA, RNA (reebok nucleic acid), metabolites, etc. The importance of technology that can objectively measure the back is gradually increasing.
  • GWAS analysis is an exploratory method for finding traits (e.g., diseases) associated with genetic variation.
  • traits e.g., diseases
  • cases groups with traits of interest, for example, patients
  • controls controls
  • traits e.g., diseases
  • a method of selecting a genetic mutation having a higher frequency in a case as a genetic mutation having a correlation with a trait by comparing genetic information of a group having a higher frequency in a case (for example, a normal group) is used.
  • GWAS analysis analyzes the degree of association for all gene loci, it can be a very useful screening method for finding candidate genes primarily related to traits or diseases of interest. Since the principle is based on statistical association analysis and is not a causal relationship, but a process of finding candidates for genes that appear to be related by chance, GWAS analysis alone has a limitation in raising the accuracy of searching for genetic variations associated with traits. It's clear.
  • the present invention analyzes cohort data and prior literature using at least one method of Genome Wide Association Study (GWAS) analysis, artificial neural network analysis, and meta-analysis of prior literature, thereby generating a candidate list of disease-inducing factors for each disease.
  • GWAS Genome Wide Association Study
  • genetic variants included in a plurality of disease-inducing factor candidate lists are classified into a plurality of groups, and the classified multiple groups are divided into a plurality of priority levels for each gene variant included in the genetic variant list by rank.
  • a mutation correlation score is given, and furthermore, individual examination results for each disease-related factor obtained by performing multiple analyzes by receiving genomic data or multiple prior literature for a large number of people are input into a time-variant covariate calculation model, Depending on the flow, the influence on individual checkup results is calculated as a covariate at each time point and used as a time-series characteristic variable in the PRS model. Changes in disease occurrence probability over time in assigning genetic mutation correlation scores for each disease by genetic mutation.
  • the purpose of the present invention is to provide a technology for generating genetic mutation association scores and risk gene mutation information for each disease by genetic mutation by reflecting the influence of the disease.
  • an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model receives genomic data for a plurality of persons or a plurality of prior literature and performs a plurality of analyzes to determine a plurality of disease-inducing factors.
  • At least one disease-related factor is selected by receiving examination result data or a plurality of disease-related data, including examination results over time of a large number of persons, and performing a plurality of analyzes, and using a population trend model to determine the at least one disease-related data.
  • a checkup result data pre-processor configured to create a plurality of groups by grouping the plurality of persons based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of the plurality of persons for disease-related factors; Individual checkup result values for each disease-related factor included in the checkup result data of persons included in each group among the plurality of groups generated by the checkup result data pre-processing unit are input into a time-varying covariate calculation model, a covariate calculation unit for each time point that calculates an influence on a checkup result value as a covariate for each time point and uses the calculated covariate for each time point as a time-series characteristic variable; a time-varying PRS model generating unit generating a time-varying PRS model by applying the calculated time-series characteristic variable to a PRS model to be used as a covariate in calculating a polygenic risk score; A time-varying PRS model is applied for each group to a plurality of genetic variants included in each of the plurality of groups classified in
  • a multi-gene risk score calculation unit that calculates a multi-gene risk score for each gene mutation and a group multi-gene risk score for each group by calculating the correlation with respect to the number as a weight; And the calculated genetic mutation correlation score for each disease is calculated by applying a weight for each priority level to the multi-gene risk score for each genetic variation included in each group, and the calculated genetic variation correlation score for each disease is calculated. and a risk gene mutation information generation unit for generating risk gene mutation information by classifying risk groups based on the above.
  • the genomic data pre-processing unit a disease-causing factor screening unit for performing a plurality of analyzes for selecting disease-causing factor candidates by receiving genomic data for a plurality of persons or a plurality of prior literature; a disease-inducing factor candidate list generating unit generating a plurality of disease-causing factor candidate lists including a plurality of gene mutations selected as disease-causing factor candidates for each of the plurality of analyses; a gene mutation group classification unit which classifies the gene mutations included in the plurality of disease-inducing factor candidate lists into a plurality of groups according to the degree of overlap among the gene mutations included in the plurality of disease-causing factor candidate lists; A priority class classification unit for dividing the classified plurality of groups into a plurality of priority levels and generating a genetic variation list for each class by removing only one overlapping genetic variation among the plurality of genetic variations included in each priority level. can include more.
  • the genomic data pre-processing unit receives genomic data for a plurality of people or a plurality of prior literature, and performs at least one of GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis on the target disease. .
  • the disease-causing factor screening unit receives genome data for a plurality of people, performs genome-wide association analysis on a target disease, and as a result of the execution, calculates the P value for each genetic mutation. It may further include a GWAS analysis performing unit that selects a plurality of genetic mutations below the threshold as disease-inducing factor candidates in comparison with a preset threshold.
  • the disease-inducing factor screening unit inputs genome data for a plurality of persons labeled with diseases into an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model and outputs an importance score for each genetic mutation. and an AI analysis performing unit that selects a plurality of genetic mutations having an importance score exceeding a predetermined score among the importance scores for each genetic mutation outputted as disease-inducing factor candidates.
  • the disease-inducing factor screening unit inputs a plurality of prior literature contributed to the subject of the effect of genetic mutation on a target disease into a meta-analysis model, and the genetic mutation for each of the plurality of prior literature
  • the effect size corresponding to the theme of is calculated, and the reciprocal of the variance of the calculated effect size is applied as a weight to the effect size of each prior literature to measure the target disease impact score for each genetic variant, and the target disease influence for each genetic variant
  • It may further include a meta-analysis performing unit that selects a plurality of genetic mutations as disease-inducing factor candidates based on the score.
  • the GWAS analysis unit determines whether the location of each genetic mutation has a linkage disequilibrium state for the plurality of genetic mutations selected as the disease-inducing factor candidates, and determines Accordingly, it is possible to generate a final disease-inducing factor candidate by selecting only one genetic mutation having a representativeness for each locus.
  • the AI analysis performer may include genetic mutation identification code, covariate information, and target disease information in the genomic data of a plurality of individuals labeled with a disease.
  • the AI analysis performing unit, the artificial neural network-based disease-causing factor prediction model receives genetic mutation identification codes, covariate information, and target disease information included in genome data for a plurality of people It can be learned to output an importance score for each gene mutation for a target disease.
  • the AI analysis unit randomly mixes the order of importance scores for each genetic mutation in the order of each genetic mutation, creates a model defining the genetic mutation to be determined as noise, and the model The dependence on the gene mutation can be quantified and calculated.
  • the meta-analysis performing unit calculates an odds ratio and a confidence interval for each prior document to determine the effect size corresponding to the subject of the genetic mutation for each of the plurality of prior documents, Based on the ratio and confidence interval, it is possible to estimate the effect size of genetic mutations for each prior literature on the target disease.
  • the meta-analysis performing unit calculates the effect size as a weight for each prior document through inverse variance estimation, and for each prior document calculated by applying the weight to the calculated odds ratio for each prior document.
  • a target disease impact score can be calculated by summing the odds ratios.
  • the genetic mutation group classification unit classifies nine groups according to the degree of overlap among the genetic mutations included in the three disease-causing factor candidate lists generated by performing the GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis, respectively. Genetic mutations can be classified as:
  • the priority level classification unit classifies the nine groups into priority levels of 1, 2, and 3, and classifies 1 group into 1 level, 4 groups into 2 levels, Class 3 can include 4 groups.
  • the multi-gene risk score calculation unit correlates the number of risk alleles of genetic variation in each group with the number of risk alleles in each group derived from the GWAS analysis result. may be related to
  • the time-varying PRS model is verified according to whether the time-varying PRS model is for a continuous target disease or a discrete target disease, so that the time-varying PRS model can be used or redesigned. It may further include a PRS model verification unit that determines.
  • the checkup result data pre-processing unit receives checkup result data or a plurality of disease-related data including checkup results over time of a plurality of people and selects disease-related factor candidates for a plurality of analyzes
  • a correlation analysis performing unit that performs; a disease-related factor selector selecting at least one disease-related factor according to an overlapping degree among the plurality of disease-related factors selected as disease-related factor candidates for each of the plurality of analyses; a pre-processing unit for processing data according to pre-set pre-processing standards for disease-related factors requiring secondary processing of data among the plurality of persons' checkup result data for the selected at least one disease-related factor; and a plurality of groups by grouping the plurality of persons based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of the plurality of persons for at least one disease-related factor over time using a group trend model. It may further include a data group classification unit that generates.
  • the correlation analysis performing unit receives examination result data including examination results of a plurality of people over time or a plurality of disease-related data, and analyzes disease correlation and big data analysis for a target disease , at least one or more of the meta-analyses may be performed.
  • the association analysis performing unit performs correlation analysis of a plurality of disease-related factors with respect to the possibility of onset of a target disease targeting examination result data including examination results over time of a plurality of persons
  • a disease correlation analysis unit may be further included that selects the disease-related factor, which is derived to have a high correlation, as a disease-related factor candidate.
  • the association analysis performing unit collects a plurality of data by using crawling from a database in which text-based disease-related data is stored, and performs text mining on the collected plurality of data to perform disease-related data. It may further include a big data analysis unit that selects correlation factor candidates.
  • the correlation analysis performing unit inputs a plurality of disease-related data on the subject of the target disease and the effect on the disease-related factor into a meta-analysis model, and the disease-related factor for each of the plurality of disease-related data.
  • the method may further include a meta-analysis performing unit that calculates an effect size of stars and selects disease-related factor candidates according to the effect size.
  • the disease-related factor selection unit is a disease-related factor generated by comparing a plurality of disease-related factor candidates generated by performing at least one or more of disease correlation analysis, big data analysis, and meta-analysis, respectively. Only disease-related factors included in all candidates can be selected as disease-related factors.
  • the preprocessing unit collects individual checkup result values for disease-related factors included in the selected at least one disease-related factor from checkup result data, and collects the collected individual checkup result values in time series. It is possible to generate time-series checkup data for each checkup target period by performing preprocessing to enumerate.
  • the preprocessing unit determines that a disease-related factor included in at least one disease-related factor selected according to a pre-set preprocessing criterion cannot be used as a tendency criterion or a judgment criterion as an individual checkup result value
  • time-series examination data for each period subject to examination may be generated by performing pre-processing of calculating or reprocessing the examination result data according to the pre-set pre-processing criterion so as to be used as a tendency criterion or a judgment criterion.
  • the pre-processing unit, the preset pre-processing criterion is information on the type of disease-related factor that cannot produce a result value by inputting individual checkup result values into a group trend model without pre-processing And it may include information on the pre-processing method of the disease-related factor.
  • the data group classification unit estimates the trajectory form for individual examination result values for each disease-related factor included in the examination result data of the persons included in each group, and the difference in the trajectory form for each group In contrast, the classification suitability of the classified groups can be verified.
  • a method for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model is driven by an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease including at least one processor, and includes genomic data for a plurality of individuals.
  • a plurality of prior literatures are input and a plurality of analyzes are performed to generate a plurality of disease-inducing factor candidate lists, genetic mutations included in the plurality of disease-inducing factor candidate lists are classified into a plurality of groups, and the plurality of classified disease-causing factor candidates are classified.
  • At least one disease-related factor is selected by receiving examination result data or a plurality of disease-related data, including examination results over time of a large number of persons, and performing a plurality of analyzes, and using a population trend model to determine the at least one disease-related data.
  • the step of dividing into a plurality of priority levels includes performing a plurality of analyzes for selecting disease-inducing factor candidates by receiving genome data or a plurality of prior literature for a plurality of persons; generating a plurality of disease-causing factor candidate lists including a plurality of gene mutations selected as disease-causing factor candidates for each of the plurality of analyses; classifying genetic mutations included in the plurality of disease-causing factor candidate lists into a plurality of groups according to the degree of overlap among the gene mutations included in the plurality of disease-causing factor candidate lists; Dividing the classified plurality of groups into a plurality of priority levels, and generating a list of genetic mutations according to a plurality of levels by removing overlapping genetic mutations from among the plurality of genetic mutations included in each priority level, leaving only one.
  • At least one of GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis for the target disease is analyzed by receiving genome data or a plurality of prior literature for a plurality of persons. can be performed.
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-inducing factor candidates includes receiving genomic data for a plurality of individuals, performing genome-wide association analysis on a target disease, and As a result, the method may further include comparing the P value calculated for each genetic mutation with a preset threshold, and selecting a plurality of genetic mutations that are below the threshold as disease-inducing factor candidates.
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-inducing factor candidates includes inputting genomic data for a plurality of persons labeled with diseases to an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model, Outputting an importance score for each mutation, and selecting a plurality of genetic mutations having an importance score exceeding a preset score among the output importance scores for each genetic mutation as disease-causing factor candidates. .
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-causing factor candidates includes inputting a plurality of prior literature contributed to the subject of the effect of genetic mutation on the target disease into a meta-analysis model. to calculate the effect size corresponding to the subject of the genetic variation for each of the plurality of prior documents, and apply the reciprocal of the variance of the calculated effect size as a weight to the effect size of each prior document to obtain a target disease influence score for each genetic variation
  • the method may further include measuring and selecting a plurality of genetic mutations as disease-inducing factor candidates based on a target disease influence score for each genetic mutation.
  • the step of selecting a plurality of genetic mutations that are below the threshold as disease-causing factor candidates is a disease-causing factor candidate, in which the position of each genetic mutation is in linkage disequilibrium. condition, and according to the determination result, only one genetic mutation having a representativeness for each locus is selected to generate a final disease-inducing factor candidate.
  • genomic data for a plurality of people labeled with a disease is a genetic mutation identification code. , covariate information, and target disease information.
  • the importance score for each genetic mutation is randomly mixed in order of each genetic mutation, , it is possible to generate a model that defines the genetic variation to be determined as noise, and quantify the dependence of the genetic variation on the model.
  • the step of selecting a plurality of genetic mutations as disease-inducing factor candidates based on the target disease influence score for each genetic mutation has an effect corresponding to the subject of the genetic mutation for each of the plurality of prior documents.
  • an odds ratio and a confidence interval are calculated for each prior literature, and the effect size of the genetic mutation for each prior literature on the target disease can be estimated based on the odds ratio and confidence interval.
  • the effect size is calculated as a weight for each prior document through inverse variance estimation.
  • a target disease influence score may be calculated by adding the calculated odds ratio for each prior document by applying the weight to the calculated odds ratio for each prior document.
  • the step of classifying the genetic mutations included in the plurality of disease-causing factor candidate lists into a plurality of groups causes three diseases generated by performing the GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis, respectively.
  • genetic variants included in the factor candidate list genetic variants can be classified into nine groups according to the degree of overlap with each other.
  • the nine groups are classified into priority levels of 1, 2, and 3
  • Level 1 may include one group
  • level 2 may include 4 groups
  • level 3 may include 4 groups.
  • the association with respect to the number of risk alleles of genetic variation in each group is the risk allele of genetic variation in each group derived from the GWAS analysis result. may be related to the number of
  • the time-varying PRS model is verified according to whether the time-varying PRS model is for a continuous target disease or a discrete target disease, so that the time-varying PRS model can be used or redesigned.
  • a determining step may be further included.
  • the checkup result data pre-processing unit receives checkup result data or a plurality of disease-related data including checkup results over time of a plurality of people and selects disease-related factor candidates for a plurality of analyzes performing; selecting at least one disease-related factor according to an overlapping degree among a plurality of disease-related factors selected as disease-related factor candidates for each of the plurality of analyses; Processing data according to pre-processing criteria set for a disease-related factor requiring secondary processing of data from among a plurality of persons' examination result data for the selected at least one disease-related factor; and a plurality of groups by grouping the plurality of persons based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of the plurality of persons for at least one disease-related factor over time using a group trend model.
  • a step of generating may be further included.
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-related factor candidates may include receiving examination result data including examination results of a plurality of people over time or a plurality of disease-related data.
  • examination result data including examination results of a plurality of people over time or a plurality of disease-related data.
  • For the target disease at least one of disease association analysis, big data analysis, and meta-analysis may be performed.
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-related factor candidates may include determining the possibility of onset of a target disease targeting examination result data including examination results of a plurality of persons over time.
  • the method may further include performing an association analysis of a plurality of disease-related factors for the disease, and selecting disease-related factors derived to be highly correlated as disease-related factor candidates.
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-related factor candidates includes collecting a plurality of data by using crawling from a database in which text-based disease-related data are stored, and collecting a plurality of collected data.
  • the method may further include selecting disease-related factor candidates by performing text mining on the data of .
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-related factor candidates includes inputting a plurality of disease-related data on the subject of a target disease and its effect on disease-related factors into a meta-analysis model , Calculating an effect size for each disease-related factor for each of the plurality of disease-related data, and selecting a disease-related factor candidate according to the effect size.
  • the step of performing a plurality of analyzes for selecting disease-related factor candidates includes a plurality of disease-related factors generated by performing at least one or more of disease correlation analysis, big data analysis, and meta-analysis. Only disease-related factors included in all of the disease-related factor candidates generated by comparing the candidates may be selected as disease-related factors.
  • individual checkup result values for disease-related factors included in the selected at least one disease-related factor are collected from the checkup result data, It is possible to generate time-series checkup data for each period of the entire checkup subject by performing pre-processing that lists the collected individual checkup result values in a time series.
  • the disease-related factors included in the at least one disease-related factors selected according to the pre-processing criteria are selected as individual checkup result values. If it is classified as unusable as a criterion or criterion, preprocessing is performed to calculate or reprocess the checkup result data according to the pre-set preprocessing criterion so that it can be used as a tendency criterion or criterion to create time-series checkup data for each period of the entire checkup subject can do.
  • the preset preprocessing criteria may input individual checkup result values into a group trend model without preprocessing to generate result values. It may include information on the type of disease-related factor that is not present and information on a pre-processing method for the disease-related factor.
  • the shape of the trajectory is estimated for the individual checkup result values for each disease-related factor included in the checkup result data of the persons included in each group
  • the classification suitability of the classified groups can be verified by comparing the differences in trajectory shapes for each group.
  • a list of disease-inducing factor candidates is generated by analyzing cohort data, and prior literature such as prior literature or research data is analyzed through a meta-analysis technique to generate a disease-inducing factor candidate list, and classifies priority levels using the degree of overlap of the generated plurality of disease-inducing factor candidate lists and each analysis value, and each gene mutation list for each level is classified.
  • Gene mutation relevance score for each disease is given for each genetic mutation, and individual examination result values for each disease-related factor obtained by performing multiple analyzes by receiving genomic data for a large number of people or multiple prior literature are input into a time-varying covariate calculation model Disease over time in assigning genetic mutation correlation scores for each disease by genetic mutation by calculating the influence on individual checkup results over time as a covariate at each time point and using it as a time series characteristic variable in the PRS model It is possible to provide disease-specific genetic mutation correlation scores and risk gene mutation information for each genetic mutation with greater accuracy by reflecting the influence of changes in occurrence probability.
  • FIG. 1 is a block diagram of an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model implemented according to a first embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a detailed configuration diagram of the genome data pre-processing unit shown in FIG. 1 .
  • FIG. 3 is a detailed configuration diagram of the disease-causing factor screening unit shown in FIG. 2 .
  • FIG. 4 is a detailed configuration diagram of a pre-processing unit for examination result data shown in FIG. 1 .
  • FIG. 5 is a detailed configuration diagram of the disease association analysis unit shown in FIG. 4 .
  • FIG. 6 is a block diagram of an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease using a PRS model based on time-varying covariates implemented according to a second embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating selection of disease-inducing factor candidates for each of a plurality of analyzes using a Manhattan plot generated as a result of GWAS analysis according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a diagram showing a data table format of result data generated as a result of performing GWAS analysis according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 9 is a diagram showing the data format of genomic data for a plurality of persons whose diseases are labeled in the prediction model to be input to the artificial neural network-based disease-causing factor prediction model to perform AI analysis according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 10 shows the odds ratio (OR) calculated for each prior document describing the association between a specific genetic variant and a disease through a meta-analysis according to an embodiment of the present invention and the target disease influence score of a specific genetic variant. It is a drawing
  • 11 is a diagram showing genetic mutations in a plurality of groups according to the degree of overlap among the genetic mutations included in the three disease-inducing factor candidate lists generated by performing GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis, respectively, according to an embodiment of the present invention. It is a drawing showing the criteria for classification.
  • FIG. 12 is a view showing genetic mutations included in three disease-inducing factor candidate lists classified into nine groups and classified into three priority levels according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 13 is a diagram showing an ROC curve capable of performing verification of a PRS model for a discrete target disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 14 is a diagram showing that the risk level is classified into 3 grades based on the genetic mutation correlation score for each disease of genetic mutation according to an embodiment of the present invention.
  • 15 is a diagram showing a graph of life expectancy calculated according to classified risk levels according to an embodiment of the present invention.
  • 16 is a flowchart of a method for generating risk gene mutation information for each disease using a PRS model based on time-varying covariates according to an embodiment of the present invention.
  • These computer program instructions may also be stored in a computer usable or computer readable memory that can be directed to a computer or other programmable data processing equipment to implement functionality in a particular way, such that the computer usable or computer readable memory
  • the instructions stored in are also capable of producing an article of manufacture containing instruction means that perform the functions described in the flowchart block(s).
  • the computer program instructions can also be loaded on a computer or other programmable data processing equipment, so that a series of operational steps are performed on the computer or other programmable data processing equipment to create a computer-executed process to generate computer or other programmable data processing equipment. Instructions for performing processing equipment may also provide steps for performing the functions described in the flowchart block(s).
  • each block may represent a module, segment, or portion of code that includes one or more executable instructions for executing specified logical function(s).
  • the term ' ⁇ unit' used in this embodiment means software or a hardware component such as a field-programmable gate array (FPGA) or application specific integrated circuit (ASIC), and what role does ' ⁇ unit' have? perform them
  • ' ⁇ part' is not limited to software or hardware.
  • ' ⁇ bu' may be configured to be in an addressable storage medium and may be configured to reproduce one or more processors.
  • ' ⁇ unit' refers to components such as software components, object-oriented software components, class components, and task components, processes, functions, properties, and procedures. , subroutines, segments of program code, drivers, firmware, microcode, circuitry, data, databases, data structures, tables, arrays, and variables. Functions provided within components and ' ⁇ units' may be combined into smaller numbers of components and ' ⁇ units' or further separated into additional components and ' ⁇ units'. In addition, components and ' ⁇ units' may be implemented to play one or more CPUs in a device or a secure multimedia card.
  • FIG. 1 is a block diagram of an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model implemented according to a first embodiment of the present invention.
  • an apparatus 1 for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model implemented according to the first embodiment of the present invention includes a genome data pre-processing unit 10 and a checkup result data pre-processing unit. (20), a time-specific covariate calculator 30, a time-varying PRS model generator 40, a multi-gene risk score calculator 50, and a risk gene mutation information generator 60.
  • the genomic data pre-processing unit 10 receives genomic data of a plurality of persons or a plurality of preceding documents, performs a plurality of analyses, generates a plurality of disease-inducing factor candidate lists, and generates a plurality of disease-causing factor candidate lists. Mutations may be classified into a plurality of groups, and the classified groups may be divided into a plurality of priority levels.
  • the genome data pre-processing unit 10 may analyze genome data of a plurality of persons or a plurality of prior literature to generate a list of disease-inducing factor candidate candidates for each analysis.
  • the genomic data pre-processing unit 10 classifies the genetic mutations included in the disease-causing factor candidate list generated for each analysis into a plurality of groups, and selects at least one group for the classified plurality of groups. It can be classified by selecting a priority level including.
  • the dielectric data pre-processing unit 10 will be described in more detail with reference to FIG. 2 .
  • the examination result data pre-processing unit 20 selects at least one disease-related factor by performing a plurality of analyzes by receiving examination result data or a plurality of disease-related data including examination results over time of a number of persons,
  • a plurality of groups may be created by grouping the plurality of persons based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of the plurality of persons for the at least one disease-related factor using a group trend model. .
  • the examination result data pre-processing unit 20 receives examination result data including examination results of a plurality of persons over time or a plurality of disease-related data, performs a plurality of analyzes, and analyzes each According to the results, at least one disease-related factor may be selected.
  • the examination result data pre-processing unit 20 uses a group trend model to determine, based on changes in individual examination result values included in the examination result data of a plurality of persons for at least one disease-related factor.
  • a plurality of groups can be created by grouping a large number of people, where the group trend model classifies behavior types over time into clusters and estimates the trajectory form of each group to have the best fit with the number of groups and data. It may refer to a method for verifying the number of groups.
  • the examination result data pre-processing unit 20 will be described in more detail with reference to FIG. 4 .
  • the covariate calculation unit 30 at each time point inputs the individual examination result values for each disease-related factor included in the examination result data of the persons included in each group among the plurality of groups generated in the examination result data preprocessing unit to the time variation covariate calculation model
  • the influence on individual checkup results over time can be calculated as a covariate for each time point, and the calculated covariate for each time point can be used as a time series characteristic variable.
  • the covariate calculation unit 30 for each time point calculates the number of people included in each group in a time-varying covariate calculation model based on information about each group among a plurality of groups generated by the examination result data preprocessing unit.
  • the influence of the individual checkup result value over time can be calculated as a covariate at each time point.
  • the time-varying covariate calculation model when the same disease-associated factor is observed at several time points, since the past observation value at each time point affects the current observation value, the influence of each time point It means performing time-varying covariate analysis to calculate.
  • the time-varying covariate calculation model can mean a technique for reflecting the phenomenon that is not constant for each time point in performing COX regression analysis based on the regression analysis. If it does occur, the variable for this influence can be defined as a time-varying covariate, and in survival analysis, the association of a specific variable with the response variable in which the time series value is reflected ( ) is different for each time point, the correlation for each time point is determined by Time-Varying Coefficients ( ), and according to an embodiment of the present invention, the time-variable covariate calculation model can be expressed as in Equation 1 below.
  • the covariate for each time point calculation unit 30 uses the calculated covariate for each time point as a time series characteristic variable.
  • one time-series characteristic variable can be calculated using the covariate at each time point and used as a time-series characteristic variable.
  • the time-varying PRS model generation unit 40 may generate a time-varying PRS model by applying the calculated time-series characteristic variables to the PRS model so as to be used as covariates in calculating the polygenic risk score.
  • the PRS model is designed as in Equation 2, and the correlation ( ) is calculated as a weight, and the polygene risk score ( ) and group polygenic risk score ( ) can be designed to calculate
  • the time-varying PRS model generation unit 40 of the present invention calculates a multigenic risk score using the PRS model, and assigns each covariate to the calculated multigenic risk score.
  • a time-varying PRS model can be created by inserting and calculating, and at this time, the effect size of the covariate value for each disease must first be set and applied, or scale adjustment must be performed.
  • the time-varying PRS model generation unit 40 of the present invention generates the time-varying PRS model by putting the time-series characteristic variable into the formula itself as a weight, according to another embodiment. can do.
  • the multi-gene risk score calculation unit 50 applies a time-varying PRS model for each group to a plurality of genetic mutations included in each of the plurality of groups classified in the genomic data pre-processing unit, and uses the time-varying PRS model for each group. Association for the number of risk alleles of each genetic variant ( ) is calculated as a weight, and the polygene risk score ( ) and group polygenic risk score ( ) can be calculated.
  • the multi-gene risk score calculation unit 50 applies a time-varying PRS model for each group to a plurality of gene mutations included in each of a plurality of groups classified by the genomic data pre-processing unit, and formulates Association for the number of risk alleles of genetic variation for each group based on 2 ( ) is calculated as a weight, and the multigene risk score ( ) and group polygenic risk score ( ) can be calculated.
  • the number of risk alleles of P gene mutations (SNPs) in the group derived as a result of GWAS analysis for the target disease (pheno type) ( ) for relevance ( ) as the weighted sum of the multigene risk scores for each group ( ) can be calculated.
  • weights can be calculated through regression analysis between genetic mutations and target diseases (phenotypes), but according to another embodiment, since there is an association (LD) between genetic mutations, through general regression analysis
  • An estimate of the weights if calculated ( ) can be estimated using the regularized regression method due to statistical problems such as an increase in the variance of ), and an estimation model based on the Lasso and Ridge method can be used during the generalized regression analysis.
  • the risk gene mutation information generation unit 60 calculates the multi-gene risk score for each of a plurality of genetic mutations included in each group ( ) to calculate the genetic mutation correlation score for each disease for each genetic mutation by applying a weight for each priority level, and risk gene mutation information can be generated by classifying risk groups based on the calculated gene mutation correlation score for each disease. .
  • the risk gene mutation information generating unit 60 calculates the polygenic risk score (for each gene mutation included in the priority level) for each priority level ), weighted (weighted) genetic variants included in the priority level ), the multigene risk score ( ) is calculated, and the multi-gene risk score for each gene variant included in the priority rank is divided into a high-risk group, a medium-risk group, and a low-risk group according to preset risk grading criteria for each of the calculated priority grades. can be classified.
  • FIG. 2 is a detailed configuration diagram of the genome data pre-processing unit shown in FIG. 1 .
  • the genome data pre-processing unit 10 includes a disease-inducing factor selection unit 110, a disease-causing factor candidate list generation unit 120, a gene mutation group classification unit 130, and a priority class classification unit 140.
  • a disease-inducing factor selection unit 110 includes a disease-inducing factor selection unit 110, a disease-causing factor candidate list generation unit 120, a gene mutation group classification unit 130, and a priority class classification unit 140.
  • the disease-inducing factor screening unit 110 may perform a plurality of analyzes to select disease-causing factor candidates by receiving genome data of a plurality of persons or a plurality of prior documents.
  • the disease-inducing factor candidate may mean selecting a candidate for a single nucleotide polymorphism (SNP) expected to be related to causing a specific disease.
  • SNP single nucleotide polymorphism
  • cohort data may be used as genome data for a plurality of persons, but genome information on a plurality of persons may be used without limitation if the data is implemented in the form of a data set.
  • the cohort data may refer to data in which genome and health information about a specific population suspected of having a specific disease or having a specific disease is expressed in the form of a data set.
  • prior literature refers to literature that contains information about the relationship between a specific disease and a specific genetic mutation, so that the subject of the literature can be selected as a disease-inducing factor candidate for a specific disease among a large amount of genetic mutations included in genome data.
  • thesis may be applicable to this, but it is not limited to this, and if the research topic of the literature is about the relationship to a specific disease and specific genetic mutation, it can be used without limitation.
  • the disease-inducing factor screening unit 110 receives genome data or a plurality of prior literature on a plurality of persons and performs at least one of GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis on the target disease. can do.
  • GWAS analysis and AI analysis can be performed on genomic data, and meta-analysis can be performed on a plurality of prior literature.
  • GWAS analysis refers to an analysis tool that discovers genetic mutations related to a specific disease by targeting genomic data. According to an embodiment of the present invention, when a gene mutation capable of causing a disease is searched through GWAS analysis, a disease-inducing factor candidate can be selected.
  • AI analysis calculates the importance score for each genetic mutation using an artificial neural network-based disease-inducing factor prediction model for genome data, and according to the importance score for each genetic mutation, the disease-inducing factor among genetic mutations candidates can be selected.
  • the meta-analysis creates a data set based on the analysis information for each prior literature based on the information collected by crawling the text information of the prior literature, and targets the data set to determine the size of the effect corresponding to the theme of genetic variation, That is, it may mean to select a disease-inducing factor candidate by calculating the magnitude of the genetic mutation affecting a specific disease and measuring the target disease influence score using the effect size.
  • the disease-causing factor candidate list generation unit 120 may generate a plurality of disease-causing factor candidate lists including a plurality of gene mutations selected as disease-causing factor candidates for each of a plurality of analyses.
  • the disease-inducing factor candidate list generation unit 120 selects a plurality of disease-inducing factor candidates through at least one of GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis, and selects genetic mutations.
  • the analysis result data of each analysis result can be grouped in the form of a list, and a disease inducing factor candidate list for each analysis result can be created.
  • the gene mutation group classification unit 130 may classify genetic mutations included in the plurality of disease-inducing factor candidate lists into a plurality of groups according to the degree of overlap among the gene mutations included in the generated plurality of disease-causing factor candidate lists. .
  • genetic mutations may be classified into a plurality of groups by determining whether they intersect according to the degree of overlap among genetic mutations, which will be described in more detail with reference to FIG. 11 .
  • genetic variants included in the three disease-causing factor candidate lists generated by performing GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis can be classified into nine groups according to the degree of overlap with each other. there is.
  • the genetic mutation group classification unit 130 determines whether or not among the genetic mutations included in the three disease-causing factor candidate lists is included in the intersection with each list, and if included, how many lists are crossed with each other. Genetic variation can be classified into groups of dogs.
  • the gene mutation group classification unit 130 classifies 9 groups into priority levels of 1, 2, and 3, and classifies 1 group into 1st class and 4 groups into 2nd class. , it is possible to include 4 groups in the 3rd grade.
  • a group formed by genetic mutations included in all three disease-causing factor candidate lists among nine groups is ranked as the first grade, and two disease-causing factor candidate lists among three disease-causing factor candidate lists
  • a group formed by the included genetic mutations may be classified as 2nd grade, and a group formed by genetic mutations included in only one disease-inducing factor candidate list among the 3 disease-causing factor candidate lists may be classified as 3rd grade.
  • the gene mutation group classification unit 130 may classify genetic mutations included in the plurality of disease-inducing factor candidate lists into a plurality of groups according to the degree of overlap among the gene mutations included in the generated plurality of disease-causing factor candidate lists. .
  • the priority level classification unit 140 divides the classified groups into a plurality of priority levels, removes overlapping genetic mutations from among the plurality of genetic variations included in each priority level, leaving only one genetic variation list, and lists the genetic variation according to the plurality of levels. can create
  • a plurality of classified groups are divided into a plurality of priority levels, and among the plurality of genetic variations included in each priority level, overlapping genetic mutations are removed, leaving only one genetic mutation list, thereby obtaining a list of genetic mutations for each priority level.
  • a plurality of groups are divided into a plurality of priority levels, and each If there are overlapping gene variants among a plurality of gene variants included in each priority level, they may overlap when ranking each rank, so it is possible to generate a list of genetic variants by rank by removing only one gene variant.
  • FIG. 3 is a detailed configuration diagram of the disease-causing factor screening unit shown in FIG. 2 .
  • the disease-causing factor selection unit 100 includes a GWAS analysis unit 111, AI analysis unit 112, It may include at least one of the analysis performer 113, and according to an embodiment of the present invention, it may include all of the GWAS analysis performer 111, the AI analysis performer 112, and the meta-analysis performer 113.
  • GWAS analysis unit 111 the analysis performer 113
  • AI analysis performer 112 the analysis performer 113
  • meta-analysis performer 113 the meta-analysis performer 113.
  • the GWAS analysis unit 111 receives genomic data for a large number of people, performs whole genome association analysis on target diseases, and compares the P value calculated for each genetic mutation as a result of the execution with a preset threshold, A plurality of genetic mutations below can be selected as disease-causing factor candidates.
  • a Manhattan plot can be used as a method of selecting genetic mutations as disease-causing factor candidates using the P value calculated for each genetic mutation as a result of performing genome-wide association analysis, which is shown in FIG. 7 Please refer to for a more detailed explanation.
  • the GWAS analysis unit 111 determines whether the location of each genetic mutation has a linkage disequilibrium state for a plurality of genetic mutations selected as disease-causing factor candidates. And, according to the judgment result, only one genetic mutation having a representativeness for each locus can be selected to generate a final disease-inducing factor candidate.
  • the GWAS analysis unit 111 performs LD clumping on a plurality of gene mutations selected as disease-causing factor candidates in order to select only one genetic mutation having a representativeness for each locus. Therefore, it is possible to use a method of selecting genetic variants that are representative of each locus, and the selection criterion is to set a ranking based on the calculated importance score for each genetic variant to select the top genetic variant. .
  • the importance score for each genetic variation may mean a method of calculating a quantified value to calculate a feature that has the most influence on predictive power, that is, a genetic variation that is a feature.
  • the GWAS analysis unit 111 may perform whole genome association analysis to generate result data in the form of a data table with a plurality of field values as items, including chromosome ID and SNP ID.
  • result data in the form of a data table with a plurality of field values as items, including chromosome ID and SNP ID.
  • the P value calculated for each genetic mutation may be included, and will be described with reference to FIG. 8 in more detail.
  • the AI analysis unit 112 inputs genome data for a plurality of persons labeled with diseases into an artificial neural network-based disease-inducing factor prediction model, outputs an importance score for each genetic mutation, and outputs an importance score for each genetic mutation. Among the importance scores, a plurality of genetic mutations having an importance score exceeding a preset score may be selected as disease-inducing factor candidates.
  • genomic data of a plurality of persons labeled with a disease which is input to an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model, may include a genetic mutation identification code, covariate information, and target disease information.
  • genomic data for a plurality of persons labeled with a disease will be described in more detail with reference to FIG. 9 .
  • an artificial neural network-based disease-inducing factor prediction model is used to select disease-causing factor candidates by using multiple genetic mutations in order to solve the black box problem in which it is difficult to understand the causal relationship between input values and output values.
  • machine learning a tree-based algorithm is used, and a method of obtaining an importance score for each genetic mutation through an XAI (Explainable AI) technique can be used.
  • XAI Explainable AI
  • an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model receives genetic mutation identification codes, covariate information, and target disease information included in genome data for a plurality of individuals, and identifies genetic mutations for target diseases. It can be learned to output an importance score.
  • an importance score for each gene mutation for a target disease may be calculated through a formula such as Equation 3.
  • the disease-inducing factor prediction model that has been trained is m
  • the data set of genomic data for a large number of persons labeled with the disease is D
  • the score of the disease-inducing factor prediction model m for the data set D is s
  • the data set D is random
  • the number of shuffles is k
  • the data obtained by randomly shuffling the data set D k times The score of the disease-causing factor prediction model m for It can be genetic mutation using Equation 3 Significance score for each genetic variant for j can be calculated.
  • the AI analysis performer 112 randomly mixes the order of importance scores for each genetic mutation, and then creates a model defining the genetic mutation whose importance is to be determined as noise, The dependence of the model on genetic variation can be quantified and calculated.
  • a model defining genetic variants whose importance is to be determined as noise can be created, and the permutation feature importance technique can be used to quantify and calculate the dependence of the model on genetic variants.
  • the meta-analysis unit 113 inputs a plurality of prior literature contributed to the subject of the genetic variation targeting the target disease into the meta-analysis model, and calculates the effect size corresponding to the subject of the genetic variation for each of the plurality of prior literature. Calculate and apply the reciprocal of the variance of the calculated effect size as a weight to the effect size of each prior literature to measure the target disease influence score for each genetic variant, and determine a plurality of genes based on the target disease influence score for each genetic variant Mutations can be selected as disease-causing factor candidates.
  • the meta-analysis unit 113 calculates an odds ratio and a confidence interval for each prior document to determine the effect size corresponding to the subject of the genetic mutation for each of a plurality of prior documents, Based on the ratio and confidence interval, it is possible to estimate the effect size of genetic mutations for each preceding disease on the target disease.
  • the meta-analysis performing unit 113 analyzes a plurality of prior literature, systematically considers prior literature described on the effect of a specific genetic mutation on the same topic, that is, a specific disease, and selects the final selection.
  • the results (effect size) corresponding to the topic can be extracted and used by analyzing the published literature.
  • effect size there may be various methods for extracting effect size, and the type of effect size to be extracted is different depending on the subject.
  • the odds ratio which is an index for the size of the effect on the disease (association size) for each genetic mutation
  • the effect size can be estimated based on the 95% confidence interval (95% Confidence Interval, CI).
  • the odds ratio of each individual literature can be combined to calculate the overall effect size (overall OR).
  • a generic inverse variance estimation method may be used to measure the target disease influence score for each genetic mutation using the calculated effect size.
  • the inverse variance estimation method is a method used to give weight in meta-analysis, and the reciprocal of the variance of the estimated effect size can be used as the weight of individual prior literature.
  • prior literature on studies with a large sample size will have a small variance and the reciprocal of the variance will become large, so a higher weight is given to prior literature on studies with a large sample size. It can be used for giving.
  • the natural logarithm of the odds ratio of each prior document is taken. Calculate, Calculate the standard error (SE) for , and weight the reciprocal of the square of the calculated standard error It can be calculated as Equation 4, and the overall effect size (OR pooled ) can be calculated by summing all the values obtained by multiplying the odds ratio by the weight of each prior literature calculated as in Equation 4.
  • SE standard error
  • OR pooled overall effect size
  • FIG. 4 is a detailed configuration diagram of a pre-processing unit for examination result data shown in FIG. 1 .
  • the checkup result data preprocessing unit 20 may include a correlation analysis unit 210, a disease correlation factor selection unit 220, a preprocessing unit 230, and a data group classification unit 240. .
  • the correlation analysis performing unit 210 may perform a plurality of analyzes to select disease-related factor candidates by receiving examination result data including examination results of a plurality of persons over time or a plurality of disease-related data.
  • the checkup result data may refer to data including a plurality of health checkup results for a plurality of persons by storing results of each item of a health checkup performed by a specific person at least once in the form of a data set.
  • the health checkup items included in the checkup result data include fasting blood sugar level, systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure, total cholesterol level and/or high density cholesterol level (HDL), low density cholesterol level (LDL), Weight, body mass index (BMI), and the like may be included.
  • HDL high density cholesterol level
  • LDL low density cholesterol level
  • BMI body mass index
  • the disease-related factor candidates may mean that factors inducing the onset of a target disease are defined as disease-related factors, and a plurality of factors that may be selected as disease-related factors are selected as a candidate group of disease-related factors.
  • the factor causing the onset of the target disease may be a health checkup item included in the checkup result data, and the health checkup item included in the checkup result data is processed once or through a plurality of steps. It could be a specific factor that created it.
  • disease-related data may refer to text-based data including the results of a study on the relationship between a target disease and a specific factor or the result of statistical analysis on a large number of people, ,
  • it may be medical papers, statistical data, etc., but it is not limited thereto, and any text-based data on the correlation between target diseases and specific factors may be used without limitation.
  • the association analysis performer 210 receives examination result data including examination results of a plurality of persons over time or a plurality of disease-related data, and analyzes disease association with respect to a target disease, big At least one of data analysis and meta-analysis may be performed.
  • the correlation analysis performing unit 210 receives examination result data or a plurality of disease-related data and performs disease correlation analysis, big data analysis, and meta-analysis to determine three diseases according to each analysis result. Associate factor candidates can be selected.
  • the disease-related factor selector 220 may select at least one disease-related factor according to an overlapping degree among a plurality of disease-related factors selected as disease-related factor candidates for each analysis.
  • a list of disease-related factors may be generated by selecting only factors commonly included in at least two or more among the factor candidates as disease-related factors.
  • the disease-related factor selector 220 is a disease generated by comparing a plurality of disease-related factor candidates generated by performing at least one or more of disease-related analysis, big data analysis, and meta-analysis, respectively. Only disease-related factors included in all candidates for related factors may be selected as disease-related factors.
  • factors included in all three disease-related factor candidates according to each analysis result generated by receiving examination result data or a plurality of disease-related data and performing disease correlation analysis, big data analysis, and meta-analysis A list of disease-related factors may be generated by selecting only the factors related to the disease.
  • the reason why only factors included in all three disease-related factor candidates according to each analysis result generated by performing disease-related analysis, big data analysis, and meta-analysis are selected as disease-related factors is selected among numerous factors. This is to conservatively select a factor that has a relatively high influence on the induction of the disease, thereby reducing computational resources and time required for analysis, and increasing its accuracy.
  • the pre-processing unit 230 may process data according to preset pre-processing criteria for disease-related factors that require secondary processing of data among the examination result data of a plurality of persons for the selected at least one disease-related factor. .
  • the following criteria exist as preset preprocessing criteria, but are not limited thereto, and the results of each item of the health checkup included in the checkup result data are processed as factors that can clarify disease-related factors. If it can be derived, it can be used without limitation.
  • a disease-related factor included in at least one disease-related factor selected according to a pre-set preprocessing criterion may be used as a tendency criterion or a judgment criterion as an individual checkup result value. If it is classified as non-existent, it is possible to generate time-series checkup data for each checkup target period by performing preprocessing that calculates or reprocesses the checkup result data according to a pre-processing criterion set in advance so that it can be used as a tendency criterion or a judgment criterion.
  • the preprocessing criteria may be as follows, but are not limited thereto, and may be used without limitation as long as they are preprocessed to be used as tendency criteria or judgment criteria.
  • the preprocessing unit 230 collects individual checkup result values for disease-related factors included in the selected at least one disease-related factor from checkup result data, and collects the collected individual checkup result values. It is possible to generate time-series checkup data for each checkup target period by performing pre-processing to list them in time series.
  • Preprocessing in the process of generating time-series checkup data for each checkup target period by performing preprocessing to list the collected individual checkup result values in time series, if there is a missing value in the time-series checkup data for each checkup target period, Preprocessing may be performed to remove missing value values, and according to another embodiment, preprocessing may be performed by estimating the value of the corresponding missing value using a statistical imputation method and adding the estimated value to the missing value item. , According to another embodiment, preprocessing to compensate for missing values may be performed using an artificial neural network-based machine learning technique.
  • the pre-processing unit 230 pre-sets the pre-processing criteria for the types of disease-related factors that cannot produce result values by inputting individual checkup result values into a group trend model without pre-processing.
  • Information and information on a preprocessing method of the disease-related factor may be included.
  • the group trend model may refer to a method of classifying behavior types over time into clusters and estimating the trajectory shape of each group to verify the number of groups and the number of groups having the best fit with the data.
  • the data group classification unit 240 uses a group trend model to determine the number of persons based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of the plurality of persons for at least one disease-related factor over time.
  • a plurality of groups can be created by grouping.
  • the data group classification unit 240 inputs individual checkup result values included in the checkup result data of a plurality of persons for any one disease-related factor into a group trend model, so that the individual observation values of the data
  • a number of people are included in each group according to changes in individual checkup results as shown in the equation below
  • Multiple groups can be created.
  • the probability density function of the dependent variable can be expressed as the sum of the product of the probability of belonging to a specific group and the probability density function of the dependent variable of specific group members, and the dependent variable of the specific group member Since the variables have mutual independence at each time point, the probability density function of the dependent variable can be calculated as a product of the corresponding probability density function at each time point.
  • the data group classification unit 240 estimates the trajectory shape for individual examination result values for each disease-related factor included in the examination result data of the persons included in each group, and determines the trajectory shape for each group.
  • the classification suitability of the classified groups can be verified by contrasting the difference in .
  • the maximum likelihood estimation method can be used to estimate the trajectory of each group and the proportion of cases in each group together using a group trend model, and the individual event trajectory contents shown in the data are relatively most
  • the selection of the final model that describes well can be determined based on the Bayesian Information Index (BIC), and at this time, the lower the BIC value, the more the event trajectory of the individual shown in the data can be evaluated as a model that relatively describes. .
  • BIC Bayesian Information Index
  • FIG. 5 is a detailed configuration diagram of a correlation analysis performing unit shown in FIG. 4 .
  • the correlation analysis performer 20 may include a disease correlation analyzer 211 , a big data analyzer 212 , and a meta-analysis performer 213 .
  • the disease correlation analysis unit 211 analyzes the correlation of a plurality of disease-related factors with respect to the possibility of onset of a target disease targeting the examination result data including the examination results over time of a number of persons, and determines that the correlation is high.
  • the derived disease-related factors may be selected as disease-related factor candidates.
  • the disease association analysis unit 211 inputs examination result data including examination results of a plurality of persons over time into a disease correlation analysis model to determine a plurality of diseases related to the possibility of onset of a target disease. Correlation analysis of related factors can be performed.
  • the disease association analysis model can be implemented as a deep learning model based on an artificial neural network, and upon receiving examination result data including examination results over time of a large number of people, the correlation with the disease is relatively It can be learned to derive at least one checkup result item that is high as .
  • the disease association analysis model may be a model that performs correlation analysis on examination result data including examination results over time of a plurality of persons received as input, and through this, correlation with disease By deriving at least one relatively high examination result item, correlation analysis of a plurality of disease-related factors may be performed.
  • the big data analysis unit 212 collects a plurality of data by crawling from a database in which text-based disease-related data is stored, and selects disease-related factor candidates by performing text mining on the collected data.
  • the big data analysis unit 212 crawls text-based data from databases such as NCBI DB, OMIM, Diseases Card, and open DB to obtain each disease name, related item, cause information, etc. It is possible to perform an analysis of correlation between a target disease and a plurality of disease-related factors by collecting a target and selecting and deriving significant related items through text mining of the collected data.
  • the meta-analysis unit 213 inputs a plurality of disease-related data on the subject of the target disease and the effect on the disease-related factor into the meta-analysis model, calculates the effect size for each disease-related factor for each of the plurality of disease-related data, , disease-related factor candidates can be selected according to the effect size.
  • disease-related factors refer to factors that can affect the occurrence of a specific disease, and may include the presence or absence of other diseases, whether or not the result of a health checkup is within a predetermined range, but It is not limited and can be used without limitation as long as it is a factor that can affect the development of other diseases.
  • meta-analysis generates a data set based on analysis information for each disease-related data by inputting a plurality of disease-related data into a meta-analysis model, and targeting the data set to match the subject of the disease-related factor. It may mean calculating an effect size, that is, a size that a corresponding disease-related factor affects a specific disease, and using the effect size to measure a target disease influence score, thereby selecting a disease-related factor candidate.
  • effect size there may be various methods for extracting effect size, and the type of effect size to be extracted is different depending on the subject.
  • an odds ratio which is an index for the size of the effect on the disease (correlation size) for each disease-related factor
  • the effect size can be estimated based on the 95% confidence interval (95% Confidence Interval, CI).
  • the overall OR can be calculated by combining the odds ratios of each individual disease-related data.
  • a generic inverse variance estimation method may be used to measure a target disease influence score for each disease-related factor using the calculated effect size.
  • Inverse variance estimation is a method used to give weight in meta-analysis, and the reciprocal of the variance of the estimated effect size can be used as a weight for individual disease-related data.
  • disease-related data for a study with a large sample will have a small variance and the reciprocal of the variance will become large, so that the disease-related data for a study with a large sample will have a larger variance.
  • the natural logarithm of the odds ratio of each disease-related data is taken.
  • Calculate, Calculate the standard error (SE) for , and weight the reciprocal of the square of the calculated standard error , and the overall effect size (OR pooled ) can be calculated by summing all the values obtained by multiplying the odds ratio by the weight of each disease-related data calculated as in Equation 4.
  • FIG. 6 is a block diagram of an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease using a PRS model based on time-varying covariates implemented according to a second embodiment of the present invention.
  • an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model implemented according to the second embodiment of the present invention includes a genome data pre-processing unit 10 and a checkup result data pre-processing unit 20 , time point covariate calculation unit 30, time-varying PRS model generation unit 40, multi-gene risk score calculation unit 50, risk gene mutation information generation unit 60, and PRS model verification unit 70 are further included. can do.
  • the PRS model verification unit 70 determines whether to use or redesign the time-varying PRS model by performing verification of the time-varying PRS model according to whether the time-varying PRS model is for a continuous target disease or a discrete target disease.
  • the use or redesign of the time-varying PRS model may be determined by performing verification of the time-varying PRS model according to whether the time-varying PRS model is for a continuous target disease or a discrete target disease. .
  • Evaluation of the time-varying PRS model can be largely divided into two types, and the case where the phenotype is continuous, such as height, weight, and BMI, and the case where the phenotype is discrete, such as disease, such as in the present invention.
  • an ROC curve may be used, and an AUC value of the ROC curve is calculated to correspond to the PRS. You can verify whether the model is adequate or not.
  • a ROC curve can be generated using the PRS estimate, the performance of the model can be evaluated using the AUC between diseases (phenotypes), and the AUC is high. The performance of the model can be evaluated as good.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating selection of disease-inducing factor candidates for each of a plurality of analyzes using a Manhattan plot generated as a result of GWAS analysis according to an embodiment of the present invention.
  • a Manhattan plot generated as a result of GWAS analysis is shown. It means a bar-shaped graph created by performing correlation analysis between a target disease and a plurality of gene mutations included in genome data through a linear regression model, logistic regression model, or mixed model as a dependent variable, and the X axis is an individual gene It can represent mutation, and the Y-axis can mean the P value for each genetic mutation calculated through GWAS analysis.
  • the plurality of genetic variants displayed on the Manhattan plot by setting the threshold to 5.0x10 -8 is 5.0x10 -8 or less
  • the plurality of genetic variants can be selected as disease-causing factor candidates.
  • FIG. 8 is a diagram showing a data table format of result data generated as a result of performing GWAS analysis according to an embodiment of the present invention.
  • result data generated as a result of GWAS analysis performed according to an embodiment of the present invention is shown, and the result data includes chromosome ID, gene mutation (SNP) ID, locus (base-pair) Information, tested allele information, information such as effect size calculation criteria, and prior literature information may be included.
  • SNP gene mutation
  • base-pair locus
  • tested allele information information such as effect size calculation criteria, and prior literature information may be included.
  • FIG. 9 is a diagram showing the data format of genomic data for a plurality of persons whose diseases are labeled in the prediction model to be input to the artificial neural network-based disease-causing factor prediction model to perform AI analysis according to an embodiment of the present invention.
  • genomic data labeled with a disease includes a genetic mutation identification code (SNP rs number), covariate information (covariate), Target disease information (pheno type) may be included.
  • SNP rs number genetic mutation identification code
  • covariate information covariate
  • Target disease information pheno type
  • Figure 10 shows the odds ratio (OR) calculated for each prior document describing the association between a specific genetic variant and a disease through a meta-analysis according to an embodiment of the present invention and the target disease influence score of a specific genetic variant. It is a drawing
  • an odds ratio (OR) calculated for each prior literature describing the association between a specific genetic variant and a disease through a meta-analysis according to an embodiment of the present invention and a target disease influence score of a specific genetic variant The process of calculating is shown.
  • 11 is a diagram showing genetic mutations in a plurality of groups according to the degree of overlap among the genetic mutations included in the three disease-inducing factor candidate lists generated by performing GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis, respectively, according to an embodiment of the present invention. It is a drawing showing the criteria for classification.
  • criteria for classifying genetic mutations into a plurality of groups according to the degree of overlap among the genetic mutations included in the three disease-inducing factor candidate lists generated by performing GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis are shown, Genetic mutations included in the generated three disease-inducing factor candidate lists are compared, respectively, and the group included in all three disease-inducing factor candidate lists according to the degree of overlap, that is, the degree of intersection, and the two disease-inducing factor candidate lists It can be classified into an included group and a group included only in one disease-inducing factor candidate list.
  • FIG. 12 is a view showing genetic mutations included in three disease-inducing factor candidate lists classified into nine groups and classified into three priority levels according to an embodiment of the present invention.
  • genetic mutations included in the three disease-inducing factor candidate lists are classified into 9 groups and classified into 3 priority levels, and as shown in FIG. 8, all of the three disease-inducing factor candidate lists are included. It can be classified into 1 group, 4 groups included in two disease-causing factor candidate lists, and 4 groups included in 1 disease-causing factor candidate list, and each group can be generated by an intersection combination of each list. .
  • FIG. 13 is a diagram showing an ROC curve capable of performing verification of a PRS model for a discrete target disease according to an embodiment of the present invention.
  • a good evaluation of a model on the ROC curve may mean that the performance of the model is good as the area under the curve, that is, the width of the AUC is wider.
  • an ROC curve for verifying the PRS model for a discrete target disease is shown, and as a result of performing the verification of the PRS model, it can be determined that it can be used appropriately. It is shown that the case where AUC is 0.79 or more is set as a criterion.
  • FIG. 14 is a diagram showing that the risk level is classified into 3 grades based on the genetic mutation correlation score for each disease of genetic mutation according to an embodiment of the present invention.
  • the risk grade is classified into 3 grades based on the gene mutation correlation score for each disease of genetic mutation, and each genetic mutation included in a plurality of graded genetic mutation list
  • the top 20% of genetic mutations are classified as a high-risk group
  • the bottom 20% of gene mutations are classified as a low-risk group
  • the remaining 60% are classified as a medium-risk group. can do.
  • 15 is a diagram showing a graph of life expectancy calculated according to classified risk levels according to an embodiment of the present invention.
  • genetic mutations can be classified into high-risk groups, intermediate-risk groups, and low-risk groups by sorting based on the genetic mutation correlation score for each disease of each genetic mutation included in a plurality of graded genetic mutation lists, ,
  • the elapsed time of people who have the gene can be created as a graph to provide users with the expected incidence rate of the disease for each risk group.
  • 16 is a flowchart of a method for generating risk gene mutation information for each disease using a PRS model based on time-varying covariates according to an embodiment of the present invention.
  • a method for generating risk gene mutation information for each disease using a time-varying covariate-based PRS model may be driven by an apparatus for generating risk gene mutation information for each disease including at least one processor.
  • a plurality of disease-inducing factor candidate lists are generated by receiving genomic data on a plurality of persons or a plurality of prior literatures, and genetic mutations are classified into a plurality of groups and prioritized (S10).
  • a plurality of disease-inducing factor candidate lists are generated by receiving genomic data or a plurality of prior literatures for a plurality of persons, performing a plurality of analyses, and genes included in the plurality of disease-causing factor candidate lists. Mutations may be classified into a plurality of groups, and the classified groups may be divided into a plurality of priority levels.
  • a list of disease-inducing factor candidates may be generated for each analysis by analyzing genomic data of a plurality of persons or a plurality of prior literature.
  • genetic mutations included in the disease-inducing factor candidate list generated for each analysis are classified into a plurality of groups, and a priority level including at least one group is selected for the classified plurality of groups. can be classified.
  • a plurality of analyzes may be performed to select disease-inducing factor candidates by receiving genomic data on a plurality of persons or a plurality of prior literature.
  • cohort data may be used as genome data for a plurality of persons, but genome information on a plurality of persons may be used without limitation if the data is implemented in the form of a data set.
  • At least one of GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis may be performed on a target disease by receiving genomic data on a plurality of persons or a plurality of prior literatures.
  • GWAS analysis and AI analysis can be performed on genomic data, and meta-analysis can be performed on a plurality of prior literature.
  • the disease-causing factor candidate list generation unit 120 may generate a plurality of disease-causing factor candidate lists including a plurality of gene mutations selected as disease-causing factor candidates for each of a plurality of analyses.
  • genetic mutations selected as a plurality of disease-causing factor candidates through at least one of GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis, and analysis result data of the selected genetic mutations are presented in a list format for each analysis result. It is possible to generate a candidate list of disease-inducing factors for each analysis result.
  • genetic mutations included in the plurality of disease-inducing factor candidate lists may be classified into a plurality of groups according to the degree of overlap among the gene mutations included in the plurality of disease-causing factor candidate lists.
  • genetic mutations may be classified into a plurality of groups by determining whether they intersect according to the degree of overlap among genetic mutations, which will be described in more detail with reference to FIG. 11 .
  • genetic variants included in the three disease-causing factor candidate lists generated by performing GWAS analysis, AI analysis, and meta-analysis can be classified into nine groups according to the degree of overlap with each other. there is.
  • the genetic variants included in the three disease-inducing factor candidate lists if they are included in the intersection with each list, the genetic variants can be classified into 9 groups according to how many lists they cross with. there is.
  • 9 groups are classified into priority levels of 1, 2, and 3, including 1 group in 1st class, 4 groups in 2nd class, and 4 groups in 3rd class. can make it
  • a group formed by genetic mutations included in all three disease-causing factor candidate lists among nine groups is ranked as the first grade, and two disease-causing factor candidate lists among three disease-causing factor candidate lists
  • a group formed by the included genetic mutations may be classified as 2nd grade, and a group formed by genetic mutations included in only one disease-inducing factor candidate list among the 3 disease-causing factor candidate lists may be classified as 3rd grade.
  • classification into nine groups into priority levels of 1, 2, and 3 will be described in more detail with reference to FIG. 12 .
  • genetic mutations included in the plurality of disease-inducing factor candidate lists may be classified into a plurality of groups according to the degree of overlap among the gene mutations included in the plurality of disease-causing factor candidate lists.
  • a plurality of classified groups are divided into a plurality of priority levels, and among the plurality of genetic variations included in each priority level, overlapping genetic mutations are removed, leaving only one genetic mutation list, thereby obtaining a list of genetic mutations for each priority level.
  • a plurality of classified groups are divided into a plurality of priority levels, and among the plurality of genetic variations included in each priority level, overlapping genetic mutations are removed, leaving only one genetic mutation list, thereby obtaining a list of genetic mutations for each priority level.
  • a plurality of groups are divided into a plurality of priority levels, and each If there are overlapping gene variants among a plurality of gene variants included in each priority level, they may overlap when ranking each rank, so it is possible to generate a list of genetic variants by rank by removing only one gene variant.
  • genome data for a large number of people is input and genome association analysis is performed for target diseases, and as a result of the execution, the P value calculated for each genetic mutation is compared with a preset threshold, A plurality of genetic mutations below can be selected as disease-causing factor candidates.
  • a Manhattan plot can be used as a method of selecting genetic mutations as disease-causing factor candidates using the P value calculated for each genetic mutation as a result of performing genome-wide association analysis.
  • a final disease-inducing factor candidate can be generated by selecting only one genetic mutation having a representative locus.
  • LD clumping is performed on a plurality of gene mutations selected as disease-causing factor candidates in order to select only one genetic mutation having a representativeness for each locus, and each locus
  • a method of selecting genetic mutations having representativeness can be used, and the highest genetic mutations can be selected by setting a ranking based on the calculated importance score for each genetic mutation as a selection criterion.
  • the GWAS analysis unit 111 may perform whole genome association analysis to generate result data in the form of a data table with a plurality of field values as items, including chromosome ID and SNP ID.
  • result data in the form of a data table with a plurality of field values as items, including chromosome ID and SNP ID.
  • the P value calculated for each genetic mutation may be included, and will be described with reference to FIG. 8 in more detail.
  • genomic data for a plurality of persons labeled with a disease is input to an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model to output an importance score for each genetic mutation, and to output an importance score for each genetic mutation.
  • an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model to output an importance score for each genetic mutation, and to output an importance score for each genetic mutation.
  • a plurality of genetic mutations having an importance score exceeding a preset score may be selected as disease-inducing factor candidates.
  • genomic data of a plurality of persons labeled with a disease which is input to an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model, may include a genetic mutation identification code, covariate information, and target disease information.
  • an artificial neural network-based disease-inducing factor prediction model is used to select disease-causing factor candidates by using multiple genetic mutations in order to solve the black box problem in which it is difficult to understand the causal relationship between input values and output values.
  • machine learning a tree-based algorithm is used, and a method of obtaining an importance score for each genetic mutation through an XAI (Explainable AI) technique can be used.
  • XAI Explainable AI
  • an artificial neural network-based disease-causing factor prediction model receives genetic mutation identification codes, covariate information, and target disease information included in genome data for a plurality of individuals, and identifies genetic mutations for target diseases. It can be learned to output an importance score.
  • an importance score for each gene mutation for a target disease may be calculated through a formula such as Equation 3.
  • a model defining the genetic variant whose importance is to be determined as noise is created, and the model determines the dependence on the genetic variant. It can be calculated by quantification.
  • a model defining genetic variants whose importance is to be determined as noise can be created, and the permutation feature importance technique can be used to quantify and calculate the dependence of the model on genetic variants.
  • a plurality of prior art articles contributed on the subject of genetic mutation targeting a target disease are input into a meta-analysis model, and the effect size corresponding to the subject of the genetic mutation is determined for each of the plurality of prior art documents.
  • the effect size corresponding to the subject of the genetic mutation for each of a plurality of prior documents is calculated by calculating the odds ratio and confidence interval for each prior document, and based on the odds ratio and confidence interval, The effect size of a genetic mutation on a target disease can be estimated.
  • effect size there may be various methods for extracting effect size, and the type of effect size to be extracted is different depending on the subject.
  • the odds ratio which is an index for the size of the effect on the disease (association size) for each genetic mutation
  • the effect size can be estimated based on the 95% confidence interval (95% Confidence Interval, CI).
  • the odds ratio of each individual literature can be combined to calculate the overall effect size (overall OR).
  • a generic inverse variance estimation method may be used to measure the target disease influence score for each genetic mutation using the calculated effect size.
  • the inverse variance estimation method is a method used to give weight in meta-analysis, and the reciprocal of the variance of the estimated effect size can be used as the weight of individual prior literature.
  • prior literature on studies with a large sample size will have a small variance and the reciprocal of the variance will become large, so a higher weight is given to prior literature on studies with a large sample size. It can be used for giving.
  • the natural logarithm of the odds ratio of each prior document is taken. Calculate, Calculate the standard error (SE) for , and weight the reciprocal of the square of the calculated standard error It can be calculated as Equation 4, and the overall effect size (OR pooled ) can be calculated by summing all the values obtained by multiplying the odds ratio by the weight of each prior literature calculated as in Equation 4.
  • SE standard error
  • OR pooled overall effect size
  • At least one disease-related factor is selected by receiving examination result data or multiple disease-related data, and a plurality of groups are selected based on changes in individual examination result values included in the examination result data of a large number of people using a group trend model is generated (S20).
  • At least one disease-related factor is selected by performing a plurality of analyzes by receiving examination result data or a plurality of disease-related data, including examination results over time of a plurality of persons, and selecting a group
  • a plurality of persons may be grouped based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of the plurality of persons for the at least one disease-related factor using a trend model to generate a plurality of groups.
  • a plurality of analyzes are performed by receiving examination result data or a plurality of disease-related data including examination results over time of a plurality of persons, and at least one disease-related factor according to each analysis result can be selected.
  • a plurality of persons are grouped based on changes in individual checkup result values included in the checkup result data of a plurality of persons for at least one disease-related factor using a group trend model, and a plurality of persons are grouped. You can create groups.
  • a plurality of analyzes may be performed to select disease-related factor candidates by receiving examination result data including examination results of a plurality of persons over time or a plurality of disease-related data.
  • the health checkup items included in the checkup result data include fasting blood sugar level, systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure, total cholesterol level and/or high density cholesterol level (HDL), low density cholesterol level (LDL), Weight, body mass index (BMI), and the like may be included.
  • HDL high density cholesterol level
  • LDL low density cholesterol level
  • BMI body mass index
  • the factor causing the onset of the target disease may be a health checkup item included in the checkup result data, and the health checkup item included in the checkup result data is processed once or through a plurality of steps. It could be a specific factor that created it.
  • disease-related data may refer to text-based data including the results of a study on the relationship between a target disease and a specific factor or the result of statistical analysis on a large number of people, ,
  • it may be medical papers, statistical data, etc., but it is not limited thereto, and any text-based data on the correlation between target diseases and specific factors may be used without limitation.
  • At least one of disease association analysis, big data analysis, and meta-analysis for a target disease by receiving examination result data or a plurality of disease-related data including examination results over time of a plurality of persons above analysis can be performed.
  • three disease-related factor candidates can be selected according to each analysis result by receiving examination result data or a plurality of disease-related data and performing disease correlation analysis, big data analysis, and meta-analysis. .
  • At least one disease-related factor may be selected according to an overlapping degree among a plurality of disease-related factors selected as disease-related factor candidates for a plurality of analyses.
  • a list of disease-related factors may be generated by selecting only factors commonly included in at least two or more among the factor candidates as disease-related factors.
  • a plurality of disease-related factor candidates generated by performing at least one or more of disease-related analysis, big data analysis, and meta-analysis are respectively compared, and diseases included in all of the disease-related factor candidates generated Only relevant factors can be selected as disease-related factors.
  • factors included in all three disease-related factor candidates according to each analysis result generated by receiving examination result data or a plurality of disease-related data and performing disease correlation analysis, big data analysis, and meta-analysis A list of disease-related factors may be generated by selecting only the factors related to the disease.
  • the reason why only factors included in all three disease-related factor candidates according to each analysis result generated by performing disease-related analysis, big data analysis, and meta-analysis are selected as disease-related factors is selected among numerous factors. This is to conservatively select a factor that has a relatively high influence on the induction of the disease, thereby reducing computational resources and time required for analysis, and increasing its accuracy.
  • data can be processed according to pre-processing criteria set in advance for disease-related factors requiring secondary processing of data among the examination result data of a plurality of persons for the selected at least one disease-related factor.
  • the following criteria exist as preset preprocessing criteria, but are not limited thereto, and the results of each item of the health checkup included in the checkup result data are processed as factors that can clarify disease-related factors. If it can be derived, it can be used without limitation.
  • the tendency Time-series examination data for each period subject to examination may be generated by performing pre-processing to calculate or reprocess the examination result data according to a pre-processing criterion set in advance so as to be used as a criterion or judgment standard.
  • the preprocessing criteria may be as follows, but are not limited thereto, and may be used without limitation as long as they are preprocessed to be used as tendency criteria or judgment criteria.
  • individual checkup result values for disease-related factors included in at least one selected disease-related factor are collected from checkup result data, and preprocessing is performed to list the collected individual checkup result values in time series. Therefore, it is possible to generate time-series examination data for each period of the entire examination target.
  • Preprocessing in the process of generating time-series checkup data for each checkup target period by performing preprocessing to list the collected individual checkup result values in time series, if there is a missing value in the time-series checkup data for each checkup target period, Preprocessing may be performed to remove missing value values, and according to another embodiment, preprocessing may be performed by estimating the value of the corresponding missing value using a statistical imputation method and adding the estimated value to the missing value item. , According to another embodiment, preprocessing to compensate for missing values may be performed using an artificial neural network-based machine learning technique.
  • the preset preprocessing criterion is information on the type of disease-related factor that cannot produce a result value by inputting individual checkup result values into a group trend model without preprocessing, and information on the type of disease-related factor Information on preprocessing methods may be included.
  • the group trend model may refer to a method of classifying behavior types over time into clusters and estimating the trajectory shape of each group to verify the number of groups and the number of groups having the best fit with the data.
  • the plurality of persons A plurality of groups can be created by grouping.
  • the individual checkup result values included in the checkup result data of a plurality of persons for at least one disease-related factor are entered into a group trend model to calculate the probability that individual observations of the data belong to each group.
  • the probability density function of the dependent variable can be expressed as the sum of the product of the probability of belonging to a specific group and the probability density function of the dependent variable of specific group members, and the dependent variable of the specific group member Since the variables have mutual independence at each time point, the probability density function of the dependent variable can be calculated as a product of the corresponding probability density function at each time point.
  • the maximum likelihood estimation method can be used to estimate the trajectory of each group and the proportion of cases in each group together using a group trend model, and the individual event trajectory contents shown in the data are relatively most
  • the selection of the final model that describes well can be determined based on the Bayesian Information Index (BIC), and at this time, the lower the BIC value, the more the event trajectory of the individual shown in the data can be evaluated as a model that relatively describes. .
  • BIC Bayesian Information Index
  • correlation analysis of a plurality of disease-related factors for the possibility of onset of a target disease is performed for examination result data including examination results over time of a plurality of persons, and the correlation is high.
  • the derived disease-related factors may be selected as disease-related factor candidates.
  • a correlation analysis of a plurality of disease-related factors with respect to the possibility of developing a target disease is performed by inputting examination result data including examination results of a plurality of persons over time into a disease correlation analysis model.
  • the disease association analysis model can be implemented as a deep learning model based on an artificial neural network, and upon receiving examination result data including examination results over time of a large number of people, the correlation with the disease is relatively It can be learned to derive at least one checkup result item that is high as .
  • the disease association analysis model may be a model that performs correlation analysis on examination result data including examination results over time of a plurality of persons received as input, and through this, correlation with disease By deriving at least one relatively high examination result item, correlation analysis of a plurality of disease-related factors may be performed.
  • a plurality of data is collected by crawling from a database in which text-based disease-related data is stored, and text mining is performed on the collected plurality of data to select disease-related factor candidates.
  • text-based data from databases such as NCBI DB, OMIM, Diseases Card, and open DB are crawled to collect each disease name, related item, cause information, etc., and collect It is possible to analyze the association between a target disease and a plurality of disease-related factors by selecting and deriving significant related items through text mining of the analyzed data.
  • a plurality of disease-related data on the subject of a target disease and its effect on disease-related factors are input into a meta-analysis model, and the effect size for each disease-related factor is calculated for each of the plurality of disease-related data , disease-related factor candidates can be selected according to the effect size.
  • disease-related factors refer to factors that can affect the occurrence of a specific disease, and may include the presence or absence of other diseases, whether or not the result of a health checkup is within a predetermined range, but It is not limited and can be used without limitation as long as it is a factor that can affect the development of other diseases.
  • meta-analysis generates a data set based on analysis information for each disease-related data by inputting a plurality of disease-related data into a meta-analysis model, and targeting the data set to match the subject of the disease-related factor. It may mean calculating an effect size, that is, a size that a corresponding disease-related factor affects a specific disease, and using the effect size to measure a target disease influence score, thereby selecting a disease-related factor candidate.
  • effect size there may be various methods for extracting effect size, and the type of effect size to be extracted is different depending on the subject.
  • an odds ratio which is an index for the size of the effect on the disease (correlation size) for each disease-related factor
  • the effect size can be estimated based on the 95% confidence interval (95% Confidence Interval, CI).
  • the overall OR can be calculated by combining the odds ratios of each individual disease-related data.
  • a generic inverse variance estimation method may be used to measure a target disease influence score for each disease-related factor using the calculated effect size.
  • Inverse variance estimation is a method used to give weight in meta-analysis, and the reciprocal of the variance of the estimated effect size can be used as a weight for individual disease-related data.
  • disease-related data for a study with a large sample will have a small variance and the reciprocal of the variance will become large, so that the disease-related data for a study with a large sample will have a larger variance.
  • the natural logarithm of the odds ratio of each disease-related data is taken.
  • Calculate, Calculate the standard error (SE) for , and weight the reciprocal of the square of the calculated standard error , and the overall effect size (OR pooled ) can be calculated by summing all the values obtained by multiplying the odds ratio by the weight of each disease-related data calculated as in Equation 4.
  • Time-series characteristics by inputting the individual checkup result values for each disease-related factor of persons included in each group among multiple groups into a time-variant covariate calculation model and calculating the influence of individual checkup result values over time as a covariate for each time point It is used as a variable (S30).
  • individual checkup result values for each disease-related factor included in the checkup result data of persons included in each group among a plurality of groups generated by the checkup result data preprocessing unit are input into a time-varying covariate calculation model.
  • the influence on individual checkup results can be calculated as a covariate for each time point, and the calculated covariate for each time point can be used as a time series characteristic variable.
  • the disease correlation included in the examination result data of the persons included in each group in the time-varying covariate calculation model By inputting the individual checkup result values for each factor, the influence on the individual checkup result values over time can be calculated as a covariate at each time point.
  • the time-varying covariate calculation model when the same disease-associated factor is observed at several time points, since the past observation value at each time point affects the current observation value, the influence of each time point It means performing time-varying covariate analysis to calculate.
  • the time-varying covariate calculation model can mean a technique for reflecting the phenomenon that is not constant for each time point in performing COX regression analysis based on the regression analysis. If it does occur, the variable for this influence can be defined as a time-varying covariate, and in survival analysis, the association of a specific variable with the response variable in which the time series value is reflected ( ) is different for each time point, the correlation for each time point is determined by Time-Varying Coefficients ( ), and according to an embodiment of the present invention, the time-variable covariate calculation model can be expressed as Equation 1.
  • the covariate for each time point calculated for each time point can be selected and used as each time-series characteristic variable, and
  • one time-series characteristic variable may be calculated using the covariate for each time point and used as the time-series characteristic variable.
  • a time-varying PRS model is generated by applying the calculated time-series characteristic variable to the PRS model so as to be used as a covariate in calculating the polygenic risk score (S40).
  • a time-varying PRS model may be generated by applying the calculated time-series characteristic variables to a PRS model so as to be used as a covariate in calculating a polygenic risk score.
  • the PRS model is designed as in Equation 2, and the correlation ( ) is calculated as a weight, and the polygene risk score ( ) and group polygenic risk score ( ) can be designed to calculate
  • a polygenic risk score is calculated using the PRS model, and each covariate is put into the calculated polygenic risk score.
  • a time-varying PRS model can be created, and at this time, the effect size of the covariate value for each disease must first be set and applied, or scale adjustment must be performed.
  • the time-varying PRS model in generating a time-varying PRS model, may be generated by putting a time-series characteristic variable as a weight in the formula itself of the PRS model.
  • the time-varying PRS model is verified according to whether the time-varying PRS model is for a continuous target disease or a discrete target disease to determine whether to use or redesign the time-varying PRS model.
  • the use or redesign of the time-varying PRS model may be determined by performing verification of the time-varying PRS model according to whether the time-varying PRS model is for a continuous target disease or a discrete target disease. .
  • the evaluation of the time-varying PRS model can be divided into two types, and the case where the phenotype is continuous, such as height, weight, BMI, etc., and the case where the phenotype is discrete, such as disease, etc., can be divided.
  • an ROC curve may be used to verify a time-varying PRS model for a discrete target disease, and the AUC value of the ROC curve is calculated to verify whether the PRS model is appropriate. can do.
  • a ROC curve can be generated using the PRS estimate, the performance of the model can be evaluated using the AUC between diseases (phenotypes), and the AUC is high. The performance of the model can be evaluated as good.
  • the association is calculated with weights for the number of risk alleles of genetic variants in each group, and multigenes by genetic variant in each group A risk score and group polygene risk score are calculated (S50).
  • a time-varying PRS model is applied for each group to a plurality of genetic mutations included in each of a plurality of groups classified in the genomic data pre-processing unit, and the time-varying PRS model is used to generate genes for each group.
  • Associated with respect to the number of risk alleles of the variant ( ) is calculated as a weight, and the polygene risk score ( ) and group polygenic risk score ( ) can be calculated.
  • the multi-gene risk score calculation unit 50 applies a time-varying PRS model for each group to a plurality of gene mutations included in each of a plurality of groups classified by the genomic data pre-processing unit, and formulates Association for the number of risk alleles of genetic variation for each group based on 2 ( ) is calculated as a weight, and the multigene risk score ( ) and group polygenic risk score ( ) can be calculated.
  • the number of risk alleles of P gene mutations (SNPs) in the group derived as a result of GWAS analysis for the target disease (pheno type) ( ) for relevance ( ) as the weighted sum of the multigene risk scores for each group ( ) can be calculated.
  • weights can be calculated through regression analysis between genetic mutations and target diseases (phenotypes), but according to another embodiment, since there is an association (LD) between genetic mutations, through general regression analysis
  • An estimate of the weights if calculated ( ) can be estimated using the regularized regression method due to statistical problems such as an increase in the variance of ), and an estimation model based on the Lasso and Ridge method can be used during the generalized regression analysis.
  • Risk gene mutation information by classifying risk groups based on the genetic mutation correlation score for each disease calculated for each genetic mutation by applying weights for each priority level to the multi-gene risk scores for each gene mutation included in each calculated group is generated (S60).
  • the calculated polygenic risk score for each genetic variant included in each group ( ) to calculate the genetic mutation correlation score for each disease for each genetic mutation by applying a weight for each priority level, and risk gene mutation information can be generated by classifying risk groups based on the calculated gene mutation correlation score for each disease. .
  • the polygenic risk score for genetic mutations included in each priority level ( ), weighted (weighted) genetic variants included in the priority level ), the multigene risk score ( ) is calculated, and the multi-gene risk score for each gene variant included in the priority rank is divided into a high-risk group, a medium-risk group, and a low-risk group according to preset risk grading criteria for each of the calculated priority grades. can be classified.
  • Embodiments of the present invention are not implemented only through the devices and / or methods described above, and the embodiments of the present invention have been described in detail above, but the scope of the present invention is not limited thereto, and the following claims Various modifications and improvements of those skilled in the art using the basic concept of the present invention defined in , also belong to the scope of the present invention.

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Abstract

본 발명은 코호트 데이터를 이용하여 질환 연관 유전자 변이 분석을 수행하고 그 결과를 기반으로 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성하는 기술에 대한 것으로, 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 부여 함에 있어 시간의 흐름에 따른 질환 발생 확률의 변경에 따른 영향력을 반영하여 상대적으로 더욱 정확한 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수 및 위험 유전자 변이 정보를 제공할 수 있는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치 및 그 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

Description

시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치 및 그 방법
본 발명은 코호트 데이터를 이용하여 질환 연관 유전자 변이 분석을 수행하고, 그 결과를 기반으로 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성하는 기술에 대한 것으로, 더욱 자세하게는 복수의 인원에 대하여 장기간 추적 관찰하여 수집된 코호트 데이터를 이용하여 질환을 유발할 수 있는 유전자 변이 분석을 진행함으로써 단순히 특정 유전자 변이가 특정 질환과 연관 관계가 있다는 정보를 생성하는 것에 그치지 않고 특정 유전자 변이 또는 복수의 특정 유전자 변이 조합에 대한 특정 질환 발생의 위험도에 대한 정보를 생성하며, 더욱 정확한 질환별 위험 유전자 변이 정보를 생성할 수 있도록 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 획득한 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하여 시계열 특성 변수로 사용함으로써, 상기 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 상기 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성할 수 있는 질환 연관 유전자 변이 분석을 통한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치 및 그 방법에 대한 것이다.
바이오 마커란 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화에 영향을 미치는 유전자 변이 등의 지표를 의미하며, 이를 이용하여 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을 객관적으로 측정할 수 있는 기술에 대한 중요도가 점차 증가하고 있다.
이러한 바이오 마커를 도출하여 암을 비롯해 뇌졸중, 치매 등 각종 난치병을 진단하기 위한 효과적 방식으로 각광받고 있으며 신약개발과정에 반영할 수 있어 안전성확보는 물론 비용절감 효과까지 바라볼 수 있으나, 바이오 마커와 질병의 연관성을 검증하기가 쉬지 않아 종래의 기술에서는 GWAS 분석등을 통해 특정 개인 유전체 변이를 분석하여 개인 유전체 맵을 작성하여 특정 질병과 연관성이 높은 유전자 변이를 선정하여 바이오 마커로 정의하는 기술들이 존재하였다.
[대한민국 공개번호 제10-2019-0000341호 "개인 유전체 맵 기반 맞춤의학 분석 플랫폼 및 이를 이용한 분석 방법"]
GWAS 분석은 유전자 변이와 연관된 형질(예를 들어 질병)을 찾는 하나의 탐색 (Exploratory) 방법으로, 일반적으로 케이스(Case, 관심 형질을 가진 집단, 예를 들어 환자군) 와 컨트롤(Control, 형질을 갖지 않는 집단, 예를 들어 정상군)의 유전 정보를 서로 비교하여, 케이스 상에서 더 많은 빈도를 갖는 유전자 변이를 형질과 연관성을 가진 유전자 변이로 선정하는 방식을 사용하고 있다.
GWAS 분석은 모든 유전자 위치에 대해 연관성의 정도를 분석하기 때문에, 관심있는 형질 또는 질환에 1차적으로 관련되어 있는 후보 유전자를 찾아내는 데 매우 유용한 탐색 도구 (screening method)가 될 수 있으나. 그 원리가 통계적 연관성 분석에 기인하는 것으로 인과 관계를 찾는 것이 아니라 우연히 연관되어 나타나는 유전자들의 후보를 찾는 과정이기 때문에, GWAS 분석만으로는 형질과 연관성을 가진 유전자 변이를 탐색하는 것의 정확도를 올리는 것에 대한 한계점이 명확하다.
또한 종래에 질환 유발에 복합적으로 영향을 미치는 복수의 요인들에 대하여 정확하게 도출하기 위하여 많은 노력들이 있었으나 각 개인들의 1회 건강 상태 데이터들을 분석해서는 분석 패턴을 일반화하기가 매우 어려우며, 인공 신경망을 이용한 빅데이터 분석을 통해서 복수의 사람들의 건상 상태 데이터를 분석하는 방법은 입력값과 결과값 사이의 인과관계가 불명확하여 해당 요인들이 질환에 대해 영향을 미치는 것에 대한 정확도를 신뢰할 수 없다는 문제점들이 존재하였다.
본 발명은 코호트 데이터 및 선행 문헌들을 대상으로 GWAS(Genome Wide Association Study) 분석, 인공 신경망 분석, 선행 문헌에 대한 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 방법을 이용하여 분석을 수행함으로써 질환 별 질환 유발 인자 후보 리스트를 선정하고, 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누어 등급별 유전자 변이 리스트에 포함된 각 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 부여하며, 더 나아가 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 획득한 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하여 PRS모델에 시계열 특성 변수로 사용함으로써 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 부여 함에 있어 시간의 흐름에 따른 질환 발생 확률의 변경에 따른 영향력을 반영하여 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수 및 위험 유전자 변이 정보를 생성하는 기술을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 실시예에 따르면 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치는 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 유전체 데이터 전처리부; 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 상기 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 검진 결과 데이터 전처리부; 상기 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 상기 복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하고, 산출된 상기 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용하는 시점별 공변량 산출부; 산출된 상기 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성하는 시간 변동 PRS 모델 생성부; 상기 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하고, 상기 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성을 가중치로 계산하여 상기 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수 및 그룹 다유전자 위험점수를 계산하는 다유전자 위험 점수 산출부; 및 산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 상기 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성하는 위험 유전자 변이 정보 생성부를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 유전체 데이터 전처리부는, 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 질환 유발 인자 선별부; 상기 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 포함한 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하는 질환 유발 인자 후보 리스트 생성부; 생성된 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 유전자 변이 그룹 분류부; 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성하는 우선 순위 등급 분류부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 유전체 데이터 전처리부는, 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력받아 타겟 질환에 대하여 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 유발 인자 선별부는, 다수의 인원 대한 유전체 데이터를 입력받아 타겟 질환을 대상으로 전장 유전체 연관분석을 수행하고, 상기 수행의 결과로 유전자 변이 별로 산출된 P값을 미리 설정된 임계치와 대비하여, 상기 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 GWAS 분석 수행부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 유발 인자 선별부는, 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터를 입력하여 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하고, 상기 출력된 유전자 변이별 중요도 점수 중 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 AI 분석 수행부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 유발 인자 선별부는, 타겟 질환을 대상으로 유전자 변이에 대한 영향을 주제로 기고된 복수의 선행 문헌을 메타 분석 모델에 입력하여 상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기를 산출하고, 산출된 효과 크기의 분산의 역수를 각 선행 문헌의 효과 크기에 가중치로 적용하여 각 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하여, 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 메타 분석 수행부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 GWAS 분석 수행부는, 상기 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 대상으로, 각 유전자 변이의 위치가 연관불균형 상태를 가지는지 여부를 판단하고, 판단 결과에 따라 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하여 최종 질환 유발 인자 후보를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 AI 분석 수행부는, 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 AI 분석 수행부는, 상기 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 다수의 인원에 대한 유전체 데이터에 포함된 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 입력받아 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하도록 학습될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 AI 분석 수행부는, 유전자 변이별 중요도 점수를 각 유전자 변이들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 상기 모델이 상기 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화하여 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 메타 분석 수행부는, 상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기는 각 선행 문헌별로 오즈비(odds ratio)와 신뢰구간을 산출하여, 상기 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 문헌별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 메타 분석 수행부는, 상기 효과 크기에 역분산 추정을 통해 선행 문헌별 가중치로 산출하고, 산출된 각 선행 문헌별 오즈비에 상기 가중치를 적용하여 산출된 선행 문헌별 오즈비를 합산하여 타겟 질환 영향력 점수를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 유전자 변이 그룹 분류부는 상기 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 우선 순위 등급 분류부는, 상기 9개의 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하며, 1등급에는 1개 그룹을, 2등급에는 4개 그룹을, 3등급에는 4개 그룹을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 다유전자 위험 점수 산출부는, 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성은 상기 GWAS 분석 결과에서 도출된 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대한 연관성일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 상기 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 상기 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정하는 PRS 모델 검증부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 검진 결과 데이터 전처리부는, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 연관성 분석 수행부; 상기 복수의 분석 별 질환 연관성 요인 후보로 선정된 복수의 질환 관련 인자 중 서로 겹치는 정도에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하는 질환 연관성 요인 선정부; 상기 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터 중 데이터의 2차 가공이 필요한 질환 연관성 요인을 대상으로 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 전처리 수행부; 및 집단 추세 모형을 이용하여 시간의 흐름에 따른 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 데이터 그룹 분류부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 연관성 분석 수행부는, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 타겟 질환에 대하여 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 연관성 분석 수행부는, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행하여, 연관성이 높은 것으로 도출된 질환 관련 인자를 질환 연관성 요인 후보로 선정하는 질환 연관성 분석부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 연관성 분석 수행부는, 텍스트 기반의 질환 관련 자료가 저장된 데이터 베이스로부터 크롤링을 이용하여 복수의 데이터를 수집하고, 수집된 복수의 데이터를 대상으로 텍스트 마이닝을 수행하여 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 빅데이터 분석부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 연관성 분석 수행부는, 타겟 질환과 질환 관련 인자에 대한 영향을 주제로 한 복수의 질환 관련 자료를 메타 분석 모델에 입력하여, 상기 복수의 질환 관련 자료 별로 질환 관련 인자별의 효과 크기를 산출하여, 상기 효과 크기에 따라 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 메타 분석 수행부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 연관성 요인 선정부는, 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하여 생성된 복수의 질환 연관성 요인 후보를 각각 대비하여 생성된 질환 연관성 요인 후보들 모두에 포함되어 있는 질환 관련 인자만을 질환 연관성 요인으로 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 전처리 수행부는, 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자에 대한 개별 검진 결과값을 검진 결과 데이터로부터 수집하고, 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 전처리 수행부는, 미리 설정된 전처리 기준에 따라 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값으로는 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 없는 것으로 분류되는 경우, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 검진 결과 데이터에서 산출 혹은 재가공하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 전처리 수행부는, 상기 미리 설정된 전처리 기준은 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값을 전처리 없이 집단 추세 모형에 입력하여 결과 값을 낼 수 없는 질환 관련 인자의 종류에 대한 정보 및 상기 질환 관련 인자의 전처리 방법에 대한 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 데이터 그룹 분류부는, 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 대상으로 궤적 형태를 추정하여 각 그룹별로 궤적 형태의 차이를 대비하여 분류된 그룹의 분류 적합도를 검증할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법은 적어도 하나의 프로세서를 포함한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치에 의하여 구동되며, 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 단계; 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 상기 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 단계; 상기 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 상기 복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하고, 산출된 상기 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용하는 단계; 산출된 상기 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성하는 단계; 상기 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하고, 상기 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성을 가중치로 계산하여 상기 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수 및 그룹 다유전자 위험점수를 계산하는 단계; 및 산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 상기 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 단계는, 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계; 상기 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 포함한 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하는 단계; 생성된 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 단계; 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 단계는, 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력받아 타겟 질환에 대하여 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 다수의 인원 대한 유전체 데이터를 입력받아 타겟 질환을 대상으로 전장 유전체 연관분석을 수행하고, 상기 수행의 결과로 유전자 변이 별로 산출된 P값을 미리 설정된 임계치와 대비하여, 상기 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터를 입력하여 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하고, 상기 출력된 유전자 변이별 중요도 점수 중 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 타겟 질환을 대상으로 유전자 변이에 대한 영향을 주제로 기고된 복수의 선행 문헌을 메타 분석 모델에 입력하여 상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기를 산출하고, 산출된 효과 크기의 분산의 역수를 각 선행 문헌의 효과 크기에 가중치로 적용하여 각 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하여, 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는, 상기 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 대상으로, 각 유전자 변이의 위치가 연관불균형 상태를 가지는지 여부를 판단하고, 판단 결과에 따라 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하여 최종 질환 유발 인자 후보를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는, 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는, 상기 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 다수의 인원에 대한 유전체 데이터에 포함된 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 입력받아 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하도록 학습될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는, 유전자 변이별 중요도 점수를 각 유전자 변이들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 상기 모델이 상기 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화하여 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는, 상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기는 각 선행 문헌별로 오즈비(odds ratio)와 신뢰구간을 산출하여, 상기 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 문헌별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는, 상기 효과 크기에 역분산 추정을 통해 선행 문헌별 가중치로 산출하고, 산출된 각 선행 문헌별 오즈비에 상기 가중치를 적용하여 산출된 선행 문헌별 오즈비를 합산하여 타겟 질환 영향력 점수를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 단계는, 상기 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 단계는, 상기 9개의 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하며, 1등급에는 1개 그룹을, 2등급에는 4개 그룹을, 3등급에는 4개 그룹을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 다유전자 위험점수를 계산하는 단계는,각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성은 상기 GWAS 분석 결과에서 도출된 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대한 연관성일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 상기 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 상기 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 검진 결과 데이터 전처리부는, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계; 상기 복수의 분석 별 질환 연관성 요인 후보로 선정된 복수의 질환 관련 인자 중 서로 겹치는 정도에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하는 단계; 상기 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터 중 데이터의 2차 가공이 필요한 질환 연관성 요인을 대상으로 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계; 및 집단 추세 모형을 이용하여 시간의 흐름에 따른 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 타겟 질환에 대하여 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행하여, 연관성이 높은 것으로 도출된 질환 관련 인자를 질환 연관성 요인 후보로 선정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 텍스트 기반의 질환 관련 자료가 저장된 데이터 베이스로부터 크롤링을 이용하여 복수의 데이터를 수집하고, 수집된 복수의 데이터를 대상으로 텍스트 마이닝을 수행하여 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 타겟 질환과 질환 관련 인자에 대한 영향을 주제로 한 복수의 질환 관련 자료를 메타 분석 모델에 입력하여, 상기 복수의 질환 관련 자료 별로 질환 관련 인자별의 효과 크기를 산출하여, 상기 효과 크기에 따라 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는, 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하여 생성된 복수의 질환 연관성 요인 후보를 각각 대비하여 생성된 질환 연관성 요인 후보들 모두에 포함되어 있는 질환 관련 인자만을 질환 연관성 요인으로 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는, 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자에 대한 개별 검진 결과값을 검진 결과 데이터로부터 수집하고, 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는, 미리 설정된 전처리 기준에 따라 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값으로는 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 없는 것으로 분류되는 경우, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 검진 결과 데이터에서 산출 혹은 재가공하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는, 상기 미리 설정된 전처리 기준은 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값을 전처리 없이 집단 추세 모형에 입력하여 결과 값을 낼 수 없는 질환 관련 인자의 종류에 대한 정보 및 상기 질환 관련 인자의 전처리 방법에 대한 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는, 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 대상으로 궤적 형태를 추정하여 각 그룹별로 궤적 형태의 차이를 대비하여 분류된 그룹의 분류 적합도를 검증할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따라 구현된 질환 연관 유전자 변이 분석을 통한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치에 의하면, 코호트 데이터를 분석하여 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 선행 문헌 또는 연구 데이터와 같은 선행 문헌을 메타 분석 기법을 통해 분석하여 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 생성된 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트의 중첩 정도 및 각 분석 값들을 이용하여 우선 순위 등급을 분류하며 등급별 유전자 변이 리스트에 포함된 각 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 부여하며, 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 획득한 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하여 PRS모델에 시계열 특성 변수로 사용함으로써 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 부여 함에 있어 시간의 흐름에 따른 질환 발생 확률의 변경에 따른 영향력을 반영하여 상대적으로 더욱 정확한 유전자 변이 별로 질환별 유전자 변이 연관성 점수 및 위험 유전자 변이 정보를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따라 구현된 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치의 구성도이다.
도 2는 도 1에 도시된 유전체 데이터 전처리부의 세부 구성도이다.
도 3은 도 2에 도시된 질환 유발 인자 선별부의 세부 구성도이다.
도 4는 도 1에 도시된 검진 결과 데이터 전처리부의 세부 구성도이다.
도 5는 도 4에 도시된 질환 연관성 분석부의 세부 구성도이다.
도 6은 본 발명의 제2 실시예에 따라 구현된 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치의 구성도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석이 수행된 결과 생성된 맨하튼 플롯을 이용하여 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보를 선정하는 것을 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석이 수행된 결과 생성된 결과 데이터의 데이터 테이블 형식을 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 AI 분석을 수행하기 위해 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 입력될 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터의 데이터 형식을 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 메타 분석을 통해 특정 유전자 변이와 질환 간의 연관성을 기재한 각 선행 문헌마다 산출된 오즈비(odds ratio, OR)와 특정 유전자 변이의 타겟 질환 영향력 점수를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 그룹으로 유전자 변이를 분류하는 기준을 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따라 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 9개의 그룹으로 분류하고 3개의 우선 순위 등급으로 분류한 것을 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따라 이산형 타겟 질환에 대한 PRS 모델의 검증을 수행할 수 있는 ROC 커브를 나타낸 도면이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따라 유전자 변이의 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기준으로 위험도 등급을 3등급로 분류한 것을 나타낸 도면이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따라 분류된 위험도 등급에 따라 산출된 기대여명 그래프를 나타낸 도면이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법의 흐름도이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시 예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시 예에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 발명에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다.
일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한 도면들의 각 블록과 흐름도 도면들의 조합들은 컴퓨터 프로그램 인스트럭션들에 의해 수행될 수 있음을 이해할 수 있을 것이며, 이들 컴퓨터 프로그램 인스트럭션들은 범용 컴퓨터, 특수용 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장비의 프로세서에 탑재될 수 있으므로, 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장비의 프로세서를 통해 수행되는 그 인스트럭션들이 흐름도 블록(들)에서 설명된 기능들을 수행하는 수단을 생성하게 된다.
이들 컴퓨터 프로그램 인스트럭션들은 특정 방식으로 기능을 구현하기 위해 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장비를 지향할 수 있는 컴퓨터 이용 가능 또는 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장되는 것도 가능하므로, 그 컴퓨터 이용가능 또는 컴퓨터 판독 가능 메모리에 저장된 인스트럭션들은 흐름도 블록(들)에서 설명된 기능을 수행하는 인스트럭션 수단을 내포하는 제조 품목을 생산하는 것도 가능하다.
컴퓨터 프로그램 인스트럭션들은 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장비 상에 탑재되는 것도 가능하므로, 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장비 상에서 일련의 동작 단계들이 수행되어 컴퓨터로 실행되는 프로세스를 생성해서 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장비를 수행하는 인스트럭션들은 흐름도 블록(들)에서 설명된 기능들을 실행하기 위한 단계들을 제공하는 것도 가능하다.
또한, 각 블록은 특정된 논리적 기능(들)을 실행하기 위한 하나 이상의 실행 가능한 인스트럭션들을 포함하는 모듈, 세그먼트 또는 코드의 일부를 나타낼 수 있다.
그리고 몇 가지 대체 실시예들에서는 블록들에서 언급된 기능들이 순서를 벗어나서 발생하는 것도 가능함을 주목해야 한다. 예컨대, 잇달아 도시되어 있는 두 개의 블록들은 사실 실질적으로 동시에 수행되는 것도 가능하고 또는 그 블록들이 때때로 해당하는 기능에 따라 역순으로 수행되는 것도 가능하다.
이 때, 본 실시예에서 사용되는 '~부'라는 용어는 소프트웨어 또는 FPGA(field-Programmable Gate Array) 또는 ASIC(Application Specific Integrated Circuit)과 같은 하드웨어 구성요소를 의미하며, '~부'는 어떤 역할들을 수행한다.
그렇지만 '~부'는 소프트웨어 또는 하드웨어에 한정되는 의미는 아니다. '~부'는 어드레싱할 수 있는 저장 매체에 있도록 구성될 수도 있고 하나 또는 그 이상의 프로세서들을 재생시키도록 구성될 수도 있다.
따라서, 일 예로서 '~부'는 소프트웨어 구성요소들, 객체지향 소프트웨어 구성요소들, 클래스 구성요소들 및 태스크 구성요소들과 같은 구성요소들과, 프로세스들, 함수들, 속성들, 프로시저들, 서브루틴들, 프로그램 코드의 세그먼트들, 드라이버들, 펌웨어, 마이크로코드, 회로, 데이터, 데이터베이스, 데이터 구조들, 테이블들, 어레이들, 및 변수들을 포함한다. 구성요소들과 '~부'들 안에서 제공되는 기능은 더 작은 수의 구성요소들 및 '~부'들로 결합되거나 추가적인 구성요소들과 '~부'들로 더 분리될 수 있다. 뿐만 아니라, 구성요소들 및 '~부'들은 디바이스 또는 보안 멀티미디어카드 내의 하나 또는 그 이상의 CPU들을 재생시키도록 구현될 수도 있다.
본 발명의 실시예들을 구체적으로 설명함에 있어서, 특정 시스템의 예를 주된 대상으로 할 것이지만, 본 명세서에서 청구하고자 하는 주요한 요지는 유사한 기술적 배경을 가지는 여타의 통신 시스템 및 서비스에도 본 명세서에 개시된 범위를 크게 벗어나지 아니하는 범위에서 적용 가능하며, 이는 당해 기술분야에서 숙련된 기술적 지식을 가진 자의 판단으로 가능할 것이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예에 따른 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치 및 그 방법에 대하여 설명한다.
도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따라 구현된 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치의 구성도이다.
도 1을 참조하면 본 발명의 제1 실시예에 따라 구현된 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치(1)는 유전체 데이터 전처리부(10), 검진 결과 데이터 전처리부(20), 시점별 공변량 산출부(30), 시간 변동 PRS 모델 생성부(40), 다유전자 위험 점수 산출부(50), 위험 유전자 변이 정보 생성부(60)를 포함할 수 있다.
유전체 데이터 전처리부(10)는 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나눌 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전체 데이터 전처리부(10)는 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 분석하여 분석 별로 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전체 데이터 전처리부(10)는 분석 별로 생성된 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하고, 분류된 복수의 그룹을 대상으로 적어도 하나의 그룹을 포함하는 우선 순위 등급을 선정하여 분류할 수 있다.
유전체 데이터 전처리부(10)에 대해서는 도 2를 참조하여 더 자세하게 설명하도록 한다.
검진 결과 데이터 전처리부(20)는 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 상기 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 전처리부(20)는 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 각 분석 결과에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 전처리부(20)는 집단 추세 모형을 이용하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성할 수 있으며, 여기서 집단 추세 모형이란 시간에 따른 행동 유형을 군집으로 분류하고, 각 그룹의 궤적 형태를 추정하여 그룹 수와 자료와의 최적 적합도를 갖는 그룹의 수를 검증하는 방법을 의미할 수 있다.
검진 결과 데이터 전처리부(20)에 대해서는 도 4를 참조하여 더 자세하게 설명하도록 한다.
시점별 공변량 산출부(30)는 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하고, 산출된 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시점별 공변량 산출부(30)는 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 복수의 그룹 중 각 그룹에 대한 정보를 기반으로, 시간 변동 공변량 산출 모델에 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 공변량 산출 모델은 동일한 질환 연관성 요인에 대하여 여러 시점에서 관측하였을 때, 각 시점별로 과거의 관측값이 현재의 관측값에 영향을 미치게 되므로, 이러한 시점별 영향력을 산출하기 위하여 시간 가변성 공변량(Time-varying covariate)분석을 수행하는 것을 의미한다.
여기서 시간 가변성 공변량 산출 모델은 COX 회기 분석을 기반으로 하는 을 수행함에 있어 시점별로 일정하지 않다는 현상을 반영하기 위한 기법을 의미할 수 있으며, 과거의 관측값이 현재의 관측값에 영향을 미치는 경우가 발생하는 경우 이러한 영향력에 대한 변수를 Time-varying covariate로 정의할 수 있으며, 생존 분석에 있어서 시계열 값이 반영된 특정 변수의 반응변수와의 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000001
)이 각 시점 별로 달라지는 경우, 각 시점 별 연관성을 Time-Varying Coefficients(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000002
)라고 정의할 수 있고, 본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 가변성 공변량 산출 모델은 아래 수학식 1과 같이 표현될 수 있다.
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000003
본 발명의 일 실시예에 따르면 시점별 공변량 산출부(30)는 산출된 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용함에 있어 일 실시예에 따르면 각 시점별로 산출된 각 시점별 공변량을 각각의 시계열 특성 변수로 선정하여 사용할 수 있으며, 또 다른 일 실시예에 따르면 각 시점별 공변량을 이용하여 하나의 시계열 특성 변수를 산출하여 이를 시계열 특성 변수로 사용할 수 있다.
시간 변동 PRS 모델 생성부(40)는 산출된 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 PRS 모델은 수학식 2와 같이 설계되어 PRS 모델을 이용하여 GWAS 분석 결과에서 도출된 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000004
)을 가중치로 계산하여 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000005
) 및 그룹 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000006
)를 계산할 수 있도록 설계될 수 있다.
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000007
본 발명의 시간 변동 PRS 모델 생성부(40)는 시간 변동 PRS 모델을 생성함에 있어서, 일 실시예에 따르면 PRS 모델을 이용하여 다유전자 위험점수를 산출하고, 산출된 다유전자 위험점수에 각 공변량을 넣어 계산하는 방식으로 시간 변동 PRS 모델을 생성할 수 있으며, 이때 먼저 각 질환에 대한 공변량 값의 효과 크기(effect size)를 설정하여 적용하거나 스케일(scale) 조정을 수행해야한다.
본 발명의 시간 변동 PRS 모델 생성부(40)는 시간 변동 PRS 모델을 생성함에 있어서, 또 다른 일 실시예에 따르면 PRS 모델의 수식 자체내에 시계열 특성 변수를 가중치로 수식에 넣어 시간 변동 PRS 모델을 생성할 수 있다.
다유전자 위험 점수 산출부(50)는 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하고, 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000008
)을 가중치로 계산하여 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000009
) 및 그룹 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000010
)를 계산할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다유전자 위험 점수 산출부(50)는 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하여 수학식 2를 기반으로 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000011
)을 가중치로 계산하여 그룹별 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000012
) 및 그룹 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000013
)를 계산할 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 타겟 질환(pheno type)에 대하여 GWAS 분석 결과로 도출된 그룹내 P개 유전자 변이(SNP)의 위험 대립유전자(risk allele)의 수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000014
)에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000015
)을 가중치로 계산한 가중합을 그룹별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000016
)로 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 가중치는 유전자 변이와 타겟 질환(phenotype)간의 회귀분석을 통해서도 계산할 수 있으나, 또 다른 일 실시예에 따르면 유전자 변이간 연관성(LD)이 존재하기 때문에 일반적인 회귀분석을 통해 계산하는 경우 가중치의 추정값(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000017
)의 분산이 커지는 등 통계적 문제가 발생하여 일반화 회귀분석(Regularized regression)방법을 사용하여 추정할 수 있으며, 일반화 회귀분석 중 Lasso와 Ridge방법을 기반으로 한 추정 모형이 사용될 수 있다.
위험 유전자 변이 정보 생성부(60)는 산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000018
)에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 위험 유전자 변이 정보 생성부(60)는 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이에 대한 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000019
)를 산출하기 위하여 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이에 가중치(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000020
)를 적용하여 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000021
)를 산출하고, 산출된 복수의 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이별 다유전자 위험점수를 미리 설정된 위험도 등급 분류 기준에 따라 고위험 그룹, 중간 위험 그룹, 저위험 그룹으로 복수의 유전자 변이들을 분류할 수 있다.
도 2는 도 1에 도시된 유전체 데이터 전처리부의 세부 구성도이다.
도 2를 참조하면 유전체 데이터 전처리부(10)는 질환 유발 인자 선별부(110), 질환 유발 인자 후보 리스트 생성부(120), 유전자 변이 그룹 분류부(130), 우선 순위 등급 분류부(140)를 포함할 수 있다.
질환 유발 인자 선별부(110)는 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행할 수 있다.
여기서 질환 유발 인자 후보란 특정 질환을 유발하는데 연관성이 있을 것으로 예상되는 유전자 변이(single nucleotide polymorphism, SNP)의 후보를 선정한 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터로는 코호트 데이터(cohort data)를 사용할 수 있으나, 다수의 인원에 대한 유전체 정보가 데이터 세트 형태로 구현된 데이터라면 제한없이 사용될 수 있다.
여기서 코호트 데이터란 특정 질병 발생이 의심되는 또는 특정 질병이 발생한 특정 인구 집단에 대한 유전체 및 건강 정보가 데이터 세트 형식으로 표현된 데이터를 의미할 수 있다.
또한 선행 문헌이란 유전체 데이터에 포함된 대량의 유전자 변이 중 특정 질환에 대한 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있도록 그 문헌의 주제가 특정 질환과 특정 유전자 변이와의 관계성에 대한 내용이 포함된 문헌을 의미할 수 있으며 일반적으로 논문이 이에 해당될 수 있으나, 이에 한정되지 아니하고 문헌의 연구 주제가 특정 질환 및 특정 유전자 변이에 대한 관계성에 대한 것이라면 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 유발 인자 선별부(110)는 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 타겟 질환에 대하여 GWAS 분석 및 AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전체 데이터를 대상으로는 GWAS 분석 및 AI 분석을 수행할 수 있으며, 복수의 선행 문헌을 대상으로는 메타 분석을 수행할 수 있다.
여기서 GWAS 분석은 유전체 데이터를 대상으로 특정 질환에 연관 있는 유전변이를 발굴하는 분석 도구를 의미하며, 질병이 없는 사람들과 질병을 가진 사람의 전체 유전체를 대조하여 질병을 유발할 수 있는 유전자 변이를 탐색할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석을 통해 질병을 유발할 수 있는 유전자 변이로 탐색되면 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
또한 AI 분석은 유전체 데이터를 대상으로 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델을 이용하여 유전자 변이별 중요도 점수를 산출하고, 유전자 변이별 중요도 점수에 따라 유전자 변이별 중요도 점수에 따라 유전자 변이 중 질환 유발 인자 후보를 선별할 수 있다.
마지막으로 메타 분석은 선행 문헌들의 텍스트 정보를 크롤링(crawling)하여 수집한 정보를 바탕으로 선행 문헌별 분석 정보 기반의 데이터 세트를 생성하고 해당 데이터 세트를 대상으로 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기, 즉 해당 유전자 변이가 특정 질환에 영향을 미치는 크기를 산출하고, 효과 크기를 이용하여 타겟 질환 영향력 점수를 측정함으로써 이에 따라 질환 유발 인자 후보로 선별하는 것을 의미할 수 있다.
질환 유발 인자 후보 리스트 생성부(120)는 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 포함한 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 유발 인자 후보 리스트 생성부(120)는 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 통해 복수의 질환 유발 인자 후보로 선별된 유전자 변이 및 선별된 유전자 변이의 분석 결과 데이터를 각 분석 결과 별로 리스트 형식으로 묶어 분석 결과 별 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성할 수 있다.
유전자 변이 그룹 분류부(130)는 생성된 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 교집합 여부를 판단하여 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류할 수 있으며, 이는 도 11을 참조하며 더욱 자세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전자 변이 그룹 분류부(130)는 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 각 리스트와의 교집합에 포함되는지 포함된다면 몇 개의 리스트와 교집합을 이루는지에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전자 변이 그룹 분류부(130)는 9개 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하며, 1등급에는 1개 그룹을, 2등급에는 4개 그룹을, 3등급에는 4개 그룹을 포함하도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 9개 그룹 중 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 모두 포함된 유전자 변이들로 형성된 그룹을 1등급으로, 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트 중 2개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이들로 형성된 그룹을 2등급으로, 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트 중 1개의 질환 유발 인자 후보 리스트에만 포함된 유전자 변이들로 형성된 그룹을 3등급으로 분류할 수 있다.
9개의 그룹으로 9개 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하는 것에 대해서는 도 12를 참조하며 더 자세하게 설명하도록 한다.
유전자 변이 그룹 분류부(130)는 생성된 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류할 수 있다.
우선 순위 등급 분류부(140)는 분류된 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 분류된 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이들 중 각 리스트에 중복되게 포함될 유전자 변이가 존재할 가능성이 있기 때문에 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나눈 후, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이가 있다면 등급별 순위를 선정할 때 중복될 수 있으니 하나만 남기고 제거하여 등급별 유전자 변이 리스트를 생성할 수 있다.
도 3은 도 2에 도시된 질환 유발 인자 선별부의 세부 구성도이다.
도 3을 참조하면 도 1에 개시된 질환 유발 인자 선별부(110)의 세부 구성이 나타나 있으며, 질환 유발 인자 선별부(100)는 GWAS 분석 수행부(111), AI 분석 수행부(112), 메타 분석 수행부(113) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석 수행부(111), AI 분석 수행부(112), 메타 분석 수행부(113)를 모두 포함할 수 있다.
GWAS 분석 수행부(111)는 다수의 인원 대한 유전체 데이터를 입력 받아 타겟 질환을 대상으로 전장 유전체 연관분석을 수행하고, 수행의 결과로 유전자 변이 별로 산출된 P값을 미리 설정된 임계치와 대비하여, 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 전장 유전체 연관분석을 수행 결과 유전자 변이 별로 산출된 P값을 이용해 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 방법으로 맨하튼 플롯(manhattan plot)을 이용할 수 있으며, 이는 도 7을 참조하며 더 자세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석 수행부(111)는 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 대상으로, 각 유전자 변이의 위치가 연관불균형(linkage disequilibrium) 상태를 가지는지 여부를 판단하고, 판단 결과에 따라 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하여 최종 질환 유발 인자 후보를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석 수행부(111)는 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하기 위하여 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이에 대하여 LD clumping 수행하여 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 유전자 변이를 선별하는 방법을 사용할 수 있으며, 선별 기준은 산출된 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 토대로 순위를 설정하여 최상위 유전자 변이를 선별할 수 있다.
여기서 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)는 예측력에 가장 영향력을 미치는 feature, 즉 특징인 유전자 변이를 산출하기 위해 정량화된 값을 산출하는 방법을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석 수행부(111)는 전장 유전체 연관분석을 수행하여 복수의 필드 값들을 항목으로 하는 데이터 테이블 형태의 결과 데이터를 생성할 수 있으며, 여기에는 염색체 ID, SNP ID 이때 유전자 변이 별로 산출된 P값이 포함될 수 있으며 더 자세하게는 도 8을 참조하며 설명하도록 한다.
AI 분석 수행부(112)는 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터를 입력하여 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하고, 출력된 유전자 변이별 중요도 점수 중 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 입력되는 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 포함할 수 있다.
질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터의 형식에 대해서는 도 9를 참조하면 더 자세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 입력값과 출력값 사이의 인과관계를 파악하기 어려운 블랙박스 문제를 해결하기 위하여 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보를 선별하기 위하여 머신러닝 중 트리(tree-based) 계열의 알고리즘을 이용하며, XAI(Explainable AI) 기법을 통해 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 구하는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 다수의 인원에 대한 유전체 데이터에 포함된 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 입력 받아 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하도록 학습될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 수학식 3과 같은 수식을 통해 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 산출할 수 있다.
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000022
여기서 학습이 완료된 질환 유발 인자 예측 모델을 m, 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터의 데이터 세트는 D, 데이터 세트 D에 대한 질환 유발 인자 예측 모델 m의 점수는 s, 데이터 세트 D를 랜덤하게 셔플한 횟수를 k, 데이터 세트 D를 랜덤하게 k번 셔플한 데이터를
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000023
,
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000024
에 대한 질환 유발 인자 예측 모델 m의 점수는
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000025
일 수 있으며 수학식 3를 이용하여 유전자 변이 j에 대한 유전자 변이별 중요도 점수
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000026
를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 AI 분석 수행부(112)는 유전자 변이별 중요도 점수를 각 유전자 변이들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 모델이 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화하여 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 모델이 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화 하여 산출하기 위하여 Permutation feature importance 기법을 사용할 수 있으며, 이 기법은 데이터 테이블 형태의 데이터 세트에 적합한 데이터에 적합한 explainability AI 기법으로, 각 변수들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 특징(유전자 변이)를 노이즈로 만듦으로써, 상기 모델이 해당 특징(유전자 변이)에 얼마나 의존적인지를 정량화 하는 방식으로 수행될 수 있다.
메타 분석 수행부(113)는 타겟 질환을 대상으로 유전자 변이에 대한 영향을 주제로 기고된 복수의 선행 문헌을 메타 분석 모델에 입력하여 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기를 산출하고, 산출한 효과 크기의 분산의 역수를 각 선행 문헌의 효과 크기에 가중치로 적용하여 각 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하여, 상기 각 유전자 변이별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 메타 분석 수행부(113)는 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기는 각 선행 문헌별로 오즈비(odds ratio)와 신뢰구간을 산출하여, 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 메타 분석 수행부(113)는 복수의 선행 문헌별을 분석하여 동일한 주제, 즉 특정 질환에 대한 특정 유전자 변이의 영향성에 대하여 기재된 선행 문헌을 체계적으로 고찰하고, 최종 선정된 문헌들을 분석하여 주제에 부합하는 결과값(효과 크기)을 추출하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 효과 크기를 추출하기 위한 방법은 다양하게 존재할 수 있으며, 추출하는 효과크기의 종류는 주제에 따라 상이한데, 표준화 평균차(Standardized mean difference)를 기준으로 한 효과크기, 상관계수를 기준으로 한 효과 크기, 그리고 오즈비(odds ratio)를 기준으로 한 효과 크기 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 오즈비(odds ratio)를 기준으로 효과 크기를 산출하기 위하여 각 유전자 변이 별로 질환에 대한 영향력의 크기(연관성 크기)에 대한 지표인 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Interval, CI)을 토대로 효과크기를 추정할 수 있으며. 각 개별 문헌의 오즈비를 종합하여 종합 효과크기(overall OR)를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정하는 것에 대해서는 도 10을 참조하며 더욱 자세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출한 효과 크기를 이용하여 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하기 위하여 역분산 추정법(generic inverse variance estimation method)을 이용할 수 있다.
역분산 추정법은 메타분석에서 가중치를 주기위해 사용되는 방법으로, 추정된 효과크기의 분산의 역수를 개별 선행 문헌의 가중치로 사용할 수 있다.
역분산 추정법을 사용하는 본 발명의 일 실시예에 따르면 표본수가 큰 연구에 대한 선행 문헌은 작은 분산을 가지고, 분산의 역수는 커지게 될 것이므로, 표본수가 큰 연구에 대한 선행 문헌에 더 큰 가중치를 주는 것으로 사용될 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 각 선행 문헌의 오즈비에 자연로그를 취한
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000027
를 산출하고,
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000028
에 대한 표준오차(SE)를 계산하고, 계산된 표준오차의 제곱의 역수를 가중치
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000029
로 산출할 수 있으며, 수학식 4와 같이 산출된 각 선행 문헌의 가중치를 오즈비에 곱한 값을 모두 합하여 종합적인 효과 크기(ORpooled)를 계산할 수 있다.
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000030
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000031
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000032
도 4는 도 1에 도시된 검진 결과 데이터 전처리부의 세부 구성도이다.
도 4를 참조하면 검진 결과 데이터 전처리부(20)은 연관성 분석 수행부(210), 질환 연관성 요인 선정부(220), 전처리 수행부(230), 데이터 그룹 분류부(240)를 포함할 수 있다.
연관성 분석 수행부(210)는 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행할 수 있다.
여기서 검진 결과 데이터는 특정 인원이 적어도 한번 이상 수행한 건강 검진의 각 항목별 결과를 데이터 세트 형태로 저장하여 다수의 인원에 대한 인원별 복수의 건강 검진 결과를 포함하는 데이터를 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터에 포함되는 건강 검진 항목은 공복 혈당 수치, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압, 총 콜레스테롤 수치 및/또는 고밀도 콜레스테롤 수치(HDL), 저밀도 콜레스테롤 수치(LDL), 체중, 체질량지수(BMI) 등이 포함될 수 있다.
여기서 질환 연관성 요인 후보는 타겟 질환의 발병을 유발하는 요인들을 질환 연관성 요인으로 정의하여, 질환 연관성 요인으로 선정될 수 있을 만한 복수의 요인들을 질환 연관성 요인의 후보군으로 선정한 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 타겟 질환의 발병을 유발하는 요인으로는 검진 결과 데이터에 포함되는 건강 검진 항목일 수 있으며, 검진 결과 데이터에 포함되는 건강 검진 항목을 한번 또는 복수의 단계를 거쳐 가공하여 생성한 특정 요인일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 관련 자료는 타겟 질환과 특정 요인과의 발생 연관성 대한 연구 결과 또는 다수의 인원들에 대한 통계 분석 결과 등의 내용을 포함하고 있는 텍스트 기반의 자료를 의미할 수 있으며, 일반적으로 의학 논문, 통계 자료 등이 될 수 있으나 이에 한정되지 아니하고, 텍스트 기반의 타겟 질환과 특정 요인과의 발생 연관성 대한 자료라면 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 연관성 분석 수행부(210)는 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 타겟 질환에 대하여 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 연관성 분석 수행부(210)는 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석을 모두 수행하여 각 분석 결과에 따른 3개의 질환 연관성 요인 후보를 선정할 수 있다.
질환 연관성 요인 선정부(220)는 복수의 분석 별 질환 연관성 요인 후보로 선정된 복수의 질환 관련 인자 중 서로 겹치는 정도에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상을 수행하여 각 분석 결과에 따라 생성된 적어도 2개 이상의 질환 연관성 요인 후보 사이에 적어도 2개 이상 공통되게 포함된 요인들만 질환 연관성 요인으로 선정하여 질환 연관성 요인 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 연관성 요인 선정부(220)는 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하여 생성된 복수의 질환 연관성 요인 후보를 각각 대비하여 생성된 질환 연관성 요인 후보들 모두에 포함되어 있는 질환 관련 인자만을 질환 연관성 요인으로 선정할 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석을 모두 수행하여 생성된 각 분석 결과에 따른 3개의 질환 연관성 요인 후보에 모두 포함된 요인들만 질환 연관성 요인으로 선정하여 질환 연관성 요인 리스트를 생성할 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석을 모두 수행하여 생성된 각 분석 결과에 따른 3개의 질환 연관성 요인 후보에 모두 포함된 요인들만 질환 연관성 요인으로 선정하는 이유는 수많은 요인 중 해당 질환의 유발에 상대적으로 높은 영향력을 미치는 요인을 보수적으로 선정하기 위함이며, 이에 따라 분석에 소요되는 연산 자원 및 시간의 절감이 가능하며 그 정확도 또한 상승되는 효과를 얻을 수 있다.
전처리 수행부(230)는 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터 중 데이터의 2차 가공이 필요한 질환 연관성 요인을 대상으로 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 미리 설정된 전처리 기준으로는 다음 기준들이 존재하나 이에 국한되지 아니하고 검진 결과 데이터에 포함된 건강 검진의 각 항목별 결과를 가공하여 질환 연관성 요인을 명확하게 할 수 있는 요인으로 도출할 수 있다면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 전처리 수행부(230)는 미리 설정된 전처리 기준에 따라 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값으로는 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 없는 것으로 분류되는 경우, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 미리 설정된 전처리 기준에 따라 검진 결과 데이터에서 산출 혹은 재가공하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 전처리 기준은 아래와 같을 수 있으나 이에 한정되지 아니하고, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 전처리하는 것이라면 제한 없이 사용될 수 있다.
[전처리 기준]
(1) 공복 혈당을 이용하여 당뇨 유무 데이터로 전처리
: 공복혈당 < 100 (정상),
100 ≤ 공복혈당 <126 (공복혈당장애)
126 < 공복혈당 (당뇨)
(2) 수축기 또는 이완기 혈압을 이용하여 고혈압 여부 데이터로 전처리
: 수축기 혈압 < 120 or 이완기 혈압 < 80 (정상)
120 ≤ 수축기 혈압 < 140 or 80 ≤이완기 혈압 < 90 (전고혈압)
140 ≤ 수축기 혈압 < 160 or 90 ≤ 이완기 혈압 < 100 (1단계 고혈압)
160 ≤ 수축기 혈압 or 100 ≤ 이완기 혈압 (2단계 고혈압)
(3) 총 콜레스테롤양 혹은 LDL을 이용한 이상지질혈증 유무 데이터로 전처리
(4) BMI을 이용한 비만도 데이터로 전처리
: BMI < 18.5 (저체중)
18.5 ≤ BMI < 25.0 (정상)
25.0 ≤ BMI < 30.0 (과체중)
30 ≤ BMI (비만)
30.0 ≤ BMI < 35.0 (중도비만)
35.0 ≤ BMI < 40.0 (고도비만)
40 ≤ BMI (초고도비만)
본 발명의 일 실시예에 따르면 전처리 수행부(230)는 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자에 대한 개별 검진 결과값을 검진 결과 데이터로부터 수집하고, 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성하는 과정에 있어 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터 상의 결측치가 존재하는 경우, 결측치 값을 제거하는 전처리를 수행할 수 있으며, 또 다른 실시예에 따르면 통계적인 대체(imputation)방식을 이용하여 해당 결측치의 값을 추정하여 추정한 값을 결측치 항목에 추가하는 전처리를 수행할 수 있으며, 또 다른 실시예에 따르면 인공신경망 기반의 머신 러닝 기법을 이용하여 결측치를 보완하는 전처리를 수행할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 전처리 수행부(230)는 미리 설정된 전처리 기준은 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값을 전처리 없이 집단 추세 모형에 입력하여 결과 값을 낼 수 없는 질환 관련 인자의 종류에 대한 정보 및 상기 질환 관련 인자의 전처리 방법에 대한 정보를 포함할 수 있다.
여기서 집단 추세 모형이란 시간에 따른 행동 유형을 군집으로 분류하고, 각 그룹의 궤적 형태를 추정하여 그룹 수와 자료와의 최적 적합도를 갖는 그룹의 수를 검증하는 방법을 의미할 수 있다.
데이터 그룹 분류부(240)는 집단 추세 모형을 이용하여 시간의 흐름에 따른 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 데이터 그룹 분류부(240)는 어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값을 집단 추세 모형에 입력하여 자료의 개별 관찰치가 각 그룹에 속할 확률을 계산하여 종속변수 확률 밀도 함수의 속성에 따라 시점에 따라 각기 다른 분포를 가정하고 추정함으로써 아래 수학식 과 같이 개별 검진 결과값들의 변화에 따라 각 그룹에 다수의 인원이 포함되는 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
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본 발명의 일 실시예에 따르면 수학식 5과 같이 종속 변수의 확률밀도 함수는 특정 그룹에 소속될 확률과 특정 그룹 구성원들의 종속변수 확률밀도 함수 곱의 총합으로 표현될 수 있으며, 특정 그룹 구성원의 종속 변수는 매 시점마다 상호독립성을 지니고 있으므로 종속변수의 확률밀도 함수는 매시점별 해당 확률밀도 함수의 곱으로 계산할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 데이터 그룹 분류부(240)는 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 대상으로 궤적 형태를 추정하여 각 그룹별로 궤적 형태의 차이를 대비하여 분류된 그룹의 분류 적합도를 검증할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 집단 추세 모형을 이용하여 각 그룹의 궤적과 각 그룹에서 사례 수 비율을 함께 주정하기 위하여 최대우도추정법을 이용할 수 있으며, 자료에 나타난 개인의 사건 궤적 내용을 상대적으로 가장 잘 묘사하는 최종 모델의 선정 여부는 베이지안 정보지수(BIC)를 기준으로 결정할 수 있고, 이 때 BIC 값이 낮을수록 상대적으로 자료에 나타난 개인의 사건 궤적 내용을 상대적으로 더 묘사하는 모델로 평가할 수 있다.
도 5는 도 4에 도시된 연관성 분석 수행부의 세부 구성도이다.
도 5를 참조하면 연관성 분석 수행부(20)는 질환 연관성 분석부(211), 빅데이터 분석부(212), 메타 분석 수행부(213)를 포함할 수 있다.
질환 연관성 분석부(211)는 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행하여, 연관성이 높은 것으로 도출된 질환 관련 인자를 질환 연관성 요인 후보로 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석부(211)는 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 질환 연관성 분석 모델에 입력하여 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석 모델은 인공 신경망 기반의 딥러닝 모델로 구현될 수 있으며, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 입력 받으면 질환과 연관성이 상대적으로 높은 적어도 하나의 검진 결과 항목을 도출하도록 학습될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석 모델은 입력 받은 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 상관 분석을 수행하는 모델일 수 있으며, 이를 통해 질환과 연관성이 상대적으로 높은 적어도 하나의 검진 결과 항목을 도출하여 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행할 수 있다.
빅데이터 분석부(212)는 텍스트 기반의 질환 관련 자료가 저장된 데이터 베이스로부터 크롤링을 이용하여 복수의 데이터를 수집하고, 수집된 복수의 데이터를 대상으로 텍스트 마이닝을 수행하여 질환 연관성 요인 후보를 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 빅데이터 분석부(212)는 NCBI DB, OMIM, Diseases Card, open DB 등의 데이터 베이스로부터 텍스트 기반의 데이터를 크롤링을 통해 각 질환명, 관련 항목, 원인 정보 등을 대상으로 수집을 수행하고, 수집된 데이터의 텍스트 마이닝 작업을 통하여 유의한 관련 항목을 선별하여 도출하여 타겟 질환과 복수의 질환 관련 인자와의 연관성 분석을 수행할 수 있다.
메타 분석 수행부(213)는 타겟 질환과 질환 관련 인자에 대한 영향을 주제로 한 복수의 질환 관련 자료를 메타 분석 모델에 입력하여, 복수의 질환 관련 자료 별로 질환 관련 인자별의 효과 크기를 산출하여, 효과 크기에 따라 질환 연관성 요인 후보를 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 관련 인자는 특정 질환의 발병에 영양을 미칠 수 있는 요인에 대한 것을 의미하며, 다른 질병 유무, 건강 검진 결과값이 미리 설정된 일정 범위 내인지 여부 등일 수 있으나, 이에 한정되지 아니하고 기타 질환 발병에 영향을 미칠 수 있는 요인이라면 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면 메타 분석은 복수의 질환 관련 자료들을 메타 분석 모델에 입력하여 질환 관련 자료별 분석 정보 기반의 데이터 세트를 생성하고 해당 데이터 세트를 대상으로 질환 관련 인자의 주제에 부합하는 효과 크기, 즉 해당 질환 관련 인자가 특정 질환에 영향을 미치는 크기를 산출하고, 효과 크기를 이용하여 타겟 질환 영향력 점수를 측정함으로써 이에 따라 질환 연관성 요인 후보로 선별하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 효과 크기를 추출하기 위한 방법은 다양하게 존재할 수 있으며, 추출하는 효과크기의 종류는 주제에 따라 상이한데, 표준화 평균차(Standardized mean difference)를 기준으로 한 효과크기, 상관계수를 기준으로 한 효과 크기, 그리고 오즈비(odds ratio)를 기준으로 한 효과 크기 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 오즈비(odds ratio)를 기준으로 효과 크기를 산출하기 위하여 각 질환 관련 인자 별로 질환에 대한 영향력의 크기(연관성 크기)에 대한 지표인 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Interval, CI)을 토대로 효과크기를 추정할 수 있으며. 각 개별 질환 관련 자료의 오즈비를 종합하여 종합 효과크기(overall OR)를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출한 효과 크기를 이용하여 질환 관련 인자별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하기 위하여 역분산 추정법(generic inverse variance estimation method)을 이용할 수 있다.
역분산 추정법은 메타분석에서 가중치를 주기위해 사용되는 방법으로, 추정된 효과크기의 분산의 역수를 개별 질환 관련 자료의 가중치로 사용할 수 있다.
역분산 추정법을 사용하는 본 발명의 일 실시예에 따르면 표본수가 큰 연구에 대한 질환 관련 자료는 작은 분산을 가지고, 분산의 역수는 커지게 될 것이므로, 표본수가 큰 연구에 대한 질환 관련 자료에 더 큰 가중치를 주는 것으로 사용될 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 각 질환 관련 자료의 오즈비에 자연로그를 취한
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를 산출하고,
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에 대한 표준오차(SE)를 계산하고, 계산된 표준오차의 제곱의 역수를 가중치
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로 산출할 수 있으며, 수학식 4와 같이 산출된 각 질환 관련 자료의 가중치를 오즈비에 곱한 값을 모두 합하여 종합적인 효과 크기(ORpooled)를 계산할 수 있다.
도 6은 본 발명의 제2 실시예에 따라 구현된 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치의 구성도이다.
도 6을 참조하면 본 발명의 제2 실시예에 따라 구현된 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치는 유전체 데이터 전처리부(10), 검진 결과 데이터 전처리부(20), 시점별 공변량 산출부(30), 시간 변동 PRS 모델 생성부(40), 다유전자 위험 점수 산출부(50), 위험 유전자 변이 정보 생성부(60) 및 PRS 모델 검증부(70)를 더 포함할 수 있다.
PRS 모델 검증부(70)는 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 상기 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 상기 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정할 수 있다.
시간 변동 PRS 모델의 평가는 크게 두가지로 나눌 수 있으며 phenotype이 키, 몸무게, BMI등과 같은 연속형인 경우와, 본 발명과 같이 질환 등과 같은 이산형인 경우로 나눌 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 PRS 검증부(70)가 이산형 타겟 질환에 대한 시간 변동 PRS 모델을 검증하기 위해서는 ROC 커브(ROC curve)가 사용될 수 있으며, ROC 커브의 AUC 값을 산출하여 해당 PRS 모델이 적절한지 여부를 검증할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 이산형인 경우, PRS추정값을 이용하여 ROC 커브(ROC curve)를 생성할 수 있으며, 질환(phenotype)사이의 AUC를 이용하여 모형의 성능을 평가할 수 있고, AUC가 높을수록 모형의 성능이 좋다고 평가할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석이 수행된 결과 생성된 맨하튼 플롯을 이용하여 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보를 선정하는 것을 나타낸 도면이다.
도 7을 참조하면 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석이 수행된 결과 생성된 맨하튼 플롯(manhattan plot)이 나타나 있으며, 맨하튼 플롯은 다수의 인원 대한 유전체 데이터를 대상으로 GWAS 분석을 통해 타겟 질환을 종속변수로 하여 선형회귀모형이나 로지스틱 회귀모형, mixed model을 통하여 타겟 질환과 유전체 데이터에 포함된 복수의 유전자 변이들 사이의 연관성 분석을 수행하여 생성된 막대형태의 그래프를 의미하여, X축은 개별 유전자 변이를 나타낼 수 있으며 Y축은 GWAS 분석을 통해 산출된 유전자 변이 별 P값을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 임계치를 5.0x10-8으로 설정하여 맨하튼 플롯 상에 표시된 복수의 유전자 변이 중 P값이 임계치인 5.0x10-8이하인 경우 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석이 수행된 결과 생성된 결과 데이터의 데이터 테이블 형식을 나타낸 도면이다.
도 8을 참조하면 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석이 수행된 결과 생성된 결과 데이터의 데이터 테이블 형식이 나타나 있으며, 결과 데이터에는 염색체 ID, 유전자 변이(SNP) ID, 좌위 (base-pair) 정보, 검정된 대립유전자 정보, 효과크기 산정 기준 등의 정보, 선행 문헌 정보 등이 포함될 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 AI 분석을 수행하기 위해 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 입력될 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터의 데이터 형식을 나타낸 도면이다.
도 9를 참조하면 본 발명의 일 실시예에 따라 질환이 라벨링 된 유전체 데이터의 데이터 형식이 나타나 있으며, 질환이 라벨링된 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드(SNP rs number), 공변인 정보(covariate), 타겟 질환 정보(pheno type)가 포함될 수 있다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 메타 분석을 통해 특정 유전자 변이와 질환 간의 연관성을 기재한 각 선행 문헌마다 산출된 오즈비(odds ratio, OR)와 특정 유전자 변이의 타겟 질환 영향력 점수를 나타낸 도면이다.
도 10을 참조하면 본 발명의 일 실시예에 따라 메타 분석을 통해 특정 유전자 변이와 질환 간의 연관성을 기재한 각 선행 문헌마다 산출된 오즈비(odds ratio, OR)와 특정 유전자 변이의 타겟 질환 영향력 점수를 산출하는 과정이 나타나 있다.
도 10을 참조하면 Abraham, R (2009), Allen, M. (Mayo Cohort) (2014) 등은 개별 선행 문헌을 나타내며, 도 6의 표에는 각 개별 선행 문헌의 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(95% CI)이 기록되어 있으며, 이러한 각 개별 선행 문헌의 오즈비를 종합하여 종합 효과크기(overall OR)이 1.03 산출된 것이 나타나 있다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 그룹으로 유전자 변이를 분류하는 기준을 나타낸 도면이다.
도 11을 참조하면 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 그룹으로 유전자 변이를 분류하는 기준이 나타나 있으며, 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 각각 비교하여 겹치는 정도, 즉 교집합을 이루는 정도에 까라 3개 질환 유발 인자 후보 리스트에 모두 포함되는 그룹, 2개 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함되는 그룹, 1개 질환 유발 인자 후보 리스트에만 포함되는 그룹으로 분류할 수 있다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따라 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 9개의 그룹으로 분류하고 3개의 우선 순위 등급으로 분류한 것을 나타낸 도면이다.
도 12를 참조하면 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 9개의 그룹으로 분류하고 3개의 우선 순위 등급으로 분류한 것이 나타나 있으며, 도 8과 같이 3개 질환 유발 인자 후보 리스트에 모두 포함되는 그룹 1개, 2개 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함되는 그룹 4개, 1개 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함되는 그룹 4개로 분류될 수 있으며, 각 리스트끼리 교집합 조합으로 각 그룹은 생성될 수 있다.
도 13는 본 발명의 일 실시예에 따라 이산형 타겟 질환에 대한 PRS 모델의 검증을 수행할 수 있는 ROC 커브를 나타낸 도면이다.
ROC 커브는 병에 걸린 사람을 양성 판정하고, 정상인을 정상인이라 판정하는 가장 이상적인 판정 상태인 TPR(True Positive Rate) = 1 이고, FPR(False Positive Rate) = 0 인 경우를 가장 정답으로 평가하는데, ROC 커브에서 모델의 평가가 좋다는 것은 커브의 밑면적 즉 AUC의 넓이가 넓을 수록 그 모델의 성능이 좋다는 것을 의미할 수 있다.
도 13을 참조하면 본 발명의 일 실시예에 따라 이산형 타겟 질환에 대한 PRS 모델의 검증을 수행할 수 있는 ROC 커브가 나타나 있으며, PRS 모델의 검증 수행한 결과 적절하여 사용할 수 있다고 판단할 수 있는 기준으로 AUC가 0.79 이상인 경우를 설정한 것이 나타나 있다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따라 유전자 변이의 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기준으로 위험도 등급을 3등급로 분류한 것을 나타낸 도면이다.
도 14를 참조하면 본 발명의 일 실시예에 따라 유전자 변이의 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기준으로 위험도 등급을 3등급로 분류한 것이 나타나 있으며, 복수의 등급별 유전자 변이 리스트에 포함된 각 유전자 변이의 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기준으로 정렬하여 상위 20%에 해당하는 유전자 변이들을 고위험군 그룹으로 분류하고 하위 20%에 해당하는 유전자 변이들을 저위험군 그룹으로 분류하고, 나머지 60%를 중간 위험 그룹으로 분류할 수 있다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따라 분류된 위험도 등급에 따라 산출된 기대여명 그래프를 나타낸 도면이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 복수의 등급별 유전자 변이 리스트에 포함된 각 유전자 변이의 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기준으로 정렬하여 고위험 그룹, 중간 위험 그룹, 저위험 그룹으로 유전자 변이들을 분류할 수 있고, 이를 이용하여 도 15와 같이 해당 유전자를 가지고 있는 사람들의 경과 시간(elapsed time)을 그래프로 생성하여 사용자에게 위험 그룹별로 질환의 발생이 예상되는 발생률(incidence rate)을 제공할 수 있다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법의 흐름도이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법은 적어도 하나의 프로세서로 이루어진 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치에 의하여 구동될 수 있다.
다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하여 우선 순위 등급을 나눈다(S10).
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나눌 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 분석하여 분석 별로 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 분석 별로 생성된 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하고, 분류된 복수의 그룹을 대상으로 적어도 하나의 그룹을 포함하는 우선 순위 등급을 선정하여 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터로는 코호트 데이터(cohort data)를 사용할 수 있으나, 다수의 인원에 대한 유전체 정보가 데이터 세트 형태로 구현된 데이터라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 타겟 질환에 대하여 GWAS 분석 및 AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전체 데이터를 대상으로는 GWAS 분석 및 AI 분석을 수행할 수 있으며, 복수의 선행 문헌을 대상으로는 메타 분석을 수행할 수 있다.
질환 유발 인자 후보 리스트 생성부(120)는 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 포함한 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 통해 복수의 질환 유발 인자 후보로 선별된 유전자 변이 및 선별된 유전자 변이의 분석 결과 데이터를 각 분석 결과 별로 리스트 형식으로 묶어 분석 결과 별 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 생성된 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 교집합 여부를 판단하여 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류할 수 있으며, 이는 도 11을 참조하며 더욱 자세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 각 리스트와의 교집합에 포함되는지 포함된다면 몇 개의 리스트와 교집합을 이루는지에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 9개 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하며, 1등급에는 1개 그룹을, 2등급에는 4개 그룹을, 3등급에는 4개 그룹을 포함하도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 9개 그룹 중 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 모두 포함된 유전자 변이들로 형성된 그룹을 1등급으로, 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트 중 2개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이들로 형성된 그룹을 2등급으로, 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트 중 1개의 질환 유발 인자 후보 리스트에만 포함된 유전자 변이들로 형성된 그룹을 3등급으로 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 9개의 그룹으로 9개 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하는 것에 대해서는 도 12를 참조하며 더 자세하게 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 생성된 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 분류된 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 분류된 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이들 중 각 리스트에 중복되게 포함될 유전자 변이가 존재할 가능성이 있기 때문에 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나눈 후, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이가 있다면 등급별 순위를 선정할 때 중복될 수 있으니 하나만 남기고 제거하여 등급별 유전자 변이 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원 대한 유전체 데이터를 입력 받아 타겟 질환을 대상으로 전장 유전체 연관분석을 수행하고, 수행의 결과로 유전자 변이 별로 산출된 P값을 미리 설정된 임계치와 대비하여, 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 전장 유전체 연관분석을 수행 결과 유전자 변이 별로 산출된 P값을 이용해 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 방법으로 맨하튼 플롯(manhattan plot)을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 대상으로, 각 유전자 변이의 위치가 연관불균형(linkage disequilibrium) 상태를 가지는지 여부를 판단하고, 판단 결과에 따라 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하여 최종 질환 유발 인자 후보를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하기 위하여 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이에 대하여 LD clumping 수행하여 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 유전자 변이를 선별하는 방법을 사용할 수 있으며, 선별 기준은 산출된 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 토대로 순위를 설정하여 최상위 유전자 변이를 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 GWAS 분석 수행부(111)는 전장 유전체 연관분석을 수행하여 복수의 필드 값들을 항목으로 하는 데이터 테이블 형태의 결과 데이터를 생성할 수 있으며, 여기에는 염색체 ID, SNP ID 이때 유전자 변이 별로 산출된 P값이 포함될 수 있으며 더 자세하게는 도 8을 참조하며 설명하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터를 입력하여 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하고, 출력된 유전자 변이별 중요도 점수 중 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 입력되는 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 입력값과 출력값 사이의 인과관계를 파악하기 어려운 블랙박스 문제를 해결하기 위하여 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보를 선별하기 위하여 머신러닝 중 트리(tree-based) 계열의 알고리즘을 이용하며, XAI(Explainable AI) 기법을 통해 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 구하는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 다수의 인원에 대한 유전체 데이터에 포함된 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 입력 받아 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하도록 학습될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 수학식 3과 같은 수식을 통해 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전자 변이별 중요도 점수를 각 유전자 변이들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 모델이 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화하여 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 모델이 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화 하여 산출하기 위하여 Permutation feature importance 기법을 사용할 수 있으며, 이 기법은 데이터 테이블 형태의 데이터 세트에 적합한 데이터에 적합한 explainability AI 기법으로, 각 변수들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 특징(유전자 변이)를 노이즈로 만듦으로써, 상기 모델이 해당 특징(유전자 변이)에 얼마나 의존적인지를 정량화 하는 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 타겟 질환을 대상으로 유전자 변이에 대한 영향을 주제로 기고된 복수의 선행 문헌을 메타 분석 모델에 입력하여 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기를 산출하고, 산출한 효과 크기의 분산의 역수를 각 선행 문헌의 효과 크기에 가중치로 적용하여 각 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하여, 상기 각 유전자 변이별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기는 각 선행 문헌별로 오즈비(odds ratio)와 신뢰구간을 산출하여, 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 복수의 선행 문헌별을 분석하여 동일한 주제, 즉 특정 질환에 대한 특정 유전자 변이의 영향성에 대하여 기재된 선행 문헌을 체계적으로 고찰하고, 최종 선정된 문헌들을 분석하여 주제에 부합하는 결과값(효과 크기)을 추출하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 효과 크기를 추출하기 위한 방법은 다양하게 존재할 수 있으며, 추출하는 효과크기의 종류는 주제에 따라 상이한데, 표준화 평균차(Standardized mean difference)를 기준으로 한 효과크기, 상관계수를 기준으로 한 효과 크기, 그리고 오즈비(odds ratio)를 기준으로 한 효과 크기 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 오즈비(odds ratio)를 기준으로 효과 크기를 산출하기 위하여 각 유전자 변이 별로 질환에 대한 영향력의 크기(연관성 크기)에 대한 지표인 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Interval, CI)을 토대로 효과크기를 추정할 수 있으며. 각 개별 문헌의 오즈비를 종합하여 종합 효과크기(overall OR)를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출한 효과 크기를 이용하여 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하기 위하여 역분산 추정법(generic inverse variance estimation method)을 이용할 수 있다.
역분산 추정법은 메타분석에서 가중치를 주기위해 사용되는 방법으로, 추정된 효과크기의 분산의 역수를 개별 선행 문헌의 가중치로 사용할 수 있다.
역분산 추정법을 사용하는 본 발명의 일 실시예에 따르면 표본수가 큰 연구에 대한 선행 문헌은 작은 분산을 가지고, 분산의 역수는 커지게 될 것이므로, 표본수가 큰 연구에 대한 선행 문헌에 더 큰 가중치를 주는 것으로 사용될 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 각 선행 문헌의 오즈비에 자연로그를 취한
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000040
를 산출하고,
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000041
에 대한 표준오차(SE)를 계산하고, 계산된 표준오차의 제곱의 역수를 가중치
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000042
로 산출할 수 있으며, 수학식 4와 같이 산출된 각 선행 문헌의 가중치를 오즈비에 곱한 값을 모두 합하여 종합적인 효과 크기(ORpooled)를 계산할 수 있다.
검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 복수의 그룹을 생성한다(S20).
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 상기 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 각 분석 결과에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 집단 추세 모형을 이용하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터에 포함되는 건강 검진 항목은 공복 혈당 수치, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압, 총 콜레스테롤 수치 및/또는 고밀도 콜레스테롤 수치(HDL), 저밀도 콜레스테롤 수치(LDL), 체중, 체질량지수(BMI) 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 타겟 질환의 발병을 유발하는 요인으로는 검진 결과 데이터에 포함되는 건강 검진 항목일 수 있으며, 검진 결과 데이터에 포함되는 건강 검진 항목을 한번 또는 복수의 단계를 거쳐 가공하여 생성한 특정 요인일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 관련 자료는 타겟 질환과 특정 요인과의 발생 연관성 대한 연구 결과 또는 다수의 인원들에 대한 통계 분석 결과 등의 내용을 포함하고 있는 텍스트 기반의 자료를 의미할 수 있으며, 일반적으로 의학 논문, 통계 자료 등이 될 수 있으나 이에 한정되지 아니하고, 텍스트 기반의 타겟 질환과 특정 요인과의 발생 연관성 대한 자료라면 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 타겟 질환에 대하여 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석을 모두 수행하여 각 분석 결과에 따른 3개의 질환 연관성 요인 후보를 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 복수의 분석 별 질환 연관성 요인 후보로 선정된 복수의 질환 관련 인자 중 서로 겹치는 정도에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상을 수행하여 각 분석 결과에 따라 생성된 적어도 2개 이상의 질환 연관성 요인 후보 사이에 적어도 2개 이상 공통되게 포함된 요인들만 질환 연관성 요인으로 선정하여 질환 연관성 요인 리스트를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하여 생성된 복수의 질환 연관성 요인 후보를 각각 대비하여 생성된 질환 연관성 요인 후보들 모두에 포함되어 있는 질환 관련 인자만을 질환 연관성 요인으로 선정할 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석을 모두 수행하여 생성된 각 분석 결과에 따른 3개의 질환 연관성 요인 후보에 모두 포함된 요인들만 질환 연관성 요인으로 선정하여 질환 연관성 요인 리스트를 생성할 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석을 모두 수행하여 생성된 각 분석 결과에 따른 3개의 질환 연관성 요인 후보에 모두 포함된 요인들만 질환 연관성 요인으로 선정하는 이유는 수많은 요인 중 해당 질환의 유발에 상대적으로 높은 영향력을 미치는 요인을 보수적으로 선정하기 위함이며, 이에 따라 분석에 소요되는 연산 자원 및 시간의 절감이 가능하며 그 정확도 또한 상승되는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터 중 데이터의 2차 가공이 필요한 질환 연관성 요인을 대상으로 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 미리 설정된 전처리 기준으로는 다음 기준들이 존재하나 이에 국한되지 아니하고 검진 결과 데이터에 포함된 건강 검진의 각 항목별 결과를 가공하여 질환 연관성 요인을 명확하게 할 수 있는 요인으로 도출할 수 있다면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 미리 설정된 전처리 기준에 따라 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값으로는 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 없는 것으로 분류되는 경우, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 미리 설정된 전처리 기준에 따라 검진 결과 데이터에서 산출 혹은 재가공하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 전처리 기준은 아래와 같을 수 있으나 이에 한정되지 아니하고, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 전처리하는 것이라면 제한 없이 사용될 수 있다.
[전처리 기준]
(5) 공복 혈당을 이용하여 당뇨 유무 데이터로 전처리
: 공복혈당 < 100 (정상),
100 ≤ 공복혈당 <126 (공복혈당장애)
126 < 공복혈당 (당뇨)
(6) 수축기 또는 이완기 혈압을 이용하여 고혈압 여부 데이터로 전처리
: 수축기 혈압 < 120 or 이완기 혈압 < 80 (정상)
120 ≤ 수축기 혈압 < 140 or 80 ≤이완기 혈압 < 90 (전고혈압)
140 ≤ 수축기 혈압 < 160 or 90 ≤ 이완기 혈압 < 100 (1단계 고혈압)
160 ≤ 수축기 혈압 or 100 ≤ 이완기 혈압 (2단계 고혈압)
(7) 총 콜레스테롤양 혹은 LDL을 이용한 이상지질혈증 유무 데이터로 전처리
(8) BMI을 이용한 비만도 데이터로 전처리
: BMI < 18.5 (저체중)
18.5 ≤ BMI < 25.0 (정상)
25.0 ≤ BMI < 30.0 (과체중)
30 ≤ BMI (비만)
30.0 ≤ BMI < 35.0 (중도비만)
35.0 ≤ BMI < 40.0 (고도비만)
40 ≤ BMI (초고도비만)
본 발명의 일 실시예에 따르면 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자에 대한 개별 검진 결과값을 검진 결과 데이터로부터 수집하고, 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성하는 과정에 있어 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터 상의 결측치가 존재하는 경우, 결측치 값을 제거하는 전처리를 수행할 수 있으며, 또 다른 실시예에 따르면 통계적인 대체(imputation)방식을 이용하여 해당 결측치의 값을 추정하여 추정한 값을 결측치 항목에 추가하는 전처리를 수행할 수 있으며, 또 다른 실시예에 따르면 인공신경망 기반의 머신 러닝 기법을 이용하여 결측치를 보완하는 전처리를 수행할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 미리 설정된 전처리 기준은 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값을 전처리 없이 집단 추세 모형에 입력하여 결과 값을 낼 수 없는 질환 관련 인자의 종류에 대한 정보 및 상기 질환 관련 인자의 전처리 방법에 대한 정보를 포함할 수 있다.
여기서 집단 추세 모형이란 시간에 따른 행동 유형을 군집으로 분류하고, 각 그룹의 궤적 형태를 추정하여 그룹 수와 자료와의 최적 적합도를 갖는 그룹의 수를 검증하는 방법을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 집단 추세 모형을 이용하여 시간의 흐름에 따른 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값을 집단 추세 모형에 입력하여 자료의 개별 관찰치가 각 그룹에 속할 확률을 계산하여 종속변수 확률 밀도 함수의 속성에 따라 시점에 따라 각기 다른 분포를 가정하고 추정함으로써 아래 수학식 과 같이 개별 검진 결과값들의 변화에 따라 각 그룹에 다수의 인원이 포함되는 복수의 그룹을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 수학식 5과 같이 종속 변수의 확률밀도 함수는 특정 그룹에 소속될 확률과 특정 그룹 구성원들의 종속변수 확률밀도 함수 곱의 총합으로 표현될 수 있으며, 특정 그룹 구성원의 종속 변수는 매 시점마다 상호독립성을 지니고 있으므로 종속변수의 확률밀도 함수는 매시점별 해당 확률밀도 함수의 곱으로 계산할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 대상으로 궤적 형태를 추정하여 각 그룹별로 궤적 형태의 차이를 대비하여 분류된 그룹의 분류 적합도를 검증할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 집단 추세 모형을 이용하여 각 그룹의 궤적과 각 그룹에서 사례 수 비율을 함께 주정하기 위하여 최대우도추정법을 이용할 수 있으며, 자료에 나타난 개인의 사건 궤적 내용을 상대적으로 가장 잘 묘사하는 최종 모델의 선정 여부는 베이지안 정보지수(BIC)를 기준으로 결정할 수 있고, 이 때 BIC 값이 낮을수록 상대적으로 자료에 나타난 개인의 사건 궤적 내용을 상대적으로 더 묘사하는 모델로 평가할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행하여, 연관성이 높은 것으로 도출된 질환 관련 인자를 질환 연관성 요인 후보로 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 질환 연관성 분석 모델에 입력하여 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석 모델은 인공 신경망 기반의 딥러닝 모델로 구현될 수 있으며, 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 입력 받으면 질환과 연관성이 상대적으로 높은 적어도 하나의 검진 결과 항목을 도출하도록 학습될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면 질환 연관성 분석 모델은 입력 받은 다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 상관 분석을 수행하는 모델일 수 있으며, 이를 통해 질환과 연관성이 상대적으로 높은 적어도 하나의 검진 결과 항목을 도출하여 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 텍스트 기반의 질환 관련 자료가 저장된 데이터 베이스로부터 크롤링을 이용하여 복수의 데이터를 수집하고, 수집된 복수의 데이터를 대상으로 텍스트 마이닝을 수행하여 질환 연관성 요인 후보를 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 NCBI DB, OMIM, Diseases Card, open DB 등의 데이터 베이스로부터 텍스트 기반의 데이터를 크롤링을 통해 각 질환명, 관련 항목, 원인 정보 등을 대상으로 수집을 수행하고, 수집된 데이터의 텍스트 마이닝 작업을 통하여 유의한 관련 항목을 선별하여 도출하여 타겟 질환과 복수의 질환 관련 인자와의 연관성 분석을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 타겟 질환과 질환 관련 인자에 대한 영향을 주제로 한 복수의 질환 관련 자료를 메타 분석 모델에 입력하여, 복수의 질환 관련 자료 별로 질환 관련 인자별의 효과 크기를 산출하여, 효과 크기에 따라 질환 연관성 요인 후보를 선정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 질환 관련 인자는 특정 질환의 발병에 영양을 미칠 수 있는 요인에 대한 것을 의미하며, 다른 질병 유무, 건강 검진 결과값이 미리 설정된 일정 범위 내인지 여부 등일 수 있으나, 이에 한정되지 아니하고 기타 질환 발병에 영향을 미칠 수 있는 요인이라면 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면 메타 분석은 복수의 질환 관련 자료들을 메타 분석 모델에 입력하여 질환 관련 자료별 분석 정보 기반의 데이터 세트를 생성하고 해당 데이터 세트를 대상으로 질환 관련 인자의 주제에 부합하는 효과 크기, 즉 해당 질환 관련 인자가 특정 질환에 영향을 미치는 크기를 산출하고, 효과 크기를 이용하여 타겟 질환 영향력 점수를 측정함으로써 이에 따라 질환 연관성 요인 후보로 선별하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 효과 크기를 추출하기 위한 방법은 다양하게 존재할 수 있으며, 추출하는 효과크기의 종류는 주제에 따라 상이한데, 표준화 평균차(Standardized mean difference)를 기준으로 한 효과크기, 상관계수를 기준으로 한 효과 크기, 그리고 오즈비(odds ratio)를 기준으로 한 효과 크기 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 오즈비(odds ratio)를 기준으로 효과 크기를 산출하기 위하여 각 질환 관련 인자 별로 질환에 대한 영향력의 크기(연관성 크기)에 대한 지표인 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Interval, CI)을 토대로 효과크기를 추정할 수 있으며. 각 개별 질환 관련 자료의 오즈비를 종합하여 종합 효과크기(overall OR)를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출한 효과 크기를 이용하여 질환 관련 인자별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하기 위하여 역분산 추정법(generic inverse variance estimation method)을 이용할 수 있다.
역분산 추정법은 메타분석에서 가중치를 주기위해 사용되는 방법으로, 추정된 효과크기의 분산의 역수를 개별 질환 관련 자료의 가중치로 사용할 수 있다.
역분산 추정법을 사용하는 본 발명의 일 실시예에 따르면 표본수가 큰 연구에 대한 질환 관련 자료는 작은 분산을 가지고, 분산의 역수는 커지게 될 것이므로, 표본수가 큰 연구에 대한 질환 관련 자료에 더 큰 가중치를 주는 것으로 사용될 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 각 질환 관련 자료의 오즈비에 자연로그를 취한
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000043
를 산출하고,
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000044
에 대한 표준오차(SE)를 계산하고, 계산된 표준오차의 제곱의 역수를 가중치
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000045
로 산출할 수 있으며, 수학식 4와 같이 산출된 각 질환 관련 자료의 가중치를 오즈비에 곱한 값을 모두 합하여 종합적인 효과 크기(ORpooled)를 계산할 수 있다.
복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하여 시계열 특성 변수로 사용한다(S30).
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하고, 산출된 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 복수의 그룹 중 각 그룹에 대한 정보를 기반으로, 시간 변동 공변량 산출 모델에 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 공변량 산출 모델은 동일한 질환 연관성 요인에 대하여 여러 시점에서 관측하였을 때, 각 시점별로 과거의 관측값이 현재의 관측값에 영향을 미치게 되므로, 이러한 시점별 영향력을 산출하기 위하여 시간 가변성 공변량(Time-varying covariate)분석을 수행하는 것을 의미한다.
여기서 시간 가변성 공변량 산출 모델은 COX 회기 분석을 기반으로 하는 을 수행함에 있어 시점별로 일정하지 않다는 현상을 반영하기 위한 기법을 의미할 수 있으며, 과거의 관측값이 현재의 관측값에 영향을 미치는 경우가 발생하는 경우 이러한 영향력에 대한 변수를 Time-varying covariate로 정의할 수 있으며, 생존 분석에 있어서 시계열 값이 반영된 특정 변수의 반응변수와의 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000046
)이 각 시점 별로 달라지는 경우, 각 시점 별 연관성을 Time-Varying Coefficients(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000047
)라고 정의할 수 있고, 본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 가변성 공변량 산출 모델은 수학식 1과 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출된 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용함에 있어 일 실시예에 따르면 각 시점별로 산출된 각 시점별 공변량을 각각의 시계열 특성 변수로 선정하여 사용할 수 있으며, 또 다른 일 실시예에 따르면 각 시점별 공변량을 이용하여 하나의 시계열 특성 변수를 산출하여 이를 시계열 특성 변수로 사용할 수 있다.
산출된 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성한다(S40).
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출된 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 PRS 모델은 수학식 2와 같이 설계되어 PRS 모델을 이용하여 GWAS 분석 결과에서 도출된 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000048
)을 가중치로 계산하여 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000049
) 및 그룹 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000050
)를 계산할 수 있도록 설계될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 PRS 모델을 생성함에 있어서, 일 실시예에 따르면 PRS 모델을 이용하여 다유전자 위험점수를 산출하고, 산출된 다유전자 위험점수에 각 공변량을 넣어 계산하는 방식으로 시간 변동 PRS 모델을 생성할 수 있으며, 이때 먼저 각 질환에 대한 공변량 값의 효과 크기(effect size)를 설정하여 적용하거나 스케일(scale) 조정을 수행해야한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 PRS 모델을 생성함에 있어서, 또 다른 일 실시예에 따르면 PRS 모델의 수식 자체내에 시계열 특성 변수를 가중치로 수식에 넣어 시간 변동 PRS 모델을 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 상기 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 상기 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 시간 변동 PRS 모델의 평가는 크게 두가지로 나눌 수 있으며 phenotype이 키, 몸무게, BMI등과 같은 연속형인 경우와, 본 발명과 같이 질환 등과 같은 이산형인 경우로 나눌 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 이산형 타겟 질환에 대한 시간 변동 PRS 모델을 검증하기 위해서는 ROC 커브(ROC curve)가 사용될 수 있으며, ROC 커브의 AUC 값을 산출하여 해당 PRS 모델이 적절한지 여부를 검증할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 이산형인 경우, PRS추정값을 이용하여 ROC 커브(ROC curve)를 생성할 수 있으며, 질환(phenotype)사이의 AUC를 이용하여 모형의 성능을 평가할 수 있고, AUC가 높을수록 모형의 성능이 좋다고 평가할 수 있다.
복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 설계된 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성을 가중치로 계산하여 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수 및 그룹 다유전자 위험점수를 계산한다(S50).
본 발명의 일 실시예에 따르면 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하고, 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000051
)을 가중치로 계산하여 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000052
) 및 그룹 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000053
)를 계산할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다유전자 위험 점수 산출부(50)는 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하여 수학식 2를 기반으로 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000054
)을 가중치로 계산하여 그룹별 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000055
) 및 그룹 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000056
)를 계산할 수 있다.
상기 일 실시예에 따르면 타겟 질환(pheno type)에 대하여 GWAS 분석 결과로 도출된 그룹내 P개 유전자 변이(SNP)의 위험 대립유전자(risk allele)의 수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000057
)에 대하여 연관성(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000058
)을 가중치로 계산한 가중합을 그룹별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000059
)로 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 가중치는 유전자 변이와 타겟 질환(phenotype)간의 회귀분석을 통해서도 계산할 수 있으나, 또 다른 일 실시예에 따르면 유전자 변이간 연관성(LD)이 존재하기 때문에 일반적인 회귀분석을 통해 계산하는 경우 가중치의 추정값(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000060
)의 분산이 커지는 등 통계적 문제가 발생하여 일반화 회귀분석(Regularized regression)방법을 사용하여 추정할 수 있으며, 일반화 회귀분석 중 Lasso와 Ridge방법을 기반으로 한 추정 모형이 사용될 수 있다.
산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 산출된 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성한다(S60).
본 발명의 일 실시예에 따르면 산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000061
)에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이에 대한 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000062
)를 산출하기 위하여 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이에 가중치(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000063
)를 적용하여 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이별 다유전자 위험점수(
Figure PCTKR2022095109-appb-img-000064
)를 산출하고, 산출된 복수의 우선 순위 등급별로 우선 순위 등급에 포함된 유전자 변이별 다유전자 위험점수를 미리 설정된 위험도 등급 분류 기준에 따라 고위험 그룹, 중간 위험 그룹, 저위험 그룹으로 복수의 유전자 변이들을 분류할 수 있다.
본 발명의 실시 예는 이상에서 설명한 장치 및/또는 방법을 통해서만 구현이 되는 것은 아니며, 이상에서 본 발명의 실시 예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (52)

  1. 다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 유전체 데이터 전처리부;
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 상기 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 검진 결과 데이터 전처리부;
    상기 검진 결과 데이터 전처리부에서 생성된 상기 복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하고, 산출된 상기 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용하는 시점별 공변량 산출부;
    산출된 상기 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성하는 시간 변동 PRS 모델 생성부;
    상기 유전체 데이터 전처리부에서 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하고, 상기 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성을 가중치로 계산하여 상기 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수 및 그룹 다유전자 위험점수를 계산하는 다유전자 위험 점수 산출부; 및
    산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 상기 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성하는 위험 유전자 변이 정보 생성부를 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  2. 제 1 항에 있어서 상기 유전체 데이터 전처리부는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 질환 유발 인자 선별부;
    상기 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 포함한 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하는 질환 유발 인자 후보 리스트 생성부;
    생성된 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 유전자 변이 그룹 분류부;
    분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성하는 우선 순위 등급 분류부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  3. 제 2 항에 있어서 상기 유전체 데이터 전처리부는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력받아 타겟 질환에 대하여 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  4. 제 3 항에 있어서 상기 질환 유발 인자 선별부는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터를 입력받아 타겟 질환을 대상으로 전장 유전체 연관분석을 수행하고, 상기 수행의 결과로 유전자 변이 별로 산출된 P값을 미리 설정된 임계치와 대비하여, 상기 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 GWAS 분석 수행부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  5. 제 3 항에 있어서 상기 질환 유발 인자 선별부는,
    인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터를 입력하여 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하고, 상기 출력된 유전자 변이별 중요도 점수 중 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 AI 분석 수행부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  6. 제 3 항에 있어서 상기 질환 유발 인자 선별부는,
    타겟 질환을 대상으로 유전자 변이에 대한 영향을 주제로 기고된 복수의 선행 문헌을 메타 분석 모델에 입력하여 상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기를 산출하고, 산출된 효과 크기의 분산의 역수를 각 선행 문헌의 효과 크기에 가중치로 적용하여 각 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하여, 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 메타 분석 수행부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  7. 제 4 항에 있어서 상기 GWAS 분석 수행부는,
    상기 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 대상으로, 각 유전자 변이의 위치가 연관불균형 상태를 가지는지 여부를 판단하고, 판단 결과에 따라 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하여 최종 질환 유발 인자 후보를 생성하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  8. 제 5 항에 있어서 상기 AI 분석 수행부는,
    질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 포함하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  9. 제 5 항에 있어서 상기 AI 분석 수행부는,
    상기 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 다수의 인원에 대한 유전체 데이터에 포함된 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 입력받아 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하도록 학습된 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  10. 제 5 항에 있어서 상기 AI 분석 수행부는,
    유전자 변이별 중요도 점수를 각 유전자 변이들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 상기 모델이 상기 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화하여 산출하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  11. 제 6 항에 있어서 상기 메타 분석 수행부는,
    상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기는 각 선행 문헌별로 오즈비(odds ratio)와 신뢰구간을 산출하여, 상기 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 문헌별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  12. 제 11 항에 있어서 상기 메타 분석 수행부는,
    상기 효과 크기에 역분산 추정을 통해 선행 문헌별 가중치로 산출하고, 산출된 각 선행 문헌별 오즈비에 상기 가중치를 적용하여 산출된 선행 문헌별 오즈비를 합산하여 타겟 질환 영향력 점수를 산출하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  13. 제 3 항에 있어서 상기 유전자 변이 그룹 분류부는,
    상기 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  14. 제 13 항에 있어서 상기 우선 순위 등급 분류부는,
    상기 9개의 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하며, 1등급에는 1개 그룹을, 2등급에는 4개 그룹을, 3등급에는 4개 그룹을 포함하도록 하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  15. 제 4 항에 있어서 상기 다유전자 위험 점수 산출부는,
    각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성은 상기 GWAS 분석 결과에서 도출된 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대한 연관성인 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 상기 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 상기 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정하는 PRS 모델 검증부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  17. 제 1 항에 있어서 상기 검진 결과 데이터 전처리부는,
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 연관성 분석 수행부;
    상기 복수의 분석 별 질환 연관성 요인 후보로 선정된 복수의 질환 관련 인자 중 서로 겹치는 정도에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하는 질환 연관성 요인 선정부;
    상기 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터 중 데이터의 2차 가공이 필요한 질환 연관성 요인을 대상으로 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 전처리 수행부; 및
    집단 추세 모형을 이용하여 시간의 흐름에 따른 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 데이터 그룹 분류부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  18. 제 17 항에 있어서 상기 연관성 분석 수행부는,
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 타겟 질환에 대하여 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  19. 제 18 항에 있어서 상기 연관성 분석 수행부는,
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행하여, 연관성이 높은 것으로 도출된 질환 관련 인자를 질환 연관성 요인 후보로 선정하는 질환 연관성 분석부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  20. 제 18 항에 있어서 상기 연관성 분석 수행부는,
    텍스트 기반의 질환 관련 자료가 저장된 데이터 베이스로부터 크롤링을 이용하여 복수의 데이터를 수집하고, 수집된 복수의 데이터를 대상으로 텍스트 마이닝을 수행하여 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 빅데이터 분석부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  21. 제 18 항에 있어서 상기 연관성 분석 수행부는,
    타겟 질환과 질환 관련 인자에 대한 영향을 주제로 한 복수의 질환 관련 자료를 메타 분석 모델에 입력하여, 상기 복수의 질환 관련 자료 별로 질환 관련 인자별의 효과 크기를 산출하여, 상기 효과 크기에 따라 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 메타 분석 수행부를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  22. 제 18 항에 있어서 상기 질환 연관성 요인 선정부는,
    질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하여 생성된 복수의 질환 연관성 요인 후보를 각각 대비하여 생성된 질환 연관성 요인 후보들 모두에 포함되어 있는 질환 관련 인자만을 질환 연관성 요인으로 선정하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  23. 제 17 항에 있어서 상기 전처리 수행부는,
    선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자에 대한 개별 검진 결과값을 검진 결과 데이터로부터 수집하고, 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  24. 제 17 항에 있어서 상기 전처리 수행부는,
    미리 설정된 전처리 기준에 따라 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값으로는 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 없는 것으로 분류되는 경우, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 검진 결과 데이터에서 산출 혹은 재가공하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  25. 제 24 항에 있어서 상기 전처리 수행부는,
    상기 미리 설정된 전처리 기준은 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값을 전처리 없이 집단 추세 모형에 입력하여 결과 값을 낼 수 없는 질환 관련 인자의 종류에 대한 정보 및 상기 질환 관련 인자의 전처리 방법에 대한 정보를 포함하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  26. 제 17 항에 있어서 상기 데이터 그룹 분류부는,
    각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 대상으로 궤적 형태를 추정하여 각 그룹별로 궤적 형태의 차이를 대비하여 분류된 그룹의 분류 적합도를 검증하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  27. 적어도 하나의 프로세서를 포함한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치에 의하여 구동되는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하고, 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하며, 분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 단계;
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 복수의 분석을 수행하여 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하고, 집단 추세 모형을 이용하여 상기 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 단계;
    상기 검진 결과 데이터를 대상으로 생성된 상기 복수의 그룹 중 각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 시간 변동 공변량 산출 모델에 입력하여 시간의 흐름에 따라 개별 검진 결과값에 대한 영향력을 각 시점별 공변량으로 산출하고, 산출된 상기 각 시점별 공변량을 시계열 특성 변수로 사용하는 단계;
    산출된 상기 시계열 특성 변수를 다유전자 위험점수 계산 시에 공변량으로 사용하도록 PRS 모델에 적용하여 시간 변동 PRS 모델을 생성하는 단계;
    상기 유전체 데이터를 대상으로 분류된 복수의 그룹에 각각 포함된 복수의 유전자 변이를 대상으로 그룹별로 시간 변동 PRS 모델을 적용하고, 상기 시간 변동 PRS 모델을 이용하여 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성을 가중치로 계산하여 상기 그룹별로 유전자 변이별 다유전자 위험점수 및 그룹 다유전자 위험점수를 계산하는 단계; 및
    산출된 각 그룹에 포함된 복수의 유전자 변이별 다유전자 위험점수에 각 우선 순위 등급 별 가중치를 적용하여 유전자 변이마다 각 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 산출하고, 산출된 상기 질환별 유전자 변이 연관성 점수를 기반으로 위험도 그룹을 분류하여 위험 유전자 변이 정보를 생성하는 단계를 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  28. 제 27 항에 있어서 상기 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 단계는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력 받아 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계;
    상기 복수의 분석 별 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 포함한 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트를 생성하는 단계;
    생성된 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 단계;
    분류된 상기 복수의 그룹을 복수의 우선 순위 등급으로 나누고, 각 우선 순위 등급별로 포함된 복수의 유전자 변이 중 중첩되는 유전자 변이를 하나만 남기고 제거하여 복수의 등급별 유전자 변이 리스트를 생성하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  29. 제 28 항에 있어서 상기 복수의 우선 순위 등급으로 나누는 단계는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터 또는 복수의 선행 문헌을 입력받아 타겟 질환에 대하여 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  30. 제 29 항에 있어서 상기 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    다수의 인원 대한 유전체 데이터를 입력받아 타겟 질환을 대상으로 전장 유전체 연관분석을 수행하고, 상기 수행의 결과로 유전자 변이 별로 산출된 P값을 미리 설정된 임계치와 대비하여, 상기 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  31. 제 29 항에 있어서 상기 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델에 질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터를 입력하여 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하고, 상기 출력된 유전자 변이별 중요도 점수 중 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  32. 제 29 항에 있어서 상기 질환 유발 인자 후보를 선별하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    타겟 질환을 대상으로 유전자 변이에 대한 영향을 주제로 기고된 복수의 선행 문헌을 메타 분석 모델에 입력하여 상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기를 산출하고, 산출된 효과 크기의 분산의 역수를 각 선행 문헌의 효과 크기에 가중치로 적용하여 각 유전자 변이 별로 타겟 질환 영향력 점수를 측정하여, 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  33. 제 30 항에 있어서 상기 임계치 이하인 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는,
    상기 질환 유발 인자 후보로 선별된 복수의 유전자 변이를 대상으로, 각 유전자 변이의 위치가 연관불균형 상태를 가지는지 여부를 판단하고, 판단 결과에 따라 각 유전자 자리(Locus)별 대표성을 가지는 하나의 유전자 변이만을 선별하여 최종 질환 유발 인자 후보를 생성하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  34. 제 31 항에 있어서 상기 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는,
    질환이 라벨링 된 다수의 인원에 대한 유전체 데이터는 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 포함하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  35. 제 31 항에 있어서 상기 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는,
    상기 인공 신경망 기반의 질환 유발 인자 예측 모델은 다수의 인원에 대한 유전체 데이터에 포함된 유전자 변이 식별 코드, 공변인 정보, 타겟 질환 정보를 입력받아 타겟 질환에 대한 유전자 변이별 중요도 점수(Importance score)를 출력하도록 학습된 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  36. 제 31 항에 있어서 상기 미리 설정된 점수를 초과하는 중요도 점수를 가진 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는,
    유전자 변이별 중요도 점수를 각 유전자 변이들의 순서를 무작위로 섞은 뒤, 중요도를 판단하고자 하는 유전자 변이를 노이즈로 정의하는 모델을 생성하고, 상기 모델이 상기 유전자 변이에 대한 의존도를 정량화하여 산출하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  37. 제 32 항에 있어서 상기 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는,
    상기 복수의 선행 문헌별로 상기 유전자 변이의 주제에 부합하는 효과 크기는 각 선행 문헌별로 오즈비(odds ratio)와 신뢰구간을 산출하여, 상기 오즈비와 신뢰구간을 토대로 선행 문헌별 유전자 변이가 타겟 질환에 미치는 효과 크기를 추정하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  38. 제 37 항에 있어서 상기 각 유전자 변이 별 타겟 질환 영향력 점수를 기준으로 복수의 유전자 변이를 질환 유발 인자 후보로 선별하는 단계는,
    상기 효과 크기에 역분산 추정을 통해 선행 문헌별 가중치로 산출하고, 산출된 각 선행 문헌별 오즈비에 상기 가중치를 적용하여 산출된 선행 문헌별 오즈비를 합산하여 타겟 질환 영향력 점수를 산출하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  39. 제 29 항에 있어서 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 단계는,
    상기 GWAS 분석, AI 분석, 메타 분석을 각각 수행하여 생성된 3개의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이 중 서로 겹치는 정도에 따라 9개의 그룹으로 유전자 변이를 분류하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  40. 제 39 항에 있어서 상기 복수의 질환 유발 인자 후보 리스트에 포함된 유전자 변이를 복수의 그룹으로 분류하는 단계는,
    상기 9개의 그룹을 1, 2, 3등급의 우선 순위 등급으로 분류하며, 1등급에는 1개 그룹을, 2등급에는 4개 그룹을, 3등급에는 4개 그룹을 포함하도록 하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  41. 제 31 항에 있어서 상기 다유전자 위험점수를 계산하는 단계는,
    각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대하여 연관성은 상기 GWAS 분석 결과에서 도출된 각 그룹별 유전자 변이의 위험 대립 유전자의 수에 대한 연관성인 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 시간 변동 PRS 모델이 연속형 타겟 질환 또는 이산형 타겟 질환에 대한 것인지 여부에 따라 상기 시간 변동 PRS 모델의 검증을 수행하여 상기 시간 변동 PRS 모델의 사용 또는 재설계를 결정하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  43. 제 27 항에 있어서 상기 검진 결과 데이터 전처리부는,
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계;
    상기 복수의 분석 별 질환 연관성 요인 후보로 선정된 복수의 질환 관련 인자 중 서로 겹치는 정도에 따라 적어도 하나의 질환 연관성 요인을 선정하는 단계;
    상기 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터 중 데이터의 2차 가공이 필요한 질환 연관성 요인을 대상으로 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계; 및
    집단 추세 모형을 이용하여 시간의 흐름에 따른 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 대한 다수의 인원의 검진 결과 데이터에 포함된 개별 검진 결과값들의 변화를 기준으로 상기 다수의 인원을 그룹핑을 하여 복수의 그룹을 생성하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  44. 제 43 항에 있어서 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터 또는 복수의 질환 관련 자료를 입력 받아 타겟 질환에 대하여 질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  45. 제 44 항에 있어서 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    다수의 인원의 시간의 흐름에 따른 검진 결과를 포함한 검진 결과 데이터를 대상으로 타겟 질환의 발병 가능성에 대한 복수의 질환 관련 인자의 연관성 분석을 수행하여, 연관성이 높은 것으로 도출된 질환 관련 인자를 질환 연관성 요인 후보로 선정하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 장치.
  46. 제 44 항에 있어서 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    텍스트 기반의 질환 관련 자료가 저장된 데이터 베이스로부터 크롤링을 이용하여 복수의 데이터를 수집하고, 수집된 복수의 데이터를 대상으로 텍스트 마이닝을 수행하여 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  47. 제 44 항에 있어서 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    타겟 질환과 질환 관련 인자에 대한 영향을 주제로 한 복수의 질환 관련 자료를 메타 분석 모델에 입력하여, 상기 복수의 질환 관련 자료 별로 질환 관련 인자별의 효과 크기를 산출하여, 상기 효과 크기에 따라 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 단계를 더 포함하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  48. 제 44 항에 있어서 상기 질환 연관성 요인 후보를 선정하는 복수의 분석을 수행하는 단계는,
    질환 연관성 분석, 빅데이터 분석, 메타 분석 중 적어도 하나 이상의 분석을 수행하여 생성된 복수의 질환 연관성 요인 후보를 각각 대비하여 생성된 질환 연관성 요인 후보들 모두에 포함되어 있는 질환 관련 인자만을 질환 연관성 요인으로 선정하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  49. 제 43 항에 있어서 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는,
    선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자에 대한 개별 검진 결과값을 검진 결과 데이터로부터 수집하고, 수집된 개별 검진 결과값을 시계열로 나열하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  50. 제 43 항에 있어서 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는,
    미리 설정된 전처리 기준에 따라 선정된 적어도 하나의 질환 연관성 요인에 포함된 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값으로는 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 없는 것으로 분류되는 경우, 경향성 기준 또는 판단 기준으로 사용될 수 있도록 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 검진 결과 데이터에서 산출 혹은 재가공하는 전처리를 수행하여 전체 검진 대상 기간별 시계열 검진 데이터로 생성하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  51. 제 50 항에 있어서 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는,
    상기 미리 설정된 전처리 기준은 질환 관련 인자가 개별 검진 결과값을 전처리 없이 집단 추세 모형에 입력하여 결과 값을 낼 수 없는 질환 관련 인자의 종류에 대한 정보 및 상기 질환 관련 인자의 전처리 방법에 대한 정보를 포함하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
  52. 제 43 항에 있어서 상기 미리 설정된 전처리 기준에 따라 데이터를 가공하는 단계는,
    각 그룹에 포함된 인원들의 검진 결과 데이터에 포함된 질환 연관성 요인 별 개별 검진 결과값들을 대상으로 궤적 형태를 추정하여 각 그룹별로 궤적 형태의 차이를 대비하여 분류된 그룹의 분류 적합도를 검증하는 것을 특징으로 하는 시간 변동 공변량 기반의 PRS 모델을 이용한 질환별 위험 유전자 변이 정보 생성 방법.
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