WO2023008812A1 - 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치 - Google Patents

복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치 Download PDF

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WO2023008812A1
WO2023008812A1 PCT/KR2022/010579 KR2022010579W WO2023008812A1 WO 2023008812 A1 WO2023008812 A1 WO 2023008812A1 KR 2022010579 W KR2022010579 W KR 2022010579W WO 2023008812 A1 WO2023008812 A1 WO 2023008812A1
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light source
equipment unit
treatment
ultrasound
diagnosis
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PCT/KR2022/010579
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Inventor
김용완
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동성제약주식회사
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    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N7/02—Localised ultrasound hyperthermia

Definitions

  • the technical field of the present invention relates to a photoacoustic dynamics diagnosis and treatment device based on a composite light source, and in particular, after diagnosing a malignant tumor area by radiating a specific diagnostic laser light and diagnostic ultrasound to a tumor site based on a composite light source, a laser for treatment It relates to an optoacoustic dynamics diagnostic treatment device based on a complex light source implemented to treat a tumor by intensively irradiating light and therapeutic ultrasound to the area.
  • Cancer is a tumor formed by unlimited proliferation of cells in the human body due to various causes. There are various types of cervical cancer and ovarian cancer.
  • a molecule eg, monoclonal antibody, peptide, etc.
  • a method of selectively treating tumors a molecule (eg, monoclonal antibody, peptide, etc.) that binds to a receptor that is not found on the surface of normal cells and is specifically expressed only on the surface of the tumor is used to access and treat the tumor.
  • a method of treating tumors by inhibiting VEGF by targeting a site where new blood vessels are generated are used as another treatment method for tumors.
  • PDT photo dynamic diagnosis and therapy
  • SDT sono dynamic therapy
  • the photodynamic diagnostic treatment method uses the property that when a photosensitizer, a drug that is not toxic under normal conditions, is applied to a patient, it is released from normal cells after a certain period of time and remains in the tumor for a longer time.
  • a photosensitizer a drug that is not toxic under normal conditions
  • red fluorescence 630 ⁇ 660nm
  • active oxygen is generated according to the presence or absence of oxygen, and it is a method to treat tumors by destroying tumor cells and tissues.
  • the acoustodynamic therapy method is a method of treating tumors by generating active oxygen by vibrating an acoustic sensitizer using low-intensity ultrasound, and depending on the frequency, it is more in-depth and wider than the photodynamic diagnosis treatment method. can do.
  • Korean Patent Registration No. 10-1140612 (registered on April 20, 2012) describes a fiber-coupled high-power laser device, which includes a laser device main body with a cooling device for cooling a diode laser module, and a laser device from the outside.
  • a high-power laser device consisting of a handpiece configured to be connected to the main body and irradiating high-power laser light to the treatment area
  • a plurality of diode laser modules emitting laser light are installed inside the main body of the laser device, and each diode laser module has a laser beam.
  • Optical fibers for transmitting light are connected to each other, and the other end of each optical fiber, one end of which is connected to the diode laser module, is inserted into the handpiece, and the other end of each fiber is arranged on the handpiece at even intervals to move the laser.
  • the light is output to the outside, and a micro lens is placed for each optical fiber, and the micro lens array is placed on the surface of the handpiece to collimate the laser light emitted from the fiber bundle to irradiate uniform light to the treatment area. It is characterized by being able to.
  • Korean Patent Registration No. 10-1173276 (registered on August 6, 2012) describes an ultrasonic probe.
  • the housing is formed concavely from the periphery of the upper portion toward the inside, and has a plurality of installation holes uniformly formed from the outer side to the edge of a predetermined radius from the center of the upper portion; and a plurality of probe units each installed in the plurality of installation holes to form a spherical surface on an upper portion of the housing, wherein the probe units include: a connecting bar having electrical and thermal conductivity; A first connecting pin formed on a lower surface of the connecting bar and protruding to a lower portion of the housing through an installation hole of the housing; A rear block formed on an upper surface of the connecting bar and having an inclined surface for forming a spherical surface; a piezoelectric wafer formed on an inclined surface of the rear block; It is characterized in that it includes a plurality of acoustic matching layers formed on the upper surface of the piezoelectric wafer.
  • the laser light source for photodynamic diagnosis treatment is composed of a separate and independent device and the ultrasound device for acoustodynamic treatment is also formed separately, so the utilization range of diagnosis treatment is very limited.
  • the concept of diagnosis was lacking. Accordingly, the need for precise optical diagnosis and intensive treatment for treating malignant tumors has recently become very important.
  • the problem to be solved by the present invention is to solve the above-mentioned disadvantages or needs, and based on a complex light source, specific diagnostic laser light and diagnostic ultrasound are irradiated to the tumor site to diagnose the malignant tumor area, and then treat
  • An object of the present invention is to provide an optoacoustic dynamics diagnosis and treatment device based on a complex light source implemented to treat a tumor by intensively irradiating a laser light and therapeutic ultrasound to the area.
  • a surgical equipment unit for performing diagnosis and treatment by emitting two complex light sources and ultrasonic waves according to driving control; and a composite light source/ultrasonic wave control equipment unit connected to the surgical equipment unit and controlling operation of the surgical equipment unit.
  • the surgical equipment unit is characterized in that it emits a 405 nm diagnostic laser light, a 660 nm therapeutic laser beam, and 1 to 10 MHz diagnostic/therapeutic ultrasound.
  • the surgical equipment unit is connected to the complex light source/ultrasonic wave control equipment unit and is formed to transmit driving control of the composite light source/ultrasound control equipment unit; a light pipe member connected to the transmission member and receiving driving control of the composite light source/ultrasound control equipment unit through the transmission member; a composite light source emitting member for diagnosis/treatment, which is formed at the inner center of the light pipe member and emits two composite light sources according to driving control of the composite light source/ultrasound control equipment unit; And a plurality of diagnosis / treatment ultrasound emitting members formed around the diagnosis / treatment composite light source emitting member at regular intervals from each other and emitting ultrasonic waves according to the driving control of the composite light source / ultrasonic control equipment unit. characterized by
  • the transmission member may include a wire for electrically connecting the composite light source/ultrasound control equipment unit and the light pipe member; and a detachable means for attaching and detaching the wire to the composite light source/ultrasound control equipment unit and the light pipe member.
  • the transmission member is characterized in that the transmission and reception of electrical signals between the composite light source / ultrasonic control equipment unit and the light pipe member.
  • the light pipe member is characterized in that it is formed in the shape of a cylinder.
  • the light pipe member is characterized in that it is formed in a size of 5 to 15 mm in diameter for laparoscopic surgery.
  • the composite light source emitting member for diagnosis/treatment is characterized in that it is an optical fiber or an optical fiber bundle having a diameter of 2 to 4 mm.
  • the diagnosis/treatment composite light source emitting member receives the diagnosis laser light and the treatment laser light generated by the composite light source/ultrasound control equipment unit through the transmission member and transmits them to the outside of the light pipe member.
  • laser beam irradiation means for emitting and irradiating; and a white light irradiation unit for receiving the transmission through the transmission member generated by the composite light source/ultrasonic wave control equipment unit and radiating the white light to the outside of the light pipe member.
  • the composite light source emitting member for diagnosis/treatment includes a white light camera for photographing a white light image and outputting the photographed white light image to the composite light source/ultrasound control equipment unit through the transmitting member; and a fluorescence camera for photographing a fluorescence image and outputting the captured fluorescence image to the complex light source/ultrasound control equipment unit through the transfer member.
  • the ultrasound emitting member for diagnosis/treatment is characterized in that it is formed in plurality radially with a gap of 2 to 3 mm from each other around the composite light source emitting member for diagnosis/treatment.
  • the ultrasonic emitting member for diagnosis/treatment is characterized in that it protrudes 2 to 5 mm from the end surface of the light pipe member.
  • the ultrasound emitting member for diagnosis/treatment has a size of 2 to 4 mm in diameter that generates ultrasonic waves by receiving and resonating the electric signal generated by the complex light source/ultrasound control equipment through the transmitting member. It is characterized by having a plurality of piezoelectric elements.
  • the composite light source/ultrasound control equipment unit, the composite light source emitting member for diagnosis/treatment transmits a 405 nm diagnostic laser light and a 660 nm therapeutic laser light at a light intensity of 0.1 to 2 W/cm 2 1 to 3 It is characterized in that the drive is controlled to emit for a minute.
  • the complex light source/ultrasound control equipment unit may include a diagnostic variable resistor for adjusting diagnostic power; a diagnostic laser light circuit for controlling the emission of 405 nm diagnostic laser light according to the diagnostic power adjustment of the diagnostic variable resistor; a treatment variable resistor for controlling treatment power; and a treatment laser light circuit for controlling the treatment laser light of 660 nm to be emitted according to the treatment power adjustment of the treatment variable resistor.
  • the composite light source/ultrasound control equipment unit, the diagnosis/therapeutic ultrasound emitting member has a diagnostic ultrasound of 5 MHz or a frequency of 1 to 10 MHz and an intensity of 0.1 to 1.1 or 1 to 2 W/cm 2 . It is characterized in that driving is controlled to emit therapeutic ultrasound for 1 to 3 minutes.
  • the complex light source/ultrasound control equipment unit is characterized in that the white light image output from the white light camera and the fluorescent image output from the fluorescent camera are transmitted through the transmitting member and analyzed.
  • the photoacoustic dynamics diagnosis and treatment device based on the composite light source further includes a notification device connected to the composite light source/ultrasonic wave control device and notifying a diagnosis and treatment status for driving control to the surgical device. It is characterized by including.
  • the complex light source/ultrasound control equipment unit receives the white light image output from the white light camera and the fluorescence image output from the fluorescent camera through the transmission member, and the fluorescence intensity of the tumor, the shape of the tumor, and the laser It is characterized in that information on the wavelength, intensity, driving time of light, frequency, intensity, and driving time of ultrasonic waves is checked and output to the notification equipment unit.
  • the complex light source/ultrasound control equipment unit is characterized in that the tumor fluorescence in a diagnosis/treatment state and an ultrasound image showing a tumor type are checked and output to the notification equipment unit.
  • the notification equipment unit displays on the screen information on the state of the laser light for diagnosis, the laser light for treatment, and the ultrasonic state driven by the surgical equipment unit according to the driving control of the complex light source/ultrasound control equipment unit. do.
  • the notification equipment unit information on the fluorescence intensity of the tumor, the shape of the tumor, the wavelength, intensity, driving time, frequency, intensity, and driving time of the laser light output from the complex light source / ultrasonic control equipment unit characterized by displaying
  • the notification equipment unit is characterized in that the tumor fluorescence in the diagnosis / treatment state output from the complex light source / ultrasound control equipment unit, and the ultrasonic image showing the tumor type is displayed on the screen.
  • the core unit of equipment for diagnosis and treatment is integrated into a single composite light source equipment to solve the disadvantages of diagnosis and treatment performed in different equipment
  • diagnosis laser light and diagnostic ultrasound are irradiated to the malignant tumor area to diagnose malignant tumors and normal tissues, and then treatment laser light and therapeutic ultrasound are simultaneously or sequentially intensively irradiated to the malignant tumor area to treat the tumor. that it can be treated very effectively.
  • diagnostic laser light eg, 405 nm
  • diagnostic ultrasound eg, average within 5 MHz
  • the present invention by forming a composite light source emitting member for diagnosis/treatment and an ultrasound emitting member for diagnosis/treatment inside a single light pipe member and at the same time implementing an optimal arrangement of these structures, excellent diagnosis and treatment functions are realized while , it has the effect of reducing the size of the device, making it more sophisticated, and enabling intensive diagnosis and treatment surgery.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining an optoacoustic dynamics diagnosis and treatment apparatus based on a complex light source according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a view illustrating a composite light source/ultrasonic wave control equipment in FIG. 1 .
  • FIG. 3 shows the accumulation of chlorine e6 in tumors when diagnostic light (405 nm) is irradiated using a mouse model prepared by orthotopically transplanting AsPC-1 cells, which are human pancreatic cancer cells, into a nude mouse pancreas in an embodiment of the present invention. It is a drawing showing the confirmed fluorescence diagnosis image.
  • Figure 4 shows the type of mouse pancreatic cancer and the treatment light irradiated to pancreatic cancer by irradiating diagnostic ultrasound using a mouse model prepared by orthotopically transplanting AsPC-1 cells, which are human pancreatic cancer cells, into the pancreas of a nude mouse in an embodiment of the present invention. It is a diagram showing an ultrasound picture confirming the position of the optical probe at the time.
  • FIG. 6 is a diagram schematically showing a photodynamic therapy method using a chlorine e6 photosensitizer and treatment light (660 nm) in an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a schematic diagram schematically illustrating an acoustodynamics treatment method using a chlorine e6 photosensitizer in an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a graph showing comparison of tumor volumes measured and compared by intravenous injection of chlorine e6 at a concentration of 5 mg/kg in an embodiment of the present invention, waiting for 2 hours in a dark room, and then photoacoustic dynamics treatment applied.
  • the 660 nm treatment laser Equipped with a 660nm LD circuit ie, a laser light circuit for treatment
  • controls the light source for treatment so that the red laser light for treatment having a wavelength of 660nm is emitted at a light intensity of 0.1 to 2W/cm 2 .
  • the composite light source/ultrasound control equipment unit 200, the diagnosis/treatment ultrasound emitting member 140 has a frequency of 5 MHz diagnostic ultrasound or 1 ⁇ 10 MHz and 0.1 ⁇ 1.1 (or, 1 ⁇ 2) W /cm 2 It may be driven and controlled to emit diagnostic/therapeutic ultrasound for several minutes (eg, 1 to 3 minutes).
  • the composite light source/ultrasonic wave control equipment unit 200 receives the white light image output from the white light camera 133 and the fluorescent image output from the fluorescent camera 134 through the transmitting member 110 and analyzes the confirmation. You may.
  • the composite light source-based photoacoustic dynamics diagnosis and treatment device 10 having the configuration described above is based on the composite light source, irradiates a specific diagnostic laser light and diagnostic ultrasound to a tumor site to diagnose a malignant tumor area, and then diagnose a malignant tumor area.
  • a specific diagnostic laser light and diagnostic ultrasound By intensively irradiating laser light and therapeutic ultrasound to the area to treat tumors, core units of equipment for diagnosis and treatment are integrated into one complex light source equipment, so diagnosis and treatment are performed in different equipment.
  • the diagnosis laser light and diagnostic ultrasound are irradiated to the malignant tumor area to diagnose malignant tumors and normal tissues, and then the treatment laser light and therapy ultrasound are simultaneously or sequentially intensively irradiated to the malignant tumor area. Tumors can be treated effectively and very well.
  • the photoacoustic dynamics diagnosis and treatment device 10 based on the complex light source having the configuration described above, after injecting chlorin e6 through an intravenous injection, diagnostic laser light (eg, 405 nm) and diagnostic ultrasound (eg, average within 5 MHz) to the tumor site at the same time to diagnose the position of the tumor by fluorescence and its shape by ultrasound, and then use the treatment light and treatment ultrasound to treat the specific malignant tumor in detail and intensively.
  • diagnostic laser light eg, 405 nm
  • diagnostic ultrasound eg, average within 5 MHz
  • the photoacoustic dynamics diagnosis and treatment device 10 based on the composite light source having the configuration described above includes the composite light source emitting member 130 for diagnosis/treatment and the ultrasonic emission member 140 for diagnosis/treatment as one light pipe member ( 120) Formed inside and at the same time realizing the optimal arrangement of these structures, while realizing excellent diagnosis and treatment functions, it reduces the size of the device and enables more sophisticated and focused diagnosis and treatment surgery.
  • the optoacoustic dynamics diagnosis and treatment apparatus 10 based on the complex light source having the configuration described above may further include a notification equipment unit 300 as shown in FIG. 1 .
  • the complex light source/ultrasonic wave control equipment unit 200 receives the white light image output from the white light camera 133 and the fluorescence image output from the fluorescence camera 134 through the transmitting member 110, and the fluorescence intensity of the tumor, the tumor Information such as the shape, wavelength, intensity, driving time, frequency, intensity, and driving time of the ultrasonic wave is checked and output to the notification equipment unit 300.
  • the complex light source/ultrasonic wave control equipment unit 200 may check the tumor fluorescence in a diagnosis/treatment state and an ultrasound image showing the tumor shape, and output the result to the notification equipment unit 300 .
  • the complex light source/ultrasonic wave control equipment unit 200 receives the white light image output from the white light camera 133 and the fluorescent image output from the fluorescence camera 134 through the transmission member 110 to treat the tumor.
  • the position can be confirmed and saved so that the tumor can be easily identified during the next diagnosis or treatment.
  • one tumor is set as a reference point and recognized as the reference tumor, and the imaginary line between the reference tumor and the rest of the tumors is set.
  • the direction and length can be confirmed from the reference tumor and stored as location information of the tumors, and thus, the white light applied through the transmission member 110 is used by using the location information of the corresponding tumors during the next diagnosis or treatment.
  • a tumor confirmation notification is generated and outputted to the notification equipment unit 300, so that the tumor can be easily identified during the next diagnosis or treatment. can make it
  • the notification equipment unit 300 is formed in connection with the complex light source/ultrasound control equipment unit 200, and informs of diagnosis and treatment conditions for driving control to the surgical equipment unit 100.
  • the notification equipment unit 300 according to the driving control of the complex light source/ultrasound control equipment unit 200, the state of the laser light for diagnosis and the treatment laser light driven by the surgical equipment unit 100, the ultrasonic state, etc.
  • Various types of information can be displayed on the screen.
  • the notification equipment unit 300, the fluorescence intensity of the tumor output from the complex light source/ultrasound control equipment unit 200, the shape of the tumor, the wavelength, intensity, driving time, frequency, intensity, and driving of the laser light Information such as time can be displayed.
  • the notification equipment unit 300 may display tumor fluorescence output from the complex light source/ultrasonic wave control equipment unit 200 in a diagnosis/treatment state and an ultrasound image showing the tumor type on the screen.
  • the notification equipment unit 300 may be wired to the complex light source/ultrasonic wave control equipment unit 200 using a wire.
  • a substance called 'chlorine e6' among photoacoustic sensitizers is intravenously administered to the patient, and then the surgical equipment unit 100 is used.
  • diagnosis/treatment laser light and diagnosis/treatment ultrasound are irradiated to the tumor site to further suppress the location and growth of the tumor.
  • chlorin e6 has a dark green color and is easily soluble in PBS or water for injection. It can be applied to almost all cancer types such as melanoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, and bladder cancer.
  • chlorine e6 accumulates in tumors for a longer period of time than in normal tissues, and when irradiated with laser light or ultrasound of a specific wavelength, reactive oxygen species are generated, and the generated reactive oxygen species destroy DNA of surrounding tumor cells and generate new blood vessels.
  • the photoacoustic dynamics diagnosis and treatment device 10 based on the complex light source having the configuration described above, after injecting chlorine e6 through an intravenous injection, simultaneously transmits diagnostic/therapeutic laser light and diagnostic/therapeutic ultrasound to the tumor site.
  • the treatment effect is very excellent compared to other tumor treatment methods, and it is safe and has no surgical or chemical side effects.
  • the surgical equipment unit 100 enables diagnostic laser light and diagnostic ultrasound to be irradiated mainly on the tumor site in direct contact with the tumor site or at a distance of about 1 cm, and to view the fluorescence of the tumor or the shape of the tumor, so that diagnosis is possible.
  • the step of enabling and then the step of irradiating the laser light for treatment and the ultrasonic wave for treatment at the same time for treatment may be alternately applied a plurality of times.
  • diagnosis/treatment composite light source emitting member 130 and the ultrasound emitting member 140 for diagnosis/treatment are combined into one light pipe member 120. ), and by implementing the optimal arrangement of these structures at the same time, diagnosis and treatment can be performed right away, enabling more sophisticated surgery by reducing the size of the device while realizing detailed and intensive diagnosis and treatment functions.
  • FIG 3 shows the accumulation of chlorine e6 in tumors when diagnostic light (405 nm) is irradiated using a mouse model prepared by orthotopically transplanting AsPC-1 cells, which are human pancreatic cancer cells, into a nude mouse pancreas in an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a diagram showing the confirmed fluorescence diagnostic image
  • FIG. 4 is a mouse model prepared by orthotopically transplanting AsPC-1 cells, which are human pancreatic cancer cells in an embodiment of the present invention, into the pancreas of a nude mouse, and examining diagnostic ultrasound to detect mouse pancreatic cancer.
  • Figure 5 is a diagram showing an ultrasound picture confirming the shape and position of the optical probe when the treatment light is irradiated on pancreatic cancer.
  • FIG. 7 is a schematic view showing a schematic diagram of an acoustodynamic therapy method using a chlorine e6 photosensitizer in an embodiment of the present invention
  • Figure 8 is a diagram showing an embodiment of the present invention
  • chlorine e6 was injected intravenously at a concentration of 5 mg/kg, and after waiting for 2 hours in a dark room, photoacoustic dynamics treatment was applied to measure and compare the graph of the tumor volume.
  • K562 leukemia cells were cultured by adding 10% fetal bovine serum and 1% penicillin-streptomycin to RPMI (roswell park memorial institute medium). In order to confirm cytotoxicity, 5 x 10 3 K562 cells were put in a 96-well plate, divided into the groups mentioned below, and the corresponding photoacoustic dynamics treatment method was applied.
  • Group 1 is control, Group 2 applies only chlorine e6 3 ⁇ M, Group 3 applies only ultrasound 1MHz, 1.4W/cm 2 , 600 sec, Group 4 chlorine e6 3 ⁇ M + ultrasound 1MHz, 1.4W/cm 2 , 600 second application, Group 5 applied only ultrasonic 1MHz, 0.7W/cm 2 , 600 seconds, Group 6 chlorine e6 3 ⁇ M + ultrasonic 1MHz, 0.7W/cm 2 , applied 600 seconds, Group 7 chlorine e6 3 ⁇ M + laser light 662nm, 0.05W/cm 2 , 100 seconds, 0.5J/cm 2 applied, Group 8 applied chlorine e6 3 ⁇ M + laser light 662 nm, 0.05 W/cm 2 , 100 sec, 0.5 J/cm 2 + ultrasonic 1 MHz, 0.7 W/cm 2 , 600 sec; group 9 applied chlorine e6 3 ⁇ M + ultrasonic 1 MHz, 0.7 W/cm 2 , 600 seconds + laser light 662nm, 0.05W/
  • Photoacoustic dynamics treatment was applied 3 hours after treatment with chlorine e6, and then, 24h, 48h, and 72h later, absorbance was measured in the 540nm wavelength band using the MTT assay method to confirm cytotoxicity.
  • AsPC-1 human pancreatic cancer cells were cultured in RPMI by adding 10% fetal bovine serum and 1% penicillin-streptomycin.
  • mice for preparing the orthotopic transplantation model 5-week-old male BALB/C nude mice were used. After respiratory anesthesia of the mouse, open the mouse and carefully take out the spleen, the light pink pancreas comes out together.
  • 5 x 10 4 cultured AsPC-1 cells were injected using a solution of 1:1 mixture of RPMI and Matrigel, and 25 ⁇ l was injected without leaking, and Matrigel soaked for about 1 minute. After waiting for it to harden, the syringe is removed and the open area is sutured.
  • mice prepared by orthotopic transplantation of AsPC-1 human pancreatic cancer cells were injected with 100 ⁇ l of chlorine e6 at 5 mg/kg through the tail vein when about 2 weeks had elapsed since transplantation. And after waiting for about 2 hours in a dark room, using FOBI, a luminescence fluorescence imaging equipment from Neo Science, set excitation at 420 nm and emission at 660 nm to check the fluorescence of the tumor and its surroundings did
  • Another tumor mouse model a mouse transplanted with B16F10 melanoma in both thighs, was cultured by adding 10% fetal bovine serum and 1% penicillin-streptomycin to DMEM (dulbecco's modified Eagle's medium).
  • DMEM dulbecco's modified Eagle's medium
  • mice for preparing the xenograft model 5-week-old male C57BL/6 mice were used. Mice were hair-removed before transplanting B16F10 cells, and the cultured cells were prepared by transplanting 100 ⁇ l to the right and left thighs using a solution containing 5 x 10 4 of DMEM and Matrigel in a 1:1 ratio. did
  • IVIS lumina III a luminescent fluorescence imaging equipment from Perkin Elmer, was set at 420 nm for excitation and 660 nm for emission, and after injection of chlorine e6, 0 h, 0.5 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, Fluorescence changes from 3h, 4h, 5h, and 6h were observed as images, and the quantified values were converted into graphs to compare the fluorescence intensities of the tumor and its surrounding tissues, and the results are shown in FIGS. 3 and 5.
  • chlorin e6 was injected into the tail vein of a mouse orthotopically transplanted with AsPC-1 human-derived pancreatic cancer cells, and then chlorin e6 fluorescence was confirmed by irradiation with a diagnostic laser light of 405 nm. , it was confirmed that the fluorescence intensity of the transplanted and growing tumor appeared stronger than that of the spleen or other skin tissues. In addition, the shape of the tumor and changes within the tumor during treatment could be observed using diagnostic ultrasound.
  • B16F10 melanoma was cultured by adding 10% fetal bovine serum and 1% penicillin-streptomycin to DMEM.
  • mice for preparing the xenograft model 5-week-old male C57BL/6 mice were used. The mice were hair-removed before transplanting the B16F10 cells, and the cultured cells were prepared by transplanting 100 ⁇ l to the right thigh using a solution in which 5 x 10 4 DMEM and Matrigel were mixed in a ratio of 1: 1.
  • Chlorine e6 5mg/kg was injected intravenously, and after waiting for 2 hours in a dark room, photodynamic and acoustodynamic therapy was applied.
  • the conditions of photodynamic therapy were 660nm wavelength light 0.2W/cm 2 , 500 seconds, 100J/cm 2 It was applied at an intensity of, and the condition of acoustodynamic therapy was 1MHz, 1.0W/cm 2 , 300 seconds or 1MHz, 1.1W/cm 2 , 450 seconds using an ultrasound probe of less than 1cm, and the tumor treatment effect was confirmed. .
  • the embodiments of the present invention are not implemented only through the above-described device and/or operating method, but through a program for realizing functions corresponding to the configuration of the embodiment of the present invention and a recording medium on which the program is recorded. It may be implemented, and such an implementation can be easily implemented by an expert in the technical field to which the present invention belongs based on the description of the above-described embodiment.
  • the embodiments of the present invention have been described in detail above, the scope of the present invention is not limited thereto, and various modifications and improvements of those skilled in the art using the basic concept of the present invention defined in the following claims are also included in the scope of the present invention. that fall within the scope of the right.

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Abstract

본 발명은 복합 광원을 기반으로 해서 특정 진단용 레이저광과 진단초음파를 종양 부위에 조사하여 악성 종양 영역을 진단한 후에, 치료용 레이저광과 치료초음파를 그 영역에 집중 조사하여 종양을 치료할 수 있도록 구현한 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치에 관한 것으로, 구동 제어에 따라 두 개의 복합 광원과 초음파를 방출해서 진단과 치료를 수행하는 수술장비부; 및 수술장비부에 연결 형성되어, 수술장비부의 구동을 제어하는 복합광원/초음파 제어장비부를 포함한다.

Description

복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치
본 발명의 기술 분야는 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치에 관한 것으로, 특히 복합 광원을 기반으로 해서 특정 진단용 레이저광과 진단초음파를 종양 부위에 조사하여 악성 종양 영역을 진단한 후에, 치료용 레이저광과 치료초음파를 그 영역에 집중 조사하여 종양을 치료할 수 있도록 구현한 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치에 관한 것이다.
암은 각종 원인에 의해 인체 내의 세포가 무제한 증식하여 형성되는 종양으로서, 간암, 뇌종양, 피부암, 혈액암, 위암, 구강암, 폐암, 갑상선암, 유방암, 담도암, 췌장암, 대장암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 난소암 등으로 다양한 종류가 있다.
이러한 종양을 치료하기 위해서는, 카테터를 이용하여 화학적 요법으로 종양의 크기를 줄인 다음에 외과적 수술로 절제하고, 화학적 요법과 방사선 요법을 이용하여 남은 종양을 제거하는 방법이 일반적이다. 그러나 화학적 요법 시에는 예상하지 못한 부작용을 유발하여 치료 중단으로 이어질 수 있는 위험이 있기 때문에, 현재 종양을 치료하는 방법에 관련한 연구가 계속적으로 진행되고 있는 실정이다.
종양을 선택적으로 치료하는 방법으로는, 정상 세포의 표면에는 없고 종양의 표면에만 특이적으로 발현하는 수용체에 결합하는 분자(에를 들어, 단일클론항체, 펩타이드 등)를 이용하여 종양에 접근시켜 치료하는 방법과, 신생혈관이 생성되는 곳을 표적으로 하여 VEGF를 억제하여 종양을 치료하는 방법이 있다. 그리고 또 다른 종양의 치료 방법으로는, 광 역학 진단 치료(photo dynamic diagnosis and therapy; PDT)와 음향 역학 치료(sono dynamic therapy; SDT)가 있다.
광 역학 진단 치료 방법은, 일반적인 상태에서 독성이 없는 약물인 광 민감제를 환자에게 적용하게 되면, 일정 시간 후에 정상 세포에서는 배출이 되고 종양에는 좀 더 오래 남아 있는 성질을 이용한 것으로, 광 민감제가 모여 있는 부분에 특정 파장의 광(400 ~ 420nm)을 조사하면, 종양에서 광 민감제의 붉은색 형광(630 ~ 660nm)이 나타나 진단이 가능하다. 또한 가시광선(620 ~ 690nm)을 쏘아주게 되면, 산소의 유무에 따라 활성산소가 생성이 되고, 종양 세포와 조직을 파괴하여 종양을 치료할 수 있는 방법이다.
음향 역학 치료 방법은, 낮은 강도의 초음파를 이용하여 음향 민감제를 진동시켜 활성산소를 생성시켜 종양을 치료하는 방법으로, 주파수에 따라서 광 역학 진단 치료 방법보다는 더 깊이 있고, 더 넒은 범위에 치료를 할 수 있다.
한국등록특허 제10-1140612호(2012.04.20, 등록)는 광섬유 결합형 고출력 레이저 장치에 관하여 기재되어 있는데, 다이오드 레이저 모듈의 냉각을 위한 쿨링 장치가 내설되어 있는 레이저 장치 본체와, 외부에서 레이저 장치 본체와 연결되게 구성되어 시술부위에 고출력의 레이저 광을 조사하는 핸드피스로 이루어진 고출력 레이저 장치에 있어서, 레이저 장치 본체에 레이저 광을 발산하는 다이오드 레이저 모듈이 복수로 내설되고, 각 다이오드 레이저 모듈마다 레이저 광을 전달하기 위한 광섬유가 각각 연결되며, 다이오드 레이저 모듈에 일측이 연결된 각 광섬유의 타측 단부가 핸드피스에 삽입 장착되되, 각 광섬유의 타측 단부가 핸드피스 상에 균일한 간격으로 배열되어 이동된 레이저 광을 외부로 출력하게 되고, 각 광섬유마다 마이크로 렌즈를 배치하고 이러한 마이크로 렌즈 어레이를 핸드피스의 표면에 위치하도록 배치하여 광섬유 다발에서 발산되어 나오는 레이저 광을 시준하여 시술부위에 균일한 광을 조사할 수 있도록 된 것을 특징으로 한다.
한국등록특허 제10-1173276호(2012.08.06. 등록)는 초음파 프로브에 관하여 기재되어 있다. 개시된 기술에 따르면, 상부의 가장자리 둘레에서 안쪽을 향하여 오목하게 형성되어 있으며, 상부의 중심에서 일정 반경의 외측부터 가장자리까지 균일하게 복수의 설치구멍이 형성된 하우징; 및 복수의 설치 구멍에 각각 설치되어 하우징의 상부에 구면을 형성하는 복수의 프로브 유닛을 포함하고, 프로브 유닛은, 전기 및 열전도성을 갖는 연결 바; 연결 바의 하부 면에 형성되며, 하우징의 설치 구멍을 통하여 하우징의 하부로 돌출되는 제1 접속 핀; 연결 바의 상부 면에 형성되며, 구면을 형성하기 위한 경사면이 형성된 후면블록; 후면블록의 경사면에 형성된 압전 웨이퍼; 압전 웨이퍼의 상부 면에 형성된 복수의 음향 정합층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 종래의 기술에서는, 광 역학 진단 치료를 위한 레이저 광원이 별개의 독립된 장비로 이루어져 있고 음향 역학 치료를 위한 초음파 장치도 별도로 형성되어 있어, 진단 치료의 활용 폭이 매우 제한적인 단점이 있었으며, 특히 진단의 개념이 부족한 단점도 있었다. 이에 최근 악성 종양을 치료하기 위한 정밀 광 진단과 집중 치료의 필요성이 매우 중요해지고 있는 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 전술한 바와 같은 단점 내지 필요성을 해결하기 위한 것으로, 복합 광원을 기반으로 해서 특정 진단용 레이저광과 진단초음파를 종양 부위에 조사하여 악성 종양 영역을 진단한 후에, 치료용 레이저광과 치료초음파를 그 영역에 집중 조사하여 종양을 치료할 수 있도록 구현한 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치를 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하는 수단으로는, 본 발명의 한 특징에 따르면, 구동 제어에 따라 두 개의 복합 광원과 초음파를 방출해서 진단과 치료를 수행하는 수술장비부; 및 상기 수술장비부에 연결 형성되어, 상기 수술장비부의 구동을 제어하는 복합광원/초음파 제어장비부를 포함하는 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치를 제공한다.
일 실시 예에서, 상기 수술장비부는, 405nm의 진단용 레이저광, 660nm의 치료용 레이저광, 그리고 1 ~ 10MHz의 진단/치료용 초음파를 방출해 주는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 수술장비부는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부에 연결 형성되어, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어를 전달하는 전달부재; 상기 전달부재에 연결 형성되어, 상기 전달부재를 통해 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어를 전달받는 광파이프부재; 상기 광파이프부재의 내부 가운데 부분에 형성되어, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어에 따라 두 개의 복합 광원을 방출해 주는 진단/치료용 복합 광원 방출부재; 및 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재의 주변으로 서로 일정 간격을 두고 복수 개로 형성되어, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어에 따라 초음파를 방출해 주는 진단/치료용 초음파 방출부재를 구비하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 전달부재는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부와 상기 광파이프부재를 전기적으로 연결시키기 위한 전선; 및 상기 전선을 상기 복합광원/초음파 제어장비부와 상기 광파이프부재에 탈부착하기 위한 탈부착수단을 구비하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 전달부재는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부와 상기 광파이프부재 사이의 전기 신호를 송수신하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 광파이프부재는, 원기둥의 형태로 형성되는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 광파이프부재는, 복강경 수술용으로 직경 5 ~ 15mm의 크기로 형성되는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재는, 직경 2 ~ 4mm의 크기를 가지는 광파이버 또는 광파이버 다발인 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부에서 생성한 진단용 레이저광, 치료용 레이저광을 상기 전달부재를 통해 전달받아 상기 광파이프부재의 외부로 방출해서 조사하기 위한 레이저광 조사수단; 및 상기 복합광원/초음파 제어장비부에서 생성한 상기 전달부재를 통해 전달받아 상기 광파이프부재의 외부로 방출해서 조사하기 위한 백색광 조사수단을 구비하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재는, 백색광 영상을 촬영하여 촬영된 백색광 영상을 상기 전달부재를 통해 상기 복합광원/초음파 제어장비부로 출력하기 위한 백색광 카메라; 및 형광 영상을 촬영하여 촬영된 형광 영상을 상기 전달부재를 통해 상기 복합광원/초음파 제어장비부로 출력하기 위한 형광 카메라를 더 구비하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 진단/치료용 초음파 방출부재는, 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재를 중심으로 방사상으로 서로 간에 2 ~ 3mm의 간격을 두고 복수 개로 형성되는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 진단/치료용 초음파 방출부재는, 상기 광파이프부재의 말단면에서 2 ~ 5mm로 돌출 형성되는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 진단/치료용 초음파 방출부재는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부에서 생성한 전기적 신호를 상기 전달부재를 통해 전달받아 공진하여 초음파를 발생시켜 주는 직경 2 ~ 4mm의 크기를 가지는 복수 개의 압전소자를 구비하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합광원/초음파 제어장비부는, 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재가 405nm의 진단용 레이저광과 660nm의 치료용 레이저광을 0.1 ~ 2W/cm2의 광 강도로 1 ~ 3분 동안 방출하도록 구동 제어하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합광원/초음파 제어장비부는, 진단용 파워를 조절하기 위한 진단용 가변저항; 상기 진단용 가변저항의 진단용 파워 조절에 따라 405nm의 진단용 레이저광이 방출되도록 제어하기 위한 진단용 레이저광 회로; 치료용 파워를 조절하기 위한 치료용 가변저항; 및 상기 치료용 가변저항의 치료용 파워 조절에 따라 660nm의 치료용 레이저광이 방출되도록 제어하기 위한 치료용 레이저광 회로를 구비하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합광원/초음파 제어장비부는, 상기 진단/치료용 초음파 방출부재가 5MHz의 진단용 초음파 또는 1 ~ 10MHz의 진동수와 0.1 ~ 1.1 또는 1 ~ 2W/cm2의 세기를 가지는 진단/치료용 초음파를 1 ~ 3분 동안 방출하도록 구동 제어하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합광원/초음파 제어장비부는, 상기 백색광 카메라로부터 출력되는 백색광 영상과 상기 형광 카메라로부터 출력되는 형광 영상을 상기 전달부재를 통해 전달받아 확인 분석하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부와 연결 형성되어, 상기 수술장비부로의 구동 제어에 대한 진단과 치료 상태를 알려주는 알림장비부를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합광원/초음파 제어장비부는, 상기 백색광 카메라로부터 출력되는 백색광 영상과 상기 형광 카메라로부터 출력되는 형광 영상을 상기 전달부재를 통해 전달받아, 종양의 형광 세기, 종양의 형태, 레이저광의 파장, 강도, 구동시간, 초음파의 진동수, 세기, 구동시간의 정보를 확인해서 상기 알림장비부에 출력하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 복합광원/초음파 제어장비부는, 진단/치료 상태의 종양 형광, 종양 형태를 보여주는 초음파 이미지를 확인하여 상기 알림장비부에 출력하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 알림장비부는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어에 따라 상기 수술장비부가 구동되는 진단용 레이저광과 치료용 레이저광의 상태, 초음파 상태의 정보를 화면에 표시하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 알림장비부는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부로부터 출력되는 종양의 형광 세기, 종양의 형태, 레이저광의 파장, 강도, 구동시간, 초음파의 진동수, 세기, 구동시간의 정보를 표시하는 것을 특징으로 한다.
일 실시 예에서, 상기 알림장비부는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부로부터 출력되는 진단/치료 상태의 종양 형광, 종양 형태를 보여주는 초음파 이미지를 화면에 표시하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 효과로는, 복합 광원을 기반으로 해서 특정 진단용 레이저광과 진단초음파를 종양 부위에 조사하여 악성 종양 영역을 진단한 후에, 치료용 레이저광과 치료초음파를 그 영역에 집중 조사하여 종양을 치료할 수 있도록 구현한 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치를 제공함으로써, 진단과 치료를 위한 장비의 핵심 단위를 하나의 복합 광원 장비에 통합시켜, 진단과 치료가 각기 다른 장비에서 시행되는 단점을 해결할 수 있으며, 또한 악성 종양 부위에 진단 레이저광과 진단초음파를 조사하여 악성 종양과 정상 조직을 구분 진단하고, 곧이어 치료 레이저광과 치료초음파를 동시 또는 순차적으로 악성 종양 부위에 정밀하게 집중 조사하여 종양을 효과적으로 매우 우수하게 치료할 수 있다는 것이다.
본 발명에 의하면, 클로린 e6을 정맥 주사를 통하여 주입한 후, 진단 레이저광(예로, 405nm)과 진단초음파(예로, 평균 5MHz 이내)를 종양 부위에 동시에 방출하여 형광에 의한 종양의 위치와 초음파에 의한 형태를 진단하고, 그 후에 치료광과 치료초음파를 이용하여 특정 악성 종양 부위에 세밀하고 집중해서 치료할 수 있도록 함으로써, 다른 종양 치료 방법에 비해 치료 효과가 매우 우수함은 물론, 안전하고 외과적, 화학적 부작용이 없는 효과가 있다.
본 발명에 의하면, 진단/치료용 복합 광원 방출부재와 진단/치료용 초음파 방출부재를 하나의 광파이프부재 내부에 형성함과 동시에 이들 구조의 최적 배열을 구현함으로써, 우수한 진단과 치료 기능을 구현하면서, 장치의 크기를 줄이고, 보다 정교하며 집중 진단 치료 수술이 가능한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치를 설명하는 도면이다.
도 2는 도 1에 있는 복합광원/초음파 제어장비부를 설명하는 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시 예에서 인간 췌장암 세포인 AsPC-1세포를 누드마우스 췌장에 동소 이식하여 제작한 마우스 모델을 이용하여 진단광(405nm)을 조사했을 때 클로린 e6이 종양에 축적되는 모습을 확인한 형광 진단 이미지를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시 예에서 인간 췌장암 세포인 AsPC-1세포를 누드마우스 췌장에 동소 이식하여 제작한 마우스 모델을 이용하여, 진단초음파를 조사하여 마우스 췌장암의 형태와 췌장암에 치료 광이 조사될 때의 광프로브의 위치를 확인한 초음파 사진을 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 실시 예에서 B16F10 흑색종 세포를 이식한 마우스에 클로린 e6을 정맥 주사한 후 진단광(405nm)을 조사하고 시간대별로 종양에서의 클로린 e6의 형광 변화를 확인한 이미지 및 그래프를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 실시 예에서 클로린 e6 광 민감제와 치료광(660nm)을 이용한 광 역학 치료 방법을 개략적으로 나타낸 모식도를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시 예에서 클로린 e6 광 민감제를 이용한 음향 역학 치료 방법을 개략적으로 나타낸 모식도를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시 예에서 클로린 e6을 5mg/kg의 농도로 정맥 주사하고, 암실에서 2시간 대기시킨 후 광 음향 역학 치료를 적용하여 종양의 부피를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도면이다.
강도로 방출되도록 진단용 광원 제어를 수행할 수 있으며, 또한 660nm LD 회로의 LD 치료용 파워를 조절하기 위한 치료용 가변저항과, 해당 치료용 가변저항의 LD 치료용 파워 조절에 따라 660nm의 치료용 레이저광이 방출되도록 제어하는 660nm LD 회로(즉, 치료용 레이저광 회로)를 구비하여, 660nm의 파장을 가지는 적색 치료용 레이저광이 0.1 ~ 2W/cm2의 광 강도로 방출되도록 치료용 광원 제어를 수행할 수 있다.
일 실시 예에서, 복합광원/초음파 제어장비부(200)는, 진단/치료용 초음파 방출부재(140)가 5MHz의 진단용 초음파 또는 1 ~ 10MHz의 진동수와 0.1 ~ 1.1(또는, 1 ~ 2)W/cm2의 세기를 가지는 진단/치료용 초음파를 수 분(예를 들어, 1 ~ 3분) 동안 방출하도록 구동 제어할 수 있다.
일 실시 예에서, 복합광원/초음파 제어장비부(200)는, 백색광 카메라(133)로부터 출력되는 백색광 영상과 형광 카메라(134)로부터 출력되는 형광 영상을 전달부재(110)를 통해 인가받아 확인 분석할 수도 있다.
상술한 바와 같은 구성을 가진 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 복합 광원을 기반으로 해서 특정 진단용 레이저광과 진단초음파를 종양 부위에 조사하여 악성 종양 영역을 진단한 후에, 치료용 레이저광과 치료초음파를 그 영역에 집중 조사하여 종양을 치료할 수 있도록 구현함으로써, 진단과 치료를 위한 장비의 핵심 단위를 하나의 복합 광원 장비에 통합시켜, 진단과 치료가 각기 다른 장비에서 시행되는 단점을 해결할 수 있으며, 또한 악성 종양 부위에 진단 레이저광과 진단초음파를 조사하여 악성 종양과 정상 조직을 구분 진단하고, 곧이어 치료 레이저광과 치료초음파를 동시 또는 순차적으로 악성 종양 부위에 정밀하게 집중 조사하여 종양을 효과적으로 매우 우수하게 치료할 수 있다.
상술한 바와 같은 구성을 가진 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 클로린(chlorin) e6을 정맥 주사를 통하여 주입한 후, 진단 레이저광(예로, 405nm)과 진단초음파(예로, 평균 5MHz 이내)를 종양 부위에 동시에 방출하여 형광에 의한 종양의 위치와 초음파에 의한 형태를 진단하고, 그 후에 치료광과 치료초음파를 이용하여 특정 악성 종양 부위에 세밀하고 집중해서 치료할 수 있도록 함으로써, 다른 종양 치료 방법에 비해 치료 효과가 매우 우수함은 물론, 안전하고 외과적, 화학적 부작용이 없도록 해 준다.
상술한 바와 같은 구성을 가진 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 진단/치료용 복합 광원 방출부재(130)와 진단/치료용 초음파 방출부재(140)를 하나의 광파이프부재(120) 내부에 형성함과 동시에 이들 구조의 최적 배열을 구현함으로써, 우수한 진단과 치료 기능을 구현하면서, 장치의 크기를 줄이고, 보다 정교하며 집중 진단 치료 수술이 가능하도록 해 준다.
상술한 바와 같은 구성을 지닌 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 도 1에 도시된 바와 같이, 알림장비부(300)를 더 포함할 수 있다.
복합광원/초음파 제어장비부(200)는, 백색광 카메라(133)로부터 출력되는 백색광 영상과 형광 카메라(134)로부터 출력되는 형광 영상을 전달부재(110)를 통해 인가받아, 종양의 형광 세기, 종양의 형태, 레이저광의 파장, 강도, 구동시간, 초음파의 진동수, 세기, 구동시간 등의 정보를 확인해서 알림장비부(300)에 출력해 준다.
일 실시 예에서, 복합광원/초음파 제어장비부(200)는, 진단/치료 상태의 종양 형광, 종양 형태를 보여주는 초음파 이미지를 확인하여 알림장비부(300)에 출력해 줄 수 있다.
일 실시 예에서, 복합광원/초음파 제어장비부(200)는, 백색광 카메라(133)로부터 출력되는 백색광 영상과 형광 카메라(134)로부터 출력되는 형광 영상을 전달부재(110)를 통해 인가받아 종양의 위치를 확인해서 저장해 두고 다음의 진단이나 치료 시에 쉽게 종양을 확인하도록 할 수 있는데, 이때 종양이 두 개 이상인 경우에 종양 하나를 기준점을 정하여 기준 종양으로 인식하고 기준 종양과 나머지 종양 사이의 가상선을 형성시킨 후에, 기준 종양으로부터 방향과 길이를 확인해서 종양들의 위치 정보로 저장해 둘 수 있으며, 이에 다음의 진단이나 치료 시에 해당 종양들의 위치 정보를 이용하여 전달부재(110)를 통해 인가받은 백색광 영상과 형광 영상과 비교해서, 해당 종양들의 위치 정보와 해당 영상 상의 종양들이 서로 일치하게 되면 종양 확인 알림을 발생시켜 알림장비부(300)로 출력해 줌으로써, 다음의 진단이나 치료 시에 쉽게 종양을 확인하도록 할 수 있다.
알림장비부(300)는, 복합광원/초음파 제어장비부(200)와 연결 형성되어, 수술장비부(100)로의 구동 제어에 대한 진단과 치료 상태를 알려준다.
일 실시 예에서, 알림장비부(300)는, 복합광원/초음파 제어장비부(200)의 구동 제어에 따라 수술장비부(100)가 구동되는 진단용 레이저광과 치료용 레이저광의 상태, 초음파 상태 등의 각종 정보를 화면에 표시해 줄 수 있다.
일 실시 예에서, 알림장비부(300)는, 복합광원/초음파 제어장비부(200)로부터 출력되는 종양의 형광 세기, 종양의 형태, 레이저광의 파장, 강도, 구동시간, 초음파의 진동수, 세기, 구동시간 등의 정보를 표시해 줄 수 있다.
일 실시 예에서, 알림장비부(300)는, 복합광원/초음파 제어장비부(200)로부터 출력되는 진단/치료 상태의 종양 형광, 종양 형태를 보여주는 초음파 이미지를 화면에 표시해 줄 수 있다.
일 실시 예에서, 알림장비부(300)는, 전선을 이용하여 복합광원/초음파 제어장비부(200)와 유선으로 연결될 수 있다.
상술한 바와 같은 구성을 지닌 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 광 음향 민감제 중 '클로린 e6'라는 물질을 환자에게 정맥 주사로 투여한 후, 수술장비부(100)를 이용하여 종양 부위에 진단/치료용 레이저광과 진단/치료용 초음파를 조사하여 종양의 위치 및 생장을 더 억제하도록 해 준다.
상술한 바와 같은 구성을 지닌 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)에 있어서, 클로린 e6은, 암녹색의 색상을 지니며, PBS나 주사용수에 쉽게 잘 녹는 것을 특징으로 하며, 유방암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 방광암 등 거의 모든 암 종에 적용할 수 있다. 또한, 클로린 e6은, 정상 조직보다 종양에 더 오랫동안 축적되고, 특정 파장의 레이저광 또는 초음파를 조사하게 되면, 활성산소를 생성하게 되며, 생성된 활성산소는 주변 종양세포의 DNA 파괴 및 신생혈관 생성에 영향을 주어 종양을 사멸하는 특징을 지닌다. 따라서 상술한 바와 같은 구성을 지닌 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 클로린 e6을 정맥 주사를 통하여 주입한 후, 종양 부위에 진단/치료용 레이저광과 진단/치료용 초음파를 동시에 방출하여 종양을 진단/치료할 수 있도록 함으로써, 다른 종양 치료 방법에 비해 치료 효과가 매우 우수함은 물론, 안전하고 외과적, 화학적 부작용이 없도록 해 준다.
수술장비부(100)는, 종양 부위에 직접 접촉 또는 약 1cm 떨어진 상태에서 종양 부위를 위주로 진단용 레이저광과 진단용 초음파가 조사될 수 있도록 하고, 종양의 형광이나 종양 형태를 볼 수 있도록 하여, 진단이 가능하도록 하는 단계와, 그런 후에 치료용 레이저광과 치료용 초음파를 동시에 조사하여 치료하도록 하는 단계를 교대로 복수 회 적용할 수 있다.
상술한 바와 같은 구성을 지닌 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치(10)는, 진단/치료 복합 광원 방출부재(130)와 진단/치료용 초음파 방출부재(140)를 하나의 광파이프부재(120) 내부에 형성함과 동시에 이들 구조의 최적 배열을 구현함으로써, 진단에 이은 치료가 바로 시행될 수 있어, 세밀하며 집중적인 진단과 치료 기능을 구현하면서 장치의 크기를 줄여 보다 정교한 수술이 가능하다.
도 3은 본 발명의 실시 예에서 인간 췌장암 세포인 AsPC-1세포를 누드마우스 췌장에 동소 이식하여 제작한 마우스 모델을 이용하여 진단광(405nm)을 조사했을 때 클로린 e6이 종양에 축적되는 모습을 확인한 형광 진단 이미지를 나타낸 도면이며, 도 4는 본 발명의 실시 예에서 인간 췌장암 세포인 AsPC-1세포를 누드마우스 췌장에 동소 이식하여 제작한 마우스 모델을 이용하여, 진단초음파를 조사하여 마우스 췌장암의 형태와 췌장암에 치료광이 조사될 때의 광프로브의 위치를 확인한 초음파 사진을 나타낸 도면이며, 도 5는 본 발명의 실시 예에서 B16F10 흑색종 세포를 이식한 마우스에 클로린 e6을 정맥 주사한 후 진단광(405nm)을 조사하고 시간대별로 종양에서의 클로린 e6의 형광 변화를 확인한 이미지 및 그래프를 나타낸 도면이며, 도 6은 본 발명의 실시 예에서 클로린 e6 광 민감제와 치료광(660nm)을 이용한 광 역학 치료 방법을 개략적으로 나타낸 모식도를 나타낸 도면이며, 도 7은 본 발명의 실시 예에서 클로린 e6 광 민감제를 이용한 음향 역학 치료 방법을 개략적으로 나타낸 모식도를 나타낸 도면이며, 도 8은 본 발명의 실시 예에서 클로린 e6을 5mg/kg의 농도로 정맥 주사하고, 암실에서 2시간 대기시킨 후 광 음향 역학 치료를 적용하여 종양의 부피를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도면이다.
이하, 도 3 내지 8을 참조하여 실험 예들을 살펴보기로 한다.
실험 예 1로서, K562 백혈병 세포를 이용한 광 음향 역학 치료의 세포 독성 확인에 대한 실험 예를 다음과 같이 살펴본다.
K562 백혈병 세포는, RPMI(roswell park memorial institute medium)에 10% 소태아혈청과 1% 페니실린-스트렙토마이신을 첨가하여 배양하였다. 세포 독성을 확인하기 위하여, 96웰 플레이트(well plate)에 K562 세포를 5 x 103 개를 넣고, 아래에 언급된 그룹들로 나누어 해당하는 광 음향 역학 치료 방법을 적용하였다.
그룹 1은 제어(control), 그룹 2는 클로린 e6 3μM만 적용, 그룹 3은 초음파 1MHz, 1.4W/cm2, 600초만 적용, 그룹 4는 클로린 e6 3μM + 초음파 1MHz, 1.4W/cm2, 600초 적용, 그룹 5는 초음파 1MHz, 0.7W/cm2, 600초만 적용, 그룹 6은 클로린 e6 3μM + 초음파 1MHz, 0.7W/cm2, 600초 적용, 그룹 7은 클로린 e6 3μM + 레이저광 662nm, 0.05W/cm2, 100초, 0.5J/cm2 적용, 그룹 8은 클로린 e6 3μM + 레이저광 662nm, 0.05W/cm2, 100초, 0.5J/cm2 + 초음파 1MHz, 0.7W/cm2, 600초 적용, 그룹 9는 클로린 e6 3μM + 초음파 1MHz, 0.7W/cm2, 600초 + 레이저광 662nm, 0.05W/cm2, 100초, 0.5J/cm2 적용, 그룹 10: 클로린 e6 3μM + 레이저광 662nm, 0.05W/cm2, 100초, 0.5J/cm2 + 초음파 1MHz, 1.4W/cm2, 600초 적용하였다.
클로린 e6을 처리하고 3시간 이후에 광 음향 역학 치료를 적용하였으며, 그 런 다음에 24h, 48h, 72h 후에 MTT 아세이(assay) 방법을 이용하여 540nm 파장대에서 흡광도를 측정해 세포 독성을 확인하였다.
K562 백혈병 세포를 이용하여 광 음향 역학 치료 방법의 세포 독성을 확인한 결과, 초음파 1MHz, 1.4W/cm2, 600초를 적용(그룹 3)했을 때, 세포들에 독성이 있었으며, 광 역학 치료(레이저광 662 nm, 0.05W/cm2)를 먼저 적용하는 것이 음향 역학 치료(초음파 1MHz, 0.7W/cm2, 600초)를 먼저 적용하는 것보다 세포 독성이 더 강한 것을 확인할 수 있었다.
광 역학 치료 또는 음향 역학 치료를 단독으로만 세포에 적용하는 것보다는 두 가지 방법을 함께 처리하는 방법이 세포 독성이 더 높은 것을 확인할 수 있었다.
실험 예 2로서, 종양 모델 마우스 이용한 광 음향 민감제의 종양 선택적 축적 형광 이미지에 대한 실험 예를 다음과 같이 살펴본다.
AsPC-1 인간 췌장암 세포는, RPMI에 10% 소태아혈청과 1% 페니실린-스트렙토마이신을 첨가하여 배양하였다. 동소이식 모델을 제작하기 위한 마우스는, 5주령 수컷 BALB/C 누드마우스를 이용하였다. 마우스를 호흡 마취한 후, 마우스를 개복하고 비장을 조심스럽게 꺼내면, 연한 분홍색을 띄고 있는 췌장이 같이 붙여서 나오게 된다. 노출이 된 췌장 부위에 배양한 AsPC-1 세포 5 x 104 개를 RPMI와 매트리겔(Matrigel)을 1:1로 배합한 용액을 이용하여 25μl를 새어 나오지 않게 주사하고, 1분 정도 매트리겔이 굳을 때까지 기다린 후, 주사기를 제거하고 개복한 부위를 봉합한다.
AsPC-1 인간 췌장암 세포를 동소이식 하여 제작한 마우스는 이식하고 약 2주 정도 지났을 때, 클로린 e6을 5mg/kg 꼬리정맥을 통하여 100μl를 주사한다. 그리고 암실에서 약 2시간 대기시킨 후, 네오 사이언스(Neo Science) 사의 발광 형광 영상 장비인 FOBI를 이용하여 익사이테이션(excitation) 420nm, 이미션(emission) 660nm로 설정하여 종양과 그 주변의 형광을 확인하였다.
또 다른 종양 마우스 모델인 B16F10 흑색종을 양쪽 허벅지에 이식한 마우스는, B16F10 흑색종 세포를 DMEM(dulbecco's modified Eagle's medium)에 10% 소태아혈청과 1% 페니실린-스트렙토마이신을 첨가하여 배양하였다. 이종이식 모델을 제작하기 위한 마우스는, 5주령 수컷 C57BL/6 마우스를 이용하였다. 마우스는 B16F10 세포를 이식하기 전에 제모를 진행하여 실시하였으며, 배양한 세포는 5 x 104 개를 DMEM과 매트리겔을 1:1로 배합한 용액을 이용하여 100μl를 오른쪽과 왼쪽 허벅지에 이식하여 제작하였다.
종양의 부피가 약 100mm3 정도가 되었을 때, 클로린 e6을 5mg/kg 꼬리정맥을 통하여 100μl를 주사한다. 이때, 진단초음파를 이용하여 종양의 형태를 관찰할 수 있으며, 그 결과는 도 4에 나타난 바와 같다. 그리고 펄킨 엘머(Perkin Elmer) 사의 발광 형광 영상 장비인 IVIS 루미나(lumina) Ⅲ를 이용하여 익사이테이션 420nm, 이미션 660nm로 설정하여 클로린 e6을 주사 후, 0h, 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h까지의 형광 변화를 이미지로 관찰하고, 정량된 값들은 그래프로 변환하여 종양과 그 주변 조직의 형광 세기를 비교하였으며, 그 결과는 도 3과 도 5에 나타난 바와 같다.
도 3과 도 4를 참조하면, AsPC-1 인간 유래의 췌장암 세포를 동소이식 한 마우스에 클로린 e6을 5mg/kg 꼬리 정맥에 주사한 후, 진단용 레이저광 405nm를 조사하여 클로린 e6의 형광을 확인한 결과, 비장이나 다른 피부 조직들의 형광보다 이식하여 생장하고 있는 종양의 형광 세기가 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 또한 진단초음파를 이용하여 종양의 형태와 치료 시 종양 내 변화 등을 관찰 할 수 있었다.
B16F10 흑색종을 이식한 마우스의 종양이 약 100mm3 가 되었을 때, 마우스의 꼬리 정맥을 통하여 클로린 e6 5mg/kg를 주사하고, 0h, 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h의 간격으로 진단용 레이저광을 조사하여 종양에서 발현되는 형광의 세기를 확인하였다. 그 결과, 단순하게 주변 조직과 비교하지 않고 오로지 종양 쪽의 형광 세기만을 확인하였을 때, 주사 후 1h ~ 1.5h에 가장 형광 세기가 강했다. 그리고 3h 이후부터는 형광이 점차 약해지는 것을 확인할 수 있었다.
주변 조직과 종양의 형광 비를 구하였을 때, 클로린 e6 주사 후 2시간까지는 주변과 종양의 형광 세기가 그렇게 많이 차이가 나지 않았지만, 3시간 이후부터는 종양에 나타나는 형광이 주변 조직보다 더 강한 것을 확인할 수 있었다. 그 결과는 도 5에 나타난 바와 같다.
실험 예 3으로서, 이종이식 모델에 광 음향 역학 진단 치료 적용에 대한 실험 예를 다음과 같이 살펴본다.
B16F10 흑색종은, DMEM에 10% 소태아혈청과 1% 페니실린-스트렙토마이신을 첨가하여 배양하였다. 이종이식 모델을 제작하기 위한 마우스는, 5주령 수컷 C57BL/6 마우스를 이용하였다. 마우스는 B16F10 세포를 이식하기 전에 제모를 진행하여 실시하였으며, 배양한 세포는 5 x 104 개를 DMEM과 매트리겔을 1:1로 배합한 용액을 이용하여 100μl를 오른쪽 허벅지에 이식하여 제작하였다.
이렇게 제작된 마우스 모델은, 종양의 부피를 모니터하여 약 100 mm3 이상이 되었을 때, 광 역학 및 음향 역학 치료를 실시하였으며, 종양이 자라는 마우스는 그룹 당 5마리 총 6가지 그룹으로 나누어 실험을 진행하였다. 이때, 그룹 1은 무처리군, 그룹 2는 광 역학 치료만 최초 1번 적용, 그룹 3은 음향 역학 치료만 1주에 1번씩 적용, 그룹 4는 광 음향 역학 치료 1주에 1번씩 적용하도록 한다.
클로린 e6 5mg/kg를 정맥 주사하고, 암실에서 2시간 대기한 후 광 역학 및 음향 역학 치료를 적용하였으며, 광 역학 치료의 조건은 660nm 파장의 빛 0.2W/cm2, 500초, 100J/cm2의 세기로 적용하였으며, 음향 역학 치료의 조건은 1cm 미만 초음파 프로브를 이용하여 1MHz, 1.0W/cm2, 300초 또는 1MHz, 1.1W/cm2, 450초를 적용하여 종양의 치료 효과를 확인하였다.
도 8은 클로린 e6을 5mg/kg의 농도로 정맥주사하고, 암실에서 2시간 대기시킨 후, 광 역학 치료 조건은 662nm, 0.2W/cm2, 500초, 100J/cm2로 하고, 음향 역학 치료 조건은 1MHz, 1.1W/cm2로 하여, 450초를 적용한 실험 결과 그래프이다. B16F10 흑색종을 이식한 마우스의 종양이 약 150 ~ 200mm3 이상이 되었을 때, 클로린 e6을 꼬리 정맥에 주사하여 광 음향 역학 치료를 적용한 결과, 음향 역학 치료의 세기와 시간에 상관없이 음향 역학 치료를 단독으로 처리하는 것보다 광 역학 치료와 함께 처리를 한 그룹의 종양의 부피가 많이 작아진 것을 확인할 수 있었다.
이상, 본 발명의 실시 예는 상술한 장치 및/또는 운용방법을 통해서만 구현이 되는 것은 아니며, 본 발명의 실시 예의 구성에 대응하는 기능을 실현하기 위한 프로그램, 그 프로그램이 기록된 기록 매체 등을 통해 구현될 수도 있으며, 이러한 구현은 앞서 설명한 실시 예의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가라면 쉽게 구현할 수 있는 것이다. 이상에서 본 발명의 실시 예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (2)

  1. 구동 제어에 따라 두 개의 복합 광원과 초음파를 방출해서 진단과 치료를 수행하는 수술장비부; 및 상기 수술장비부에 연결 형성되어, 상기 수술장비부의 구동을 제어하는 복합광원/초음파 제어장비부를 포함하되;
    상기 수술장비부는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부에 연결 형성되어, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어를 전달하는 전달부재; 상기 전달부재에 연결 형성되어, 상기 전달부재를 통해 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어를 전달받는 광파이프부재; 상기 광파이프부재의 내부 가운데 부분에 형성되어, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어에 따라 두 개의 복합 광원을 방출해 주는 진단/치료용 복합 광원 방출부재; 및 상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재의 주변으로 서로 일정 간격을 두고 복수 개로 형성되어, 상기 복합광원/초음파 제어장비부의 구동 제어에 따라 1 ~ 10MHz의 진단/치료용 초음파를 방출해 주는 진단/치료용 초음파 방출부재를 구비하며;
    상기 진단/치료용 복합 광원 방출부재는, 상기 복합광원/초음파 제어장비부에서 생성한 405nm의 진단용 레이저광, 660nm의 치료용 레이저광을 상기 전달부재를 통해 전달받아 상기 광파이프부재의 외부로 방출해서 조사하기 위한 레이저광 조사수단; 상기 복합광원/초음파 제어장비부에서 생성한 상기 전달부재를 통해 전달받아 상기 광파이프부재의 외부로 방출해서 조사하기 위한 백색광 조사수단; 백색광 영상을 촬영하여 촬영된 백색광 영상을 상기 전달부재를 통해 상기 복합광원/초음파 제어장비부로 출력하기 위한 백색광 카메라; 및 형광 영상을 촬영하여 촬영된 형광 영상을 상기 전달부재를 통해 상기 복합광원/초음파 제어장비부로 출력하기 위한 형광 카메라를 구비하는 것을 특징으로 하는 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 전달부재는,
    상기 복합광원/초음파 제어장비부와 상기 광파이프부재를 전기적으로 연결시키기 위한 전선; 및
    상기 전선을 상기 복합광원/초음파 제어장비부와 상기 광파이프부재에 탈부착하기 위한 탈부착수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 복합 광원 기반 광 음향 역학 진단 치료 장치.
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