WO2023037562A1 - 肺炎の治療薬 - Google Patents

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pneumonia
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克人 玉井
敬史 新保
尊彦 山崎
淳一 井本
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国立大学法人大阪大学
株式会社ステムリム
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    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • pulmonary dysfunction is pulmonary dysfunction associated with a disease selected from pneumonia, alveolar damage, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, cytokine storm, and pulmonary fibrosis.
  • A16 At least two selected from pneumonia, alveolar injury, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, cytokine storm, pulmonary fibrosis, and pulmonary dysfunction, comprising administering an effective amount of Substance A to a subject A method of preventing and/or treating disease.
  • the substance A of [B9], wherein the acute respiratory distress syndrome is acute respiratory distress syndrome associated with pneumonia.
  • FIG. 20B A graph showing the number of inflammatory cells (macrophages, neutrophils) in BALF on day 8 after administration of the BLM solution (the day after administration of the LPS solution) in acute exacerbation of pneumonia model mice.
  • FIG. 20C A graph showing the rate of change in HYP expression levels in the lungs on day 21 after BLM solution administration in acute exacerbation pneumonia model mice (in the graph, "No treatment” is the untreated group, and “Vehicle” is the control group). , "HMGB1 peptide” indicates the HMGB1 peptide-administered groups, respectively).
  • Pneumonia associated with various diseases includes, for example, alveolar injury, acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), cytokine storm, pulmonary fibrosis, and Pneumonia with diseases selected from pulmonary dysfunction are included.
  • ALI acute lung injury
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • cytokine storm pulmonary fibrosis
  • Pneumonia with diseases selected from pulmonary dysfunction are included.
  • disease is used interchangeably with "pathological condition.”
  • the term “with” is used interchangeably with "present with”.
  • the present application provides a pharmaceutical composition for preventing and/or treating alveolar damage, containing the peptide of the present application. This is based on experimental results and the like using animal models administered with LPS or BLM.
  • a cytokine storm in this application includes, but is not limited to, cytokine storms associated with diseases such as infections and pneumonia.
  • Pulmonary fibrosis in the present application is a disease in which mainly collagen fibers are deposited in the interstitium of the lungs, causing stiffening of the entire lung and impairing the gas exchange function.
  • Pulmonary fibrosis associated with pneumonia in this application includes, but is not limited to, pulmonary fibrosis associated with diseases such as infectious pneumonia.
  • Diagnostic criteria for pulmonary dysfunction are well known, and prevention and treatment of pulmonary dysfunction can be evaluated based on the well known diagnostic criteria. For example, determining whether percutaneous arterial oxygen saturation ( SpO2 ) is at normal levels can be used to assess prevention and treatment of pulmonary dysfunction.
  • SpO2 percutaneous arterial oxygen saturation
  • "at least two diseases” can be exemplified by: - pneumonia and alveolar damage; - pneumonia and acute lung injury; - pneumonia and acute respiratory distress syndrome; pneumonia and cytokine storm; - pneumonia and pulmonary fibrosis; - pneumonia and impaired pulmonary function; - pneumonia, alveolar damage, and pulmonary fibrosis; - pneumonia, acute lung injury, and pulmonary fibrosis; - pneumonia, acute respiratory distress syndrome, and pulmonary fibrosis; - pneumonia, cytokine storm, and pulmonary fibrosis; - Pneumonia, cytokine storm, and pulmonary dysfunction.
  • a pharmaceutical composition targeting a disease selected from pneumonia, pulmonary fibrosis, and pulmonary dysfunction can be provided as a pharmaceutical composition for repeated administration from the inflammatory stage to the fibrosis stage. This is based on experimental results and the like using pathological model animals of pneumonia and pulmonary fibrosis and animals administered with evaluable BLM.
  • the diagnostic criteria for acute exacerbation of pneumonia are well known, and prevention and treatment of acute exacerbation of pneumonia can be evaluated based on the well-known diagnostic criteria.
  • the sequelae of pneumonia include, but are not limited to, alveolar damage, pulmonary fibrosis, and pulmonary dysfunction.
  • the amino acid length of the peptide in the present application includes ranges such as 25-35 amino acids, 20-40 amino acids, 10-50 amino acids, 10-70 amino acids, and 10-100 amino acids, but is not limited thereto. .
  • the subject of this application is not particularly limited, and includes mammals, birds, fish, and the like. Mammals include humans or non-human animals such as humans, mice, rats, monkeys, pigs, dogs, rabbits, hamsters, guinea pigs, horses, sheep, and whales, but are limited to these. isn't it.
  • the peptide of the present application may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt of the peptide.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochlorides, acetates, trifluoroacetates, and the like.
  • the peptide of the present application may be in the form of a solvate of the peptide or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt of the peptide.
  • a solvate refers to a solute molecule coordinated with any number of solvent molecules, and includes, but is not limited to, hydrates.
  • HMGB1 peptide administration group 24 hours analysis
  • HMGB1 peptide administration group 48 hours analysis
  • HMGB1 peptide administration group 72 hours analysis
  • a control group analysis after 24 hours
  • a control group analysis after 48 hours
  • a control group analysis after 72 hours
  • n 4 for each group
  • HMGB1 peptide 3 mg/kg was administered by tail vein injection (administration volume: 10 mL/kg) three times once a day from 1 hour after intratracheal administration of the LPS solution to the second day of administration.
  • neither LPS solution nor physiological saline was administered.
  • a control group received a tail vein injection of saline at a similar dose volume.
  • HMGB1 peptide can be expected to have a therapeutic effect on pulmonary fibrosis, which is the main cause of sequelae of pneumonia (eg, COVID-19).
  • Example 6 Evaluation of efficacy of HMGB1 fragment peptides against parabiosis model (1) Materials and methods i) Test animals As wild-type mice, C57BL/6JJcl (CLEA Japan) was received at 5 weeks of age. As cell lineage tracing mice using the Cre-loxP system, we used PDGFR ⁇ -Cre mice as Cre drivers and Rosa26-tdTomato mice as Cre reporters. PDGFR ⁇ -Cre:ROSAtdTomato mice were generated.
  • Exonuclease I mix containing Exonuclease I (Thermo Scientific) and Reaction Buffer (Thermo Scientific) was added to each well and incubated at 37°C for 20 minutes.
  • the resulting expression matrix was normalized, dimensionally reduced (UMAP; Uniform Manifold Approximation and Projection), and clustered using Monocle3 (https://cole-trapnell-lab.github.io/monocle3/docs/introduction/). . Results were plotted using ggplot2 or plotly.

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Abstract

本発明者らは、HMGB1に由来するペプチドが、肺炎の治療用途等の従来とは異なる用途に用いることができることを見出した。この知見に基づき、本願は、HMGB1に由来するペプチドの従来とは異なる用途を提供する。

Description

肺炎の治療薬
　本願は、肺炎の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。
　肺炎は肺の炎症性疾患の総称であり、悪性新生物（癌）、心疾患（心臓病）、老衰、脳血管疾患に続き、２０２０年における日本人の死亡原因の第５位となっている。肺炎は、各種病原体の感染による感染性肺炎、誤嚥性肺炎等の機械性肺炎、アレルギーが原因となる過敏性肺炎、インターフェロンによる間質性肺炎などの薬剤性肺炎等、原因に応じ様々に分類されている。感染性肺炎の場合、病原体を同定し、その種類に応じて、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤等の投与が主な治療方法となる。より確実な肺炎の治療を行う上で重要なのは、病原体（特に原因菌）の同定であるが、喀痰培養による病原体の同定には時間を要するため、緊急時には行われないことが多く、病原体の種類を推定し、抗生物質の選択が行われる場合が多い。重篤な肺炎症例では、解熱および全身状態の改善、ガス交換能の改善、その後遺症である肺線維化の抑制作用、過剰なサイトカインの産生抑制作用などの効果を期待し、ステロイド剤の全身投与が行われるが、ステロイド剤の使用により、白血球機能低下による易感染、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症、緑内障、白内障といった副作用を生じることは良く知られており、耐性を獲得する等の問題もあることを考慮すると必ずしも適切な治療方法とはいえない。
　また、現在世界中で猛威を振るっている新型コロナウイルス感染症（以下、COVID-19）の約８０％の患者は軽症で経過するが、高齢者や基礎疾患をもつ患者等では肺炎が重症化し、急性肺障害や呼吸不全に至ることがある。軽症患者では、自宅療養等の措置が取られているが、発病当初は軽症であっても、一部の患者で急速に重症化することが明らかとなっているほか、サイトカインストームによる血栓症（合併症）や肺線維症等の後遺症への対応などの問題も生じている。そのため、肺炎および肺炎の重症化を防ぐ治療薬の開発が期待されている。
WO2012/147470 WO2018/186480
　本願は、HMGB1に由来するペプチドの従来とは異なる用途の提供を目的とする。
　本発明者らは、HMGB1に由来するペプチドが、肺炎の治療用途等の従来とは異なる用途に用いることができることを見出した。この知見に基づき、本願は、HMGB1に由来するペプチドの従来とは異なる用途を提供する。
　すなわち、本願は、以下を提供する。
〔１〕
　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質（以下、物質Aと称する）を含有する、肺炎の予防および／または治療のための医薬組成物：
（ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
（ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
（ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
（ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
〔２〕
　肺炎が、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を伴う肺炎である、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕
　物質Aを含有する、肺胞の損傷の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔４〕
　肺胞の損傷が、肺炎に伴う肺胞の損傷である、〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕
　肺胞の損傷が、肺胞上皮組織の損傷である、〔３〕または〔４〕に記載の医薬組成物。
〔６〕
　肺胞の損傷が、I型肺胞上皮細胞の損傷、および／または、II型肺胞上皮細胞の損傷である、〔３〕または〔４〕に記載の医薬組成物。
〔７〕
　物質Aを含有する、急性肺損傷の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔８〕
　急性肺損傷が、肺炎に伴う急性肺損傷である、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕
　物質Aを含有する、急性呼吸窮迫症候群の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔１０〕
　急性呼吸窮迫症候群が、肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群である、〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕
　物質Aを含有する、サイトカインストームの予防および／または治療のための医薬組成物。
〔１２〕
　サイトカインストームが、肺炎に伴うサイトカインストームである、〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕
　物質Aを含有する、肺炎に伴う肺線維症の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔１４〕
　物質Aを含有する、肺機能障害の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔１５〕
　肺機能障害が、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、および、肺線維症から選択される疾患に伴う肺機能障害である、〔１４〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕
　物質Aを含有する、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される少なくも２つの疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔１７〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔１６〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔１６〕に記載の医薬組成物。
〔１９〕
　炎症時期から線維形成時期における反復投与のための、〔１〕、〔２〕、〔１３〕、〔１５〕、および、〔１８〕のいずれか１つに記載の医薬組成物。
〔２０〕
　反復投与が少なくとも26日間にわたる反復投与である、〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２１〕
　反復投与が、1日1回、少なくとも5日間の投与とそれに続く週2回、少なくとも3週間の投与の投与レジメンでの反復投与である、〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２２〕
　物質Aを含有する、肺炎の急性増悪の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔２３〕
　物質Aを含有する、肺炎の後遺症の予防および／または治療のための医薬組成物。
〔２４〕
　肺炎の後遺症が、肺胞の損傷、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患である、〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔Ａ１〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺炎を予防および／または治療する方法。
〔Ａ２〕
　肺炎が、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を伴う肺炎である、〔Ａ１〕に記載の方法。
〔Ａ３〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺胞の損傷を予防および／または治療する方法。
〔Ａ４〕
　肺胞の損傷が、肺炎に伴う肺胞の損傷である、〔Ａ３〕に記載の方法。
〔Ａ５〕
　肺胞の損傷が、肺胞上皮組織の損傷である、〔Ａ３〕または〔Ａ４〕に記載の方法。
〔Ａ６〕
　肺胞の損傷が、I型肺胞上皮細胞の損傷、および／または、II型肺胞上皮細胞の損傷である、〔Ａ３〕または〔Ａ４〕に記載の方法。
〔Ａ７〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、急性肺損傷を予防および／または治療する方法。
〔Ａ８〕
　急性肺損傷が、肺炎に伴う急性肺損傷である、〔Ａ７〕に記載の方法。
〔Ａ９〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、急性呼吸窮迫症候群を予防および／または治療する方法。
〔Ａ１０〕
　急性呼吸窮迫症候群が、肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群である、〔Ａ９〕に記載の方法。
〔Ａ１１〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、サイトカインストームを予防および／または治療する方法。
〔Ａ１２〕
　サイトカインストームが、肺炎に伴うサイトカインストームである、〔Ａ１１〕に記載の方法。
〔Ａ１３〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺炎に伴う肺線維症を予防および／または治療する方法。
〔Ａ１４〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺機能障害を予防および／または治療する方法。
〔Ａ１５〕
　肺機能障害が、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、および、肺線維症から選択される疾患に伴う肺機能障害である、〔Ａ１４〕に記載の方法。
〔Ａ１６〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される少なくも２つの疾患を予防および／または治療する方法。
〔Ａ１７〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔Ａ１６〕に記載の方法。
〔Ａ１８〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔Ａ１６〕に記載の方法。
〔Ａ１９〕
　炎症時期から線維形成時期において反復投与することを特徴とする、〔Ａ１〕、〔Ａ２〕、〔Ａ１３〕、〔Ａ１５〕、および、〔Ａ１８〕のいずれか１つに記載の方法。
〔Ａ２０〕
　反復投与が少なくとも26日間にわたる反復投与である、〔Ａ１９〕に記載の方法。
〔Ａ２１〕
　反復投与が、1日1回、少なくとも5日間の投与とそれに続く週2回、少なくとも3週間の投与の投与レジメンでの反復投与である、〔Ａ１９〕に記載の方法。
〔Ａ２２〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺炎の急性増悪を予防および／または治療する方法。
〔Ａ２３〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、肺炎の後遺症を予防および／または治療する方法。
〔Ａ２４〕
　肺炎の後遺症が、肺胞の損傷、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患である、〔Ａ２３〕に記載の方法。
〔Ｂ１〕
　肺炎の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ２〕
　肺炎が、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を伴う肺炎である、〔Ｂ１〕に記載の物質A。
〔Ｂ３〕
　肺胞の損傷の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ４〕
　肺胞の損傷が、肺炎に伴う肺胞の損傷である、〔Ｂ３〕に記載の物質A。
〔Ｂ５〕
　肺胞の損傷が、肺胞上皮組織の損傷である、〔Ｂ３〕または〔Ｂ４〕に記載の物質A。
〔Ｂ６〕
　肺胞の損傷が、I型肺胞上皮細胞の損傷、および／または、II型肺胞上皮細胞の損傷である、〔Ｂ３〕または〔Ｂ４〕に記載の物質A。
〔Ｂ７〕
　急性肺損傷の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ８〕
　急性肺損傷が、肺炎に伴う急性肺損傷である、〔Ｂ７〕に記載の物質A。
〔Ｂ９〕
　急性呼吸窮迫症候群の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ１０〕
　急性呼吸窮迫症候群が、肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群である、〔Ｂ９〕に記載の物質A。
〔Ｂ１１〕
　サイトカインストームの予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ１２〕
　サイトカインストームが、肺炎に伴うサイトカインストームである、〔Ｂ１１〕に記載の物質A。
〔Ｂ１３〕
　肺炎に伴う肺線維症の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ１４〕
　肺機能障害の予防および／または治療に用いるため物質A。
〔Ｂ１５〕
　肺機能障害が、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、および、肺線維症から選択される疾患に伴う肺機能障害である、〔Ｂ１４〕に記載の物質A。
〔Ｂ１６〕
　肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される少なくも２つの疾患の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ１７〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔Ｂ１６〕に記載の物質A。
〔Ｂ１８〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔Ｂ１６〕に記載の物質A。
〔Ｂ１９〕
　炎症時期から線維形成時期における反復投与のための、〔Ｂ１〕、〔Ｂ２〕、〔Ｂ１３〕、〔Ｂ１５〕、および、〔Ｂ１８〕のいずれか１つに記載の物質A。
〔Ｂ２０〕
　反復投与が少なくとも26日間にわたる反復投与である、〔Ｂ１９〕に記載の物質A。
〔Ｂ２１〕
　反復投与が、1日1回、少なくとも5日間の投与とそれに続く週2回、少なくとも3週間の投与の投与レジメンでの反復投与である、〔Ｂ１９〕に記載の物質A。
〔Ｂ２２〕
　肺炎の急性増悪の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ２３〕
　肺炎の後遺症の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ２４〕
　肺炎の後遺症が、肺胞の損傷、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患である、〔Ｂ２３〕に記載の物質A。
〔Ｃ１〕
　肺炎の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ２〕
　肺炎が、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を伴う肺炎である、〔Ｃ１〕に記載の使用。
〔Ｃ３〕
　肺胞の損傷の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ４〕
　肺胞の損傷が、肺炎に伴う肺胞の損傷である、〔Ｃ３〕に記載の使用。
〔Ｃ５〕
　肺胞の損傷が、肺胞上皮組織の損傷である、〔Ｃ３〕または〔Ｃ４〕に記載の使用。
〔Ｃ６〕
　肺胞の損傷が、I型肺胞上皮細胞の損傷、および／または、II型肺胞上皮細胞の損傷である、〔Ｃ３〕または〔Ｃ４〕に記載の使用。
〔Ｃ７〕
　急性肺損傷の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ８〕
　急性肺損傷が、肺炎に伴う急性肺損傷である、〔Ｂ７〕に記載の使用。
〔Ｃ９〕
　急性呼吸窮迫症候群の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ１０〕
　急性呼吸窮迫症候群が、肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群である、〔Ｂ９〕に記載の使用。
〔Ｃ１１〕
　サイトカインストームの予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ１２〕
　サイトカインストームが、肺炎に伴うサイトカインストームである、〔Ｃ１１〕に記載の使用。
〔Ｃ１３〕
　肺炎に伴う肺線維症の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ１４〕
　肺機能障害の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ１５〕
　肺機能障害が、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、および、肺線維症から選択される疾患に伴う肺機能障害である、〔Ｃ１４〕に記載の使用。
〔Ｃ１６〕
　肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される少なくも２つの疾患の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ１７〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔Ｃ１６〕に記載の使用。
〔Ｃ１８〕
　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、〔Ｃ１６〕に記載の使用。
〔Ｃ１９〕
　炎症時期から線維形成時期において反復投与することを特徴とする、〔Ｃ１〕、〔Ｃ２〕、〔Ｃ１３〕、〔Ｃ１５〕、および、〔Ｃ１８〕のいずれか１つに記載の使用。
〔Ｃ２０〕
　反復投与が少なくとも26日間にわたる反復投与である、〔Ｃ１９〕に記載の使用。
〔Ｃ２１〕
　反復投与が、1日1回、少なくとも5日間の投与とそれに続く週2回、少なくとも3週間の投与の投与レジメンでの反復投与である、〔Ｃ１９〕に記載の使用。
〔Ｃ２２〕
　肺炎の急性増悪の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ２３〕
　肺炎の後遺症の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ２４〕
　肺炎の後遺症が、肺胞の損傷、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患である、〔Ｃ２３〕に記載の使用。
（図１Ａ）急性肺炎モデルマウスにおける肺中の炎症細胞数を示すグラフである。（図１Ｂ）急性肺炎モデルマウスにおける肺中の炎症性サイトカインIL-1βの発現量を示す図である。（図１Ｃ）急性肺炎モデルマウスにおけるBALF中の炎症性サイトカインIL-1βの発現量を示す図である（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「LPS + vehicle」が対照群、「LPS + HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後の肺中の炎症性サイトカイン（G-CSF、GM-CSF、IL-1a、TNF-a、INF-g、IL-1b）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後の肺中の炎症性サイトカイン（IL-2、IL-12p40、IL-17、IL-6、IL-12p70）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後の肺中のケモカイン（KC、MIP-1a、MIP-２、MCP-1、MIP-1b、RANTES）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後の肺中の炎症性サイトカイン（IL-5、IL-9、IL-7、IL-15）およびケモカイン(IP-10)の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後の肺中の抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-13、IL-10）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後のBALF中の炎症性サイトカイン（G-CSF、GM-CSF、IL-1a、TNF-a、INF-g、IL-1b）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後のBALF中の炎症性サイトカイン（IL-2、IL-12p40、IL-17、IL-6、IL-12p70）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後のBALF中のケモカイン（KC、MIP-1a、MIP-２、MCP-1、MIP-1b、RANTES）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後のBALF中の炎症性サイトカイン（IL-5、IL-9、IL-7、IL-15）およびケモカイン(IP-10)の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 急性肺炎モデルマウスにおけるHMGB1ペプチド投与24、48、72時間後のBALF中の抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-13、IL-10）の発現量を示すグラフである（グラフ中、「No LPS」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 （図１２A）コホート１における肺線維症モデルマウスの肺中HYPの発現量を示すグラフである（* p<0.05）。（図１２Ｂ）コホート１における肺線維症モデルマウスの肺中HYP発現量の変化率を示すグラフである（* p<0.05）。（図１２Ｃ）コホート１における陰性コントロールの生理食塩液を投与した肺線維症モデルマウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である。（図１２Ｄ）コホート１におけるHMGB1ペプチドを投与した肺線維症モデルマウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である（グラフ中、「No BLM」が未処置群、「BLM + vehicle」が対照群、「BLM + HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 （図１３Ａ）コホート２における肺線維症モデルマウスの肺中HYP発現量の変化率を示すグラフである（* p<0.05）。（図１３Ｂ）コホート２における陰性コントロールの生理食塩液を投与した肺線維症モデルマウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である。（図１３Ｃ）コホート２におけるHMGB1ペプチドを投与した肺線維症モデルマウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である（グラフ中、「BLM + vehicle」が対照群、「BLM + HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 （図１４Ａ）肺線維症モデルマウスの肺中HYP発現量の変化率を示すグラフである（* p<0.05、** p<0.01）。（図１４Ｂ）未処置マウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である。（図１４Ｃ）陰性コントロールの生理食塩液を投与した肺線維症モデルマウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である。（図１４Ｄ）HMGB1ペプチドを投与した肺線維症モデルマウスの肺組織のHE染色結果を示す画像である（グラフ中、「No BLM」が正常マウス、「BLM + vehicle」が対照群、「BLM + HMGB1」または「BLM + HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 肺線維症モデルマウスにおける経皮的血中酸素飽和度（SpO2）の変化を示すグラフである（グラフ中、「No BLM」が正常マウス、「BLM + vehicle」が対照群、「BLM + HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群、「BLM +DEX」がデキサメタゾン投与群、「BLM + HMGB1 peptide + DEX」がHMGB1ペプチド・デキサメタゾン併用投与群をそれぞれ示す。）。 パラビオーシス野生型マウスの肺組織のFACSで解析した結果を示す図である。 パラビオーシス野生型マウスの肺組織の免疫染色結果を示す画像である。 パラビオーシス野生型マウスの肺細胞のシングルセルトランスクリプトーム解析、クラスタリング解析の結果を示す図である。 パラビオーシス野生型マウスの肺細胞のクラスタリング解析の結果を示す図である（グラフ中、「Vehicle」が対照群、「HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。 （図２０Ａ）肺炎急性増悪モデルマウスにおけるBLM溶液投与から8日目（LPS溶液投与の翌日）の経皮的血中酸素飽和度（SpO2）の変化を示すグラフである（* p<0.05）。（図２０Ｂ）肺炎急性増悪モデルマウスにおけるBLM溶液投与から8日目（LPS溶液投与の翌日）のBALF中の炎症細胞（マクロファージ、好中球）数を示すグラフである。（図２０Ｃ）肺炎急性増悪モデルマウスにおけるBLM溶液投与から21日目の肺中HYP発現量の変化率を示すグラフである（グラフ中、「No treatment」が未処置群、「Vehicle」が対照群、「HMGB1 peptide」がHMGB1ペプチド投与群をそれぞれ示す。）。
　本願は、以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質（以下、本願のペプチドと称する）を含有する、肺炎の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。
（ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHigh mobility group box 1（HMGB1）断片ペプチド；
（ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
（ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
（ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
　これは、肺炎の病態モデル動物と評価可能なリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide：LPS）またはブレオマイシン（Bleomycin：BLM）を投与した動物を使用した実験結果等に基づく。LPSを肺に投与すると急性肺損傷が引き起こされるため、急性肺損傷や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の動物モデルとしても用いられており、また、BLMを投与すると投与後7日程度は肺の炎症が引き起こされ、その後は徐々に肺の線維化が進行することから、肺炎（間質性肺炎）や肺線維症の動物モデルとしてもよく用いられている。
　本願において、「予防および／または治療のための医薬組成物」という用語は、例えば、「予防用および／または治療用の医薬組成物」または「予防および／または治療するための医薬組成物」と互換的に用いられる。「医薬組成物」という用語は、「医薬」、「薬剤」または「薬学的組成物」と互換的に用いられる。
　本願における肺炎は、肺に炎症が起きている状態を指す。本願における肺炎には、軽症肺炎、中等症肺炎、重症肺炎、超重症肺炎、急性肺炎、慢性肺炎、感染症の合併症または後遺症としての肺炎、感染性肺炎、肺胞性肺炎、間質性肺炎、急性増悪状態の肺炎、様々な疾患を伴う肺炎が含まれるが、これらに制限されない。
　感染症としては、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症が含まれるが、これらに制限されない。ウイルス感染症としては、ＳＡＲＳコロナウイルス（Severe acute respiratory syndrome coronavirus： SARS-CoV-1）感染症、新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019： COVID-19）、ＭＥＲＳコロナウイルス（Middle East respiratory syndrome coronavirus：MERS-CoV）感染症が挙げられるが、これらに制限されない。感染性肺炎としては、細菌性肺炎、真菌性肺炎、ウイルス性肺炎が含まれるが、これらに制限されない。
　細菌としては、肺炎球菌、インフルエンザ桿菌、レジオネラ菌、黄色ブドウ球菌が含まれるが、これらに制限されない。真菌としては、アスペルギルス、モラクセラが挙げられるが、これらに制限されない。ウイルスとしては、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、麻疹ウイルス、水痘ウイルスが挙げられるが、これらに制限されない。コロナウイルスとしては、ＳＡＲＳコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2： SARS-CoV-2）、ＭＥＲＳコロナウイルス、それらの変異株が挙げられるが、これらに制限されない。
　様々な疾患を併発した肺炎としては、例えば、肺胞の損傷、急性肺損傷（acute lung injury： ALI）、急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome： ARDS）、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を伴う肺炎が挙げられる。本願において、「疾患」という用語は、「病的状態」と互換的に用いられる。「を伴う」という用語は、「と共に存在する」と互換的に用いられる。
　肺炎に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、肺炎の予防および治療を評価することができる。例えば、胸部Ｘ線上での肺胞浸潤影の明らかな改善、白血球数増加の改善（目安：正常化）、Ｃ反応性蛋白（C-reactive protein：CRP）の改善（目安：最高値の30％以下の低下）、気管支肺胞洗浄液（BALF）中の炎症性細胞の数の改善、炎症性サイトカイン、または、炎症性ケモカインの改善（目安：正常化）を指標に肺炎の予防および治療を評価することができる。本願において、「正常化」とは、標的疾患に罹患していない対象あるいは健常な対象におけるレベルに近い状態を指す。「対象」という用語は、「患者」、「個体」または「動物」と互換的に用いられる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、肺胞の損傷の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、LPSまたはBLMを投与した動物モデルを使用した実験結果等に基づく。
　本願において、「肺胞の損傷」という用語は、「肺胞の傷害」と互換的に用いられる。また「肺胞の損傷の予防および／または治療のための」という用語は、「肺胞の再生のための」と互換的に用いられる。肺胞の再生としては、肺胞上皮組織の再生、I型肺胞上皮細胞の再生、II型肺胞上皮細胞の再生が挙げられる。
　本願における肺胞の損傷には、感染症や肺炎などの疾患に伴う肺胞の損傷が含まれるが、これらに制限されない。本願において、ある疾患「に伴う」別の疾患には、以下が含まれるが、それらに制限されない：
・ある疾患に付随して生じる別の疾患；
・ある疾患に付随して生じ当該疾患の治癒後も残る別の疾患；
・ある疾患の間または後の別の疾患；
・ある疾患の間または該疾患治癒後の別の疾患；
・ある疾患の間に生じる、または、ある疾患の間に生じ該疾患治癒後も残る別の疾患；または
・ある疾患の合併症、併発症、または、後遺症としての別の疾患。
　本願における肺胞の損傷としては、肺胞上皮組織の損傷、I型肺胞上皮細胞の損傷、II型肺胞上皮細胞の損傷が挙げられるが、これらに制限されない。
　肺胞の損傷に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、肺胞の損傷の予防および治療を評価することができる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、急性肺損傷の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、急性肺損傷の病態モデル動物と評価可能なLPSを投与した動物を使用した実験結果等に基づく。
　本願における急性肺損傷とは様々な原因に続発する急性の肺損傷であり、その本態は血管内皮細胞が傷害されて生じた透過性肺水腫を意味する。急性肺損傷は、急性肺傷害とも呼ばれる。本願における急性肺損傷には、感染症や肺炎などの疾患に伴う急性肺損傷が含まれるが、これらに制限されない。
　急性肺損傷に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、急性肺損傷の予防および治療を評価することができる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、急性呼吸窮迫症候群の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、急性呼吸窮迫症候群の病態モデル動物と評価可能なLPSを投与した動物を使用した実験結果等に基づく。
　本願における急性呼吸窮迫症候群とは感染などを契機に肺の内部に炎症が起き、浸出液で肺の中が水浸しになり、重症の呼吸不全と低酸素血症を呈する疾患を意味する。急性呼吸窮迫症候群は急性呼吸促迫症候群とも呼ばれる。本願における急性呼吸窮迫症候群には、感染症や肺炎などの疾患に伴う急性呼吸窮迫症候群が含まれるが、これらに制限されない。
　急性呼吸窮迫症候群に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、急性呼吸窮迫症候群の予防および治療を評価することができる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、サイトカインストームの予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、LPSを投与した動物モデルを使用した実験結果等に基づく。
　本願におけるサイトカインストームには、感染症や肺炎などの疾患に伴うサイトカインストームが含まれるが、これらに制限されない。
　サイトカインストームに関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、サイトカインストームの予防および治療を評価することができる。例えば、ＢＡＬＦ中の好中球数、好酸球数および／またはマクロファージ数の低下、炎症性サイトカイン産生の正常化を指標にサイトカインストームの予防および治療を評価することができる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、肺炎に伴う肺線維症の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、肺線維症の病態モデル動物と評価可能なBLMを投与した動物を使用した実験結果等に基づく。
　本願における肺線維症は、肺の間質に主としてコラーゲン線維が沈着し、肺全体が硬化してガス交換機能に障害を生じる疾患である。本願における肺炎に伴う肺線維症には、感染性肺炎などの疾患に伴う肺線維症が含まれるが、これに制限されない。
　肺線維症に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、肺線維症の予防および治療を評価することができる。例えば、努力性肺活量（forced vital capacity：FVC）の改善を指標とすること、または、肺中での線維化コラーゲン量の指標であるハイドロキシプロリン(HYP)量が正常レベルであるか否かを確認することで肺線維症の予防および治療を評価することができる。本願において、「正常レベル」とは、標的疾患に罹患していない対象あるいは健常な対象におけるレベルに近い状態を指す。
　本願は、本願のペプチドを含有する、肺機能障害の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、LPSまたはBLMを投与した動物モデルを使用した実験結果等に基づく。
　本願において「肺機能障害の予防および／または治療」という用語は、「肺機能低下の改善」または「肺機能の改善」と互換的に用いられる。
　本願における肺機能障害には、呼吸不全、換気障害が含まれるが、これらに制限されない。また本願における肺機能障害には、感染症、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、および、肺線維症などの疾患に伴う肺機能障害が含まれるが、これらに制限されない。
　肺機能障害に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、肺機能障害の予防および治療を評価することができる。例えば、経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）が正常レベルであるか否かを確認することで肺機能障害の予防および治療を評価することができる。
　本願のペプチドは、デキサメタゾン（Dexamethasone： DEX）と比較して、肺機能障害の予防および／または治療の効果が高い。よって、本願における肺機能障害の予防および／または治療のための医薬組成物は、デキサメタゾンより肺機能障害の予防および／または治療の効果が高い医薬組成物として提供できる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される少なくも２つの疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。当該選択される各疾患に関連する投与のタイミングは、同時でも異時でもよい。
　本願において、「少なくも２つの疾患」としては、以下が例示できる：
・肺炎、かつ、肺胞の損傷；
・肺炎、かつ、急性肺損傷；
・肺炎、かつ、急性呼吸窮迫症候群；
・肺炎、かつ、サイトカインストーム；
・肺炎、かつ、肺線維症；
・肺炎、かつ、肺機能障害；
・肺炎、肺胞の損傷、かつ、肺線維症；
・肺炎、急性肺損傷、かつ、肺線維症；
・肺炎、急性呼吸窮迫症候群、かつ、肺線維症；
・肺炎、サイトカインストーム、かつ、肺線維症； 
・肺炎、サイトカインストーム、かつ、肺機能障害。
　本願の医薬組成物は、肺の炎症・線維化を抑制しつつ、損傷した肺胞の再生を促し得る。新型コロナウイルス（例えばSARS-CoV-2）またはその変異株の感染による肺炎患者の多くが急性呼吸窮迫症候群を発症し、一部の患者が重症化により肺線維症を合併するとともに、ウイルス標的細胞であるII型肺胞上皮細胞の障害が生じる。よって、本願の医薬組成物は、新型コロナウイルスまたはその変異株の感染による肺炎における肺の炎症・線維化を抑制しつつ、II型肺胞上皮細胞の再生を促し、新型コロナウイルスまたはその変異株の感染による肺炎の後遺症を軽減する予防薬または治療薬になり得る。
　本願は、本願のペプチドを含有する、（１）肺炎、かつ、（２）肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。肺炎に関連する投与のタイミングと肺炎に伴う疾患に関連する投与のタイミングは、同時でも異時でもよい。
　本願において、肺炎、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を標的とした医薬組成物は、炎症時期から線維形成時期における反復投与のための医薬組成物として提供できる。このことは、肺炎および肺線維症の病態モデル動物と評価可能なBLMを投与した動物を使用した実験結果等に基づく。
　本願において、「反復投与のための」という用語は、例えば、「反復投与用の」、「反復投与するための」または「反復投与されることを特徴とする」と互換的に用いられる。
　本願において、反復投与としては、少なくとも26日間にわたる反復投与、1日1回、少なくとも5日間の投与とそれに続く週2回、少なくとも3週間の投与の投与レジメンでの反復投与などが例示できるが、これらに制限されない。週2回としては、例えば、3日に1回と4日に1回が挙げられるが、これに制限されない。
　本願は、本願のペプチドを含有する、肺炎の急性増悪の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、肺炎の急性増悪の病態モデルと評価可能なBLM投与後にLPSを投与した動物モデルを使用した実験結果等に基づく。
　本願における肺炎の急性増悪とは慢性経過を示す肺炎患者において、急激に呼吸機能が悪化する状態を意味する。急激な呼吸機能の悪化は、風邪やウイルス感染、侵襲的な手術、投薬などが契機となり得る。
　肺炎の急性増悪に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、肺炎の急性増悪の予防および治療を評価することができる。
　本願は、本願のペプチドを含有する、肺炎の後遺症の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。これは、LPSまたはBLMを投与した動物モデルを使用した実験結果等に基づく。
　肺炎の後遺症としては、肺胞の損傷、肺線維症、および、肺機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
　肺炎後の後遺症に関する診断基準は周知であり、その周知の診断基準に基づき、肺炎後の後遺症の予防および治療を評価することができる。
　本願において、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、肺機能障害、肺炎の急性増悪、肺炎の後遺症などの疾患の予防および／または治療は、例えば、以下に依る当該疾患の予防および／または治療が含まれる：
1) サイトカインストームの抑制；
2) 肺胞上皮組織の再生；
3) II型肺胞上皮細胞の再生；
4) 肺組織に集積する間葉系幹細胞の数の増加；
5) 肺組織に集積する好中球の数の減少；
6) 上記1から5の任意の組み合わせ。
　ここで肺組織としては、肺胞組織、肺胞上皮組織が挙げられるが、それらに限定されない。
　肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、肺機能障害、肺炎の急性増悪、および、肺炎の後遺症から選択される疾患の治療のために本願のペプチドまたは本願の医薬組成物を使用する場合、本願のペプチドまたは本願の医薬組成物は当該疾患であると診断された対象に投与される。
　本願のペプチドを含有する、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、肺機能障害、肺炎の急性増悪、肺炎の後遺症などの疾患の予防および／もしくは治療のための医薬組成物は、例えば、以下のような別の表現形式で表現し得る：
・本願のペプチドの有効量を対象に投与する工程を含む、該疾患の予防および／もしくは治療をする方法；
・該疾患の予防および／もしくは治療における使用のための、本願のペプチド；
・該疾患の予防および／もしくは治療のための医薬の製造における、本願のペプチドの使用；
・該疾患の予防および／もしくは治療のための、本願のペプチドの使用。
　本願において、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドとは、HMGB1タンパク質の一部からなるペプチドであって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むペプチドを意味する。
　本願において、HMGB1タンパク質としては、配列番号：２に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質、および、配列番号：３に記載の塩基配列を含むDNAによってコードされるタンパク質が例示できるが、これらに限定されるものではない。
　本願における配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドとしては、以下を例示できるが、これらに限定されるものではない：
1) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
2) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むペプチドであって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチドと機能的に同等なHMGB1断片ペプチド。
　本願の医薬組成物においては、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドに代えて、またはこれと共に以下のペプチドを用いることもできる：
A) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１つ以上のアミノ酸残基が改変（置換、欠失、挿入若しくは付加）されたアミノ酸配列からなるペプチド；
B) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１つ以上のアミノ酸残基が改変（置換、欠失、挿入若しくは付加）されたアミノ酸配列からなるペプチドであって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチドと機能的に同等なペプチド。
　そのようなペプチドの例としては、以下のi)～iv)として記載するペプチド、ならびに、以下のi)～iv)として記載するペプチドであって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチドと機能的に同等なペプチドを例示できるが、これらに限定されるものではない：
i) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個（例えば１個～１０個、１個～９個、１個～８個、１個～７個、１個～６個、１個～５個、１個～４個、１個～３個、または１個若しくは２個）のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；
ii) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上、例えば約８５％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
　本願において、配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチドと機能的に同等なペプチドとしては、以下の活性を有するペプチドが例示できるが、これらに限定されるものではない：
・細胞の遊走を刺激する活性；
・間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性；
・肺組織の炎症を抑制する活性；
・肺組織の線維化を抑制する活性；または
・肺組織（例えば肺胞組織）を再生する活性。
　本願におけるペプチドのアミノ酸長としては、例えば25～35アミノ酸、20～40アミノ酸、10～50アミノ酸、10～70アミノ酸、10～100アミノ酸等の範囲が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本願のペプチドやそれを含有する医薬組成物（以下、ペプチド等と称する）の有効量が、本明細書に記載の疾患や症状の治療や予防のために対象に投与される。
　本願における有効量とは、本明細書に記載の疾患や症状の治療や予防に十分な量をいう。本願における治療には、軽減、遅延、阻止、改善、寛解、治癒、完治などが含まれるが、これらに限定されない。また本願における予防には、軽減、遅延、阻止などが含まれるが、これらに限定されない。
　本願における対象としては、特に制限はなく、哺乳類、鳥類、魚類等が挙げられる。哺乳類としては、ヒト又は非ヒト動物が挙げられ、例えば、ヒト、マウス、ラット、サル、ブタ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、ウマ、ヒツジ、クジラなどが例示できるが、これらに限定されるものではない。
　本願のペプチド等の投与部位に制限はなく、症状が現れる部位もしくはその近傍、それらとは異なる部位（それら以外の部位）、症状が現れる部位から離れた部位、症状が現れる部位から遠位にある部位、または、症状が現れる部位に対して遠位かつ異所である部位など、いかなる部位に投与されても、本願のペプチド等は、その効果を発揮することができる。
　また本願のペプチド等は、肺組織、肺組織とは異なる組織、肺組織から離れた組織、肺組織から遠位にある組織、または、肺組織に対して遠位かつ異所にある組織などに投与されても、その効果を発揮することができる。
　本願のペプチド等の投与方法としては、経口投与または非経口投与が挙げられ、非経口投与方法としては、血管内投与（動脈内投与、静脈内投与等）、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられるが、これらに限定されない。また、本願のペプチド等を、注射投与、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって全身または局部的（例えば、皮下、皮内、皮膚表面、眼球あるいは眼瞼結膜、鼻腔粘膜、口腔内および消化管粘膜、膣・子宮内粘膜、または損傷部位など）に投与できる。
　また、本願のペプチド等に代えて、本願のペプチドを分泌する細胞、該ペプチドをコードするDNAが挿入された遺伝子治療用ベクター、およびこれらを含有する医薬組成物を用いることもできる。
　本願におけるペプチドを、該ペプチドをコードするDNAを適当な発現系に組み込んで遺伝子組換え体（recombinant）として得ることができる。
　また本願におけるペプチドを人工的に合成することも出来る。本願におけるペプチド合成法では、ペプチド液相合成法およびペプチド固相合成法等の方法によってペプチドを化学合成することができる。ペプチド固相合成法はペプチドを化学的に合成する際に、一般的に用いられる方法のひとつである。表面をアミノ基で修飾した直径0.1mm程度のポリスチレン高分子ゲルのビーズなどを固相として用い、ここから脱水反応によって1つずつアミノ酸鎖を伸長していく。目的とするペプチドの配列が出来上がったら固相表面から切り出し、目的の物質を得る。固相合成法により、バクテリア中で合成させることの難しいリボソームペプチドの合成や、D体や安定同位元素（2H、13C、15N等）置換体などの非天然アミノ酸の導入、重原子置換体（例えばセレノメチオニンなどのセレノアミノ酸）の導入、ペプチド及びタンパク質主鎖の修飾なども可能である。固相法において70から100個を超える長いペプチド鎖を合成する場合、ネイティブケミカルライゲーション法を用いて、2つのペプチド鎖を結合させる事により合成することが可能である。
　本願のペプチドは、該ペプチドの医薬上許容される塩の形態であってもよい。医薬上許容される塩としては、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本願のペプチドは、該ペプチドの溶媒和物、または、該ペプチドの医薬上許容される塩の溶媒和物の形態であってもよい。溶媒和物とは、溶質分子に任意の数の溶媒分子が配位しているものをいい、例えば水和物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
　また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本願のペプチドを投与する場合、例えば、一回の投与につき、体重1 kgあたり0.0000001mgから1000mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0.00001から100000mg/bodyの範囲で投与量が選択できる。本願のペプチドを分泌する細胞や該ペプチドをコードするDNAが挿入された遺伝子治療用ベクターを投与する場合も、該ペプチドの量が上記範囲内となるように投与することができる。しかしながら、本願における医薬組成物はこれらの投与量に制限されるものではない。
　本願の医薬組成物は、常法に従って製剤化することができ（例えば、Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, U.S.A）、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
　なお、本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明は、下記の実施例によってさらに例示されるが、それらに限定されるものではない。
実施例１
急性肺炎モデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（１）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤調製
　リポポリサッカライド（LPS）（Lipopolysaccharides from Escherichia coli O111:B4 purified by phenol extraction, Sigma社製）を生理食塩液（大塚生食注, 株式会社大塚製薬工場製）に溶解し、0.333 mg/mLのLPS溶液を調製した。また、ヒト由来のHMGB1タンパク質のアミノ酸残基1-44（配列番号：１）からなるペプチドを固相法により化学合成した。以下、当該HMGB1断片ペプチドをHMGB1ペプチドと称し、実施例に対応する図面においては「HMGB1 peptide」と表記する。
ｉｉ）急性肺炎モデルマウスの作成
　C57BL/6Jマウス（10週齢、オス、体重約20-25g）を用意し、マウスにイソフルラン麻酔（3.5%、5分）を施した後、挿管用スタンドにマウスを固定した。マウスに気管内チューブ（静脈留置カテーテル アンジオカット, BD）を挿管し、75μL/25g（3mL/kg）の容量で上記の通り調製した0.333mg/mL LPS溶液を100μLの空気とともに1mLシリンジ（テルモ社製）を用いて気管内に投与し、肺胞組織に炎症を誘導した。LPSを肺に投与すると急性肺損傷が引き起こされるため、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の動物モデルとしても用いられている。
ｉｉｉ）ペプチドの投与
　実施例１に記載の通り作成した急性肺炎モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群（n=8）および対照群（n=8）に分けた。ペプチドの投与は、生理食塩液を溶媒として0.3mg/mLの濃度に調製したHMGB1ペプチドをLPS溶液投与の6時間前および1時間後の計2回尾静脈注入（投与容量10 mL/kg　ペプチドの投与量としては3 mg/kg）により行った。未処置群（n=8）はLPS溶液、生理食塩液のいずれの投与も行わないものとした。対照群（n=8）には、生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。
ｉｖ）肺の摘出および気管支肺胞洗浄液（BALF）の回収
　イソフルラン麻酔下で腹大動脈切断により放血安楽死させ、肺を採取した。次いで、ゾンデの先端を切断した胃ゾンデをシリンジに装着し、生理食塩液500μLをシリンジに取り、気管にゾンデを刺して肺にゆっくりと生理食塩液を注入した。肺に注入した生理食塩液を吸い上げてBALFを回収し、氷上で保存した。この操作をもう一度行い、計1mLの生理食塩液から600-800μL程度のBALFを回収した。摘出した右肺は生理食塩液に浸し、左肺は10%ホルマリンに浸け保存した。右肺の湿重量を測定した後、凍結保存した。
ｖ）炎症細胞数の計測
　上記方法で回収したBALF 10μLを10μLの0.4%トリパンブルー溶液（BIO-RAD社製）と懸濁した後、スライド(Counting Slide, Dual Chamber for Cell Counter, BIO-RAD社製)に懸濁液を乗せ、セルカウンター（TC20, BIO-RAD社製）を用いて細胞濃度を計測した。BALFを1200g x 3分、4℃で遠心分離を行い、BALF上清を別の1.5mLチューブに移し、上清と細胞とに分けて凍結保存した。
ｖｉ）炎症性サイトカイン濃度の測定
　1.5mLチューブに摘出した右肺を入れ、氷冷したRIPA buffer（ナカライテスク社製） 500μLを添加し、ホモジェナイザー（バイオスマッシャーII、ニッピ社製）でホモジェネートした後、氷上に１時間静置し、10000g x 10分、4℃で遠心分離を行い、上清を回収した。BALFから回収した細胞に氷冷したRIPA buffer 200μLを添加しボルテックスミキサーで攪拌した。氷上に15分静置した後、10000g x 10分、4℃で遠心分離を行い、上清を回収した。それぞれの上清回収液をBCA Protein Assay Kitの方法に従いタンパク質濃度を測定し、IL-1β, Mouse, ELISA Kit（R&D systems社製）の方法に従いIL-1β濃度を測定した。
ｖｉｉ) 統計解析
　統計解析はGraphPad Prism 7（GraphPad Software,Inc., La Joill,CA）を用いて、一元配置分散分析を行い、p<0.05の場合に統計学的に有意差があるとみなした。
（２）結果
ｉ）炎症細胞数
　LPS溶液の気管内投与により、対照群およびHMGB1ペプチド投与群ともに肺中の病原体感染への生体防御反応としてBALF中の浸潤炎症細胞の数が上昇するが、対照群と比べてHMGB1ペプチド投与群では、BALF中の浸潤炎症細胞数を減少させる傾向を示した（図１Ａ）。
ｉｉ）炎症性サイトカインの発現量
　LPS溶液の気管内投与により、肺中およびBALF中のいずれにおいても対照群およびペプチド投与群ともに自然免疫応答で亢進する炎症性サイトカインであるIL-1βの発現量が上昇したが、対照群と比べてHMGB1ペプチド投与群では、肺中およびBALF中のいずれにおいてもIL-1βの発現量の上昇を抑制する傾向を示した（図１Ｂおよび１Ｃ）。
実施例２
急性肺炎モデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（２）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤およびマウス
　薬剤調製および急性肺炎モデルマウスの作成については実施例１と同様とした。実施例に対応する図面においてはHMGB1ペプチドを「HMGB1」と表記する。
ｉｉ）ペプチドの投与
　実施例１に記載の通り作成した急性肺炎モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群（24時間後解析）、HMGB1ペプチド投与群（48時間後解析）、HMGB1ペプチド投与群（72時間後解析）、対照群（24時間後解析）、対照群（48時間後解析）、および対照群（72時間後解析）の6群（各群n=4）に分けた。HMGB1ペプチド（3mg/kg）の投与は、LPS溶液の気管内投与1時間後から投与2日目まで1日1回計3回尾静脈注入（投与容量 10 mL/kg）により行った。未処置群（n=4）はLPS溶液、生理食塩液のいずれの投与も行わないものとした。対照群には生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。
ｉｉｉ）サイトカインおよびケモカインの発現量の網羅的解析
　LPS溶液投与の24、48、72時間後に肺組織とBALF細胞を回収した。1.5mLチューブに摘出した右肺を入れ、氷冷したRIPA buffer 500μLを添加し、ホモジェナイザー（バイオスマッシャーII, ニッピ社製）でホモジェネートした後、氷上に1時間静置し、10000g x 10分、4℃で遠心分離を行い、上清を回収した。BALFから回収した細胞に氷冷したRIPA buffer 200μLを添加しボルテックスミキサーで攪拌した。氷上に15分静置した後、10000g x 10分、4℃で遠心分離を行い、上清を回収した。多項目同時測定装置（MAGPIX, Luminex社製）を用いて、MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panelでサイトカインおよびケモカインの発現量の網羅的定量を行った。
ｉｖ) 統計解析
　測定値は、平均値および標準誤差（mean±SEM）で表した。統計学的な分析はGraphPad Prism 7を用いて、一元配置の分散分析により解析し、p<0.05の場合に有意差ありとした。有意差がある場合は、Tukey検定による多重比較を行った。
（２）結果
サイトカインおよびケモカインの発現量
　LPS溶液の気管内投与から48時間後および72時間後において、HMGB1ペプチド投与群では、対照群と比べてIL-1β、IL-6、MIP-2など種々の炎症性サイトカインに減少傾向が認められた（図２～図１１）。以上の結果により、重症肺炎（例えばCOVID－19感染後の急性炎症亢進による重症肺炎）に対するHMGB1ペプチドの有効性が示された。
実施例３
肺線維症モデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（１）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤調製
　ブレオマイシン(BLM)（ブレオ注射用15mg, 日本化薬株式会社製）を生理食塩液に溶解し、0.25mg/mLのBLM溶液を調製した。また、実施例１に記載の通り調製したHMGB1ペプチドを被験物質として用いた。実施例に対応する図面においてはHMGB1ペプチドを「HMGB1 peptide」と表記する。
ｉｉ）肺線維症モデルマウスの作成
　C57BL/6Jマウス（10週齢、オス、体重約20-25g）を用意し、マウスにイソフルラン麻酔（3.5%、5分）を施した後、挿管用スタンドにマウスを固定した。マウスに気管内チューブ（静脈留置カテーテル アンジオカット, BD）を挿管し、75μL/25gの容量で上記の通り調製した0.25mg/mL BLM溶液を100μLの空気とともに1mLシリンジ（テルモ社製）を用いて気管内に投与し、肺胞組織の損傷および肺の線維化を誘導した。BLM投与後7日程度は肺の炎症が引き起こされ、その後は徐々に肺の線維化が進行することから、肺炎（間質性肺炎）や肺線維症のモデルとしてよく用いられている。
ｉｉｉ）ペプチドの投与
Ａ）コホート１
　上記の通り作成した肺線維症モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群（n=15）および対照群（n=15）に分けた。HMGB1ペプチド（3mg/kg）の投与は、BLM溶液投与1時間後から開始し、1、 2、 3、 4、 5、 6、 7日目の計8回尾静脈注入（投与容量 10 mL/kg）により行った。対照群には生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。未処置群（n=15）はBLM溶液、生理食塩液のいずれの投与も行わないものとした。
Ｂ）コホート２
　上記の通り作成した肺線維症モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群（n=8）および対照群（n=8）に分けた。HMGB1ペプチド（3mg/kg）の投与は、BLM溶液投与1時間後から開始し、1、 2、 3、 4日目の5回連続投与を行った後、2～4週目に以後2回/週×3週（8、11、15、18、22、25日目）の計11回尾静脈注入（投与容量 10 mL/kg）により行った。対照群には生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。
ｉｖ）肺の摘出
　マウスをイソフルラン麻酔下で腹大動脈切断により放血安楽死させ、肺を採取した。右肺は生理食塩液に浸し、左肺は10%ホルマリンに浸け病理評価に供した。右肺の湿重量を測定し、一晩真空乾燥させて乾燥重量を測定した後、肺中コラーゲンの指標である肺中のハイドロキシプロリン（HYP）の定量に供した。
ｖ）肺中HYP濃度の測定
　1.5mLチューブに乾燥させた右肺を入れ、6M HCL 500μL（乾燥重量が16.7mg以下の場合は300μL/10mg乾燥重量の6M HCL）を添加し、ホモジェナイザー（バイオスマッシャーII, ニッピ社製）でホモジェネートした。その後、HCL 300μL/10mg（乾燥重量）になるように6M HCLを添加した。液量が1200μLを超える場合は、HCLと組織の比率が300μL/10mgかつ液量が1200μLになるようにホモジェネートを別のチューブに分注し、6M HCLを添加した。ホモジェネートを98℃で24hr加水分解処理を行い、500μLをUltrafree（0.45μm filter）で室温（RT）、10000 x g、1minの条件でフィルタリングした。フィルタリング後の加水分解物を、タンパク質定量（MilliQで20倍希釈）およびハイドロキシプロシン（HYP）定量（4M HCLで10倍希釈）に供した。加水分解物は、BCA Protein Assay Kitの方法に従いタンパク質濃度を、Quickzyme Hydroxyproline Assay (Quickzyme Biosciences社製）の方法に従いHYP濃度を測定した。
ｖｉ）肺の病理組織学的評価
　摘出した左肺を室温で1日以上ホルマリン固定した後、常法に従い、標本はパラフィン包埋した。標本ブロックは、ミクロトームで5μm厚に薄切し、スライドガラスに貼り付け、乾燥させた後ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色を行った。HE染色による肺線維症の病理評価はHubnerの病理スコアを用いた。
（２）結果
ｉ）肺中HYPの発現量
　コホート１およびコホート２のいずれにおいてもBLM溶液の気管内投与により増加した肺中HYP発現量の抑制効果を示した。すなわち、HMGB1ペプチドが抗線維化作用を示すことが明らかとなった。コホート１と比較してコホート２においてより強力な抗線維化作用を示すことが確認された（図１２Ａ、図１２Ｂ、および図１３Ａ）。
ｉｉ）肺組織
　コホート１において、HMGB1ペプチドの投与により肺の線維化に対する抑制作用が認められた（図１２Ｃおよび図１２Ｄ）。コホート２においては、HMGB1ペプチド投与により、コホート１より強い肺の線維化抑制作用を示した（図１３Ｂおよび図１３Ｃ）。
　このことから、HMGB1ペプチドの肺炎の急性期における有効性のみならず、肺の線維化が進行する段階（線維化増勢期）にHMGB1ペプチドを反復投与することで、より強力な肺線維化を抑制できることが示された。
実施例４
肺線維症モデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（２）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤およびマウス
　BLM溶液およびHMGB1ペプチドの調製、ならびに肺線維症モデルマウスの作成については実施例３と同様とした。実施例に対応する図面においてはHMGB1ペプチドを「HMGB1 peptide」と表記する。
ｉｉ）ペプチドの投与
　実施例３に記載の通りに作成した肺線維症モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群（0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg（各群n=8））および対照群（n=8）の4群に分けた。HMGB1ペプチドの投与は、BLM溶液投与の1時間後から開始し、1、 2、 3、 4日目の5回連続投与を行った後、2～4週目に2回/週×3週（8、11、15、18、22、25日目）の計11回尾静脈注入（投与容量 10 mL/kg）により行った。対照群には生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。未処置群（n=4）はBLM溶液、生理食塩液のいずれの投与も行わないものとした。
ｉｉｉ）ペプチドの投与による効果の評価
　実施例３に記載の通り、肺の摘出およびBALF上清の回収を行った後、肺中HYP濃度の測定および肺の病理組織学的評価を行った。
（２）結果
ｉ）肺中HYPの発現量
　HMGB1ペプチドの反復投与により、BLM溶液の気管内投与により増加した肺中HYPの発現量を用量依存的に減少させた。HMGB1ペプチド 3mg/kg投与群においては肺中HYP量を対照群の最大70％程度まで有意に抑制した（図１４Ａ）。
ｉｉ）肺組織
　HE染色による肺の病理組織学的評価により、HMGB1ペプチド 3mg/kg投与群ではBLM溶液投与により誘発された肺の線維化に対する改善傾向が確認された（図１４Ｂ～図１４Ｄ）。
実施例５
肺線維症モデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（３）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤調製
　デキサメタゾン（Dexamethasone; DEX）（デカドロン注射液3.3mg, アスペンジャパン株式会社製)は、蒸留水で希釈して1mg/mLの溶液を作製し、投与直前に生理食塩液で10倍希釈して投与液（0.1mg/mL）とした。BLM溶液およびHMGB1ペプチドの調製、ならびに肺線維症モデルマウスの作成については実施例３と同様とした。実施例に対応する図面においてはHMGB1ペプチドを「HMGB1 peptide」と表記する。
ｉｉ）被検物質の投与
　実施例３の通り作成した肺線維症モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群、対照群、DEX投与群、およびHMGB1ペプチド・DEX併用群の４群に分けた（各群n=4）。被験物質（HMGB1ペプチド(3mg/kg)、DEX(1mg/kg)、HMGB1ペプチド(3mg/kg)・DEX(1mg/kg)）の投与は、HMGB1ペプチドの投与は、BLM溶液投与の1時間後から開始し、1、 2、 3、 4日目の5回連続投与を行った後、2～4週目に2回/週×3週（8、11、15、18、22、25日目）の計11回尾静脈注入（投与容量 10 mL/kg）により行った。対照群には生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。未処置群（n=4）はBLM溶液、被験物質、および生理食塩液のいずれの投与も行わないものとした。
ｉｉｉ）経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）の測定
　吸入麻酔器を用い、イソフルラン麻酔濃度1.5%、流速2.0L/minの条件下で実験小動物用パルスオキシメータ（MouseOx（登録商標） PLUS）を用いて、マウスの喉元から経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）を測定した。測定はBLM気管内投与の前日、投与後6、13、20、27日目の計5回実施した。また、測定前にバリカンによる毛剃りと、除毛クリームを用いた除毛を行った。
（２）結果
肺機能
　肺炎の臨床において肺生理機能の診断治療効果の指標として用いられるSpO2を肺線維症モデルマウスで計測した結果、HMGB1ペプチド投与による肺機能の改善傾向が示された。また、肺炎（例えばCOVID-19肺炎）に対する抗炎症薬として臨床で使用されるDEXを投与した群と比較した結果、DEXよりもHMGB1ペプチドでは良好な肺機能改善傾向を示した。HMGB1ペプチドとDEXの併用では、それぞれを単独で用いた場合よりも高い肺機能の改善が示された（図１５）。
　肺線維症モデルマウスを用いた以上の結果から、肺炎（例えばCOVID-19）の後遺症の主要因である肺線維症に対してHMGB1ペプチドの治療効果が期待できることが明らかとなった。
実施例６
パラビオーシスモデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価
（１）材料および方法
ｉ）被験動物
　野生型マウスとして、C57BL/6JJcl(日本クレア)を5週齢で入荷した。Cre-loxPシステムを利用した細胞系譜追跡マウスとして、CreドライバーがPDGFRα-CreマウスおよびCreレポーターがRosa26-tdTomatoマウスを用い、両者を交配することにより、PDGFRαを発現する間葉系細胞を追跡可能なPDGFRα-Cre:ROSAtdTomatoマウスを作出した。
ｉｉ）パラビオーシスの作成
　6週齢の野生型マウスと6週齢雄のPDGFRα-Cre:ROSAtdTomatoマウスを用いてパラビオーシスモデルを作成した。2匹同時にイソフルランでの全身麻酔導入を行い、heat pad上にポジショニングした。2匹の相対する体側面を剃毛し、肘関節から膝関節にかけて約5mm幅で皮膚を切除した。背側の皮膚を5-0バイクリル（Johnson & Johnson社製）で連続縫合した。相対する肘関節、膝関節を3-0バイクリル（Johnson & Johnson社製）で縫合した。同様に5-0バイクリルで腹側の皮膚を連続縫合した。麻酔からの覚醒をheat pad上で待った。
ｉｉｉ）薬剤調製
　BLM（ブレオ注射用5mg, 日本化薬株式会社製）に生理食塩液5 mLを添加して1mg/mLのBLM溶液を作製し、4℃冷蔵庫で保存した。投与直前に生理食塩液で4倍希釈して0.25mg/mLの濃度のBLM溶液を用いた。また、BLM高濃度投与モデルに対しては、投与直前に生理食塩液で1.5倍希釈して0.667mg/mLの濃度のBLM溶液を用いた。HMGB1ペプチドは、注射用水（株式会社大塚製薬工場製）を溶媒として10 mg/mLの濃度に溶解して凍結保存し、投与の際は、融解後に生理食塩液（株式会社大塚製薬工場製）で10倍希釈して１mg/mLの濃度に調製した。実施例に対応する図面においてはHMGB1ペプチドを「HMGB1 peptide」と表記する。
ｉｖ）BLM溶液の気管内投与
　パラビオーシスモデル施術から4週間で末梢循環共有により血液キメラが完成後、パラビオーシスモデルマウスにイソフルラン麻酔（3%、5分）を施した後、挿管用スタンドにマウスを固定した。パラビオーシスモデルの野生型マウス側の気管に気管内チューブを挿管し、通常濃度（0.25mg/mL）および高濃度（0.667mg/mL）のいずれの場合も3mL/kgの容量となるようにBLM溶液を、100μLの空気とともに1mLシリンジ（テルモ社製）を用いて気管内に投与し、パラビオーシスモデルの野生型マウス側に肺胞組織の損傷および肺の線維化を誘導した。投与液量を決める際の野生型マウスの体重は、パラビオーシスモデル2匹分の体重測定値を2分した数値とした。
ｖ）ペプチドの投与
　BLM溶液の気管内投与の2時間後、溶媒（生理食塩液）またはHMGB1ペプチド 1mg/mLをそれぞれ、パラビオーシスモデルのPDGFRα-Cre:ROSAtdTomatoマウスの尾静脈から100μLの容量を投与した。HMGB1ペプチドの投与は、BLM溶液投与の1時間後から開始し、1、 2、 3、 4日目の5回連続投与を行った後、2～4週目に2回/週×3週の計11回実施した。BLM高濃度投与モデルに対しては、HMGB1ペプチドの投与は、BLM溶液投与の1時間後から開始し、1、 2、 3、 4日目の5回連続投与を行った後、2週目は1週間に2回の合計7回実施した。
ｖｉ）肺の摘出
　BLM溶液気管内投与から4週間後、BLM高濃度投与モデルの場合はBLM溶液気管内投与から2週間後、パラビオ－シスモデルマウスをイソフルラン麻酔下で腹大動脈切断により放血安楽死させ、野生型のC57BL/6JJclマウスの肺を採取した。左肺は凍結組織標本作製に用い、右肺は単一細胞解析に用いた。
ｖｉｉ）組織標本染色および観察
　採取した左肺を4％パラホルムアルデヒドに浸けて4℃で一晩固定し、30％スクロース溶液置換を経て、OCTコンパウンドに包埋し凍結させ、凍結標本ブロックを作成した。クライオスタット（Leica社製）で厚さ6 μmで薄切し、凍結切片スライドにブロッキング溶液（1% BSA、0.1% Triton X-100および0.1% Tween 20を含むTBS）を乗せ、室温で1時間ブロッキングした。その後、10 μg/mLの1次抗体（Goat anti-Mouse ACE2, R&D社製）溶液を乗せ、湿潤箱内にて4℃で一晩反応させた。翌日、溶液を除いてPBSで洗浄し、500倍希釈の2次抗体（Donkey anti-Goat IgG (H+L) Cross-Adsorbed Secondary Antibody, Alexa Fluor 647, Thermo Fisher Scientific社製）および600倍希釈のDAPI（DOJINDO社製）の混合溶液を乗せ、湿潤箱内で遮光して1時間反応させた。PBSで余分な抗体を洗浄後、ProLong Gold Antifade Reagent（Thermo Fisher Scientific社製）を用いて封入し、共焦点レーザー顕微鏡A1R（Nikon社製）を用いてtdTomatoとACE2の発現を観察した。
ｖｉｉｉ）肺の単一細胞分散
　採取した右肺を氷上の10％FBS-RPMIに浸けて軽く洗浄してから、10mLシリンジに10％FBS-RPMIと右肺を入れて、プランジャを引くことにより脱気した。脱気した肺組織をシャーレ上で5mm各程度の細断し、5mLの酵素溶液（50U/mL DISPASE、2mg/mL Collagenase Type I、1mg/mL Elastaseおよび10U/mL DnaseIを含む10%FBS/RPMI）が入ったC Tubeに細断した肺組織を移した。gentleMACS Octo Dissociator（Miltenyi Biotec社製）にセットし、肺組織分散用のプログラムをスタートして、酵素反応により単一細胞に分散させた。プログラム終了後、スピンダウンによりC tubeの底に細胞を落として、氷上で20mLの10%FBS/RPMIを加えた。細胞懸濁液を70μmセルストレイナに通して50mLチューブに回収し、溶血処理をした後に2%FBS/MEMαに再懸濁した。
ｉｘ）肺単一細胞の抗体染色、FACS解析およびシングルセルソーティング
　ACE2抗体染色の場合は、細胞濃度を1×106cells/100μLになるよう調整し、TruStain FcX Antibody（BioLegend社製）を1×106 cellsあたり1μL加え、氷上で5分ブロッキングした。その後、0.2mg/mLの1次抗体（Goat anti-Mouse ACE2）溶液を1×106cellsあたり1.25μL加え、氷上で30分間抗体反応させた。2回遠心洗浄をして、余剰な1次抗体を除去した後に2次抗体（Goat IgG (H+L) APC-conjugated Antibody, R&D社製）溶液を1×106 cellsあたり10μL加え、氷上で25分間抗体反応させた。遠心洗浄により余剰抗体を除去してから2%FBS/MEMαに再懸濁してFACS tubeに移した。CD45抗体染色の場合は、細胞濃度を1×106cells/100μLになるよう調整し、TruStain FcX Antibodyを1×106cellsあたり1 μL加え、氷上で5分ブロッキングした。その後、APC anti-mouse CD45 Antibody（BioLegend社製）を1×106cellsあたり1 μL加え、氷上で30分間抗体反応させた。遠心洗浄により余剰抗体を除去してから2%FBS/MEMαに再懸濁してFACS tubeに移した。
　細胞懸濁液にSYTOX Blue Dead Cell Stain（Thermo Fisher Scientific社製）を1/1000量添加して氷上で5分死細胞染色した後にBD FACS AriaIIIを用いてFACS解析およびシングルセルソーティングに用いた。
ｘ）プレート型シングルセルトランスクリプトーム解析(単一細胞のRNA-seq)
　Buffer EB（QIAGEN社製）、dNTP（GenScript社製）、Phusion HF buffer (New England BioLabs社製)、Proteinase K (ナカライテスク社製)、ウェルごとに異なるバーコード配列を持つoligo-dT primerを含むLysis Bufferをtwin.tec PCR Plate 384(Eppendorf社製)の各ウェルに5μLずつ分注した。BD FACS AriaIII（BD Biosciences社製）を用いて、目的の細胞を384プレートの1ウェルにつき1細胞ずつソーティングした。ソーティング後は直ちに遠心し、次のステップまで-80℃で保存した。
　細胞入りのプレートを氷上で解凍し、C1000 TouchTM Thermal Cycler(BIO RAD社製)を用いて50℃で10分間、80℃で10分間インキュベートした。SuperScript IV RT Reaction Buffer、DTT、SuperScript IV reverse transcriptase、およびSURERase In RNase Inhibitor (いずれもThermo Fisher Scientific社製)を含む逆転写反応ミックスを各ウェルに5μLずつ加え、55℃で10分間インキュベートして逆転写を行い，80℃で10分間インキュベートして反応を不活性化した。取り込まれていないオリゴを除去するために、Exonuclease I (Thermo Scientific社製)とReaction Buffer(Thermo Scientific社製)を含むExonuclease Iミックスを各ウェルに2μLずつ加え、37℃で20分間インキュベートした。
　384ウェルのサンプルをプールし、DNA Clean & Concentrator Kit-100 (Zymo Research社製)を用いて精製後、DNA Clean & Concentrator Kit-5 (Zymo Research社製)を用いて濃縮し、Buffer EBに溶出した。溶出したcDNAを95℃で2分間変性させ、直ちに氷上に2分間置いた後、Accel-NGS 1S Plus DNA Library Kit（Swift Biosciences社製）を用いてcDNAをプリアンプした。製造元のプロトコールに従ってAdaptase反応とExtension反応を行い、増幅されたcDNAをAMPure XPビーズ（Beckman Coulter社製）で精製し、Buffer EBで溶出した。
　cDNAを増幅するために、i5 primer、D7 primer、KAPA HiFi HotStart ReadyMix（KAPA Biosystems社製）を加えて、T100TMThermal Cycler(BIO RAD社製)で増幅プログラムを実行した。増幅は98℃で3分インキュベートした後、98℃で20秒、67℃で15秒、72℃で2分のサイクルを14回行い，最後に72℃で5分インキュベートした。その後AMPure XPビーズを用いて精製し、Buffer EBで溶出した。Qubit dsDNA HS Assay Kit(Thermo Scientific社製)を用いて濃度を測定し、1ngのcDNAにNextera TD buffer (Illumina社製)とAmplicon Tagment enzyme (Illumina社製)を加えて55℃で5分間インキュベートしてタグメンテーションを実施した。
　DNA Binding Buffer(Zymo Research社製)を加えて反応を停止した後、AMPure XPビーズを用いて精製し、Buffer EBで溶出した。i5 primer、P7 primer、NEBNext High-Fidelity 2× PCR Master Mix  (New England BioLabs社製)を加えて、T100TM Thermal Cycler(BIO RAD社製)で増幅プログラムを実行した。増幅は72℃で3分、98℃で30秒インキュベートした後、98℃で10秒、66℃で30秒、72℃で1分を8サイクル行い、最後に72℃で5分インキュベートした。増幅した反応液をAMPure XPビーズを用いて精製し、Buffer EBで溶出したものをライブラリとした。
　得られたライブラリは、NextSeq 1000/2000 P2 Reagents (Read1: 20bp, Read2: 51bp)を用いて、NextSeq2000 (Illumina社製)でシークエンスした。また、BLM高濃度投与モデルから得られたライブラリは、NovaSeq 6000 S4 Reagent Kit (Read1: 20bp, Read2: 51bp)を用いて、NovaSeq6000 (Illumina社製)でシークエンスした。FastqファイルはSTAR (STAR-2.7.3a; https://github.com/alexdobin/STAR) を用いてマウスのゲノム (mm10) にマッピング、定量した。
　得られた発現マトリックスはMonocle3 (https://cole-trapnell-lab.github.io/monocle3/docs/introduction/) を用いてノーマライズ、次元削減 (UMAP; Uniform Manifold Approximation and Projection) 、クラスタリングを行った。結果をggplot2またはplotlyを用いてプロットした。
（２）結果
ｉ）末梢循環性間葉系細胞のII型肺胞上皮細胞への形質転換
　野生型マウスとPDGFRα-Cre:ROSAtdTomatoマウスとのパラビオーシスモデルの野生型マウスに対してBLM誘発性肺組織障害後の末梢循環間葉系細胞のII型肺胞上皮細胞への寄与の有無を評価したところ、野生型マウス肺組織のFACS解析および免疫染色において、tdTomato陽性ACE2陽性細胞が認められた（図１６および図１７）。また、野生型マウス肺細胞のシングルセルトランスクリプトーム解析を行い、クラスタリング解析の結果をUMAPでプロットすると、Ace2+肺胞上皮細胞のクラスターの中にPDGFRαlin+（PaCre+）が含まれていた（図１８）。これらの解析より、末梢循環を介した間葉系細胞由来であることを示すtdTomato陽性のII型肺胞上皮細胞の存在が野生型マウス肺組織に確認されたことから、末梢循環性間葉系細胞はII型肺胞上皮細胞への形質転換による肺胞上皮組織の恒常性維持能を持つことが示唆された。
ｉｉ）II型肺胞上皮細胞の再生
　野生型マウスとPDGFRα-Cre:ROSAtdTomatoマウスとのパラビオーシスモデルの野生型マウス肺細胞のシングルセルトランスクリプトーム解析を行った。クラスタリング解析の結果を、BLM高濃度気管内投与モデルのHMGB1ペプチド投与と生理食塩液投与で比較すると、HMGB1ペプチド投与にはAce2+ PDGFRαlin+（PaCre+）細胞の割合が多かった（図１９）。この結果から、HMGB1ペプチド投与によって間葉系細胞が末梢循環を介して野生型マウスの損傷肺に動員され、II型肺胞上皮細胞の再生を促進することが示唆された。
ｉｉｉ）炎症抑制、線維化抑制
　野生型マウスとPDGFRα-Cre:ROSAtdTomatoマウスとのパラビオーシスモデルの野生型マウスにおける肺細胞のシングルセルトランスクリプトーム解析を行った。クラスタリング解析の結果を、BLM高濃度気管内投与モデルのHMGB1ペプチド投与と生理食塩液投与で比較すると、HMGB1ペプチド投与でより多く損傷肺に集積した末梢循環性間葉系細胞由来線維芽細胞は、抗炎症分子であるTnfaip6 (Tsg-6)およびSerpina3n、抗線維化分子であるTgf-b3を強く発現していた。この結果から、HMGB1ペプチド投与によって動員された末梢循環性間葉系細胞からの抗炎症および抗線維化分子の発現を介して、損傷肺の炎症および線維化を抑制し、肺組織の機能的再生を誘導している可能性が明らかとなった。
実施例７
肺炎急性増悪モデルに対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価
（１）材料および方法
ｉ）薬剤調製
　BLM（ブレオ注射用5mg, 日本化薬株式会社製）を生理食塩液に溶解し、0.5mg/mLのBLM溶液を調製した。LPS（Lipopolysaccharides from Escherichia coli O111:B4 purified by phenol extraction, Sigma社製）を生理食塩液に溶解し、0.17mg/mLのLPS溶液を調製した。HMGB1ペプチドの調製については実施例１と同様とした。実施例に対応する図面においてはHMGB1ペプチドを「HMGB1 peptide」と表記する。
ｉｉ）肺炎急性増悪モデルマウスの作成
　C57BL/6J（10週齢、オス、体重約20-25g）を用意し、BLM溶液を気管内投与（1mg/kg 単回）し、その7日後にLPS溶液を気管内投与（0.5mg/kg 単回）することにより、肺炎の急性増悪モデルマウスを作製した。
ｉｉｉ）ペプチドの投与
　上記の通り作成した肺炎急性増悪モデルマウスをHMGB1ペプチド投与群（8日後解析）、HMGB1ペプチド投与群（21日後解析）、対照群（8日後解析）、および対照群（21日後解析）の4群（各群n=8）に分けた。未処置群はBLM溶液、LPS溶液、および生理食塩液のいずれの投与も行わないものとした。未処置群についても8日後解析群および21日後解析群の2群（各群n=8）に分けた。HMGB1ペプチドは、BLM溶液の気管内投与1時間後から開始し、1、 2、 3、 4、 5、 6、 7日目の計8回尾静脈注入（投与容量 10 mL/kg）により行った。対照群には生理食塩液を同様の投与容量で尾静脈注入した。
ｉｖ）ペプチドの投与による効果の評価
　SpO2の測定は実施例５に記載の方法、肺の摘出およびBALF上清の回収、ならびにBALF中の炎症細胞数の計測は実施例１に記載の方法、および肺中HYP発現量の測定は実施例３に記載の方法により実施した。
ｖ）統計処理方法
　各測定値は、平均値および標準誤差（mean±SEM）で表した。統計学的な分析はGraphPad Prism 5を用いて、BALF中の細胞数、肺中HYP発現量、SpO2については試験系の成立要件として未処置群と対照群間でStudent-t testを行い、有意差確認後に薬効評価として対照群とHMGB1ペプチド投与群でStudent-t testを行った。また、p<0.05の場合に有意差ありとした。
（２）結果
ｉ）肺機能
　実験開始からから8日目（LPS気管内投与の翌日）におけるSpO2を測定したところ、HMGB1ペプチド投与群では、対照群と比べてSpO2減少の抑制が認められた（図２０Ａ）。すなわち、肺機能の改善が明らかとなった。
ｉｉ）炎症細胞数
　実験開始からから8日目において、BALF中の炎症細胞数を確認したところ、HMGB1ペプチド投与群では、対照群と比べてBALF中の好中球数を抑制する傾向を示した（図２０Ｂ）。
ｉｉｉ）肺中HYPの発現量
　実験開始から21日目における肺中HYPの発現量も、HMGB1ペプチド投与群では、対照群と比べて強い減少傾向を示した（図２０Ｃ）。
　以上の結果から、HMGB1ペプチドを予防的に投与することで肺炎（例えばCOVID-19）の急性増悪によって起こる炎症と肺機能の低下および肺の線維化を抑制し得ることが明らかとなった。
　本願のペプチドを含む医薬組成物は、既存の治療薬では十分な効果が得られない肺炎および肺炎に伴う種々の疾患ならびにその後遺症の治療薬として多大な恩恵をもたらすものと期待される。

Claims (24)

  1. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺炎の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  2. 　肺炎が、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患を伴う肺炎である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺胞の損傷の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  4. 　肺胞の損傷が、肺炎に伴う肺胞の損傷である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 　肺胞の損傷が、肺胞上皮組織の損傷である、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  6. 　肺胞の損傷が、I型肺胞上皮細胞の損傷、および／または、II型肺胞上皮細胞の損傷である、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  7. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、急性肺損傷の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  8. 　急性肺損傷が、肺炎に伴う急性肺損傷である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、急性呼吸窮迫症候群の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  10. 　急性呼吸窮迫症候群が、肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、サイトカインストームの予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  12. 　サイトカインストームが、肺炎に伴うサイトカインストームである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺炎に伴う肺線維症の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  14. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺機能障害の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  15. 　肺機能障害が、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、および、肺線維症から選択される疾患に伴う肺機能障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺炎、肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される少なくも２つの疾患の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  17. 　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）肺胞の損傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　少なくも２つの疾患が、（１）肺炎、かつ、（２）急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、および、肺機能障害から選択される肺炎に伴う疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 　炎症時期から線維形成時期における反復投与のための、請求項１、２、１３、１５、および、１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 　反復投与が少なくとも26日間にわたる反復投与である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 　反復投与が、1日1回、少なくとも5日間の投与とそれに続く週2回、少なくとも3週間の投与の投与レジメンでの反復投与である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺炎の急性増悪の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  23. 　以下の（ａ）から（ｄ）のいずれかに記載の物質を含有する、肺炎の後遺症の予防および／または治療のための医薬組成物：
    （ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド；
    （ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    （ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
    （ｄ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
  24. 　肺炎の後遺症が、肺胞の損傷、肺線維症、および、肺機能障害から選択される疾患である、請求項２３に記載の医薬組成物。
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