WO2023068747A1 - 레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2023068747A1
WO2023068747A1 PCT/KR2022/015844 KR2022015844W WO2023068747A1 WO 2023068747 A1 WO2023068747 A1 WO 2023068747A1 KR 2022015844 W KR2022015844 W KR 2022015844W WO 2023068747 A1 WO2023068747 A1 WO 2023068747A1
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sarcopenia
reboxetine
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muscle
present
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현정근
배상훈
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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating sarcopenia comprising reboxetine as an active ingredient.
  • Sarcopenia caused by degeneration of spinal nerves, motor nerves, or skeletal muscle fibers is one of the representative intractable diseases whose causes have not yet been identified. According to studies so far, motor nerves that induce contraction of skeletal muscle are degenerated so that contraction of skeletal muscle does not progress, or the expression of proteins involved in muscle contraction in skeletal muscle is reduced (sarcopenia), or the protein is modified It is known that normal skeletal muscle contraction does not proceed, and in the long term, the motor nerve or skeletal muscle is transformed into fibrous tissue.
  • degenerative sarcopenia is defined as a decrease in muscle mass associated with aging, and is increasingly recognized as having an important effect on the quality of life in old age.
  • Degenerative sarcopenia occurs in 13-24% of people under the age of 70, but occurs in more than 50% of those over the age of 80. is known to be associated with an increase in Patients suffering from sarcopenia experience difficulties in daily life, such as lower grip strength or reduced walking speed, while skeletal muscle index is below the standard.
  • Body composition shows a marked loss of muscle mass, while a tendency for body fat to increase.
  • an object of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition capable of preventing, treating or improving sarcopenia, the effect of which reboxetine improves the atrophy of the root canal formed in myoblasts.
  • reboxetine reboxetine
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia comprising reboxetine as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving sarcopenia comprising reboxetine as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating sarcopenia comprising administering the pharmaceutical composition to a subject suffering from sarcopenia in a pharmaceutically effective amount.
  • reboxetine can be provided as a new drug for preventing, treating or improving sarcopenia because it exhibits an effect of improving atrophy of myoblasts.
  • MYH Myosin heavy chain
  • ICC Immunocytochemistry
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia comprising reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the reboxetine is a compound represented by Formula 1 below, (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine[(2S)-2-[( S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine; (S,S)-reboxetine], was discovered by Farmitalia-Carlo Erba as a norepinephrine reuptake inhibitor, and was first published in 1984. Reboxetine has been commercialized on the market as an antidepressant by Pfizer and has been studied to be used for panic disorder or ADHD, but it is a compound that has not yet been approved for use in the United States.
  • the reboxetine can improve one or more symptoms of sarcopenia selected from the group consisting of reduced body weight, skeletal muscle weight, grip strength, and expression levels of muscle protein-related genes due to sarcopenia.
  • the muscle protein-related gene is a gene that produces a muscle protein, which is a gene encoding MyoD or Myogenin, or Myostatin, Atrogin-1, or MuRF1. It may be a gene that destroys muscle protein, which is a gene encoding (Muscle RING-finger protein-1), but is not limited thereto.
  • the reboxetine can improve root canal atrophy.
  • the sarcopenia includes degenerative muscle weakness or muscular dystrophy.
  • the sarcopenia may be degenerative sarcopenia, and refers to a decrease in muscle mass of skeletal muscle due to a decrease in the number and cross-sectional area of muscle fibers for various reasons such as aging.
  • the muscular atrophy refers to a disease in which muscles atrophy, and specifically, a disease in which the muscles of the limbs gradually atrophy almost symmetrically, and may include amyotrophic lateral sclerosis or spinal progressive muscular atrophy.
  • the pharmaceutically acceptable salt is composed of sodium salt, potassium salt, calcium salt, lithium salt, magnesium salt, cesium salt, aminium salt, ammonium salt, triethylaminium salt and pyridinium salt. It may be one or more basic salts selected from the group, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, glucoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, oxalic acid, malonic acid , It may be one or more acid salts selected from the group consisting of glutaric acid, acetic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, embonic acid, glutamic acid, citric acid and aspartic acid, but Note that it is not limited.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is prepared in a unit dose form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily performed by those skilled in the art, or is placed in a multi-dose container can be manufactured.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is one commonly used in formulation, and includes lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, and the like, in addition to the above components.
  • the content of the additives included in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the range of content used in conventional formulations.
  • the pharmaceutical composition is an injectable formulation such as aqueous solution, suspension, emulsion, pill, capsule, granule, tablet, cream, gel, patch, spray, ointment, warning agent, lotion, liniment agent, pasta agent and cataplasma agent. It may be formulated in the form of one or more external agents selected from the group consisting of
  • the pharmaceutical composition of the present invention may additionally contain a pharmaceutically acceptable carrier and diluent for formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carriers and diluents include excipients such as starch, sugar and mannitol, fillers and extenders such as calcium phosphate, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose, gelatin, alginates, and polyvinyl fibres.
  • binders such as rolidone, etc., lubricants such as talc, calcium stearate, hydrogenated castor oil and polyethylene glycol, disintegrants such as povidone, crospovidone, surfactants such as polysorbates, cetyl alcohol, and glycerol; don't
  • the pharmaceutically acceptable carrier and diluent may be biologically and physiologically compatible with the subject.
  • diluents include, but are not limited to, saline, aqueous buffers, solvents and/or dispersion media.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application) depending on the desired method.
  • parenterally eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application
  • it may be formulated into tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs.
  • parenteral administration it may be formulated as an injection solution, suppository, powder for respiratory inhalation, aerosol for spray, ointment, powder for application, oil, cream, etc.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the condition and weight of the patient, age, sex, health condition, dietary constitution specificity, the nature of the preparation, the severity of the disease, the administration time of the composition, the administration method, the administration period or interval, the excretion rate, And the range may vary depending on the type of drug, and may be appropriately selected by a person skilled in the art. For example, it may be in the range of about 0.1 to 10,000 mg/kg, but is not limited thereto, and may be divided and administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application) depending on the desired method.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time and / or administration route of the pharmaceutical composition, and those skilled in the art can perform the desired treatment An effective dosage can be easily determined and prescribed.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be divided and administered several times.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving sarcopenia comprising reboxetine as an active ingredient.
  • the present invention can be generally used as a commonly used food.
  • the food composition of the present invention can be used as a health functional food.
  • health functional food refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functionalities for the human body in accordance with the Health Functional Food Act, and "functional” refers to food that is not related to the structure and function of the human body. It refers to intake for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients or physiological functions.
  • the food composition of the present invention may include conventional food additives, and the suitability as the "food additive" is determined according to the general rules of the food additive code approved by the Ministry of Food and Drug Safety and general test methods, etc., unless otherwise specified. It is judged according to the specifications and standards for the item.
  • Items listed in the "Food Additive Code” include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, goyang pigment, guar gum, and mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations.
  • chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
  • natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, goyang pigment, guar gum
  • mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations.
  • the food composition of the present invention can be prepared and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills and the like.
  • hard capsules can be prepared by mixing and filling the composition according to the present invention with additives such as excipients in conventional hard capsules
  • soft capsules can be prepared by filling the composition according to the present invention. It can be prepared by mixing with additives such as excipients and filling in a capsule base such as gelatin.
  • the soft capsule may contain a plasticizer such as glycerin or sorbitol, a colorant, a preservative, and the like, if necessary.
  • the term prevention refers to all activities that suppress or delay a disease by administering the composition according to the present invention.
  • treatment refers to all activities in which the symptoms of a disease are improved or beneficially changed by administration of the composition according to the present invention.
  • "improvement” means any action that improves the bad condition of a disease by administering or ingesting the composition of the present invention to a subject.
  • the present invention provides a method for treating sarcopenia comprising administering the pharmaceutical composition to a subject suffering from sarcopenia in a pharmaceutically effective amount.
  • the pharmaceutically effective amount is an amount effective to treat a disease, such as an amount of a composition administered to a subject to be treated, to prevent recurrence, to relieve symptoms, to inhibit direct or indirect pathological consequences, An amount of the composition that prevents metastasis, reduces the rate of progression, alleviates or palliates the condition, or improves the prognosis.
  • Reboxetine was provided from a compound bank and used in the present invention.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • NHS Normal Horse Serum
  • C2C12 cells a 4-passage mouse myoblast cell line, at a density of 50% to 60% were collected using trypsin, and 5000 cells were plated with a growth medium in a 96-well plate coated with gelatin. After culturing for 24 hours, the medium was replaced with a differentiation medium, and cultured for 48 hours to induce myotube formation. Thereafter, the negative control group and the test group were treated with 150 ⁇ M of dexamethasone to induce root canal atrophy. After 24 hours, the test group was treated with 5 ⁇ M to 25 ⁇ M of reboxetine, and the positive and negative control groups were treated with 0.1% DMSO. After 24 hours, Myosin heavy chain (MYH) and nuclei were stained by Immunocytochemistry (ICC), and the myotube area and fusion index were evaluated.
  • MYH Myosin heavy chain
  • ICC Immunocytochemistry

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Abstract

본 발명은 레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 레복세틴(reboxetine)이 근아세포에서 형성된 근관의 위축을 개선시키는 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 레복세틴(reboxetine)을 근감소증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 약제로 제공한다.

Description

레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
척수신경, 운동신경 또는 골격근 섬유의 퇴행에 의해 유발되는 근감소증은 아직까지 발병원인이 규명되지 않은 대표적인 난치성 질환의 하나이다. 지금까지 연구된 바에 의하면, 골격근의 수축을 유도하는 운동신경이 퇴행되어 골격근의 수축이 진행되지 않거나 또는 골격근 내에서 근육의 수축에 관여하는 단백질의 발현이 감소되거나(근감소증) 상기 단백질이 변형되어 정상적인 골격근의 수축이 진행되지 않으며, 장기적으로는 상기 운동신경 또는 골격근이 섬유성 조직으로 변형되는 것으로 알려져 있다.
근감소증 중에서 퇴행성 근감소증(Sarcopenia)은 노화와 관련한 근육량의 감소로 정의되며, 노년기에 삶의 질에 중요한 영향을 미치는 것으로 점차 인식되고 있다. 퇴행성 근감소증은 70세 이하의 사람들에게서 13~24%로 나타나나, 80세 이상에서는 50% 이상으로 발병하며, 근육감소와 연관된 근력저하는 피곤함, 작업수행능력의 감소, 대퇴골 골절과 같은 골절 위험의 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 근감소증을 앓고 있는 환자는 골격근 지표가 기준치 이하이면서, 악력이나 보행속도가 떨어지는 등 일상생활에 어려움을 겪는다. 체성분상 근육의 양이 뚜렷하게 손실되는 반면, 체지방이 증가하는 경향을 나타낸다.
근육감소증에 대한 치료법은 영양 접근법, 운동 훈련법이 연구되고 있다. 식욕자극제 및 테스토스테론과 같은 단백질 화합물을 이용한 치료가 제시되고 있으나, 그 치료 효과는 만족스러운 수준이 아니다. 운동 훈련법은 근감소증이 진행되고 있는 노인은 운동을 시도하는 것조차 쉽지 않은 경우가 많기 때문에 적절한 대안으로 보기 어렵다. 약제학적으로 근감소증의 진행을 둔화시키는 방법으로는 주로 근감소증의 일종인 근육세포의 퇴행 또는 진행성 변이에 의해 유발되는 근위축증을 억제하는 방법이 사용되고 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해, 본 발명의 목적은 근감소증의 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 새로운 약학조성물을 제공하는 것으로, 레복세틴(reboxetine)이 근아세포에서 형성된 근관의 위축을 개선시키는 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 레복세틴(reboxetine)을 근감소증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 약제로 제공하는 것이다.
발명은 레복세틴(reboxetine)을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 레복세틴(reboxetine)을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학조성물을 근감소증이 발병된 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 레복세틴(reboxetine)은 근아세포에서 형성된 근관의 위축을 개선시키는 효과를 나타내기 때문에 근감소증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 약제로 제공될 수 있다.
도 1은 근아세포의 근관(myotube) 형성 과정에서 레복세틴(reboxetine)이 미치는 영향을 평가하기 위해, ICC(Immunocytochemistry)로 MYH(Myosin heavy chain) 및 핵을 염색한 결과이다.
도 2는 근아세포의 근관(myotube) 형성 과정에서 레복세틴(reboxetine)이 미치는 영향을 평가하기 위해, 근관 영역(myotube area) 및 융합 지수(fusion index)를 평가한 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 레복세틴(reboxetine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 레복세틴(reboxetine)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, (2S)-2-[(S)-(2-에톡시페녹시)-페닐메틸]모폴린[(2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine; (S,S)-reboxetine]로 명명되며, 노르에피네프린 재흡수 억제제로 Farmitalia-Carlo Erba에 의해 발견되었으며, 1984년에 처음으로 공개된 화합물이다. 레복세틴은 화이자(Pfizer)에 의해 항우울제로 시장에 상용화되었고, 공황장애 또는 ADHD에 사용하려는 연구가 있으나 아직 미국에서 사용승인을 받지는 못한 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015844-appb-img-000001
상기 레복세틴(reboxetine)은 근감소증으로 인하여 감소된 체중, 골격근 중량, 악력 및 근육 단백질 관련 유전자의 발현 수준으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 근감소증 증상을 개선할 수 있다.
상기 근육 단백질 관련 유전자는 마이오디(MyoD) 또는 마이오제닌(Myogenin)을 코딩하는 유전자인 근육 단백질을 생성하는 유전자, 또는 마이오스타틴(Myostatin), 아트로진-1(Atrogin-1) 또는 MuRF1(Muscle RING-finger protein-1)을 코딩하는 유전자인 근육 단백질을 파괴하는 유전자일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 레복세틴은 근관 위축을 개선시킬 수 있다.
상기 근감소증은 퇴행성 근력 약화 또는 근위축증을 포함한다. 상기 근감소증은 퇴행성 근감소증(Sarcopenia)일 수 있으며, 노화 등의 다양한 이유로 근육 섬유의 수 및 단면적의 감소로 인한 골격근의 근육량 감소를 의미한다. 상기 근위축증은 근육이 위축되는 질환을 의미하며, 구체적으로, 사지의 근육이 거의 좌우대칭적으로 점점 위축되어 가는 질환으로, 근위축성 측삭경화증 또는 척수성진행성 근위축증을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기성 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산성 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
\*28본 발명에 따른 약학조성물은 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 외용제 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 및 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 레복세틴(reboxetine)을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능 식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 본 발명에 따른 조성물으 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 예방이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 치료는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 약학조성물을 근감소증이 발병된 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 치료방법을 제공한다.
상기 약제학적으로 유효한 양은 질병의 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 조성물의 양으로, 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예> 레복세틴의 근관세포의 분화 활성 효과 확인
레복세틴(reboxetine)은 화합물은행에서 제공받아 본 발명에 이용하였다.
레복세틴(reboxetine)의 근감소증 치료 효과를 확인하기 위해, 근아세포의 근관(myotube) 형성 과정에서 레복세틴(reboxetine)이 미치는 영향을 평가하였다. 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 및 10% FBS(Fetal Bovine Serum)를 포함하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)을 성장배지(Growth medium)로 사용하고, 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 및 2% NHS(Normal Horse Serum)를 포함하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)을 분화배지(Differentiation medium)로 사용하였다. 0.1% 젤라틴 용액으로 96 웰 플레이트에 코팅하였다. 50% ~ 60% 밀도의 4 계대 마우스 근아세포주인 C2C12 세포를 트립신을 이용하여 수집하고, 젤라틴으로 코팅된 96 웰 플레이트에 성장 배지와 함께 5000 개의 세포를 깔아주었다. 24 시간 동안 배양하고, 배지를 분화 배지로 교체하고, 48 시간 동안 배양하여 근관(myotube) 형성을 유도하였다. 이 후, 음성 대조군 및 시험군에는 덱사메사손(dexamethasone) 150 μM을 처리하여 근관의 위축을 유도하였다. 24 시간 후, 시험군에는 5 μM ~ 25 μM 농도의 레복세틴(reboxetine)을 처리하고, 양성 대조군 및 음성 대조군에는 0.1% DMSO를 처리하였다. 24 시간 후, ICC(Immunocytochemistry) 방법을 통해 MYH(Myosin heavy chain) 및 핵을 염색하고, 근관 영역(myotube area) 및 융합 지수(fusion index)를 평가하였다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 음성 대조군에서는 근관(myotube)이 형성된 세포에 덱사메사손(dexamethasone)을 처리하자 근관이 위축되고, 관의 직경이 감쇠되는 것으로 나타났고, 레복세틴(reboxetine)을 처리하는 경우, 처리 농도가 증가함에 따라 근관 위축 현상이 개선되는 것으로 나타났다. 상기의 결과는 덱사메사손(dexamethasone)에 의해 유도되는 근관에서의 근감소 현상을 레복세틴(reboxetine)이 개선시키는 것을 입증하며, 레복세틴(reboxetine)이 근감소증을 개선 및 치료할 수 있는 효과가 있다는 것을 시사한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (7)

  1. 레복세틴(reboxetine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 레복세틴은 근감소증으로 인하여 감소된 체중, 골격근 중량, 악력 및 근육 단백질 관련 유전자의 발현 수준으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 근감소증 증상을 개선하는 것을 특징으로 하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 근육 단백질 관련 유전자는 마이오디(MyoD) 또는 마이오제닌(Myogenin)을 코딩하는 유전자인 근육 단백질을 생성하는 유전자, 또는 마이오스타틴(Myostatin), 아트로진-1(Atrogin-1) 또는 MuRF1(Muscle RING-finger protein-1)을 코딩하는 유전자인 근육 단백질을 파괴하는 유전자인 것을 특징으로 하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 레복세틴은 근관 위축을 개선시키는 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 근감소증은 퇴행성 근력 약화 또는 근위축증인 것을 특징으로 하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 레복세틴(reboxetine)을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 약학조성물을 근감소증이 발병된 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 치료방법.
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