WO2022168774A1 - 推定装置、学習装置、最適化装置、推定方法、学習方法、および最適化方法 - Google Patents

推定装置、学習装置、最適化装置、推定方法、学習方法、および最適化方法 Download PDF

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WO2022168774A1
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quality
prediction
learning
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崇 鈴木
周平 山本
健一 豊田
博隆 黒田
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株式会社島津製作所
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • G16C20/80—Data visualisation

Definitions

  • the present disclosure relates to an estimation device, a learning device, an optimization device, an estimation method, a learning method, and an optimization method.
  • Patent Document 1 discloses a cell culture method for culturing host cells to produce a target protein.
  • Biopharmaceuticals are produced using cell metabolism that is difficult to artificially control, and the drugs used may contain ingredients derived from living cells. Therefore, it is difficult to make biopharmaceuticals of uniform quality even if they are manufactured according to a prescribed protocol. Therefore, typically, a biopharmaceutical drug substance obtained by cell culture is subjected to characterization to confirm the quality of the drug substance.
  • biopharmaceuticals requires a very long time, from several weeks to several months, including the cultivation, purification, and processing processes.
  • the drug substance to be characterized is obtained in a purification step subsequent to the completion of the culturing step. In other words, since the results of characterization cannot be obtained at the stage of the culturing process, it is only after the purification process is completed that it is determined whether or not the target drug substance has been obtained by culturing.
  • the estimation device of the present disclosure includes a reception unit that receives input of measurement data, a prediction unit that generates quality prediction data indicating the quality of a drug substance by inputting the measurement data received by the reception unit into a prediction model, and a prediction and an output unit for outputting the quality prediction data generated by the unit.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring at least one substance in a culture vessel containing the cells and the medium at least one timing after a predetermined period of time has passed since the cells were seeded in the medium.
  • a prediction model is a model for predicting the quality of biopharmaceutical drug substances manufactured by culturing cells.
  • the learning device of the present disclosure includes a reception unit that receives learning data, and a model generation unit that generates a prediction model by executing learning processing using the learning data received by the reception unit.
  • the learning data includes measurement data including measurement results obtained by measuring at least one substance in the culture vessel containing the cells and the medium at multiple timings after the cells are seeded in the medium, and the data produced from the cells. and quality data obtained by analyzing the biopharmaceutical drug substance.
  • the prediction model is based on the measurement results obtained by measuring at least one substance in the culture vessel during cell culture, and the biomass produced from the cells contained in the culture vessel during cell culture. This is a model for generating quality prediction data that indicates the quality of active pharmaceutical ingredients.
  • the estimation method of the present disclosure includes the steps of placing cells and a medium in a culture vessel and culturing the cells, and at least one timing after a predetermined period of time after seeding the cells in the medium. a step of measuring at least one substance; a step of inputting measurement data including measurement results obtained in the measuring step into a prediction model to generate quality prediction data indicating the quality of the drug substance; and outputting.
  • a prediction model is a model for predicting the quality of biopharmaceutical drug substances manufactured by culturing cells.
  • the learning method of the present disclosure includes the steps of placing cells and a medium in a culture vessel and culturing the cells, and measuring at least one substance in the culture vessel at a plurality of timings after seeding the cells in the medium. analyzing the quality of a biopharmaceutical drug substance manufactured from cells; and generating a predictive model by performing a learning process using the learning data.
  • the learning data includes measurement data including measurement results obtained by the measuring step and quality data obtained by the analyzing step.
  • the prediction model is based on the measurement results obtained by measuring at least one substance in the culture vessel during cell culture, and the biomass produced from the cells contained in the culture vessel during cell culture. This is a model for generating quality prediction data that indicates the quality of active pharmaceutical ingredients.
  • the optimization device of the present disclosure analyzes the values of a plurality of parameters that define the culture conditions when cells are seeded in a medium and the quality obtained by analyzing the drug substance of the biopharmaceutical manufactured by culturing the cells an estimating unit for estimating an optimal combination of multiple parameter values based on the values of the multiple parameters received by the receiving unit and the quality data; and the multiple parameters estimated by the estimating unit. and an output unit for outputting a combination of values of .
  • the optimization method of the present disclosure includes the steps of placing cells and medium in a culture vessel and culturing the cells under culture conditions defined by the values of a plurality of parameters; and a step of estimating the optimal combination of the values of the parameters, using the values of the parameters and the quality data obtained by the analyzing step as inputs. .
  • the step of culturing the cells the cells are cultured under the optimum combination of the values of the plurality of parameters estimated by the estimating step as new culturing conditions.
  • the user can optimize the conditions for improving the quality of the drug substance obtained by proceeding with the culture at a stage in the middle of the culture. Therefore, based on the predicted quality of the drug substance, the user can make various changes such as reviewing the protocol, extending the incubation time, or stopping the culture at the stage of the culture process before the purification process to obtain the drug substance. As a result, the manufacturing cost of biopharmaceuticals can be reduced.
  • FIG. It is a block diagram which shows the hardware constitutions of an estimation apparatus.
  • 2 is a block diagram showing the hardware configuration of a learning device;
  • FIG. FIG. 4 is a diagram for explaining measurement timing; It is a figure which shows an example of measurement data.
  • It is a block diagram which shows an example of a structure of a prediction part.
  • It is a figure which shows an example of the output result which an output part outputs.
  • 4 is a flow chart showing the flow of an estimation method according to the first embodiment; 4 is a flow chart showing the flow of the learning method according to the first embodiment;
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of a learning device according to a modification; It is a figure which shows the modification of a model generation part. It is a block diagram which shows the structure of the estimation apparatus concerning a modification. It is a figure which shows the modification of a prediction model.
  • FIG. 12 is a diagram schematically showing the overall configuration of a prediction system according to Embodiment 2; FIG. It is a block diagram which shows the hardware constitutions of an optimization apparatus. It is a block diagram which shows an example of a structure of an optimization apparatus. 4 is a flow chart showing the flow of processing of the optimization device; It is a figure which shows the modification of the prediction system which concerns on this Embodiment 2.
  • FIG. 12 is a diagram schematically showing the overall configuration of a prediction system according to Embodiment 2; FIG. It is a block diagram which shows the hardware constitutions of an optimization apparatus. It is a block diagram which shows an example of a structure of an optimization apparatus. 4 is a flow chart showing the flow of processing of
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing the overall configuration of the prediction system according to the first embodiment.
  • the prediction system SYS is a system for predicting the quality of biopharmaceutical drug substances manufactured by cell culture.
  • biopharmaceuticals are pharmaceuticals manufactured using cells, such as antibody pharmaceuticals and vaccines.
  • biopharmaceuticals may also include cells themselves used in regenerative medicine.
  • the "drug substance” is a target substance obtained by cell culture, for example, after a culture process for culturing cells, it is obtained through a purification process for extracting the target component.
  • Prediction system SYS includes measurement device 100 , estimation device 200 , learning device 300 , and server 400 .
  • the measurement device 100 measures the substance in the culture container 10 containing the cells 1 and the medium 2 as the measurement target.
  • the substance to be measured is preferably a substance that changes during the process of culturing the cell 1, such as the cell 1 itself, metabolites of the cell 1, nutrients of the cell 1, and the like.
  • the user can select any measuring device 100 according to the object to be measured. For example, if the object to be measured is cell 1, the user can determine the number of cells in the culture solution composed of cell 1 and medium 2 in culture vessel 10, the viability, the shape of the cell (circularity, length A microscope and software for analyzing an image obtained by the microscope can be selected as the measurement device 100 in order to obtain measurement results such as the length of the axis, the length of the minor axis, and the like.
  • the measurement target is a metabolite or nutrient of the cell 1
  • the user uses a liquid chromatography mass spectrometer as the measurement device 100 to obtain measurement results such as the concentration of metabolites and nutrients in the culture medium.
  • LC-MS liquid chromatography mass spectrometer
  • ICP Inductively Coupled Plasma
  • the estimating device 200 predicts the quality of the drug substance using the measurement data 510 including the measurement results for the measurement target after a predetermined period of time has passed since the cells 1 were seeded in the medium 2.
  • the measurement data 510 is obtained by collecting the culture medium in the culture container 10 at least one timing after a predetermined period of time has passed since the cells 1 were seeded in the medium 2, and using the measurement device 100. obtained by measuring the substance of
  • estimation apparatus 200 includes reception unit 210, prediction unit 220, and output unit 230. Prepare.
  • the reception unit 210 receives input of the measurement data 510 .
  • the prediction unit 220 inputs the measurement data 510 received by the reception unit 210 into the prediction model 420 to generate quality prediction data 540 indicating the quality of the drug substance.
  • the prediction model 420 is a model for predicting the quality of the drug substance of the biopharmaceutical manufactured by culturing the cells 1, receives the input of the measurement data 510, and produces a prediction result indicating the quality of the drug substance. Output.
  • the predictive model 420 is generated by the model generation unit 320 of the learning device 300 executing supervised learning processing.
  • the quality prediction data 540 may be the prediction result output from the prediction model 420 itself, or may be generated based on the prediction result output from the prediction model 420.
  • a prediction result output from the prediction model 420 is a result corresponding to the quality data 520 used as correct data when the model generation unit 320 generates. For example, if the quality data 520 is the data itself indicating the analysis result obtained by performing any analysis on the drug substance 3, the prediction model 420 outputs the predicted analysis result as the prediction result. When the quality data 520 is data indicating the degree of similarity with the target drug substance obtained based on the analysis result, the prediction model 420 outputs the degree of similarity predicted as the prediction result.
  • the output unit 230 outputs the quality prediction data 540 generated by the prediction unit 220 to any output destination such as a display, printer, or server.
  • the learning device 300 uses the learning data 530 to generate the prediction model 420 .
  • the learning device 300 includes a reception unit 310 and a model generation unit 320 as an example of a software configuration implemented by the processor 31 (see FIG. 3) executing the learning program 580 (see FIG. 3).
  • the reception unit 310 receives input of the learning data 530 .
  • Learning data 530 includes time-series data 512 and quality data 520 .
  • the time-series data 512 is one type of the measurement data 510, and measures at least one substance in the culture vessel 10 at a plurality of timings (timings t1, . obtained by The time-series data 512 is data indicating the change over time of the substance in the culture container 10 containing the cells 1 and the medium 2 as the object of measurement. The time-series data 512 is obtained by collecting the culture medium in the culture container 10 at a plurality of timings (timing t1, .
  • the time-series data 512 indicates time-dependent changes in cell count, time-dependent changes in cell viability, time-dependent changes in cell shape, time-dependent changes in nutrient concentrations, time-dependent changes in metabolite concentrations, and the like.
  • the quality data 520 is obtained by analyzing the drug substance 3 of the biopharmaceutical manufactured from the cell 1.
  • the quality data 520 is data obtained through the purification process and the analysis process after culturing the cells 1, and is obtained by performing arbitrary analysis in the analysis process on the drug substance 3 obtained through the purification process.
  • 2 is data showing the quality of drug substance 3 obtained.
  • the analysis performed in the analysis step is arbitrarily selected according to the type of drug substance 3 .
  • the quality of drug substance 3 is assessed in terms of one or more aspects, such as physical properties, chemical properties, biological activity, immunochemical properties, and the like.
  • the quality data 520 may be data indicating an analysis result obtained by performing an arbitrary analysis on the drug substance 3, and also indicates the degree of similarity with the target drug substance obtained based on the analysis result. It may be data.
  • the quality data 520 may include data indicating how similar the amino acid composition is to the target drug substance as a result of the amino acid composition analysis.
  • the model generation unit 320 generates the prediction model 420 by executing the learning process using the quality data 520 included in the learning data 530 as correct data. For example, the model generation unit 320 inputs the time series data 512 included in the learning data 530 to the prediction model 420, obtains the error between the output quality prediction result and the quality data 520, which is the correct data, Optimize predictive model 420 so that the error is small.
  • the server 400 is an example of a storage device for storing the prediction model 420.
  • the prediction model 420 may be stored in the storage 23 (see FIG. 2) of the estimation device 200, or may be stored in the storage 33 (see FIG. 3) of the learning device 300.
  • the estimation device 200 and the learning device 300 may be realized by one device.
  • reception unit 210 and reception unit 310 may be implemented as one reception unit.
  • the culture conditions are the same when generating the prediction model 420 and when generating the quality prediction data 540 using the generated prediction model 420 .
  • the same “culturing conditions” means culturing according to a common protocol.
  • the drug substance obtained by cell culture may not be the desired drug substance because the cells themselves are different and the drug used may contain components derived from living cells. may exhibit different characteristics. Therefore, in order to ensure the quality of biopharmaceuticals, it is common to perform characterization of drug substances obtained by cell culture.
  • the drug substance 3 is obtained by the activity of the cell 1. Therefore, it is expected that there is a relationship between the properties of the drug substance 3 and the activity of the cells 1 .
  • the substances in the culture vessel 10 containing the cells 1 show different changes over time depending on whether the activities such as proliferation and metabolism of the cells 1 are active and when they are not active. Therefore, it is expected that there is a relationship between the state of substances in the culture vessel 10 and the activity of the cells 1 . In other words, it is expected that there is an indirect relationship between the state of substances in the culture vessel 10 and the properties of the drug substance 3 .
  • the learning device 300 performs learning processing using learning data 530 including time-series data 512 indicating changes over time of substances in the culture container 10 and quality data 520 indicating the quality of the drug substance 3. Generate predictive model 420 . In other words, the learning device 300 learns the relationship between the change over time of the substances in the culture container 10 and the quality of the drug substance 3 to generate the prediction model 420 .
  • the user repeats the culture test including the culture process and the purification process while changing the culture conditions.
  • Quality data 520 is obtained for each culture test.
  • the measuring device 100 outputs time-series data 512 for each culture test.
  • a large number of learning data 530 corresponding to the number of culture tests is collected by repeating the culture test.
  • Learning device 300 iteratively optimizes predictive model 420 based on a large amount of learning data.
  • the measurement data 510 is obtained by sampling the culture solution in the culture vessel 10 at least one timing after a predetermined period of time has passed since the cells 1 were seeded in the medium 2, and using the measurement device 100. It is obtained by measuring substances in the collected culture medium. That is, the measurement data 510 indicates the state of substances in the culture medium at least one timing after a predetermined period of time has elapsed since the cells 1 were seeded in the medium 2 .
  • the measurement data 510 indicates the state of the substance after a predetermined period of time has passed since the cells 1 were seeded in the medium 2, it was generated by learning the relationship between the change over time of the substance and the quality of the drug substance 3.
  • the predictive model 420 By inputting the measurement data 510 into the predictive model 420, a predictive result indicating the quality of the drug substance 3 obtained after proceeding with the culture is obtained.
  • the estimating apparatus 200 can culture the cells 1 in the culture container 10 based on the measurement data 510 including the measurement results obtained by measuring the measurement target in the culture container 10. to generate quality prediction data 540 indicating the quality of the drug substance obtained by advancing Therefore, it is possible to predict the quality of the drug substance obtained by proceeding with the culture in the middle of the culture.
  • the learning device 300 can generate a prediction model for predicting the quality of the drug substance obtained by advancing the culture during the culture. Based on the quality prediction data 540, the user can take various measures such as reviewing the protocol, extending the culture time, or stopping the culture at the stage of the culture process before the purification process for obtaining the drug substance. As a result, the manufacturing cost of biopharmaceuticals can be reduced.
  • the learning device 300 uses learning data 530 including time-series data 512 indicating temporal changes in substances in the culture vessel 10 and quality data 520 indicating the quality of the drug substance 3.
  • learning data 530 including time-series data 512 indicating temporal changes in substances in the culture vessel 10
  • quality data 520 indicating the quality of the drug substance 3.
  • FIG. 2 is a block diagram showing the hardware configuration of the estimation device 200.
  • the estimating device 200 includes a processor 21, a main memory 22, a storage 23, a communication interface (I/F) 24, a USB (Universal Serial Bus) interface (I/F) 25, an input unit 26, and a display unit. 27. These components are connected via a processor bus 28 .
  • I/F communication interface
  • I/F Universal Serial Bus
  • I/F Universal Serial Bus
  • the processor 21 is composed of a CPU (Central Processing Unit), a GPU (Graphics Processing Unit), etc., reads out a program stored in the storage 23 (for example, an estimation program 560), expands it in the main memory 22, and executes it. .
  • the processor 21 executes a program to perform a series of processes for predicting the quality of drug substances.
  • the main memory 22 is composed of a volatile storage device such as RAM (Random Access Memory) or DRAM (Dynamic RAM), for example.
  • the storage 23 is configured by, for example, a non-volatile storage device such as a HDD (Hard Disk Drive) or an SSD (Solid State Drive).
  • the storage 23 contains measurement data 510 sent via the USB I/F 25, quality prediction data 540 generated based on the measurement data 510, and an estimation program for performing a series of processes for predicting the quality of the drug substance. 560 and the like are stored.
  • the communication I/F 24 uses wired communication or wireless communication to exchange signals with the server 400 storing the prediction model 420 .
  • a USB memory (not shown) is detachably attached to the USB I/F 25, and the measurement data 510 stored in the USB memory is read. Note that the measurement data 510 may be sent from the measuring device 100 to the estimating device 200 by connecting the measuring device 100 and the estimating device 200 in a communicable manner.
  • the input unit 26 accepts user operations and is typically composed of a touch panel, keyboard, mouse, and the like.
  • the display unit 27 is an example of an output destination of the quality prediction data 540, and is configured by a liquid crystal panel or the like capable of displaying an image.
  • FIG. 3 is a block diagram showing the hardware configuration of the learning device 300.
  • the learning device 300 includes a processor 31 , a main memory 32 , a storage 33 , a communication I/F 34 , a USB I/F 35 , an input section 36 and a display section 37 . These components are connected via a processor bus 38 .
  • the processor 31 is composed of a CPU, GPU, etc., reads a program (for example, a learning program 580) stored in the storage 33, expands it in the main memory 32, and executes it. Processor 31 performs a series of processes for generating prediction model 420 by executing a program.
  • a program for example, a learning program 580
  • the main memory 32 is composed of a volatile storage device such as RAM and DRAM, for example.
  • the storage 33 is configured by, for example, a non-volatile storage device such as an HDD or SSD.
  • the storage 33 stores learning data 530 sent via the USB I/F 35 and a learning program 580 for performing a series of processes for generating the prediction model 420 .
  • the communication I/F 34 uses wired or wireless communication to exchange signals with the server 400 storing the prediction model 420 .
  • a USB memory (not shown) is detachably attached to the USB I/F 35, and the learning data 530 stored in the USB memory is read.
  • the learning data 530 may be sent from the information processing device to the estimation device 200 .
  • the input unit 36 accepts user operations and is typically composed of a touch panel, keyboard, mouse, and the like.
  • the display unit 37 is composed of a liquid crystal panel or the like capable of displaying an image.
  • the measurement data 510 received by the estimation device 200 for predicting the quality of the drug substance 3 includes measurement results obtained by measuring the measurement target at least one timing after a predetermined period of time has elapsed since the cells 1 were seeded in the medium 2. I made it.
  • the measurement data 510 used to predict the quality of the drug substance 3 is the measurement result obtained by measuring the measurement target at a plurality of timings after the cells 1 are seeded in the medium 2. It may be time-series data 512 that indicates changes over time.
  • FIG. 4 is a diagram for explaining the measurement timing.
  • a typical cell growth curve is shown in FIG.
  • FIG. 4 in general, immediately after cells 1 are seeded in medium 2, they do not grow immediately, but enter a logarithmic growth phase in which they grow through a lag phase (or lag phase). After that, the logarithmic growth phase ends and the stationary phase (also called the stationary phase) begins due to a decrease in nutrients or accumulation of waste products (metabolites). In the stationary phase, there is a balance between the number of cells 1 proliferating and the number of cells 1 dying. After the stationary phase continues for a while, when the number of dying cells 1 increases, the death phase (or decline phase) begins.
  • the measurement data 510 may include measurement results obtained by measuring the measurement target at the timing t0 when culturing the cell 1 is started. In addition, when the culture of the cells 1 is started, the timing before seeding the cells 1 in the medium 2 and the timing immediately after seeding the cells 1 in the medium 2 can be included.
  • the measurement result at timing t0 indicates the initial state inside the culture container 10 . If the measurement data 510 includes a measurement result indicating the initial state inside the culture vessel 10, the measurement data 510 indicates a change from the initial state.
  • the measurement data 510 may include measurement results obtained by measuring the measurement target between timing t1 and timing t2, which are logarithmic growth phases. That is, at least one timing after a predetermined period of time has elapsed since seeding the cells 1 in the medium 2 is timing between timing t1 and timing t2, which are logarithmic growth phases. In the logarithmic growth phase, the number of cells 1 fluctuates greatly, so the state of substances in the culture vessel 10 fluctuates greatly.
  • the estimation device 200 can use the data more accurately showing the state change of the cell 1 to obtain the drug substance 3. can predict the quality of
  • the measurement data 510 may include measurement results obtained by measuring the object to be measured during the stationary period from timing t2 to timing t3. That is, at least one timing after the lapse of a predetermined period from the seeding of the cells 1 in the medium 2 is the timing between timing t2 and timing t3, which is the stationary phase. In the stationary phase, there is a balance between the number of cells 1 proliferating and the number of cells 1 dying, and the number of cells 1 is maximal. In this way, by including in the time-series data 512 the result of measuring the object to be measured at the timing when the number of cells 1 reaches its maximum, the estimating device 200 calculates the culture container 10 when the number of cells 1 reaches its maximum.
  • the data describing the state of the substances in the drug substance 3 can be used to predict the quality of the drug substance 3.
  • the measurement data 510 includes the measurement results measured during the death period after timing t3.
  • Cell death exposes intracellular enzymes to the culture medium, which may affect the quality of the drug substance. In this case, measurements taken during cell death could serve as an example of poor quality data for machine learning.
  • FIG. 5 is a diagram showing an example of measurement data 510.
  • FIG. 5 the time-series data 512a to 512f measured at a plurality of timings after the cells 1 are seeded in the medium 2 are shown as an example. is seeded in the medium 2, and at least one measurement result obtained by measuring the measurement object at a timing after a predetermined period has elapsed may be included.
  • the measurement data 510 are measurement results obtained by measuring the cell 1, such as time-series data 512a of cell count, time-series data 512b of cell viability, time-series data 512c of cell shape, or time-series data of microscopic images. data 512d and so on.
  • the measurement data 510 includes, for example, time-series data 512a of metabolites as measurement results obtained by measuring metabolites produced by the metabolism of the cell 1.
  • the metabolite includes at least one of a metabolite secreted by the cell 1 and a metabolite contained in the cell 1 itself.
  • the measurement data 510 includes time-series data 512f of medium components, for example, as measurement results obtained by measuring nutrients taken by the cells 1.
  • the time-series data 512f of medium components can be the time-series data of metabolites.
  • the substance to be measured is at least one of the nutrients ingested by the cell 1, the metabolites produced by the metabolism of the cell 1, and the cell 1.
  • the measurement data 510 may include information such as the pH and temperature of the culture solution in the culture vessel 10 .
  • Time series data 512 included in learning data 530 received by learning device 300 may also include multiple types of time series data, similar to measurement data 510 received by estimating device 200 .
  • the time-series data 512 included in the learning data 530 includes at least one substance among the nutrients taken in by the cell 1, the metabolites produced by the metabolism of the cell 1, and the substance of the cell 1 as measurement targets. It may also indicate changes over time of the object.
  • the time-series data 512 included in the learning data 530 is time-series data of cell count, time-series data of cell viability, time-series data of cell shape, or time-series data of cell shape obtained by measuring cells. Includes time-series data of microscope images.
  • the time-series data 512 included in the learning data 530 includes time-series data of metabolites obtained by measuring metabolites.
  • the time-series data 512 included in the learning data 530 includes time-series data of medium components obtained by measuring nutrients. Note that the time-series data 512 included in the learning data 530 may include information such as pH and temperature of the culture solution in the culture container 10 .
  • time-series data 512 used when generating the prediction model 420 and the measurement data 510 input to the prediction model 420 when generating the quality prediction data 540 using the prediction model 420 are common to each other. It includes at least the measurement results obtained with the substance as the measurement target. That is, when the prediction model 420 is generated using time-series data indicating changes in the number of cells over time, the measurement data 510 input to the prediction model 420 includes at least measurement results indicating the number of cells.
  • FIG. 6 is a block diagram showing an example of the configuration of the prediction section 220.
  • the prediction unit 220 includes an estimation processing unit 222 and a determination unit 224 .
  • the estimation processing unit 222 inputs the measurement data 510 received by the receiving unit 210 to the prediction model 420 to obtain a prediction result.
  • the prediction result is the prediction value 542, for example.
  • the prediction model 420 may be configured to output a prediction value 542 when evaluated from a specific point of view as a prediction result.
  • the predicted value 542 is, for example, an estimated value of the result obtained when the drug substance 3 obtained from cells in culture is analyzed from a specific point of view, or a difference between the obtained estimated value and the result of the target drug substance. It is a degree of similarity indicating whether the degree of similarity is similar.
  • Viewpoints for evaluating the quality of drug substance 3 include, for example, physical properties, chemical properties, biological activity, and immunochemical properties.
  • Prediction model 420 may be configured to output a plurality of prediction values obtained when drug substance 3 is evaluated from each of a plurality of perspectives.
  • the prediction model 420 has a first predicted value obtained when evaluated from a first viewpoint (eg, physical properties) and a second predicted value obtained when evaluated from a second viewpoint (eg, biological activity) and may be output.
  • the prediction model 420 includes a first prediction model for outputting a first prediction value when evaluating the quality of the drug substance from the first viewpoint, and a second prediction model for outputting a first prediction value when evaluating the quality of the drug substance from the second viewpoint. and a second prediction model for outputting a prediction value.
  • the determination unit 224 determines the quality of the drug substance 3 based on the predicted value 542 and generates a determination result 544 .
  • the judgment result 544 may be a two-level evaluation result (eg, good/bad), or may be a multiple-level evaluation result (eg, A, B, C, etc.), or may be a score. It may be a form of evaluation result (eg, 50 points, 95 points, etc.).
  • the determination unit 224 determines the quality of the drug substance 3 from the plurality of predicted values. is determined to generate a determination result 544 .
  • the determination unit 224 may weight each of the plurality of predicted values according to the degree of importance of the viewpoint.
  • the quality prediction data 540 includes a prediction value 542 generated by the estimation processing unit 222 and a determination result 544 generated by the determination unit 224.
  • the quality prediction data 540 includes a plurality of predicted values (first 1 predicted value, 2nd predicted value, etc.).
  • the quality prediction data 540 includes a plurality of predicted values obtained when evaluating the drug substance 3 from each of a plurality of viewpoints, so that the quality of the drug substance can be evaluated from various viewpoints.
  • the quality prediction data 540 includes the determination result 544, the prediction result for the quality of the drug substance can be presented in a more comprehensible manner.
  • the output unit 230 outputs the quality prediction data 540.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of the output result output by the output unit 230. As shown in FIG.
  • the output unit 230 may output determination results 544 together with predicted values 542 obtained for each viewpoint.
  • the prediction unit 220 does not have to include the determination unit 224 that comprehensively determines the quality of the drug substance.
  • FIG. 8 is a flow chart showing the flow of the estimation method according to the first embodiment.
  • the estimation method comprises a culture step (S100) of culturing cells, a measurement step (S200) of measuring substances in the culture vessel, and a prediction step of predicting the quality of drug substance 3 based on measurement data 510 including measurement results. (S300) and an output step (S400) of outputting the quality prediction data 540 obtained in the prediction step.
  • the culturing step (S100) includes a step of seeding cells 1 in medium 2 (S110).
  • the culturing step (S100) may include a step of replacing the medium 2 (S112), a step of adding a reagent (S114), and the like, depending on the culturing conditions (predetermined protocol).
  • the medium 2 may be either liquid or solid.
  • the measuring step (S200) may be performed once or more during the culturing step (S100).
  • the measurement step (S200) includes, for example, the timing of the step of seeding the cells 1 in the medium 2 (S110), the timing of the step of replacing the medium 2 (S112), and the step of adding the reagent (S114). It can be done at any time, such as when
  • the measurement timing includes the timing at which the step of seeding the cells 1 in the medium 2 (S110) is performed, the timing at which the step of replacing the medium 2 (S112) is performed, and the timing at which the reagent addition step (S114) is performed.
  • the measurement timing may be during the logarithmic growth phase, during the stationary phase, or during the death phase.
  • the substance in the culture vessel 10 is measured at least at one timing after a predetermined period of time has passed since the cells 1 were seeded in the medium 2. measurement results are obtained.
  • the culture step (S100) and the measurement step (S200) may be performed manually, or may be automated or semi-automated by a machine.
  • the prediction step (S300) includes a step of receiving input of measured data 510 (S310), a step of inputting measured data 510 to prediction model 420 (S312), and a step of obtaining prediction results from prediction model 420 (S314). , and generating quality prediction data 540 (S316). That is, in the prediction step (S300), the quality prediction data 540 is generated by inputting the measurement data 510 including the measurement results obtained in the measurement step (S200) into the prediction model 420.
  • S310 to S316 and S400 are specifically performed by the estimating device 200.
  • FIG. 9 is a flow chart showing the flow of the learning method according to the first embodiment.
  • the learning method includes a culture step (S10) for culturing cells, a measurement step (S20) for measuring substances in the culture vessel, a purification step (S30) for obtaining a drug substance, and an analysis for analyzing the quality of the drug substance. It includes a step (S40) and a learning step (S550) of executing a learning process using learning data 530 to generate prediction model 420.
  • FIG. 10 includes a culture step (S10) for culturing cells, a measurement step (S20) for measuring substances in the culture vessel, a purification step (S30) for obtaining a drug substance, and an analysis for analyzing the quality of the drug substance. It includes a step (S40) and a learning step (S550) of executing a learning process using learning data 530 to generate prediction model 420.
  • the culture step (S10) is common to the culture step (S100) included in the estimation method.
  • the culturing step (S10) includes a step of seeding cells 1 in medium 2 (S11).
  • the culture step (S10) may include a step of replacing the medium 2 (S12), a step of adding a reagent (S13), and the like, depending on the culture conditions (predetermined protocol).
  • the medium 2 may be either liquid or solid.
  • a plurality of measurement steps (S20) are performed during the culture step (S10).
  • time-series data 512 indicating changes over time of the object to be measured is obtained.
  • the measurement step (S200) includes, for example, the timing of the step of seeding the cells 1 in the medium 2 (S11), the timing of the step of replacing the medium 2 (S12), and the step of adding the reagent (S13). It can be done at any time, such as when
  • the measurement timing includes the timing at which the step (S11) of seeding the cells 1 in the medium 2 is performed, the timing at which the step (S112) of replacing the medium 2 is performed, and the timing at which the step (S114) of adding a reagent is performed.
  • the measurement timing may be during the logarithmic growth phase, during the stationary phase, or during the death phase.
  • the substances in the culture vessel 10 are measured at multiple timings after the cells 1 are seeded in the medium 2, and the measurement results are obtained.
  • the culture step (S10) and the measurement step (S20) may be performed manually, or may be automated or semi-automated by a machine.
  • the purification step (S30) is a task of extracting only the target component from the culture solution in the culture vessel 10. Through the purification step (S30), a drug substance containing the target component with high purity can be obtained.
  • the analysis step (S40) one or more types of analysis are performed to obtain quality data 520 in order to evaluate the drug substance from one or more perspectives.
  • the quality data 520 may include multiple types of analysis results (analysis results).
  • the learning step (S50) includes a step (S51) of receiving an input of learning data 530, a step (S52) of performing a learning process using the learning data 530, and outputting a prediction model 420 generated by the learning process. and a step (S53).
  • the output destination of prediction model 420 is server 400 .
  • the prediction model 420 may be stored in the storage 33 of the learning device 300 without being output. S51 to S53 are specifically performed by the learning device 300. FIG.
  • learning device 300 acquires learning data 530 from the outside.
  • the learning device may have a function of generating the learning data 530 .
  • the measurement timing for obtaining measurement data 510 received by estimation apparatus 200 has been described with reference to FIG.
  • the cell 1 growth curve differs depending on the cell 1 type. Therefore, the learning device may have a function for specifying measurement timing at the time of prediction for generating quality prediction data 540 .
  • FIG. 10 is a block diagram showing the configuration of a learning device according to a modification.
  • FIG. 10 shows a configuration that the learning apparatus 300 according to the first embodiment does not have.
  • Learning device 300 a differs from learning device 300 in that it further includes a learning data generation unit 312 and a timing identification unit 330 .
  • the learning data generation unit 312 generates learning data 530 based on the time series data 512 and the quality data 520 .
  • the learning data generation unit 312 sends the generated learning data 530 to the reception unit 310 (not shown).
  • the receiving unit 310 receives input of the sent learning data 530 .
  • the timing identification unit 330 identifies the measurement timing at the time of prediction for generating the quality prediction data 540 based on the cell count time series data 512a. More specifically, the timing identifying unit 330 identifies the lag phase, the logarithmic growth phase, the stationary phase, and the death phase based on the time-series data 512a (see FIG. 4), and can identify timings t1 to t3. generate useful information.
  • the information that can specify the timings t1 to t3 includes, for example, the time after seeding the cells 1 in the medium 2. FIG. The user can determine the measurement timing during prediction based on the information that can specify the timings t1 to t3.
  • the culture conditions are the same when generating the prediction model 420 and when generating the quality prediction data 540 using the generated prediction model 420 . It should be noted that the culture conditions may not be common between when the prediction model 420 is generated and when the quality prediction data 540 is generated using the generated prediction model 420 . A learning method and an estimation method in this case will be described with reference to FIGS. 11 to 13. FIG.
  • FIG. 11 is a diagram showing a modified example of the model generation unit.
  • a model generation unit 320a according to a modification generates a prediction model 420a based on multiple types of learning data 530a and 530b.
  • Each of the learning data 530 a and 530 b includes condition data 550 .
  • the condition data 550 is information indicating culture conditions. For example, by changing the culture conditions and repeating the culture process, measurement process, purification process, and analysis process (see FIG. 9), learning data 530a and 530b generated under mutually different culture conditions can be obtained.
  • “Different culture conditions” means that the components of the medium 2 are different, the types of reagents to be added are different, and the types of chemicals used are different, and in addition, the temperature conditions are different, and the reagent addition timings are different. etc. can also be included.
  • the condition data 550 may include information on chemicals used, temperature conditions, reagent addition timing, and the like. Note that the condition data 550 is not information on a specific culture procedure, but information merely indicating that the learning data 530a and 530b were obtained under mutually different culture conditions (for example, condition A and condition B). etc.).
  • the model generation unit 320a determines the relationship between the change in the substance in the culture vessel 10 over time and the quality of the drug substance 3, as well as the relationship between the difference in culture conditions and the change in the substance in the culture vessel 10 over time. Alternatively, the relationship between the difference in culture conditions and the quality of the drug substance 3 is learned to generate the prediction model 420a.
  • FIG. 12 is a block diagram showing the configuration of an estimation device according to a modification.
  • FIG. 12 omits the description of the configuration of the output unit according to the first embodiment.
  • Estimating apparatus 200a differs from estimating apparatus 200 according to the first embodiment in that it includes reception section 210a instead of reception section 210 and prediction section 220a instead of prediction section 220 .
  • the reception unit 210a receives input of condition data 550 indicating culture conditions.
  • the prediction unit 220a inputs the condition data 550 in addition to the measurement data 510 to the prediction model 420a generated by the model generation unit 320a shown in FIG. 13 to obtain a prediction result indicating the quality of the drug substance.
  • the prediction model 420a is a model that takes into account the relationship between the difference in culture conditions and the change over time of the substance in the culture vessel 10, or the relationship between the difference in culture conditions and the quality of the drug substance 3. It can more accurately predict the quality of drug substance 3 compared to predictive model 420 . Even if the culture conditions differ between when the prediction model 420a is generated and when the quality prediction data 540 is generated using the generated prediction model 420a, the prediction model 420a takes into account the difference in the culture conditions. Therefore, by inputting the condition data 550 in addition to the measurement data 510 to the prediction model 420a, the prediction unit 220a can obtain a prediction result indicating the quality of the drug substance. That is, the prediction unit 220a can obtain a prediction result that considers the relationship between the difference in culture conditions and the quality.
  • FIG. 13 is a diagram showing a modification of the prediction model.
  • the model generation unit may generate a prediction model for each culture condition, such as a prediction model 420-1 dedicated to culture condition A and a prediction model 420-2 dedicated to culture condition B. good.
  • the estimation device may use a prediction model that matches the culture conditions based on the condition data 550.
  • FIG. 14 is a diagram schematically showing the overall configuration of the prediction system according to the second embodiment.
  • the prediction system SYS2 like the prediction system SYS1, has a function of predicting the quality of biopharmaceutical drug substances manufactured by cell culture.
  • the prediction system SYS2 has a function of optimizing culture conditions in addition to the functions of the prediction system SYS1.
  • the prediction system SYS2 includes an optimization device 600 that optimizes culture conditions.
  • the optimization device 600 estimates optimal culture conditions for obtaining a high-quality drug substance 3 based on the time-series data 512 and quality data 520 included in the learning data 530.
  • the optimization device 600 outputs the estimated optimal culture conditions.
  • the user performs a new culture test based on the culture conditions output from the optimization device 600 .
  • the culture test includes a culture step (step S10), a purification step (step S30), and an analysis step (step S40). Each of these steps is the same as each step described as the first embodiment. The details of each step are shown in FIG. 9, so the description thereof will not be repeated here.
  • new learning data 530 is input to the optimization device 600 .
  • the optimization device 600 re-estimates the optimal culture conditions using the previously input learning data 530 and the newly input learning data 530 .
  • the optimization device 600 outputs newly estimated culture conditions. Based on the culture conditions output from the optimization device 600, the user carries out the next culture test.
  • the culture conditions are optimized as the number of culture tests increases.
  • the properties of the learning data 530 change in the direction toward the generation of the drug substance 3 with higher quality.
  • the quality of the learning data 530 increases as the culture conditions are optimized.
  • the optimization device 600 outputs optimized culture conditions according to user instructions.
  • the user can culture cells based on the culture conditions output from the optimization device 600 when predicting the quality of the drug substance using the estimation device 200 . Therefore, a user can predict drug substance quality in an environment where high quality drug substances can be produced.
  • the optimization device 600 functions extremely effectively in both the process of generating the prediction model 420 and the process of using the prediction model 420 to predict the quality of the drug substance. According to the prediction system SYS2 according to the second embodiment, the possibility of efficiently obtaining higher-quality drug substances increases.
  • FIG. 15 is a block diagram showing the hardware configuration of the optimization device 600.
  • the optimization device 600 includes a processor 61 , a main memory 62 , a storage 63 , a communication I/F 64 , a USB I/F 65 , an input section 66 and a display section 67 . These components are connected via a processor bus 68 .
  • the processor 61 is composed of a CPU, GPU, etc., reads a program (for example, an optimization program 630) stored in the storage 63, develops it in the main memory 62, and executes it.
  • the processor 61 executes a program to perform a series of processes for searching for optimum values of parameters of culture conditions.
  • the main memory 62 is composed of a volatile storage device such as RAM and DRAM, for example.
  • the storage 63 is composed of, for example, a non-volatile storage device such as an HDD or SSD.
  • Storage 63 stores learning (estimation) data 530 sent via USB I/F 65, optimization program 630 for searching optimal values 620 of parameters of culture conditions, and culture data newly determined by processor 61. Optimal values 620 for the parameters of the condition are stored.
  • the communication I/F 64 uses wired communication or wireless communication to exchange signals with other communication devices.
  • a USB memory (not shown) is detachably attached to the USB I/F 65, and the learning data 530 stored in the USB memory is read.
  • the input unit 66 accepts user operations and is typically composed of a touch panel, keyboard, mouse, and the like.
  • the display unit 67 is composed of a liquid crystal panel or the like capable of displaying an image.
  • FIG. 16 is a block diagram showing an example of the configuration of the optimization device 600.
  • Optimizing device 600 includes a receiving unit 601, an estimating unit 602, and an output unit 603 as an example of a software configuration realized by processor 61 (see FIG. 15) executing optimization program 630 (see FIG. 15). and a storage unit 604 .
  • the optimization device 600 searches for culture conditions (hereinafter also referred to as optimal solutions) that increase the quality level of the drug substance 3 by Bayesian optimization.
  • the culture condition is a combination of multiple parameter values.
  • Bayesian optimization is a method of estimating an optimal event from observed events by a statistical approach based on Bayesian probability. In Bayesian optimization, a trial based on the set optimal solution is executed, and another optimal solution is searched for based on the results of the trial. The searched optimal solution is set as the optimal solution to be used for the next trial.
  • the reception unit 601 receives estimation data.
  • the estimation data is included in learning data 530 shown in FIG.
  • the estimation data includes at least part of the time-series data 512 and quality data 520 .
  • the estimation unit 602 searches for the optimal solution of the culture conditions by Bayesian optimization by executing the estimation program.
  • the storage unit 604 includes a plurality of memories that store an estimation program, input estimation data, and searched optimal solutions.
  • the output unit 603 is, for example, the display unit 67 (FIG. 15) that displays the optimal solution of the culture conditions.
  • the output unit 603 may be an interface for outputting the optimum solution of culture conditions to a display or printer.
  • one piece of estimation data consists of culture condition data and quality data used in one culture test.
  • the culture condition data consists of a plurality of parameters p1, p2, . . . pn that define the culture conditions.
  • Various parameters are, for example, nutrient concentration, pH, temperature, humidity, medium components, types of reagents to be added, reagent addition timings, and the like.
  • Various parameters are, for example, medium conditions collected at the timing of seeding cells in the medium. This timing corresponds to the measurement timing t0 shown in FIG. That is, the values of various parameters are the values of the parameters measured at the measurement timing t0 in the time-series data 512 shown in FIG. However, values of various parameters measured at various measurement timings shown in FIG. For example, values representing changes in concentration of nutrients over time, changes in concentration of metabolites over time, changes in pH of the culture solution in the culture container, changes in temperature, changes in humidity, etc. are input to the reception unit 601 as data for estimation. may The estimation unit 602 may search for optimal culture conditions based on these estimation data.
  • FIG. 17 is a flowchart showing the processing flow of the optimization device 600. As shown in FIG. The flow of processing for estimating optimal culture conditions by the optimization device 600 will be described below with reference to FIGS. 16 and 17. FIG.
  • the estimation unit 602 determines whether estimation data has been input to the reception unit 601 (step S600).
  • the estimation unit 602 stores the input estimation data in the storage unit 604 (step S601).
  • the estimation data input to the reception unit 601 is accumulated in the storage unit 604 .
  • the estimating unit 602 uses all the estimation data stored in the storage unit 604 to determine values of parameters p1, p2, .
  • the estimating unit 602 searches for culture conditions that give the optimum value to the quality level of the drug substance 3 by Bayesian optimization.
  • step S602 it is conceivable to perform the processing of step S602 every time 4 to 10 estimation data corresponding to 4 to 10 culture tests are input.
  • the estimation unit 602 stores the newly determined optimum values of the parameters in the storage unit 604 . If the optimal parameter values determined in the previous search are stored in the storage unit 604, the estimating unit 602 updates these values with the newly determined optimal parameter values (step S603). Next, the estimation unit 602 outputs the newly determined parameter values from the output unit 603 (step S604).
  • the parameter values output from the output unit 603 are the latest parameter values indicating the optimum culture conditions.
  • the user performs a new culture test once or multiple times based on the output parameter values.
  • the estimation unit 602 again searches for the optimal culture condition parameter values.
  • the search result is stored in the storage unit 604 as the current optimal parameter value. Therefore, by repeating the culture test and the optimization of the culture conditions by the optimization device 600, the optimization of the parameter values of the culture conditions stored in the optimization device 600 progresses.
  • the estimation unit 602 determines whether or not there is a request to output the parameter value (step S605). For example, when the user wants to predict the quality of a drug substance obtained by a certain culture test using the estimation device 200, it is necessary to define the culture conditions for the culture test. It is useful to refer to the parameter values stored in the optimization device 600 when determining the culture conditions for the culture test. If it is determined in step S600 that there is a request to output the parameter value, the estimation unit 602 outputs the parameter value stored in the storage unit 604 from the output unit 603 (step S604), and ends the processing based on this flowchart. .
  • FIG. 18 is a diagram showing a modification of the prediction system according to the second embodiment.
  • the learning device 300 includes an optimization section 6000 having the functions of the optimization device 600 shown in FIG.
  • the optimization unit 6000 includes a reception unit 601 , an estimation unit 602 , an output unit 603 , and a storage unit 604 as in the optimization device 600 .
  • the learning device 300 optimizes the predictive model 420 based on the learning data 530 and searches for the optimum values of the culture condition parameters. Therefore, according to the modified example, the added value of the learning device 300 can be increased. Furthermore, according to the modified example, since it is not necessary to provide the optimization device 600 separately from the learning device 300, the cost can be reduced.
  • optimization device 600 or the optimization unit 6000 may optimize the values of the culture condition parameters using a grid search technique instead of Bayesian optimization.
  • An estimation device includes a reception unit that receives input of measurement data, and inputs the measurement data received by the reception unit into a prediction model to generate quality prediction data that indicates the quality of the drug substance. and an output unit for outputting quality prediction data generated by the prediction unit.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring at least one substance in a culture vessel containing the cells and the medium at least one timing after a predetermined period of time has passed since the cells were seeded in the medium.
  • a prediction model is a model for predicting the quality of biopharmaceutical drug substances manufactured by culturing cells.
  • the estimation device described in paragraph 1 it is possible to predict the quality of the drug substance obtained by proceeding with the culture in the middle of the culture. Therefore, based on the predicted quality of the drug substance, the user can make various changes such as reviewing the protocol, extending the incubation time, or stopping the culture at the stage of the culture process before the purification process to obtain the drug substance. As a result, the manufacturing cost of biopharmaceuticals can be reduced.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring at least one substance at a plurality of timings after seeding the cells in the medium.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring the at least one substance when culturing the cells is started.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring at least one substance during the logarithmic growth phase of the cell.
  • the estimation device described in paragraph 4 uses the data that more accurately indicates the state change of the cell to determine the quality of the drug substance. can be predicted.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring at least one substance during the stationary phase of the cell.
  • the estimating device estimates the amount of substance in the culture container when the number of cells reaches its maximum.
  • Conditional data can be used to predict drug substance quality.
  • the measurement data includes measurement results obtained by measuring the at least one substance during the death period of the cell. (Fig. 5).
  • the cells die, exposing the intracellular enzymes to the culture medium, which may affect the quality of the drug substance.
  • measurements taken during cell death could serve as an example of poor quality data for machine learning.
  • the at least one substance includes nutrients ingested by cells, metabolites produced by metabolism of cells, and at least one of them.
  • the estimation device described in paragraph 8 can evaluate the quality of drug substances from various viewpoints.
  • the predictor includes a determiner that determines the quality of the drug substance based on the predicted value.
  • the quality prediction data includes judgment results for judging the quality of the drug substance.
  • the reception unit further receives input of condition data indicating cell culture conditions.
  • the prediction unit generates quality prediction data by inputting the measurement data and condition data received by the reception unit into the prediction model.
  • prediction results are obtained that take into account the relationship between differences in culture conditions and quality, and more accurate prediction results are obtained.
  • a learning device includes a reception unit that receives learning data, and a model generation unit that generates a prediction model by executing learning processing using the learning data received by the reception unit.
  • the learning data includes measurement data including measurement results obtained by measuring at least one substance in the culture vessel containing the cells and the medium at multiple timings after the cells are seeded in the medium, and the data produced from the cells. This includes quality data obtained by analyzing the drug substance of biopharmaceuticals.
  • the prediction model is based on the measurement results obtained by measuring at least one substance in the culture vessel during cell culture, and the biomass produced from the cells contained in the culture vessel during cell culture. This is a model for generating quality prediction data that indicates the quality of active pharmaceutical ingredients.
  • the learning device described in paragraph 11 can generate a prediction model for predicting the quality of the drug substance obtained by proceeding with the culture in the middle of the culture. Therefore, based on the predicted quality of the drug substance, the user can make various changes such as reviewing the protocol, extending the incubation time, or stopping the culture at the stage of the culture process before the purification process to obtain the drug substance. As a result, the manufacturing cost of biopharmaceuticals can be reduced.
  • the learning data further includes condition data indicating cell culture conditions, the condition data includes values of a plurality of parameters defining the culture conditions, and learning
  • the device further comprises an optimization unit that optimizes a combination of the values of the multiple parameters, the optimization unit determines the values of the multiple parameters and the quality obtained when the cells are cultured based on the values of the multiple parameters. Estimates the optimal combination of values for multiple parameters using data as input.
  • the learning device described in paragraph 12 can estimate a combination of multiple parameter values that define cell culture conditions in the middle of culturing. Therefore, the user can optimize the conditions for improving the quality of the drug substance obtained by advancing the culture in the middle of the culture.
  • the learning data further includes condition data indicating conditions for culturing the cells contained in the culture vessel.
  • the learning data received by the reception unit includes first learning data obtained when cells are cultured under a first condition, and second learning data obtained when cells are cultured under a second condition different from the first condition.
  • data for The model generation unit generates a prediction model by executing a learning process using the first learning data and the second learning data.
  • the learning device generates a prediction model that takes into account the relationship between the difference in culture conditions and the change over time of the substance in the culture vessel, or the relationship between the difference in culture conditions and the quality of the drug substance. can. Therefore, the learning device can generate a prediction model for obtaining more accurate prediction results.
  • an estimation method includes the step of placing cells and a medium in a culture vessel and culturing the cells, and at least one A step of measuring at least one substance in the culture vessel at a timing, and a step of generating quality prediction data indicating the quality of the drug substance by inputting measurement data including measurement results obtained in the measuring step into the prediction model. and outputting quality prediction data.
  • a prediction model is a model for predicting the quality of biopharmaceutical drug substances manufactured by culturing cells.
  • the learning method includes the steps of putting cells and a medium in a culture container and culturing the cells, and at a plurality of timings after seeding the cells in the medium, comprising the steps of measuring at least one substance; analyzing the quality of a biopharmaceutical drug substance manufactured from cells; and generating a prediction model by performing a learning process using the learning data.
  • the learning data includes measurement data including measurement results obtained by the measuring step and quality data obtained by the analyzing step.
  • the prediction model is based on the measurement result obtained by measuring at least one substance in the culture vessel during cell culture, and the biomass manufactured from the cells contained in the culture vessel during cell culture. It is a model for generating quality prediction data that indicates the quality of active pharmaceutical ingredients.
  • a prediction model for predicting the quality of the drug substance obtained by proceeding with the culture is generated in the middle of the culture. Therefore, based on the predicted quality of the drug substance, the user can make various changes such as reviewing the protocol, extending the incubation time, or stopping the culture at the stage of the culture process before the purification process to obtain the drug substance. As a result, the manufacturing cost of biopharmaceuticals can be reduced.
  • the optimization device is a biopharmaceutical drug substance manufactured by culturing the values of a plurality of parameters that define culture conditions when cells are seeded in a medium and the cells are cultured.
  • a receiving unit that receives quality data obtained by analysis; an estimating unit that estimates an optimum combination of the plurality of parameter values using the values of the plurality of parameters received by the receiving unit and the quality data as inputs; an output unit that outputs a combination of the values of the parameters estimated by the estimation unit.
  • a combination of multiple parameter values that define cell culture conditions can be estimated in the middle of culture. Therefore, the user can optimize the conditions for improving the quality of the drug substance obtained by advancing the culture in the middle of the culture.
  • the estimating unit estimates the optimum combination of the values of the parameters by performing Bayesian optimization with the values of the parameters and the quality data obtained by the analyzing step as inputs. good.
  • an optimization method includes the steps of placing cells and a medium in a culture vessel and culturing the cells under culture conditions defined by the values of a plurality of parameters; The step of analyzing the quality of the drug substance of the biopharmaceutical manufactured by culturing, and the quality data obtained by the multiple parameter values and the analyzing step are input, and the optimal combination of multiple parameter values is determined. and estimating. In the step of culturing the cells, the cells are cultured under the optimum combination of the values of the plurality of parameters estimated by the estimating step as new culturing conditions.
  • the user can optimize the conditions for improving the quality of the drug substance obtained by proceeding with the culture in the middle of the culture.
  • a prediction system includes the estimation device according to any one of items 1 to 10, and the estimation device according to any one of items 11 to 13.
  • a learning device as described and a measuring device for measuring at least one substance in a culture vessel.
  • the estimation device and the measurement device may be realized by one information processing device.
  • the reception unit of the estimation device and the reception unit of the measurement device may be implemented as one reception unit. That is, the reception unit receives measurement data obtained by measuring the substance with the measurement device.
  • the measurement device includes a first measurement device that measures the first substance and a second measurement device that measures the second substance.

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Abstract

推定装置（２００）は、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器内の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データ（５１０）を予測モデル（４２０）に入力することで、当該細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データ（５４０）を生成する。予測モデル（４２０）は、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで培養容器内の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データとを含む学習用データ（５３０）を用いて学習処理を実行することにより生成される。

Description

推定装置、学習装置、最適化装置、推定方法、学習方法、および最適化方法
　本開示は、推定装置、学習装置、最適化装置、推定方法、学習方法、および最適化方法に関するものである。
　近年、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の研究が進められている。特許第４４９６０８６号公報（特許文献１）には、宿主細胞を培養して目的タンパク質を生成するための細胞培養方法が開示されている。
　バイオ医薬品は、人為的なコントロールを行うことが困難な細胞の代謝を利用して生産され、使用する薬品に生細胞由来の成分が含まれる場合がある。そのため、定められたプロトコルに従って製造しても、生産されるバイオ医薬品の品質を均一にすることは難しい。そこで、一般的には、細胞培養によって得られたバイオ医薬品の原薬に対して特性解析が行われ、原薬の品質が確認される。
特許第４４９６０８６号公報
　バイオ医薬品の製造は、培養工程、精製工程、加工工程を含めると、数週間～数ヶ月と非常に時間を要する。また、特性解析の対象である原薬は、培養工程が完了した以降の精製工程で得られる。すなわち、培養工程の段階では特性解析の結果を得られないため、精製工程が完了してはじめて培養によって目的の原薬が得られたか否かが判断されることになる。
　本開示は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することを一の目的とする。また、本開示は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することを他の目的とする。
　本開示の推定装置は、測定データの入力を受け付ける受付部と、受付部が受け付けた測定データを予測モデルに入力することで、原薬の品質を示す品質予測データを生成する予測部と、予測部が生成した品質予測データを出力する出力部とを備える。測定データは、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。
　また、本開示の学習装置は、学習用データを受け付ける受付部と、受付部が受け付けた学習用データを用いて学習処理を実行することにより予測モデルを生成するモデル生成部とを備える。学習用データは、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データとを含む。予測モデルは、細胞を培養している途中における培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データを生成するためのモデルである。
　また、本開示の推定方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、測定するステップにおいて得られた測定結果を含む測定データを予測モデルに入力することで原薬の品質を示す品質予測データを生成するステップと、品質予測データを出力するステップとを含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。
　また、本開示の学習方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、学習用データを用いて学習処理を実行することにより予測モデルを生成するステップとを含む。学習用データは、測定するステップにより得られた測定結果を含む測定データと、解析するステップにより得られた品質データとを含む。予測モデルは、細胞を培養している途中における培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データを生成するためのモデルである。
　また、本開示の最適化装置は、細胞を培地に播種するときの培養条件を定義する複数のパラメータの値と細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データとを受け付ける受付部と、受付部が受け付けた複数のパラメータの値と品質データとを入力として、最適な複数のパラメータの値の組み合せを推定する推定部と、推定部が推定した複数のパラメータの値の組み合せを出力する出力部とを備える。
　また、本開示の最適化方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて複数のパラメータの値により定義される培養条件の下で当該細胞を培養するステップと、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、複数のパラメータの値と解析するステップにより得られた品質データとを入力として、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定するステップとを含む。細胞を培養するステップは、推定するステップにより推定された複数のパラメータの値の最適な組み合せを新たな培養条件として、細胞を培養する。
　本開示によれば、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。または、本開示によれば、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。
本実施の形態１にかかる予測システムの全体構成を模式的に示す図である。 推定装置のハードウェア構成を示すブロック図である。 学習装置のハードウェア構成を示すブロック図である。 測定タイミングを説明するための図である。 測定データの一例を示す図である。 予測部の構成の一例を示すブロック図である。 出力部が出力する出力結果の一例を示す図である。 本実施の形態１にかかる推定方法の流れを示すフローチャートである。 本実施の形態１にかかる学習方法の流れを示すフローチャートである。 変形例にかかる学習装置の構成を示すブロック図である。 モデル生成部の変形例を示す図である。 変形例にかかる推定装置の構成を示すブロック図である。 予測モデルの変形例を示す図である。 本実施の形態２に係る予測システムの全体構成を模式的に示す図である。 最適化装置のハードウェア構成を示すブロック図である。 最適化装置の構成の一例を示すブロック図である。 最適化装置の処理の流れを示すフローチャートである。 本実施の形態２に係る予測システムの変形例を示す図である。
　以下、本開示の実施の形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。なお、図中同一または相当部分には同一符号を付してその説明は繰り返さない。
　実施の形態１．
　［予測システムの全体構成］
　図１は、本実施の形態１にかかる予測システムの全体構成を模式的に示す図である。予測システムＳＹＳは、細胞培養によって製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのシステムである。本実施の形態１において、「バイオ医薬品」とは、細胞を利用して製造される医薬品であって、たとえば、抗体医薬品、ワクチンなどである。また、本実施の形態１において、バイオ医薬品には、再生医療に用いられる細胞そのものも含み得る。本実施の形態１において、「原薬」とは、細胞培養によって得られる目的物質であって、たとえば、細胞を培養するための培養工程の後、目的成分を取り出すための精製工程を経て得られる。予測システムＳＹＳは、測定装置１００と、推定装置２００と、学習装置３００と、サーバ４００とを含む。
　測定装置１００は、細胞１と培地２とを含む培養容器１０内の物質を測定対象とし、当該測定対象を測定する。測定対象とする物質は、細胞１を培養する過程で変化する物質であることが好ましく、たとえば、細胞１そのもの、細胞１の代謝物、細胞１の栄養素などである。ユーザは、測定対象に応じて任意の測定装置１００を選択可能である。たとえば、測定対象を細胞１とした場合、ユーザは、培養容器１０内の細胞１と培地２とから構成された培養液中の細胞の数、生細胞率、細胞の形状（真円度、長軸の長さ、短軸の長さなど）などの測定結果を得るために、測定装置１００として顕微鏡および顕微鏡によって得られる画像を解析するソフトを選択可能である。また、測定対象を細胞１の代謝物または栄養素とした場合、ユーザは、培養液中の代謝物の濃度、栄養素の濃度などの測定結果を得るために、測定装置１００として液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）、ＩＣＰ（Inductively　Coupled　Plasma）質量分析計などを選択可能である。
　推定装置２００は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の測定対象に対する測定結果を含む測定データ５１０を用いて、原薬の品質を予測する。たとえば、測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングで培養容器１０内の培養液を採取し、測定装置１００を用いて採取した培養液中の物質を測定することで得られる。
　推定装置２００は、プロセッサ２１（図２参照）が推定プログラム５６０（図２参照）を実行することで実現されるソフトウェア構成の一例として、受付部２１０と、予測部２２０と、出力部２３０とを備える。受付部２１０は、測定データ５１０の入力を受け付ける。
　予測部２２０は、受付部２１０が受け付けた測定データ５１０を予測モデル４２０に入力することで、原薬の品質を示す品質予測データ５４０を生成する。予測モデル４２０は、細胞１を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルであって、測定データ５１０の入力を受けて、原薬の品質を示す予測結果を出力する。予測モデル４２０は、学習装置３００のモデル生成部３２０が教師ありの学習処理を実行することで生成される。
　品質予測データ５４０は、予測モデル４２０から出力される予測結果そのものであってもよく、また、予測モデル４２０から出力される予測結果に基づいて生成されるものであってもよい。予測モデル４２０から出力される予測結果は、モデル生成部３２０が生成されるときに正解データとして用いられる品質データ５２０に対応する結果である。たとえば、品質データ５２０が原薬３に対して任意の解析を行うことで得られる解析結果を示すデータそのものである場合には、予測モデル４２０は、予測結果として予測される解析結果を出力する。品質データ５２０が解析結果に基づいて得られる目的の原薬との類似度を示すデータである場合には、予測モデル４２０は、予測結果として予測される類似度を出力する。
　出力部２３０は、予測部２２０が生成した品質予測データ５４０をディスプレイ、プリンタ、サーバ等の任意の出力先に出力する。
　学習装置３００は、学習用データ５３０を用いて予測モデル４２０を生成する。学習装置３００は、プロセッサ３１（図３参照）が学習プログラム５８０（図３参照）を実行することで実現されるソフトウェア構成の一例として、受付部３１０と、モデル生成部３２０とを備える。
　受付部３１０は、学習用データ５３０の入力を受け付ける。学習用データ５３０は、時系列データ５１２と、品質データ５２０とを含む。
　時系列データ５１２は、測定データ５１０の一種であって、細胞１を培地２に播種してからの複数タイミング（タイミングｔ１，・・・タイミングｔｘ）で培養容器１０内の少なくとも一の物質を測定して得られる。時系列データ５１２は、細胞１と培地２とを含む培養容器１０内の物質を測定対象とし、当該測定対象の経時変化を示すデータである。時系列データ５１２は、細胞１を培地２に播種してからの複数タイミング（タイミングｔ１，・・・タイミングｔｘ）で培養容器１０内の培養液を採取し、測定装置１００を用いて採取した複数の培養液の各々を測定することで得られる。たとえば、時系列データ５１２は、細胞数の経時変化、生細胞率の経時変化、細胞の形状の経時変化、栄養素の濃度の経時変化、代謝物の濃度の経時変化などを示す。
　品質データ５２０は、細胞１から製造されるバイオ医薬品の原薬３を解析して得られる。品質データ５２０は、細胞１を培養した後、精製工程および解析工程を経て得られるデータであって、精製工程を経て得られる原薬３に対して、解析工程において任意の解析を行うことで得られる原薬３の品質を示すデータである。解析工程において行われる解析は、原薬３の種類に応じて任意に選択される。原薬３の品質は、１または複数の観点から評価され、たとえば、物理的性質、化学的性質、生物活性、免疫化学的性質などの観点から評価される。品質データ５２０は、原薬３に対して任意の解析を行うことで得られる解析結果を示すデータであってもよく、また、解析結果に基づいて得られる目的の原薬との類似度を示すデータであってもよい。
　たとえば、原薬３が抗体医薬品に利用される場合、原薬３に対して、アミノ酸組成分析、アミノ酸配列分析、ペプチドマッピング分析、ジスルフィド結合の架橋位置の分析、糖鎖修飾構造の分析などが解析工程において行われる。この場合に、一例として、アミノ酸組成分析の結果、アミノ酸の組成が、目的の原薬とどの程度類似しているかを示すデータを品質データ５２０に含めてもよい。
　モデル生成部３２０は、学習用データ５３０に含まれる品質データ５２０を正解データとして学習処理を実行することで、予測モデル４２０を生成する。たとえば、モデル生成部３２０は、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２を予測モデル４２０に入力し、出力された品質の予測結果と、正解データである品質データ５２０との誤差を求め、この誤差が小さくなるように予測モデル４２０を最適化する。
　サーバ４００は、予測モデル４２０を格納するための記憶装置の一例である。なお、予測モデル４２０は、推定装置２００のストレージ２３（図２参照）に格納されていてもよく、また、学習装置３００のストレージ３３（図３参照）に格納されていてもよい。また、推定装置２００と学習装置３００とは、一つの装置によって実現されてもよい。推定装置２００と学習装置３００とが一の装置によって実現される場合、受付部２１０および受付部３１０は、一の受付部として実現されてもよい。
　なお、本実施の形態において、培養条件は、予測モデル４２０を生成する時と、生成された予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する時とで同じであるものとする。本実施の形態において、「培養条件」が同じとは、共通のプロトコルに従って培養を行うことを意味する。
　細胞培養によって得られる原薬は、共通のプロトコルに従って細胞培養を行ったとしても、細胞自体が異なること、生細胞由来の成分が使用する薬品に含まれる場合があることなどから、目的の原薬とは異なる特性を示す場合がある。そのため、バイオ医薬品は、品質を担保するために、細胞培養によって得られた原薬に対して特性解析を行うことが一般的である。
　原薬３は、細胞１の活動によって得られる。そのため、原薬３の特性と、細胞１の活動状況との間に関連性があることが予想される。また、細胞１の増殖および代謝といった活動が活発であるときと、活発ではないときとで、細胞１を含む培養容器１０内の物質は、異なる経時変化を示すことが予想される。そのため、培養容器１０内の物質の状態と、細胞１の活動状況との間に関連性があることが予想される。つまり、培養容器１０内の物質の状態と原薬３の特性とは、間接的に関連性があることが予想される。
　学習装置３００は、培養容器１０内の物質の経時変化を示す時系列データ５１２と、原薬３の品質を示す品質データ５２０とを含む学習用データ５３０を用いて学習処理を実行することにより、予測モデル４２０を生成する。換言すると、学習装置３００は、培養容器１０内の物質の経時変化と、原薬３の品質との間の関連性を学習させて予測モデル４２０を生成する。
　ユーザは、培養条件を変えながら、培養工程と精製工程とを含む培養試験を繰り返し実施する。培養試験毎に品質データ５２０が得られる。測定装置１００は、培養試験毎に時系列データ５１２を出力する。培養試験が繰り返し実施されることにより、培養試験の回数に応じた多数の学習用データ５３０が収集される。学習装置３００は、多数の学習用データに基づいて予測モデル４２０を繰り返し最適化する。
　本実施の形態１において、測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器１０内の培養液を採取し、測定装置１００を用いて採取した培養液中の物質を測定することで得られる。すなわち、測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングにおける培養液中の物質の状態を示す。
　測定データ５１０が細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の物質の状態を示すため、物質の経時変化と原薬３の品質との間の関連性を学習させて生成された予測モデル４２０に測定データ５１０を入力することで、培養を進めた後得られる原薬３の品質を示す予測結果が得られる。
　以上のように、本実施の形態１にかかる推定装置２００は、培養容器１０内の測定対象を測定して得られる測定結果を含む測定データ５１０に基づいて、培養容器１０内の細胞１の培養を進めることで得られる原薬の品質を示す品質予測データ５４０を生成する。そのため、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。また、学習装置３００は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測するための予測モデルを生成できる。ユーザは、品質予測データ５４０に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。
　また、本実施の形態１にかかる学習装置３００は、培養容器１０内の物質の経時変化を示す時系列データ５１２と、原薬３の品質を示す品質データ５２０とを含む学習用データ５３０を用いて学習処理を実行することにより、培養容器１０内の物質の経時変化と、原薬３の品質との間の関連性が学習された予測モデル４２０を生成できる。
　［推定装置のハードウェア構成］
　図２は、推定装置２００のハードウェア構成を示すブロック図である。推定装置２００は、プロセッサ２１と、メインメモリ２２と、ストレージ２３と、通信インターフェイス（Ｉ／Ｆ）２４と、ＵＳＢ（Universal　Serial　Bus）インターフェイス（Ｉ／Ｆ）２５と、入力部２６と、表示部２７とを備える。これらのコンポーネントは、プロセッサバス２８を介して接続されている。
　プロセッサ２１は、ＣＰＵ（Central　Processing　Unit）やＧＰＵ（Graphics　Processing　Unit）などで構成され、ストレージ２３に記憶されたプログラム（一例として、推定プログラム５６０）を読み出して、メインメモリ２２に展開して実行する。プロセッサ２１は、プログラムを実行することで、原薬の品質を予測するための一連の処理を行う。
　メインメモリ２２は、例えば、ＲＡＭ（Random　Access　Memory）や、ＤＲＡＭ（Dynamic　RAM）などの揮発性記憶装置で構成される。ストレージ２３は、例えば、ＨＤＤ（Hard　Disk　Drive）やＳＳＤ（Solid　State　Drive）などの不揮発性記憶装置などで構成される。
　ストレージ２３には、ＵＳＢＩ／Ｆ２５を介して送られる測定データ５１０、測定データ５１０に基づいて生成される品質予測データ５４０、および原薬の品質を予測するための一連の処理を行うための推定プログラム５６０などが記憶される。
　通信Ｉ／Ｆ２４は、有線通信または無線通信を用いて、予測モデル４２０が格納されたサーバ４００との間で信号をやり取りする。
　ＵＳＢＩ／Ｆ２５には、着脱自在にＵＳＢメモリ（不図示）が装着され、ＵＳＢメモリ内に格納された測定データ５１０を読み出す。なお、測定データ５１０は、測定装置１００と推定装置２００とを通信可能に接続させることで、測定装置１００から推定装置２００に送られても良い。
　入力部２６は、ユーザ操作を受け付け、典型的には、タッチパネル、キーボード、マウスなどで構成される。表示部２７は、品質予測データ５４０の出力先の一例であって、画像を表示可能な液晶パネルなどで構成される。
　［学習装置のハードウェア構成］
　図３は、学習装置３００のハードウェア構成を示すブロック図である。学習装置３００は、プロセッサ３１と、メインメモリ３２と、ストレージ３３と、通信Ｉ／Ｆ３４と、ＵＳＢＩ／Ｆ３５と、入力部３６と、表示部３７とを備える。これらのコンポーネントは、プロセッサバス３８を介して接続されている。
　プロセッサ３１は、ＣＰＵやＧＰＵなどで構成され、ストレージ３３に記憶されたプログラム（一例として、学習プログラム５８０）を読み出して、メインメモリ３２に展開して実行する。プロセッサ３１は、プログラムを実行することで、予測モデル４２０を生成するための一連の処理を行う。
　メインメモリ３２は、例えば、ＲＡＭや、ＤＲＡＭなどの揮発性記憶装置で構成される。ストレージ３３は、例えば、ＨＤＤやＳＳＤなどの不揮発性記憶装置などで構成される。
　ストレージ３３には、ＵＳＢＩ／Ｆ３５を介して送られる学習用データ５３０、および予測モデル４２０を生成するための一連の処理を行うための学習プログラム５８０が記憶される。
　通信Ｉ／Ｆ３４は、有線通信または無線通信を用いて、予測モデル４２０が格納されたサーバ４００との間で信号をやり取りする。
　ＵＳＢＩ／Ｆ３５には、着脱自在にＵＳＢメモリ（不図示）が装着され、ＵＳＢメモリ内に格納された学習用データ５３０を読み出す。なお、測定データ５１０と品質データ５２０との入力を受け付け、測定データ５１０と品質データ５２０とを対応付けて学習用データ５３０を生成する情報処理装置と学習装置３００とを通信可能に接続することで、情報処理装置から推定装置２００に学習用データ５３０が送られても良い。
　入力部３６は、ユーザ操作を受け付け、典型的には、タッチパネル、キーボード、マウスなどで構成される。表示部３７は、画像を表示可能な液晶パネルなどで構成される。
　［品質予測に利用される測定データ５１０の一例］
　原薬３の品質を予測するために推定装置２００が受け付ける測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングにおいて測定対象を測定した測定結果を含むものとした。なお、原薬３の品質を予測する際に利用する測定データ５１０は、細胞１を培地２に播種してからの複数のタイミングで測定対象を測定することで得られる測定結果として、測定対象の経時変化を示す時系列データ５１２であってもよい。
　図４は、測定タイミングを説明するための図である。図４中には、一般的な細胞の増殖曲線が記載されている。図４に示すように、一般的に、培地２に細胞１が播種された直後は、ただちに増殖することなく、誘導期（あるいは、遅滞期ともいう）を経て、増殖する対数増殖期に入る。その後、栄養素が減少したり、あるいは、老廃物（代謝物）が蓄積したりすることで、対数増殖期が終了し、定常期（あるいは、静止期ともいう）に入る。定常期においては、増殖する細胞１の数と、死滅する細胞１の数との間の均衡が保たれている。定常期がしばらく続いた後、死滅する細胞１が増加していくと、死滅期（あるいは衰退期ともいう）に入る。
　測定データ５１０には、細胞１の培養を開始するタイミングｔ０に測定対象を測定して得られる測定結果を含んでいてもよい。なお、細胞１の培養を開始するときには、細胞１を培地２を播種する前のタイミングと、細胞１を培地２を播種した直後のタイミングとを含み得る。タイミングｔ０における測定結果は、培養容器１０内の初期状態を示している。測定データ５１０に培養容器１０内の初期状態を示す測定結果が含まれている場合、測定データ５１０は、初期状態からの変化を示すことになる。
　また、測定データ５１０は、対数増殖期であるタイミングｔ１～タイミングｔ２の間に測定対象を測定して得られる測定結果を含んでいてもよい。すなわち、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングが、対数増殖期であるタイミングｔ１～タイミングｔ２の間のタイミングである。対数増殖期においては、細胞１の数が大きく変動するため、培養容器１０内の物質の状態が大きく変動する。このように大きな状態変化が起きるタイミングで測定対象を測定した結果を時系列データ５１２に含めることで、推定装置２００は、細胞１の状態変化をより正確に示したデータを使用して原薬３の品質を予測できる。
　また、測定データ５１０は、定常期であるタイミングｔ２～タイミングｔ３の間に測定対象を測定して得られる測定結果を含んでいてもよい。すなわち、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングが、定常期であるタイミングｔ２～タイミングｔ３の間のタイミングである。定常期においては、増殖する細胞１の数と、死滅する細胞１の数との間の均衡が保たれており、細胞１の数が最大となる。このように、細胞１の数が最大となったタイミングで測定対象を測定した結果を時系列データ５１２に含めることで、推定装置２００は、細胞１の数が最大となったときの培養容器１０内の物質の状態を示したデータを使用して原薬３の品質を予測できる。
　測定データ５１０（時系列データ５１２）には、タイミングｔ３以降の死滅期に測定した測定結果が含まれる。細胞が死滅することで、細胞内の酵素などが培地中に暴露され、原薬の品質に影響を与える可能性がある。この場合、細胞の死滅期に測定した測定結果は、悪い品質のデータの例として機械学習に活かせる可能性がある。
　図５は、測定データ５１０の一例を示す図である。なお、図５示す例では、細胞１を培地２に播種してからの複数のタイミングで測定した時系列データ５１２ａ～５１２ｆを例に示しているが、各時系列データ５１２ａ～５１２ｆは、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも１のタイミングにおいて測定対象を測定した測定結果を含むものであればよい。
　測定データ５１０は、細胞１を測定して得られる測定結果として、たとえば、細胞数の時系列データ５１２ａ、生細胞率の時系列データ５１２ｂ、細胞形状の時系列データ５１２ｃ、または顕微鏡画像の時系列データ５１２ｄなどを含む。
　また、測定データ５１０は、細胞１の代謝により生成される代謝物を測定して得られる測定結果として、たとえば、代謝物の時系列データ５１２ａを含む。なお、代謝物には、細胞１が外に分泌する代謝物、および細胞１そのものに含まれる代謝物のうちの少なくとも一つを含み。
　また、測定データ５１０は、細胞１が摂取する栄養素を測定して得られる測定結果として、たとえば、培地成分の時系列データ５１２ｆを含む。なお、細胞１が培地に含まれる成分と共通の成分を代謝により生成する場合、培地成分の時系列データ５１２ｆが、代謝物の時系列データになり得る。
　すなわち、測定対象である物質は、細胞１が摂取する栄養素、細胞１の代謝により生成される代謝物、および細胞１のうちの少なくとも一つである。なお、測定データ５１０は、培養容器１０内の培養液のｐＨ、温度などの情報を含んでいてもよい。
　図４および図５を参照して、推定装置２００が受け付ける測定データ５１０について説明した。なお、学習装置３００が受け付ける学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２も、推定装置２００が受け付ける測定データ５１０と同様に、複数種類の時系列データを含んでいてもよい。
　たとえば、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、細胞１が摂取する栄養素、細胞１の代謝により生成される代謝物、および細胞１のうちの少なくとも一の物質を測定対象として、当該測定対象の経時変化を示すものであってもよい。
　より具体的には、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、細胞を測定して得られる、細胞数の時系列データ、生細胞率の時系列データ、細胞形状の時系列データ、または顕微鏡画像の時系列データなどを含む。また、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、代謝物を測定して得られる代謝物の時系列データを含む。また、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、栄養素を測定して得られる培地成分の時系列データを含む。なお、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２は、培養容器１０内の培養液のｐＨ、温度などの情報を含み得る。
　また、予測モデル４２０を生成する際に用いた時系列データ５１２と、当該予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する際に予測モデル４２０に入力する測定データ５１０とは、互いに、共通の物質を測定対象として得られる測定結果を少なくとも含んでいる。すなわち、予測モデル４２０を生成する際に細胞数の経時変化を示す時系列データを用いた場合は、当該予測モデル４２０に入力する測定データ５１０は、細胞数を示す測定結果を少なくとも含む。
　［推定装置２００の予測部２２０の構成］
　図６は、予測部２２０の構成の一例を示すブロック図である。予測部２２０は、推定処理部２２２と判定部２２４とを備える。推定処理部２２２は、受付部２１０が受け付けた測定データ５１０を予測モデル４２０に入力し、予測結果を得る。予測結果は、たとえば、予測値５４２である。
　一般的に、原薬３の品質は、１または複数の観点から評価される。そこで、予測モデル４２０は、予測結果として、特定の観点から評価した場合の予測値５４２を出力するように構成されていてもよい。予測値５４２は、一例として、培養中の細胞から得られる原薬３を特定の観点で分析した際に得られる結果の推定値、または、得られた推定値が目的の原薬の結果とどの程度類似しているかを示す類似度である。
　原薬３の品質を評価するための観点としては、たとえば、物理的性質、化学的性質、生物活性、免疫化学的性質などがある。予測モデル４２０は、複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値を出力するように構成されていてもよい。たとえば、予測モデル４２０は、第１観点（たとえば、物理的性質）から評価した場合に得られる第１予測値と、第２観点（たとえば、生物活性）から評価した場合に得られる第２予測値とを出力するようにしてもよい。
　なお、予測モデル４２０は、第１観点で原薬の品質を評価した場合の第１予測値を出力するための第１予測モデルと、第２観点で原薬の品質を評価した場合の第２予測値を出力するための第２予測モデルとを含むように構成されていてもよい。
　判定部２２４は、予測値５４２に基づいて原薬３の品質を判定して判定結果５４４を生成する。判定結果５４４は、２段階の評価結果（たとえば、良い／悪い）であってもよく、複数段階の評価結果（たとえば、Ａ，Ｂ，Ｃ・・・など）であってもよく、また、点数形式の評価結果（たとえば、５０点、９５点・・・など）であってもよい。
　判定部２２４は、予測モデル４２０が複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値を出力するように構成されている場合、複数の予測値から原薬３の品質を判定して判定結果５４４を生成する。なお、この場合に、判定部２２４は、複数の予測値の各々に対して、観点の重要度に応じた重み付けを行っても良い。
　品質予測データ５４０は、推定処理部２２２が生成した予測値５４２と、判定部２２４が生成した判定結果５４４とを含む。たとえば、予測モデル４２０が複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値を出力するように構成されている場合、品質予測データ５４０には、複数の予測値（第１予測値、第２予測値など）が含まれることとなる。
　品質予測データ５４０に複数の観点のそれぞれで原薬３を評価した場合に得られる複数の予測値が含まれることにより、原薬の品質を様々な観点で評価することができる。
　また、品質予測データ５４０に判定結果５４４が含まれているため、原薬の品質に対する予測結果をより分かり易く示すことができる。
　出力部２３０は、品質予測データ５４０を出力する。図７は、出力部２３０が出力する出力結果の一例を示す図である。
　図７に示すように、出力部２３０は、観点ごとに得られる予測値５４２と合わせて、判定結果５４４を出力するようにしてもよい。
　なお、予測部２２０は、原薬の品質を総合的に判定する判定部２２４を備えていなくともよい。
　［推定方法］
　図８は、本実施の形態１にかかる推定方法の流れを示すフローチャートである。推定方法は、細胞を培養する培養工程（Ｓ１００）と、培養容器内の物質を測定する測定工程（Ｓ２００）と、測定結果を含む測定データ５１０に基づいて原薬３の品質を予測する予測工程（Ｓ３００）と、予測工程で得られた品質予測データ５４０を出力する出力工程（Ｓ４００）とを含む。
　培養工程（Ｓ１００）は、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１０）を含む。また、培養工程（Ｓ１００）は、培養条件（予め定められたプロトコル）に応じて、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）などを含み得る。なお、培地２は、液体であっても、固体であってもよい。
　測定工程（Ｓ２００）は、培養工程（Ｓ１００）中に１または複数行われ得る。測定工程（Ｓ２００）は、たとえば、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１０）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）が行われるタイミングなど、任意のタイミングで行われる。
　すなわち、測定タイミングは、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１０）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）が行われるタイミングなどであってもよい。このように、培養工程（Ｓ１００）において発生する作業タイミングと測定タイミングとを合わせることで、コンタミネーションを防止することができる。なお、図４を参照して説明したように、測定タイミングは、対数増殖期中または定常期中または死滅期であってもよい。
　測定工程（Ｓ２００）が培養工程（Ｓ１００）中に１または複数行われることで、細胞１を培地２に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器１０内の物質が測定されて測定結果を得られる。
　なお、培養工程（Ｓ１００）および測定工程（Ｓ２００）は、人の手によって行われるものであっても、機械によって自動化または半自動化されたものであってもよい。
　予測工程（Ｓ３００）は、測定データ５１０の入力を受け付ける工程（Ｓ３１０）と、測定データ５１０を予測モデル４２０に入力する工程（Ｓ３１２）と、予測モデル４２０から予測結果を取得する工程（Ｓ３１４）と、品質予測データ５４０を生成する工程（Ｓ３１６）とを含む。すなわち、予測工程（Ｓ３００）においては、測定工程（Ｓ２００）において得られた測定結果を含む測定データ５１０を予測モデル４２０に入力することで品質予測データ５４０が生成される。なお、Ｓ３１０～Ｓ３１６およびＳ４００は、具体的には、推定装置２００によって行われる。
　［学習方法］
　図９は、本実施の形態１にかかる学習方法の流れを示すフローチャートである。学習方法は、細胞を培養する培養工程（Ｓ１０）と、培養容器内の物質を測定する測定工程（Ｓ２０）と、原薬を取得する精製工程（Ｓ３０）と、原薬の品質を解析する解析工程（Ｓ４０）と、学習用データ５３０を用いて学習処理を実行して予測モデル４２０を生成する学習工程（Ｓ５５０）とを含む。
　培養工程（Ｓ１０）は、推定方法に含まれる培養工程（Ｓ１００）と共通する。具体的には、培養工程（Ｓ１０）は、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１）を含む。また、培養工程（Ｓ１０）は、培養条件（予め定められたプロトコル）に応じて、培地２を入れ替える工程（Ｓ１２）、および試薬を添加する工程（Ｓ１３）などを含み得る。なお、培地２は、液体であっても、固体であってもよい。
　測定工程（Ｓ２０）は、培養工程（Ｓ１０）中に複数行われる。これにより、測定対象の経時変化を示す時系列データ５１２が得られる。測定工程（Ｓ２００）は、たとえば、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１３）が行われるタイミングなど、任意のタイミングで行われる。
　すなわち、測定タイミングは、細胞１を培地２に播種する工程（Ｓ１１）が行われるタイミング、培地２を入れ替える工程（Ｓ１１２）が行われるタイミング、および試薬を添加する工程（Ｓ１１４）が行われるタイミングなどであってもよい。このように、培養工程（Ｓ１００）において発生する作業タイミングと測定タイミングとを合わせることで、コンタミネーションを防止することができる。なお、図４を参照して説明したように、測定タイミングは、対数増殖期中または定常期中または死滅期であってもよい。
　測定工程（Ｓ２００）が培養工程（Ｓ１００）中に複数行われることで、細胞１を培地２に播種してからの複数のタイミングで培養容器１０内の物質が測定されて測定結果を得られる。
　なお、培養工程（Ｓ１０）および測定工程（Ｓ２０）は、人の手によって行われるものであっても、機械によって自動化または半自動化されたものであってもよい。
　精製工程（Ｓ３０）は、培養容器１０内の培養液から目的の成分だけを抽出する作業である。精製工程（Ｓ３０）を経ることで、目的の成分が高い純度で含まれた原薬を得ることができる。
　解析工程（Ｓ４０）においては、１または複数の観点で原薬を評価するために、１または複数種類の分析が行われて品質データ５２０を得られる。複数種類の分析が行われた場合、品質データ５２０には、複数種類の解析結果（分析結果）が含まれ得る。
　学習工程（Ｓ５０）は、学習用データ５３０の入力を受け付ける工程（Ｓ５１）と、学習用データ５３０を用いて学習処理を行う工程（Ｓ５２）と、学習処理によって生成された予測モデル４２０を出力する工程（Ｓ５３）とを含む。なお、本実施の形態１において、予測モデル４２０の出力先は、サーバ４００である。なお、予測モデル４２０は、出力されることなく、学習装置３００のストレージ３３に格納されてもよい。Ｓ５１～Ｓ５３は、具体的には、学習装置３００によって行われる。
　＜変形例＞
　［学習装置の変形例］
　上記実施の形態１において、学習装置３００は、学習用データ５３０を外部から取得するものとした。なお、学習装置は、学習用データ５３０を生成する機能を有していても良い。また、上記実施の形態１において、図４を参照して、推定装置２００が受け付ける測定データ５１０を得るための測定タイミングについて説明した。細胞１の増殖曲線は、細胞１の種類に応じて異なる。そのため、学習装置は、品質予測データ５４０を生成する予測時における測定タイミングを特定するための機能を有していても良い。
　図１０は、変形例にかかる学習装置の構成を示すブロック図である。図１０には、上記実施の形態１にかかる学習装置３００が備えていない構成を示している。学習装置３００ａは、学習用データ生成部３１２およびタイミング特定部３３０をさらに備える点で、学習装置３００と異なる。
　学習用データ生成部３１２は、時系列データ５１２および品質データ５２０に基づいて学習用データ５３０を生成する。学習用データ生成部３１２は、図示していないものの、生成した学習用データ５３０を受付部３１０に送る。受付部３１０は、送られた学習用データ５３０の入力を受け付ける。
　タイミング特定部３３０は、細胞数の時系列データ５１２ａに基づいて、品質予測データ５４０を生成する予測時における測定タイミングを特定する。より具体的には、タイミング特定部３３０は、時系列データ５１２ａに基づいて、誘導期、対数増殖期、定常期、および死滅期を特定し（図４参照）、タイミングｔ１～タイミングｔ３を特定可能な情報を生成する。タイミングｔ１～タイミングｔ３を特定可能な情報とは、たとえば、細胞１を培地２に播種してからの時間を含む。ユーザは、タイミングｔ１～タイミングｔ３を特定可能な情報に基づいて、予測時における測定タイミングを決定できる。
　［培養条件について］
　上記実施の形態１において、培養条件は、予測モデル４２０を生成する時と、生成された予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する時とで同じであるものとした。なお、予測モデル４２０を生成する時と、生成された予測モデル４２０を用いて品質予測データ５４０を生成する時とで、培養条件は、共通でなくともよい。この場合の学習方法と推定方法について、図１１～図１３を参照して説明する。
　図１１は、モデル生成部の変形例を示す図である。変形例にかかるモデル生成部３２０ａは、複数種類の学習用データ５３０ａ，５３０ｂに基づいて、予測モデル４２０ａを生成する。
　学習用データ５３０ａ，５３０ｂの各々は、条件データ５５０を含む。条件データ５５０は、培養条件を示す情報である。たとえば、培養条件を変えて、培養工程、測定工程、精製工程、解析工程を繰り返すことで（図９参照）、互いに異なる培養条件の下で生成された学習用データ５３０ａ，５３０ｂなどが得られる。
　培養条件が異なるとは、培地２の成分が異なること、および添加する試薬の種類が異なることなど使用する薬品の種類が異なることに加えて、温度条件が異なること、試薬の添加タイミングが異なることなども含み得る。
　条件データ５５０は、使用した薬品の情報、温度条件、試薬の添加タイミングなどの情報を含み得る。なお、条件データ５５０は、具体的な培養手技の情報ではなく、各学習用データ５３０ａ，５３０ｂが互いに異なる培養条件の下で得られたことを示すに過ぎない情報（たとえば、条件Ａ，条件Ｂなど）であってもよい。
　モデル生成部３２０ａは、培養容器１０内の物質の経時変化と原薬３の品質との間の関連性に加えて、培養条件の違いと培養容器１０内の物質の経時変化との関連性、あるいは、培養条件の違いと原薬３の品質との関連性を学習させて予測モデル４２０ａを生成する。
　図１２は、変形例にかかる推定装置の構成を示すブロック図である。図１２には、上記実施の形態１にかかる出力部の構成について、記載を省略している。推定装置２００ａは、受付部２１０に代えて受付部２１０ａを、予測部２２０に代えて予測部２２０ａを備える点で上記実施の形態１にかかる推定装置２００と異なる。
　受付部２１０ａは、測定データ５１０に加えて、培養条件を示す条件データ５５０の入力を受け付ける。予測部２２０ａは、測定データ５１０に加えて条件データ５５０を、図１３に示したモデル生成部３２０ａが生成した予測モデル４２０ａに入力して、原薬の品質を示す予測結果を得る。
　予測モデル４２０ａは、培養条件の違いと培養容器１０内の物質の経時変化との関連性、あるいは、培養条件の違いと原薬３の品質との関連性を考慮したモデルとなっているため、予測モデル４２０に比較してより正確に原薬３の品質を予測することができる。予測モデル４２０ａを生成する時と、生成された予測モデル４２０ａを用いて品質予測データ５４０を生成する時とで培養条件が異なっている場合であっても、予測モデル４２０ａが培養条件の違いを考慮したモデルとなっているため、予測部２２０ａは、測定データ５１０に加えて条件データ５５０を予測モデル４２０ａに入力することで原薬の品質を示す予測結果を得ることができる。すなわち、予測部２２０ａは、培養条件の違いと品質との関連性を考慮した予測結果を得ることができる。
　図１３は、予測モデルの変形例を示す図である。たとえば、図１３に示すように、培養条件Ａ専用の予測モデル４２０－１、培養条件Ｂ専用の予測モデル４２０－２というように、モデル生成部は、培養条件ごとに予測モデルを生成してもよい。
　この場合、推定装置は、条件データ５５０に基づいて、培養条件に合った予測モデルを使用するようにしてもよい。
　実施の形態２．
　［予測システムの全体構成］
　図１４は、本実施の形態２にかかる予測システムの全体構成を模式的に示す図である。予測システムＳＹＳ２は、予測システムＳＹＳ１と同様に、細胞培養によって製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測する機能を備える。予測システムＳＹＳ２は、予測システムＳＹＳ１が有する機能に加えて、培養条件を最適化する機能を備える。予測システムＳＹＳ２は、培養条件を最適化する最適化装置６００を備える。
　最適化装置６００は、学習用データ５３０に含まれる時系列データ５１２および品質データ５２０に基づいて、品質の高い原薬３を得るために最適な培養条件を推定する。最適化装置６００は、推定した最適な培養条件を出力する。ユーザは、最適化装置６００から出力された培養条件に基づいて、新たな培養試験を実施する。培養試験は、培養工程（ステップＳ１０）と、精製工程（ステップＳ３０）と、解析工程（ステップＳ４０）とを含む。これらの各工程は、実施の形態１として説明した各工程と同様である。各工程の詳細は、図９に示されているので、ここでは、その説明を繰り返さない。
　新たに培養試験が実施されると、最適化装置６００には、新たな学習用データ５３０が入力される。最適化装置６００は、これまでに入力済みの学習用データ５３０と新たに入力された学習用データ５３０とを用いて、最適な培養条件を推定し直す。最適化装置６００は、新たに推定した培養条件を出力する。ユーザは、最適化装置６００から出力された培養条件に基づいて、次の培養試験を実施する。
　したがって、培養試験の回数が増えるごとに培養条件がより最適化される。培養条件の最適化が進むことにより、学習用データ５３０の性質がより品質の高い原薬３の生成に向かう方向に変化する。換言すると、培養条件の最適化が進むことにより、学習用データ５３０の質が高まる。学習用データ５３０の質が高まることによって、予測モデル４２０を最適化する精度が高まる。
　最適化装置６００は、ユーザの指示に応じて、最適化した培養条件を出力する。ユーザは、推定装置２００を用いて原薬の品質を予測する際に、最適化装置６００から出力された培養条件に基づいて細胞を培養することができる。したがって、ユーザは、品質の高い原薬を生成できる環境において、原薬の品質を予測できる。
　したがって、最適化装置６００は、予測モデル４２０を生成する過程と、予測モデル４２０を活用して原薬の品質を予測する過程との両過程において、極めて有効に機能する。実施の形態２にかかる予測システムＳＹＳ２によれば、より高品質な原薬を効率的に入手できる可能性が高まる。
　［最適化装置のハードウェア構成］
　図１５は、最適化装置６００のハードウェア構成を示すブロック図である。最適化装置６００は、プロセッサ６１と、メインメモリ６２と、ストレージ６３と、通信Ｉ／Ｆ６４と、ＵＳＢＩ／Ｆ６５と、入力部６６と、表示部６７とを備える。これらのコンポーネントは、プロセッサバス６８を介して接続されている。
　プロセッサ６１は、ＣＰＵやＧＰＵなどで構成され、ストレージ６３に記憶されたプログラム（一例として、最適化プログラム６３０）を読み出して、メインメモリ６２に展開して実行する。プロセッサ６１は、プログラムを実行することで、培養条件のパラメータの最適値を探索するための一連の処理を行う。
　メインメモリ６２は、例えば、ＲＡＭや、ＤＲＡＭなどの揮発性記憶装置で構成される。ストレージ６３は、例えば、ＨＤＤやＳＳＤなどの不揮発性記憶装置などで構成される。
　ストレージ６３には、ＵＳＢＩ／Ｆ６５を介して送られる学習用（推定用）データ５３０、培養条件のパラメータの最適値６２０を探索するための最適化プログラム６３０、およびプロセッサ６１によって新たに決定された培養条件のパラメータの最適値６２０が記憶される。
　通信Ｉ／Ｆ６４は、有線通信または無線通信を用いて、他の通信機器との間で信号をやり取りする。
　ＵＳＢＩ／Ｆ６５には、着脱自在にＵＳＢメモリ（不図示）が装着され、ＵＳＢメモリ内に格納された学習用データ５３０を読み出す。
　入力部６６は、ユーザ操作を受け付け、典型的には、タッチパネル、キーボード、マウスなどで構成される。表示部６７は、画像を表示可能な液晶パネルなどで構成される。
　［最適化装置６００の構成］
　図１６は、最適化装置６００の構成の一例を示すブロック図である。最適化装置６００は、プロセッサ６１（図１５参照）が最適化プログラム６３０（図１５参照）を実行することで実現されるソフトウェア構成の一例として、受付部６０１と、推定部６０２と、出力部６０３と、記憶部６０４とを備える。
　最適化装置６００は、原薬３の品質のレベルを高める培養条件（以下、最適解ともという）をベイズ的最適化（Bayesian　Optimization）により探索する。ここで、培養条件は、複数のパラメータの値の組合せである。ベイズ的最適化は、ベイズ確率に基づいて、観測された事象から最適な事象を統計的アプローチで推定する手法である。ベイズ的最適化では、設定された最適解を元にした試行が実行され、その試行の結果に基づいて、別の最適解が探索される。探索された最適解は、次の試行に使用する最適解として設定される。
　受付部６０１は、推定用データを受け付ける。推定用データは、図１４に示す学習用データ５３０に含まれる。推定用データは、時系列データ５１２の少なくとも一部と品質データ５２０とを含む。推定部６０２は、推定用プログラムを実行することにより、ベイズ的最適化によって培養条件の最適解を探索する。記憶部６０４は、推定用プログラム、入力された推定用データ、および探索された最適解を格納する複数のメモリを含む。出力部６０３は、たとえば、培養条件の最適解を表示する表示部６７（図１５）である。出力部６０３は、培養条件の最適解をディスプレイあるいはプリンタに出力するためのインターフェイスであってもよい。
　ウインドウＷ１０内に示すように、１つの推定用データは、１回の培養試験で用いた培養条件のデータと品質データとから成る。培養条件のデータは、培養条件を定義する複数のパラメータｐ１，ｐ２，…ｐｎから成る。各種パラメータは、たとえば、栄養素濃度、ＰＨ、温度、湿度、培地成分、添加する試薬の種類、試薬の添加タイミングなどのうちのいずれかである。
　各種パラメータは、たとえば、細胞を培地に播種するタイミングで採取される培地条件である。このタイミングは、図４に示す測定タイミングｔ０に該当する。つまり、各種パラメータの値は、図１４に示す時系列データ５１２のうち、測定タイミングｔ０で測定されたパラメータの値である。ただし、受付部６０１には、図４に示す各種の測定タイミングで測定された各種のパラメータの値をさらに入力してもよい。たとえば、栄養素の濃度の経時変化や代謝物の濃度の経時変化、培養容器内の培養液のｐＨの変化、温度の変化、湿度の変化などを表す値を推定用データとして受付部６０１に入力してもよい。推定部６０２はそれらの推定用データに基づいて最適な培養条件を探索してもよい。
　［培養条件の最適化方法］
　図１７は、最適化装置６００の処理の流れを示すフローチャートである。以下、図１６および図１７を参照して、最適化装置６００が最適な培養条件を推定する処理の流れを説明する。
　はじめに、推定部６０２は、受付部６０１に推定用データが入力されたか否かを判定する（ステップＳ６００）。受付部６０１に推定用データが入力された場合、推定部６０２は、入力された推定用データを記憶部６０４に格納する（ステップＳ６０１）。ステップＳ６０１が繰り返し実行されることにより、受付部６０１に入力された推定用データが記憶部６０４に蓄積される。次に、推定部６０２は、記憶部６０４に格納されている全ての推定用データを用いて、最適な培養条件のパラメータｐ１，ｐ２，…ｐｎの値を決定する（ステップＳ６０２）。ステップＳ６０２において、推定部６０２は、原薬３の品質のレベルに対して最適値を与える培養条件をベイズ的最適化により探索する。
　培養条件の探索は、推定用データが１つ入力される毎に実施するよりも、複数回の培養試験に対応する複数の推定用データが入力されたタイミングで実施することが望ましい。たとえば、４回～１０回の培養試験に対応する４～１０の推定用データが入力される毎にステップＳ６０２の処理を実施することが考えられる。
　次に、推定部６０２は、新たに決定されたパラメータの最適値を記憶部６０４に記憶する。前回の探索で決定されたパラメータの最適値が記憶部６０４に格納されている場合、推定部６０２は、それらの値を新たに決定されたパラメータの最適値で更新する（ステップＳ６０３）。次に、推定部６０２は、新たに決定したパラメータの値を出力部６０３から出力する（ステップＳ６０４）。
　出力部６０３からされたパラメータの値は、最適な培養条件を示す最新のパラメータの値である。ユーザは、出力されたパラメータの値に基づいて新たな培養試験を１回または複数回実施する。新たな培養試験に対応する推定用データが最適化装置６００に入力されると、推定部６０２は、最適な培養条件のパラメータの値を再び探索する。探索の結果は、現時点での最適なパラメータの値として記憶部６０４に格納される。したがって、培養試験と最適化装置６００による培養条件の最適化とが繰り返されることによって、最適化装置６００に格納される培養条件のパラメータの値の最適化が進行する。
　推定部６０２は、ステップＳ６００においてＮＯと判定した場合、パラメータの値を出力する要求があったか否かを判定する（ステップＳ６０５）。たとえば、ユーザがある培養試験によって得られる原薬の品質を推定装置２００により予測したい場合、培養試験の培養条件を定める必要がある。培養試験の培養条件を定める際に、最適化装置６００に格納されているパラメータ値を参考にすることは有用である。ステップＳ６００においてパラメータの値を出力する要求があったと判定した場合、推定部６０２は記憶部６０４に格納されているパラメータ値を出力部６０３から出力し（ステップＳ６０４）、本フローチャートに基づく処理を終える。
　［予測システムの変形例］
　図１８は、本実施の形態２に係る予測システムの変形例を示す図である。変形例において、学習装置３００は、図１６に示した最適化装置６００の機能を備える最適化部６０００を備えている。最適化部６０００は、最適化装置６００と同様に、受付部６０１と、推定部６０２と、出力部６０３と、記憶部６０４とを備える。学習装置３００は、学習用データ５３０に基づいて予測モデル４２０を最適化するとともに培養条件のパラメータの最適値を探索する。したがって、変形例によれば、学習装置３００の付加価値を高めることができる。さらに、変形例によれば、学習装置３００と別に最適化装置６００を設ける必要がないため、コストの低減を図ることができる。
　なお、最適化装置６００または最適化部６０００は、ベイズ的最適化に代えてグリッドサーチの手法を用いて培養条件のパラメータの値を最適化してもよい。
　［態様］
　上述した各実施の形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。
　（第１項）一態様に係る推定装置は、測定データの入力を受け付ける受付部と、受付部が受け付けた測定データを予測モデルに入力することで、原薬の品質を示す品質予測データを生成する予測部と、予測部が生成した品質予測データを出力する出力部とを備える。測定データは、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。
　第１項に記載の推定装置においては、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。
　（第２項）第１項に記載の推定装置において、測定データは、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで少なくとも一の物質を測定することで得られる測定結果を含む。
　（第３項）第１項または第２項に記載の推定装置において、測定データは、細胞の培養を開始するときに前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。
　（第４項）第１項～第３項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、測定データは、細胞の対数増殖期に少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。
　対数増殖期では細胞の数が大きく変動するため、培養容器内の物質の状態が大きく変動することが予想される。大きな状態変化が起きるタイミングで測定対象を測定した結果が測定データに含まれるため、第４項に記載の推定装置は、細胞の状態変化をより正確に示したデータを使用して原薬の品質を予測できる。
　（第５項）第１項～第４項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、測定データは、細胞の定常期に少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む。
　定常期においては、増殖する細胞の数と、死滅する細胞の数との間の均衡が保たれており、細胞の数が最大となる。細胞の数が最大となったタイミングで測定対象を測定した結果が測定データに含まれるため、第５項に記載の推定装置は、細胞の数が最大となったときの培養容器内の物質の状態を示したデータを使用して原薬の品質を予測できる。
　（第６項）第１項～第４項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、測定データは、前記細胞の死滅期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む（図５）。
　死滅期においては、細胞が死滅することで、細胞内の酵素などが培地中に暴露され、原薬の品質に影響を与える可能性がある。この場合、細胞の死滅期に測定した測定結果は、悪い品質のデータの例として機械学習に活かせる可能性がある。
　（第７項）第１項～第６項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、少なくとも一の物質は、細胞が摂取する栄養素、細胞の代謝により生成される代謝物、および細胞のうちの少なくとも一つである。
　（第８項）第１項～第７項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、予測モデルからは、受付部が受け付けた測定データを入力することで、第１観点で原薬の品質を評価した場合の第１予測値と、第２観点で原薬の品質を評価した場合の第２予測値とが出力される。品質予測データは、第１予測値と、第２予測値とを含む。
　第８項に記載の推定装置においては、原薬の品質を様々な観点で評価することができる。
　（第９項）第１項～第７項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、予測モデルからは、受付部が受け付けた測定データを入力することで、所定の観点で原薬の品質を評価した場合の予測値が出力される。予測部は、予測値に基づいて原薬の品質を判定する判定部を含む。品質予測データは、原薬の品質を判定した判定結果を含む。
　第９項に記載の推定装置においては、原薬の品質に対する予測結果をより分かり易く示すことができる。
　（第１０項）第１項～第８項のうちいずれか１項に記載の推定装置において、受付部は、細胞の培養条件を示す条件データの入力をさらに受け付ける。予測部は、受付部が受け付けた測定データおよび条件データを予測モデルに入力することで品質予測データを生成する。
　第１０項に記載の推定装置においては、培養条件の違いと品質との関連性を考慮した予測結果が得られ、より正確な予測結果を得られる。
　（第１１項）また、一態様に係る学習装置は、学習用データを受け付ける受付部と、受付部が受け付けた学習用データを用いて学習処理を実行することにより予測モデルを生成するモデル生成部とを備える。学習用データは、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データと含む。予測モデルは、細胞を培養している途中における培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データを生成するためのモデルである。
　第１１項に記載の学習装置は、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測するための予測モデルを生成できる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。
　（第１２項）また、一態様に係る学習装置において、学習用データは、細胞の培養条件を示す条件データをさらに含み、条件データは、培養条件を定義する複数のパラメータの値を含み、学習装置は、複数のパラメータの値の組み合わせを最適化する最適化部をさらに備え、最適化部は、複数のパラメータの値と複数のパラメータの値に基づいて細胞を培養したときに得られた品質データとを入力として、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定する。
　第１２項に記載の学習装置は、培養途中の段階で、細胞の培養条件を定義する複数のパラメータの値の組み合わせを推定できる。そのため、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。
　（第１３項）第１１項に記載の学習装置において、学習用データは、培養容器に含まれる細胞を培養する条件を示す条件データをさらに含む。受付部が受け付ける学習用データには、第１条件で細胞を培養したときに得られる第１学習用データと、第１条件とは異なる第２条件で細胞を培養したときに得られる第２学習用データとが含まれる。モデル生成部は、第１学習用データおよび第２学習用データを用いて学習処理を実行することで予測モデルを生成する。
　第１３項に記載の学習装置は、培養条件の違いと培養容器内の物質の経時変化との関連性、あるいは、培養条件の違いと原薬の品質との関連性を考慮した予測モデルを生成できる。そのため、学習装置は、より正確な予測結果を得るための予測モデルを生成できる。
　（第１４項）また、一態様に係る推定方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、測定するステップにおいて得られた測定結果を含む測定データを予測モデルに入力することで原薬の品質を示す品質予測データを生成するステップと、品質予測データを出力するステップとを含む。予測モデルは、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するためのモデルである。
　第１４項に記載の推定方法においては、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測することができる。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。
　（第１５項）また、一態様に係る学習方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、学習用データを用いて学習処理を実行することにより予測モデルを生成するステップとを含む。学習用データは、測定するステップにより得られた測定結果を含む測定データと、解析するステップにより得られた品質データとを含む。予測モデルは、細胞を培養している途中における培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を示す品質予測データを生成するためのモデルである。
　第１５項に記載の学習方法においては、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を予測するための予測モデルが生成される。そのため、ユーザは、予測された原薬の品質に基づいて、原薬を得るための精製工程前の培養工程の段階でプロトコルを見直したり、培養時間を延長したり、あるいは培養を中止するといった様々な対処をすることができるため、結果としてバイオ医薬品の製造コストを下げることができる。
　（第１６項）また、一態様に係る最適化装置は、細胞を培地に播種するときの培養条件を定義する複数のパラメータの値と細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データとを受け付ける受付部と、受付部が受け付けた複数のパラメータの値と前記品質データとを入力として、最適な前記複数のパラメータの値の組み合せを推定する推定部と、推定部が推定した複数のパラメータの値の組み合せを出力する出力部とを備える。
　第１６項に記載の最適化装置においては、培養途中の段階で、細胞の培養条件を定義する複数のパラメータの値の組み合わせを推定できる。そのため、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。なお、推定部は、複数のパラメータの値と解析するステップにより得られた品質データとを入力として、ベイズ的最適化を実行することにより、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定してもよい。
　（第１７項）また、一態様に係る最適化方法は、培養容器内に細胞および培地を入れて複数のパラメータの値により定義される培養条件の下で当該細胞を培養するステップと、細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、複数のパラメータの値と解析するステップにより得られた品質データとを入力として、複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定するステップとを含む。細胞を培養するステップは、推定するステップにより推定された複数のパラメータの値の最適な組み合せを新たな培養条件として、細胞を培養する。
　第１７項に記載の推定方法においては、ユーザは、培養途中の段階で、当該培養を進めて得られる原薬の品質を高める条件を最適化することができる。
　（第１８項）また、一態様に係る予測システムは、第１項～第１０項のうちいずれか１項に記載の推定装置と、第１１項～第１３項のうちのいずれか１項に記載の学習装置と、培養容器内の少なくとも一の物質を測定する測定装置とを備える。
　なお、第１８項に記載の予測システムにおいて、推定装置と測定装置とは、一の情報処理装置によって実現されてもよい。この場合、推定装置の受付部と測定装置の受付部とは、一の受付部として実現されてもよい。すなわち、受付部は、測定装置が物質を測定することで得られる測定データを受け付ける。
　（第１９項）第１８項に記載の予測システムにおいて、測定装置は、第１物質を測定する第１測定装置と、第２物質を測定する第２測定装置とを含む。
　今回開示された各実施の形態は、技術的に矛盾しない範囲で適宜組み合わせて実施することも予定されている。そして、今回開示された実施の形態は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は、上記した実施の形態の説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。
　１　細胞、２　培地、３　原薬、１０　培養容器、２１，３１，６１　プロセッサ、２２，３２，６２　メインメモリ、２３，３３，６３　ストレージ、２４，３４，６４　通信Ｉ／Ｆ、２５，３５，６５　ＵＳＢＩ／Ｆ、２６，３６，６６　入力部、２７，３７，６７　表示部、２８，３８，６８　プロセッサバス、１００　測定装置、２００，２００ａ　推定装置、２１０，２１０ａ，３１０　受付部、２２０，２２０ａ　予測部、２２２　推定処理部、２２４　判定部、２３０　出力部、３００，３００ａ　学習装置、３１２　学習用データ生成部、３２０，３２０ａ　モデル生成部、３３０　タイミング特定部、４００　サーバ、４２０，４２０ａ　予測モデル、５１０　測定データ、５１２　系列データ、５２０　品質データ、５３０，５３０ａ，５３０ｂ　学習用データ、５４０　品質予測データ、５４２　予測値、５４４　判定結果、５５０　条件データ、５６０　推定プログラム、５８０　学習プログラム、６００　最適化装置、６０１　受付部、６０２　推定部、６０３　出力部、６０４　記憶部、６２０　パラメータの最適値、６３０　最適化プログラム、６０００　最適化部、ＳＹＳ１，ＳＹＳ２　予測システム、Ｗ１０　ウインドウ。

Claims (17)

  1. 　細胞を培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データの入力を受け付ける受付部と、
    　前記受付部が受け付けた前記測定データを、前記細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するための予測モデルに入力することで、前記原薬の品質を示す品質予測データを生成する予測部と、
    　前記予測部が生成した前記品質予測データを出力する出力部とを備える、推定装置。
  2. 　前記測定データは、前記細胞を前記培地に播種してからの複数のタイミングで前記少なくとも一の物質を測定することで得られる測定結果を含む、請求項１に記載の推定装置。
  3. 　前記測定データは、前記細胞の培養を開始するときに前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１または請求項２に記載の推定装置。
  4. 　前記測定データは、前記細胞の対数増殖期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１～請求項３のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  5. 　前記測定データは、前記細胞の定常期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１～請求項４のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  6. 　前記測定データは、前記細胞の死滅期に前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む、請求項１～請求項４のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  7. 　前記少なくとも一の物質は、前記細胞が摂取する栄養素、前記細胞の代謝により生成される代謝物、および前記細胞のうちの少なくとも一つである、請求項１～請求項６のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  8. 　前記予測モデルからは、前記受付部が受け付けた前記測定データを入力することで、第１観点で前記原薬の品質を評価した場合の第１予測値と、第２観点で前記原薬の品質を評価した場合の第２予測値とが出力され、
    　前記品質予測データは、前記第１予測値と、前記第２予測値とを含む、請求項１～請求項７のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  9. 　前記予測モデルからは、前記受付部が受け付けた前記測定データを入力することで、所定の観点で前記原薬の品質を評価した場合の予測値が出力され、
    　前記予測部は、前記予測値に基づいて前記原薬の品質を判定する判定部を含み、
    　前記品質予測データは、前記原薬の品質を判定した判定結果を含む、請求項１～請求項７のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  10. 　前記受付部は、前記細胞の培養条件を示す条件データの入力をさらに受け付け、
    　前記予測部は、前記受付部が受け付けた前記測定データおよび前記条件データを前記予測モデルに入力することで前記品質予測データを生成する、請求項１～請求項９のうちいずれか１項に記載の推定装置。
  11. 　細胞を培地に播種してからの複数のタイミングで当該細胞および当該培地を含む培養容器内の少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果を含む測定データと、前記細胞から製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データと含む学習用データを受け付ける受付部と、
    　前記受付部が受け付けた前記学習用データを用いて学習処理を実行することにより、前記細胞を培養している途中における培養容器内の前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる前記細胞から製造される前記バイオ医薬品の前記原薬の品質を示す品質予測データを生成するための予測モデルを生成するモデル生成部とを備える、学習装置。
  12. 　前記学習用データは、前記細胞の培養条件を示す条件データをさらに含み、
    　前記条件データは、前記培養条件を定義する複数のパラメータの値を含み、
    　前記学習装置は、前記複数のパラメータの値の組み合わせを最適化する最適化部をさらに備え、
    　前記最適化部は、前記複数のパラメータの値と前記複数のパラメータの値に基づいて前記細胞を培養したときに得られた前記品質データとを入力として、前記複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定する、請求項１１に記載の学習装置。
  13. 　前記学習用データは、前記細胞の培養条件を示す条件データをさらに含み、
    　前記受付部が受け付ける前記学習用データには、第１培養条件で前記細胞を培養したときに得られる第１学習用データと、第２培養条件で前記細胞を培養したときに得られる第２学習用データとが含まれ、
    　前記モデル生成部は、前記第１学習用データおよび前記第２学習用データを用いて前記学習処理を実行することで前記予測モデルを生成する、請求項１１に記載の学習装置。
  14. 　培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、
    　前記細胞を前記培地に播種してから所定期間経過した後の少なくとも一のタイミングで前記培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、
    　前記測定するステップにおいて得られた測定結果を含む測定データを、前記細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を予測するための予測モデルに入力することで、前記原薬の品質を示す品質予測データを生成するステップと、
    　前記品質予測データを出力するステップとを含む、推定方法。
  15. 　培養容器内に細胞および培地を入れて当該細胞を培養するステップと、
    　前記細胞を前記培地に播種してからの複数のタイミングで前記培養容器内の少なくとも一の物質を測定するステップと、
    　前記細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、
    　前記測定するステップにより得られた測定結果を含む測定データと、前記解析するステップにより得られた品質データとを含む学習用データを用いて学習処理を実行することにより、前記細胞を培養している途中における培養容器内の前記少なくとも一の物質を測定して得られる測定結果に基づいて、当該培養している途中における培養容器に含まれる前記細胞から製造される前記バイオ医薬品の前記原薬の品質を示す品質予測データを生成するための予測モデルを生成するステップとを含む、学習方法。
  16. 　細胞を培地に播種するときの培養条件を定義する複数のパラメータの値と前記細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬を解析して得られる品質データとを受け付ける受付部と、
    　前記受付部が受け付けた前記複数のパラメータの値と前記品質データとを入力として、最適な前記複数のパラメータの値の組み合せを推定する推定部と、
    　前記推定部が推定した前記複数のパラメータの値の組み合せを出力する出力部とを備える、最適化装置。
  17. 　培養容器内に細胞および培地を入れて複数のパラメータの値により定義される培養条件の下で当該細胞を培養するステップと、
    　前記細胞を培養することで製造されるバイオ医薬品の原薬の品質を解析するステップと、
    　前記複数のパラメータの値と前記解析するステップにより得られた品質データとを入力として、前記複数のパラメータの値の最適な組み合せを推定するステップとを含み、
    　前記細胞を培養するステップは、前記推定するステップにより推定された前記複数のパラメータの値の最適な組み合せを新たな前記培養条件として、前記細胞を培養する、最適化方法。
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