WO2022270459A1 - 赤痢アメーバ症治療薬 - Google Patents

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WO2022270459A1
WO2022270459A1 PCT/JP2022/024513 JP2022024513W WO2022270459A1 WO 2022270459 A1 WO2022270459 A1 WO 2022270459A1 JP 2022024513 W JP2022024513 W JP 2022024513W WO 2022270459 A1 WO2022270459 A1 WO 2022270459A1
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PCT/JP2022/024513
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Inventor
章 和田
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国立研究開発法人理化学研究所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a drug for treating amebiasis histolytica.
  • Entamoebiasis is an infectious disease that infects 50 million people each year, of whom 70,000 die.
  • the main infected areas are the United States, Central and South America, the West, South Africa, and India, but even in Japan, about 1000 infected people are confirmed every year, making it the most common parasitic protozoan infection in the country.
  • Metronidazole is considered to be a very effective therapeutic agent, but there are problems such as the need for long-term administration, and especially in developing countries, many patients die without receiving treatment.
  • the purpose of the present invention is to provide a therapeutic drug for amebiasis that can be a new option.
  • the present inventors have found that conventional drugs for the treatment of amebiasis histolytica target proteins, which may result in drug resistance due to mutations in proteins, whereas drugs that target iron ions cause drug resistance. Considering that the possibility of occurrence is low, as a result of extensive studies, the inventors have found that a compound having a 1,10-phenanthroline skeleton has anti-ameba histolytica activity, leading to the completion of the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a therapeutic drug for amebiasis that can be a new option can be provided. Since the active ingredient of the therapeutic agent of the present invention has a low molecular weight and is easily chemically synthesized, the drug price can be kept low, and it can be easily stored indoors in either solid or solution form.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of the drug for treating amebiasis histolytica of the present invention on liver empyema in hamsters infected with amebiasis histolytica.
  • the halogen atom includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 -alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group.
  • C 1-6 -alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyl oxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group and cyclohexyloxy group.
  • C 1-6 -alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio and cyclohexylthio groups.
  • C 1-6 -alkoxy-carbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl groups. , pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group and cyclohexyloxycarbonyl group.
  • aromatic groups include aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, tolyl, and naphthyl; furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl group (1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group), pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, indolyl group, pyridothienopyrimidine ring group, etc. is an aromatic heterocyclic group, preferably a phenyl group.
  • the aralkyl group includes, for example, a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthylmethyl group.
  • substituents on the aromatic group and aralkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, C 1-6 -alkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy; , pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group; C 1-6 -alkoxy groups; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propy
  • acyl groups include C 1-6 -aliphatic acyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group (propanoyl group), butyryl group (butanoyl group), valeryl group (pentanoyl group), hexanoyl group;
  • An aromatic acyl group (aroyl group) such as a toluoyl group can be mentioned.
  • the C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylthio, C 1-6 -alkoxy-carbonyl and acyl groups are aromatic, acyl, hydroxyl, carboxyl, , a halogen atom, a C 1-6 -alkoxy group (eg, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group), —[O—(CH 2 ) n ] m —R (wherein n represents an integer of 1 to 3, m represents an integer of 1 to 6, and R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1-6 -alkoxy group.).
  • the C 1-6 -alkyl group substituted with an aromatic group includes, for example, a substituted or unsubstituted pyridylmethyl group, a substituted or unsubstituted pyrimidinylmethyl group, and the pyridylmethyl group and pyrimidinylmethyl group
  • Substituents include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group and cyclopentyl.
  • C 1-6 -alkyl groups such as group, cyclohexyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group C 1-6 -alkoxy groups such as group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, cyclopropyloxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group,
  • C 1-6 -alkoxy-carbonyl group aromatic hydrocarbon group such as phenyl group, tolyl group and naphthyl group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; C 1-6 -acyl group, Aralkyl groups, aralkyloxy groups, C 1-6 -alkylamino groups and di-C 1-6 -alkylamino groups can be mentioned.
  • Substituted or unsubstituted amino groups include, for example, the following formula: NRR' (wherein R and R' are the same or different, a hydrogen atom, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted C 1-6 -alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy group, substituted or unsubstituted C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted aralkyl group, or substituted or unsubstituted represents an acyl group, and R and R' may form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are attached.).
  • Substituted amino groups include, for example, amino groups mono- or di-substituted with the aforementioned C 1-6 -alkyl groups, such as methylamino and dimethylamino groups.
  • R′′ is a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkoxy group, a C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, an aromatic group, a halogen atom, a C 1-6 -acyl group, an aralkyl group , an aralkyloxy group, a C 1-6 -alkylamino group, a di-C 1-6 -alkylamino group, etc., n represents an integer of 1 to 500, and m represents an integer of 1 to 500.
  • R 3 and R 6 in formula (I) are substituted or unsubstituted amino groups include the following compounds.
  • the carbocyclic or heterocyclic ring condensed with the phenanthroline ring which is formed together with the carbon atoms on the phenanthroline ring to which R 4 and R 5 are bonded, is preferably a benzene ring, etc. aromatic carbocyclic ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyrrole ring, and imidazole ring.
  • Said carbocyclic or heterocyclic ring is C 1-6 -alkyl group, C 1-6 -alkoxy group, C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, aromatic group, halogen atom, C 1-6 -acyl group, aralkyl group, aralkyloxy group, C 1-6 -alkylamino group, diC 1-6 -alkylamino group and the like.
  • R 4 and R 5 together with the carbon atoms on the phenanthroline ring to which they are attached form a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring condensed with the phenanthroline ring,
  • the following compounds are exemplified.
  • R and R' are each C 1-6 -alkyl group, C 1-6 -alkoxy group, C 1-6 -alkoxy-carbonyl group, aromatic group, halogen atom, C 1-6 -acyl group, aralkyl group, aralkyloxy group, C 1-6 -alkylamino group, di-C 1-6 -alkylamino group, etc.
  • the salt of the compound represented by formula (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, metaphosphoric acid. Salts with inorganic acids such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acid (e.g., methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid), etc. mentioned.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, metaphosphoric acid. Salts with inorganic acids such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic
  • solvates of the compound represented by formula (I) or salts thereof include hydrates.
  • 1,10-phenanthroline, 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline (basophenanthroline), 2,9-diphenyl-1,10-phenanthroline, 5-amino-1,10-phenanthroline, 4,7- dichloro-1,10-phenanthroline, 4,7-dihydroxy-1,10-phenanthroline, 4,7-dimethoxy-1,10-phenanthroline, 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline, 3,4,7, 8-tetramethyl-1,10-phenanthroline is commercially available from Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Sigma-Aldrich, and the like.
  • Patent Document 1 discloses 1,10-phenanthroline-2-carbaldehyde oxime derivatives, 1,10-phenanthroline-2-carbaldehyde derivatives, methyl 1,10-phenanthroline-2-carboxylate derivatives, and their production. method is described.
  • the drug for treating amebiasis histolytica of the present invention is useful for treating amebiasis histolytica, and is also effective for liver empyema caused by amebiasis histolytica.
  • the therapeutic agent for amebiasis dysentery of the present invention can be appropriately used in combination with other commonly used therapeutic agents for amebiasis amebiasis, etc. in consideration of the desired therapeutic effect.
  • the dosage described later can be appropriately increased or decreased as needed.
  • the administration method, dosage form, and dosage of the therapeutic agent for amebiasis of the present invention can be appropriately determined according to the purpose of use.
  • the dosage form of the therapeutic drug for amebiasis of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • Dosage forms include oral administration agents such as tablets, powders, capsules, granules, extracts and syrups, and parenteral administration agents such as injections, drip infusions and suppositories.
  • parenteral administration agents such as injections, drip infusions and suppositories.
  • These formulations can be produced by known methods using pharmaceutically acceptable additives such as excipients and binders.
  • the dosage of the drug for treating amebiasis of the present invention varies depending on the patient's age, body weight, susceptibility, severity of symptoms, etc., but usually the effective dose is as follows: It is about 0.1 mg to 1 g, and can be administered once or several times a day. Amounts outside the above ranges can also be used if desired.
  • Example 1 Test Compounds As test compounds, the following metal-binding compounds were used to evaluate the anti-ameba histolytica activity and the like.
  • TPY 2,2':6',2''-Terpyridine
  • BPY 2,2'-Bipyridyl
  • PPN-H 2 1,10-Phenanthroline monohydrate
  • PPN-Ph 2 4,7-Diphenyl-1,10-phenanthroline
  • PPN-Ph 2 5-Methyl-1,10-phenanthroline (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (hereinafter referred to as “PHN-Me”) (6) 4,7-Dimethyl-1
  • HM-1 virulent HM-1 (v-HM-1) strain cultured (35.5°C) with Crithidia fasciculata was applied to 5-week-old hamsters. (Syrian hamster) were surgically introduced into the left lobe of the liver. Furthermore, 24 hours after introduction of the v-HM-1 strain, a solution of compound 3 (PHN-H 2 ) mixed with 5% polyoxyl 35 castor oil (Toronto Research Chemicals) was administered to the hamsters for 5 consecutive days.
  • 60 oral oral administration 60 mg/kg/day
  • 60 sc subcutaneous administration 60 mg/kg/day
  • 20 sc subcutaneous administration 20 mg/kg/day

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Abstract

本発明は、次式（Ｉ）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバルデヒドオキシム基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキルチオ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合するフェナントロリン環上の炭素原子と一緒になってフェナントロリン環と縮合する置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成してもよい。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する赤痢アメーバ症治療薬に関する。

Description

赤痢アメーバ症治療薬
　本発明は、赤痢アメーバ症治療薬に関する。
　赤痢アメーバ症は毎年５０００万人が感染し、うち７万人が死亡する感染症である。主な感染地域は米国、中南米、西、南アフリカ、インドであるが、日本においても毎年１０００人前後の感染者が確認され、国内で最も多い寄生性原虫感染症となっている。
　現在、メトロニダゾール、パロモマイシン等が知られているが、赤痢アメーバ症治療薬は種類が少なく、選択肢が限られている。メトロニダゾールは非常に有効な治療薬とされているが、長期投与が必要となる等の課題があり、また特に、途上国では治療を受けられないまま亡くなる患者も多い状況にある。
　一方、１，１０－フェナントロリン骨格を有する化合物は，古くから遷移金属イオンに対する呈色試薬として利用されているが、医薬用途については、特許文献１に１，１０－フェナントロリン－２－カルバルデヒドオキシム誘導体が神経変性疾患、血液疾患及び癌の治療に有用であることが記載されているが、その他はほとんど報告されていない。
特表２０１２－５１１５４４号公報
　本発明は、新たな選択肢となり得る赤痢アメーバ症治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、従来の赤痢アメーバ症治療薬はタンパク質を標的とするため、タンパク質に変異を生じることで薬剤耐性をもってしまうおそれがあるのに対し、鉄イオンを標的とする薬剤は薬剤耐性を生じる可能性が低いと考え、鋭意検討を重ねた結果、１，１０－フェナントロリン骨格を有する化合物が抗赤痢アメーバ活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバルデヒドオキシム基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキルチオ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合するフェナントロリン環上の炭素原子と一緒になってフェナントロリン環と縮合する置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成してもよい。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する赤痢アメーバ症治療薬。
　本発明によれば、新たな選択肢となり得る赤痢アメーバ症治療薬を提供することができる。本発明の治療薬の有効成分は、低分子で化学合成が容易であるため、薬価も低く抑えることができるとともに、固体、溶液状態のいずれでも室内保存が容易である。
図１は本発明の赤痢アメーバ症治療薬の赤痢アメーバ感染ハムスターにおける肝膿腫の抑制効果を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基が挙げられる。
　Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基が挙げられる。
　芳香族基としては、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基（１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基）、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ピリドチエノピリミジン環基等の芳香族複素環基、好ましくはフェニル基が挙げられる。
　アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基が挙げられる。
　前記芳香族基及びアラルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ１－６－アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ１－６－アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；Ｃ１－６－アシル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基が挙げられる。
　アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。
　前記Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－アルキルチオ基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基及びアシル基は、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）、－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｍ－Ｒ（式中、ｎは１～３の整数を表し、ｍは１～６の整数を表し、Ｒは水素原子、水酸基又はＣ１－６－アルコキシ基を表す。）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、芳香族基で置換されたＣ１－６－アルキル基としては、例えば置換又は非置換のピリジルメチル基、置換又は非置換のピリミジニルメチル基が挙げられ、前記ピリジルメチル基及びピリミジニルメチル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ１－６－アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ１－６－アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；Ｃ１－６－アシル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基が挙げられる。
　置換又は非置換のアミノ基としては、例えば次式：ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なり、水素原子、カルボキシル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ｒ及びＲ’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成してもよい。）で示される基が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えば、前記Ｃ１－６－アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基が挙げられる。
　例えば、前記式（Ｉ）において、Ｒ４が置換又は非置換のアミノ基である化合物としては、以下の化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ”はＣ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基、芳香族基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－アシル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基等を表し、ｎは１～５００の整数を表し、ｍは１～５００の整数を表す。）
　前記式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ６が置換又は非置換のアミノ基である化合物としては、以下の化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合するフェナントロリン環上の炭素原子と一緒になって形成する、フェナントロリン環と縮合する炭素環又は複素環としては、好ましくは、ベンゼン環等の芳香族炭素環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、イミダゾール環等の芳香族複素環が挙げられる。前記炭素環又は複素環は、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基、芳香族基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－アシル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合するフェナントロリン環上の炭素原子と一緒になってフェナントロリン環と縮合する置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成した化合物としては、以下の化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれＣ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ１－６－アルコキシ－カルボニル基、芳香族基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－アシル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基等を表す。）
　前記式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は、多くの化合物が公知になっており、市販品を用いることができ、また、公知の方法に従って製造することもできる。
　例えば、１，１０－フェナントロリン、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン（バソフェナントロリン）、２，９－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン、５－アミノ－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジクロロ－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジヒドロキシ－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン、５，６－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンは富士フィルム和光純薬株式会社、東京化成工業株式会社、Sigma-Aldrich社等から市販されている。
　また、特許文献１には、１，１０－フェナントロリン－２－カルバルデヒドオキシム誘導体、１，１０－フェナントロリン－２－カルバルデヒド誘導体、１，１０－フェナントロリン－２－カルボン酸メチル誘導体、及びそれらの製造方法が記載されている。
　Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 2710-2712 (1990)には、２，９－ジクロロ－１，１０－フェナントロリン、２－クロロ－１，１０－フェナントロリン、及びそれらの製造方法が記載されている。
　前記式（Ｉ）で示されるその他の化合物も、前記の化合物の製造方法に準じた方法により製造することができる。
　前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物及びその塩としては、種々の化合物が市販されており、これらの市販品をそのまま、又は必要に応じて精製して本発明の赤痢アメーバ症治療薬の有効成分として用いることができる。
　本発明の赤痢アメーバ症治療薬は、赤痢アメーバ症の治療に有用であり、赤痢アメーバにより発症する肝膿腫に対しても有効である。
　本発明の赤痢アメーバ症治療薬は、慣用される他の赤痢アメーバ症治療薬等を、所望する治療効果を考慮して適宜併用することができる。この場合には、必要に応じて、後述の投与量を適宜増減することができる。
　本発明の赤痢アメーバ症治療薬は、その使用目的にあわせて投与方法、剤形、投与量を適宜決定することが可能である。例えば、本発明の赤痢アメーバ症治療薬の投与形態は、経口投与でも非経口投与でもよい。剤形としては、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤、又は注射剤、点滴剤、若しくは坐剤等の非経口投与剤を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤等の製薬上許容される添加剤を用いて既知の方法で製造することができる。本発明の赤痢アメーバ症治療薬の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状の程度などにより異なるが、通常効果的な量は、成人１日あたり前記式（Ｉ）で示される化合物として０．１ｍｇ～１ｇ程度であり、１日一回又は数回にわけて投与することも可能である。また、必要により前記範囲外の量を用いることができる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２１－１０４５３７の明細書及び図面に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
　（実施例１）
１．被験化合物
　被験化合物として、金属結合性を有する以下の化合物を用いて、抗赤痢アメーバ活性等を評価した。
（１）2,2':6',2''-Terpyridine（東京化成工業株式会社）（以下「ＴＰＹ」という。）
（２）2,2'-Bipyridyl (富士フィルム和光純薬株式会社)（以下「ＢＰＹ」という。）
（３）1,10-Phenanthroline monohydrate（東京化成工業株式会社）（以下「ＰＨＮ－Ｈ２」という。）
（４）4,7-Diphenyl-1,10-phenanthroline（Sigma-Aldrich社）（以下「ＰＨＮ－Ｐｈ２」という。）
（５）5-Methyl-1,10-phenanthroline（東京化成工業株式会社）（以下「ＰＨＮ－Ｍｅ」という。）
（６）4,7-Dimethyl-1,10-phenanthroline（東京化成工業株式会社）（以下「ＰＨＮ－Ｍｅ２」という。）
（７）3,4,7,8-Tetramethyl-1,10-phenanthroline（東京化成工業株式会社）（以下「ＰＨＮ－Ｍｅ４」という。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
２．金属結合性化合物の抗赤痢アメーバ活性の評価
　クエン酸第二鉄アンモニウム（１００％＝２２．８ｍｇ／Ｌ，５０％＝１１．４ｍｇ／Ｌ，２５％＝５．７ｍｇ／Ｌ，又は０％＝０．０ｍｇ／Ｌ）を含有したＢＩ－Ｓ－３３培地（２８０μＬ）を使用し、９６穴プレートの各ウェルにおいて、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）ＨＭ－１：ＩＭＳＳ　ｃｌ－６株（０．５ｘ１０４）を培養した（３５．５℃）。この時、培地中には、各種濃度の異なる被験化合物を添加した。そして、培養開始から４８時間後に培地を除去し、１０％　ＷＳＴ－１試薬（Roche社）を含有したＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地（１００μＬ）を添加し、静置した（３７℃，２０分）。最後に、吸光度計により、４５０ｎｍの吸収を測定・解析することで、赤痢アメーバの生育を阻害する活性（抗赤痢アメーバ活性）の指標となるＩＣ５０を算出した。結果を表１及び２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　その結果、化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）と化合物４（ＰＨＮ－Ｐｈ２）が顕著な抗赤痢アメーバ活性を発揮することを見出した。また、培地中のクエン酸第二鉄アンモニウムの濃度に依存したＩＣ５０値の変化が観測された。この現象は、これらの化合物による抗赤痢アメーバ活性の発現において、鉄イオンが関与していることを明確に示唆している。
３．金属結合性化合物のヒト肝臓細胞に対する毒性評価
　グルコース・ＧｌｕｔａＭＡＸ（Gibco）・ウシ胎仔血清（１０％）を含有したＤＭＥＭ培地（１００μＬ）を使用し、９６穴プレートの各ウェルにおいて、ヒト肝芽腫由来の細胞株であるHuman Hepatoblastoma 7（３ｘ１０４）を１８時間培養した（３７℃，５％ＣＯ２）。その後、培地を除去し、各種濃度の異なる化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）又は化合物４（ＰＨＮ－Ｐｈ２）を含有する培地を添加し、４８時間の培養を行った。そして、培地を再度除去した後、１０％　ＷＳＴ－１試薬（Roche社）を含有したＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地（１００μＬ）を添加し、静置した。最後に、吸光度計により、４５０ｎｍの吸収を測定・解析することで、Human Hepatoblastoma 7に対する細胞毒性の指標となるＣＣ５０を算出した。その結果、化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）は、１００μＭ以上においても毒性を示さないこと、また、化合物４（ＰＨＮ－Ｐｈ２）は、２０μＭ程度の濃度で毒性を示し出すことが示唆された。つまり、いずれの化合物も抗赤痢アメーバ活性を示す濃度において、細胞毒性を示さないことが明らかとなった。
４．赤痢アメーバにより発症する肝膿腫に対する金属結合性化合物の薬効評価
　ＹＩＭＤＨＡＳ培地を使用し、Crithidia fasciculataと共に培養（３５．５℃）したvirulent ＨＭ－１（ｖ－ＨＭ－１）株を５週令のハムスター（Syrian hamster）の肝左葉に外科的に導入した。更に、ｖ－ＨＭ－１株を導入してから２４時間後、５％ polyoxyl 35 castor oil（Toronto Research Chemicals）と混合した化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）の溶液を前記ハムスターに５日間連続して投与した（経口投与：６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、皮下投与：２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙあるいは６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。そして、６日後には切迫屠殺し、摘出した肝臓の重量（whole liver weight）測定及び肝膿腫（abscess）の発症度を統計的に評価した（当該動物実験は、動物実験委員会に承認されており（Ｎｏ．１１５１４１－II）、ＡＡＡＬＡＣより認定されている国立感染症研究所（寄生動物部第三室）において適切に実施した。また、実験に使用したハムスターは、イソフルランによる麻酔処理の下、頸椎脱臼により安楽死させた）。結果を図１に示す。その結果、化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）を投与していないコントロール群と比較して、化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）の皮下投与（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）では、赤痢アメーバ由来の肝膿腫の発症が顕著に抑制されていることが明らかとなった。更に、６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）を皮下投与した場合、肝膿腫の発症は殆ど確認されなかったことから、化合物３（ＰＨＮ－Ｈ２）による有意な治癒効果の発現が実証された。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
６０ｏｒａｌ　経口投与：６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
６０ｓｃ　皮下投与：６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
２０ｓｃ　皮下投与：２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ

Claims (1)

  1. 　次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバルデヒドオキシム基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキル基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルキルチオ基、置換又は非置換のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、又は置換又は非置換のアシル基を表し、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合するフェナントロリン環上の炭素原子と一緒になってフェナントロリン環と縮合する置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成してもよい。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する赤痢アメーバ症治療薬。
PCT/JP2022/024513 2021-06-24 2022-06-20 赤痢アメーバ症治療薬 WO2022270459A1 (ja)

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